Периндоприл 10 / амлодипин 5 крка
УкраинаСодержание
ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
Периндоприл 5/амлодипин 5 КРКА
Периндоприл 5/амлодипин 10 КРКА
Периндоприл 10/амлодипин 5 КРКА
Периндоприл 10/амлодипин 10 КРКА
(Perindopril 5/amlodipine 5 KRKA
Perindopril 5/amlodipine 10 KRKA
Perindopril 10/amlodipine 5 KRKA
Perindopril 10/amlodipine 10 KRKA)
Состав:
Действующие вещества: периндоприла аргинин и амлодипин;
1 таблетка содержит 5 мг периндоприла аргинина (что соответствует 3,395 мг периндоприла) и 5 мг амлодипина (что соответствует 6,935 мг амлодипина беcилата) или
5 мг периндоприла аргинина (что соответствует 3,395 мг периндоприла) и 10 мг амлодипина (что соответствует 13,87 мг амлодипина беcилата), или
10 мг периндоприла аргинина (что соответствует 6,79 мг периндоприла) и 5 мг амлодипина (что соответствует 6,935 мг амлодипина беcилата), или
10 мг периндоприла аргинина (что соответствует 6,79 мг периндоприла) и 10 мг амлодипина (что соответствует 13,87 мг амлодипина беcилата);
Вспомогательные вещества: кальция хлорид, гексагидрат; целлюлоза микрокристаллическая; целлюлоза микрокристаллическая (тип 112); натрия крахмалгликолят (тип А); натрия гидрокарбонат; диоксид кремния коллоидный водный; оксид железа желтый (Е 172)*; стеарат магния.
*Содержится в дозировках 5 мг/5 мг, 10 мг/10 мг
Лекарственная форма. Таблетки.
Основные физико-химические свойства:
5 мг/5 мг: светло-коричнево-желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, могут присутствовать отдельные темные пятна, с маркировкой S1 на одной стороне таблетки;
5 мг/10 мг: белые или почти белые, овальные, двояковыпуклые таблетки, с маркировкой S2 на одной стороне таблетки;
10 мг/5 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, с маркировкой S3 на одной стороне таблетки;
10 мг/10 мг: светло-коричнево-желтые, овальные, двояковыпуклые таблетки, могут присутствовать отдельные темные пятна, с риской на одной стороне. Одна сторона риски обозначена буквой S, другая — цифрой 4.
Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы АПФ, комбинации. Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов. Периндоприл и амлодипин.
Код АТХ C09B B04.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Периндоприл
Механизм действия
Периндоприл является ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Превращающий фермент, или киназа, представляет собой экзопептидазу, которая обеспечивает превращение ангиотензина I в ангиотензин II, а также вызывает распад вазодилататорного агента брадикинина с образованием неактивного гептапептида. Ингибирование активности АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что сопровождается увеличением активности ренина в плазме (вследствие ингибирования отрицательной обратной связи при высвобождении ренина) и снижением секреции альдостерона. Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, подавление активности этого фермента приводит к увеличению активности циркулирующей и местной калликреин-кининовой системы и, таким образом, к активации системы простагландинов. Такой механизм способствует гипотензивному действию ингибиторов АПФ и частично объясняет возникновение некоторых побочных эффектов (например, кашля).
Периндоприл в организме превращается в активный метаболит — периндоприлат. Другие метаболиты не проявляют ингибирующей активности АПФ in vitro.
Клиническая эффективность и безопасность
Артериальная гипертензия. Периндоприл эффективно снижает систолическое и диастолическое артериальное давление при всех степенях артериальной гипертензии: лёгкой, умеренной и тяжёлой.
Периндоприл снижает периферическое сосудистое сопротивление, что приводит к снижению артериального давления. В результате периферический кровоток увеличивается, однако частота сердечных сокращений не изменяется.
Почечный кровоток, как правило, возрастает, однако показатель клубочковой фильтрации не изменяется.
Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 часов после приёма однократной дозы и сохраняется не менее 24 часов: отношение Т/Р (эффективность перед приёмом следующей дозы / максимальная эффективность) периндоприла составляет 87–100 %.
Артериальное давление снижается быстро. У пациентов, отвечающих на лечение, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и сохраняется длительное время без развития тахифилаксии.
При прекращении приёма периндоприла эффекта отмены не наблюдается.
Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка.
Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами, улучшает эластичность крупных артерий и уменьшает соотношение толщины стенки к просвету сосуда у мелких сосудов.
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с документально подтверждённой стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС). EUROPA — это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, продолжавшееся 4 года. 12218 взрослых пациентов были рандомизированы в группы: 6110 пациентов получали 8 мг периндоприла тертибутиламина (что эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) и 6108 пациентов получали плацебо. В исследовании участвовали пациенты с подтверждённой ишемической болезнью сердца и без клинически подтверждённой сердечной недостаточности. В целом, 90 % пациентов в анамнезе перенесли инфаркт миокарда и/или операцию реваскуляризации. Большинство пациентов в исследовании получали периндоприл в дополнение к стандартной терапии антиагрегантами, гиполипидемическими препаратами и β-блокаторами.
Основными критериями оценки эффективности была комбинированная конечная точка: сердечно-сосудистая смертность, нелетальный инфаркт миокарда и/или остановка сердца с последующим успешным восстановлением ритма. Лечение периндоприлом тертибутиламином в дозе 8 мг (что эквивалентно периндоприлу аргинину 10 мг) один раз в сутки привело к достоверному абсолютному снижению показателя первичной конечной точки исследования на 1,9 % (снижение относительного риска на 20 %, 95 % ДИ (доверительный интервал) [9,4; 28,6] — p < 0,001).
Амлодипин
Механизм действия
Амлодипин является ингибитором транспорта ионов кальция, относящийся к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция), и блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры миокарда и сосудов.
Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим эффектом на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает проявления стенокардии, полностью не определён, однако амлодипин уменьшает общую ишемическую нагрузку за счёт следующих эффектов:
- Амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает общее периферическое сопротивление (посленагрузку). Поскольку частота сердечных сокращений не изменяется, снижение нагрузки на сердце уменьшает энергозатраты миокарда и его потребность в кислороде.
- Амлодипин также частично способствует расширению крупных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизменённых, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такое расширение увеличивает поступление кислорода к миокарду у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).
У пациентов с артериальной гипертензией приём амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически выраженный спад артериального давления в течение 24 часов как в положении лёжа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой гипотензии.
У пациентов со стенокардией приём амлодипина один раз в сутки увеличивает общее время физической нагрузки, время до появления приступа стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм, снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребность в применении нитроглицерина.
При приёме амлодипина не отмечается никаких негативных метаболических проявлений или изменений уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Ишемическая болезнь сердца. Эффективность амлодипина в профилактике клинических проявлений у пациентов с ИБС была оценена в независимом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 1997 пациентов — Сравнение амлодипина с эналаприлом по предотвращению случаев тромбоза (CAMELOT). В течение 2 лет 663 пациента получали амлодипин в дозе 5–10 мг, 673 пациента — эналаприл в дозе 10–20 мг и 655 пациентов — плацебо в дополнение к стандартной терапии статинами, β-блокаторами, диуретиками и аспирином. Основные результаты по эффективности приведены в таблице ниже. Результаты свидетельствуют о том, что лечение амлодипином ассоциировалось с меньшим количеством случаев госпитализации по поводу стенокардии и операций реваскуляризации у пациентов с ИБС.
Количество случаев значимых клинических исходов в исследовании CAMELOT
| Частота сердечно-сосудистых явлений, количество (%) |
Амлодипин против плацебо |
||||
| Результаты |
Амлодипин |
Плацебо |
Эналаприл |
Относительный риск (95 % ДИ) |
р значение |
| Первичная конечная точка Нежелательные сердечно-сосудистые явления |
110 (16,6) |
151 (23,1) |
136 (20,0) |
0,69 (0,54–0,88) |
0,003 |
| Отдельные компоненты Коронарная реваскуляризация Госпитализации по поводу стенокардии Нелетальный инфаркт миокарда Инсульт или транзиторная ишемическая атака Сердечно-сосудистая летальность Госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности Остановка сердца с последующей реанимацией Впервые выявленные заболевания периферических сосудов |
78 (11,8) 51 (17,7) 14 (2,1) 6 (0,9) 5 (0,8) 3 (0,5) 0 5 (0,8) |
103 (15,7) 84 (12,8) 19 (2,9) 12 (1,8) 2 (0,3) 5 (0,8) 4 (0,6) 2 (0,3) |
95 (14,1) 86 (12,8) 11 (1,6) 8 (1,2) 5 (0,7) 4 (0,6) 1 (0,1) 8 (1,2) |
0,73 (0,54–0,98) 0,58 (0,41–0,82) 0,73 (0,37–1,46) 0,50 (0,19–1,32) 2,46 (0,48–12,7) 0,59 (0,14–2,47) ̶ 2,6 (0,5–13,4) |
0,03 0,002 0,37 0,15 0,27 0,46 0,04 0,24 |
Сердечная недостаточность. Исследования гемодинамики и клинические исследования с контролем нагрузки, проведённые у пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса II–IV по классификации NYHA [Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация], показали, что амлодипин не приводил к клиническому ухудшению по показателям толерантности к физическим нагрузкам, фракции выброса левого желудочка и клинической симптоматике.
Целью плацебо-контролируемого исследования PRAISE была оценка влияния амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса III–IV по NYHA, получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ. Исследование показало, что применение амлодипина не увеличивало заболеваемость/смертность или риск развития заболеваемости/смертности, связанных с сердечной недостаточностью.
PRAISE-2 — длительное плацебо-контролируемое исследование. Цель исследования — оценить влияние амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса III–IV по NYHA без клинических симптомов или объективных данных, подтверждающих ишемическую болезнь сердца. Пациенты, участвовавшие в исследовании, длительное время принимали ингибиторы АПФ, препараты наперстянки и диуретики. Исследование показало, что амлодипин не влияет на общую сердечно-сосудистую смертность. В ходе исследования приём амлодипина ассоциировался с увеличением числа сообщений о лёгочной отёчности.
ALLHAT — исследование различных типов лечения для профилактики сердечных приступов. Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости/смертности ALLHAT (Антигипертензивная и гиполипидемическая терапия для профилактики сердечных приступов) проводилось у пациентов с лёгкой и умеренной артериальной гипертензией с целью сравнения современных терапевтических средств: амлодипина в дозе 2,5–10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии и тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг/сут.
В исследовании приняли участие 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет, которые наблюдались в среднем 4,9 года. У пациентов имелся как минимум один дополнительный кардиоваскулярный фактор риска, включая: перенесённый инфаркт миокарда или инсульт > 6 месяцев до включения в исследование, или подтверждение другого атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (всего 51,5 %), сахарный диабет II типа (36,1 %), дислипидемию ЛПВП (липопротеиды высокой плотности) < 35 мг/дл (11,6 %), гипертрофию левого желудочка, выявленную по данным ЭКГ или эхокардиографии (20,9 %), курение (21,9 %).
Первичная конечная точка исследования была комбинированной и включала летальные осложнения ишемической болезни сердца (ИБС) или нелетальный инфаркт миокарда. Статистически значимой разницы по показателям первичной конечной точки между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона выявлено не было: относительный риск 0,98, 95 % ДИ (0,90–1,07), р = 0,65. По вторичным конечным точкам частота развития сердечной недостаточности (в составе комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была достоверно выше в группе, принимавшей амлодипин, по сравнению с группой, принимавшей хлорталидон (10,2 % против 7,7 %, относительный риск 1,38, 95 % ДИ [1,25–1,52], p < 0,001). Однако достоверной разницы в смертности от любых причин между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона не было (относительный риск 0,96, 95 % ДИ [0,89–1,02], р = 0,20).
Свойства, общие для периндоприла и амлодипина
Исследование заболеваемости и смертности ASCOT-BLPA (Англо-скандинавское исследование сердечно-сосудистых исходов — антигипертензивная ветвь) было проведено с участием 19 257 пациентов в возрасте от 40 до 79 лет с артериальной гипертензией и наличием как минимум 3 из следующих кардиоваскулярных факторов риска: гипертрофия левого желудочка (выявленная по данным ЭКГ или эхокардиографии), другие отклонения, выявленные на электрокардиограмме, сахарный диабет II типа, заболевание периферических артерий, перенесённый инсульт или транзиторная ишемическая атака, мужской пол, возраст от 55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, курение, соотношение уровня общего холестерина плазмы и холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) 6 и более, раннее развитие ИБС в семейном анамнезе.
Основной целью исследования было оценить и сравнить длительное влияние двух режимов антигипертензивной терапии на комбинированную конечную точку — нелетальный инфаркт миокарда (включая бессимптомный инфаркт миокарда) и летальные осложнения ишемической болезни сердца (ИБС), а именно влияние терапии амлодипином в комбинации с периндоприлом, который добавлялся при необходимости снижения давления, по сравнению с терапией атенололом в комбинации с диуретиком бендрофлуметиазидом, который также добавлялся при необходимости снижения давления.
В конце исследования большинство пациентов (78 %, 14 974 из 19 242) получали как минимум два антигипертензивных средства, и лишь 15 % (1401 из 9634) и 9 % (857 из 9608) получали монотерапию амлодипином и атенололом соответственно.
Исследование было преждевременно прекращено в среднем через 5,5 года наблюдения по решению Комитета по мониторингу данных безопасности (Data Safety Monitoring Board — DSMB), поскольку в группе, получавшей терапию на основе атенолола, наблюдалась значительно более высокая смертность по сравнению с группой, получавшей амлодипин.
По результатам исследования отмечалось недостоверное снижение первичной конечной точки, включающей нелетальный инфаркт миокарда (включая бессимптомный инфаркт миокарда) и летальные осложнения ишемической болезни сердца (ИБС), на 10 % в группе пациентов, получавших комбинацию амлодипин/периндоприл, по сравнению с группой атенолол/бендрофлуметиазид. Однако наблюдалось достоверное снижение всех показателей вторичных конечных точек (за исключением летальной и нелетальной сердечной недостаточности) в группе пациентов, получавших амлодипин/периндоприл.
Конечные точки:
| Вторичные конечные точки |
Снижение относительного риска |
95 % ДИ |
p |
| Нелетальный инфаркт миокарда (кроме бессимптомного) + летальный ИБС |
13 % |
0,76–1,00 |
0,0458 |
| Общая коронарная конечная точка |
13 % |
0,79–0,96 |
0,007 |
| Коронарные события и вмешательства |
16 % |
0,78–0,90 |
< 0,0001 |
| Смертность от всех причин |
11 % |
0,81–0,99 |
0,0247 |
| Сердечно-сосудистая смертность |
24 % |
0,65–0,90 |
0,0010 |
| Летальный и нелетальный инсульт |
23 % |
0,66–0,89 |
0,0003 |
| Летальная и нелетальная сердечная недостаточность |
16 % |
0,66–1,05 |
0,1257 |
Фармакокинетика.
Скорость и степень абсорбции периндоприла и амлодипина как монопрепаратов и в составе фиксированной комбинации Периндоприл/амлодипин КРКА достоверно не отличаются.
Периндоприл
Абсорбция
После приема внутрь периндоприл быстро абсорбируется, максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. Период полувыведения периндоприла из плазмы крови составляет 1 час.
Периндоприл является пролекарством. 27 % от общей принятой дозы периндоприла достигает системного кровотока в виде активного метаболита — периндоприлата. Помимо активного метаболита периндоприлата, препарат образует 5 метаболитов, которые являются неактивными. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 часа после приема.
Прием пищи снижает превращение периндоприла в периндоприлат, что приводит к снижению его биодоступности, поэтому суточную дозу периндоприла аргинина рекомендуется принимать однократно утром перед едой.
Распределение
Отмечается линейная зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови. Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы составляет 20 %, главным образом с ангиотензинпревращающим ферментом, однако этот показатель является дозозависимым.
Выведение
Периндоприлат выводится с мочой. Период конечного полувыведения несвязанной фракции составляет приблизительно 17 часов. Равновесная концентрация в плазме крови достигается через 4 дня от начала лечения.
Выведение периндоприлата замедляется у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поэтому обычное медицинское наблюдение должно включать тщательный мониторинг уровня креатинина и калия.
Печеночная недостаточность
Диализный клиренс периндоприлата — 70 мл/мин.
Кинетика периндоприла изменяется у больных с циррозом печени: печеночный клиренс периндоприла уменьшается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не снижается. Следовательно, таким больным коррекция дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).
Амлодипин
Абсорбция, распределение, связывание с белками плазмы
После приема внутрь терапевтических доз амлодипин хорошо абсорбируется и достигает максимальной концентрации в крови через 6–12 часов после приема. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97,5 % циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы.
Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Биотрансформация/выведение
Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 35–50 часов, что позволяет назначать препарат один раз в сутки.
Амлодипин в основном метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 60 % метаболитов выводится с мочой, а 10 % — в неизмененном виде.
Пациенты пожилого возраста
Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов является одинаковым. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина и, соответственно, увеличению показателей AUC и периода полувыведения. Повышение показателей AUC и периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало возрастным особенностям обследованных пациентов.
Печеночная недостаточность
Клинические данные по применению амлодипина у пациентов с нарушением функции печени весьма ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается — это приводит к удлинению периода полувыведения и повышению показателя AUC приблизительно на 40–60 %.
Клинические характеристики.
Показания.
Артериальная гипертензия и/или ишемическая болезнь сердца (если необходимо лечение периндоприлом и амлодипином).
Противопоказания.
Противопоказания, связанные с периндоприлом:
- повышенная чувствительность к периндоприлу или к другим ингибиторам АПФ;
- ангионевротический отек в анамнезе после применения любых ингибиторов АПФ;
- врожденный или идиопатический ангионевротический отек;
- беременность или планирование беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»);
- одновременное применение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
- одновременное применение с комбинацией сакубитрил/валсартан. Терапию периндоприлом не следует начинать ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»);
- экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
- значительный двусторонний стеноз почечной артерии или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).
Противопоказания, связанные с амлодипином:
- тяжелая артериальная гипотензия;
- повышенная чувствительность к действующему веществу или к производным дигидропиридина;
- шок, включая кардиогенный шок;
- обструкция выходного тракта левого желудочка (например, тяжелый аортальный стеноз);
- нестабильная стенокардия;
- сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда с нестабильной гемодинамикой.
Противопоказания, связанные с препаратом Периндоприл/амлодипин КРКА:
- все вышеуказанные противопоказания, связанные с периндоприлом и амлодипином;
- повышенная чувствительность к любому вспомогательному веществу.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Взаимодействия, связанные с периндоприлом
Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном приеме ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отека
Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиrolimus, эверолимус, темсиролимус) и глиптинами (например, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилаглиптин) повышает риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).
Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию
Уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, однако у некоторых пациентов, принимающих препарат Периндоприл/амлодипин КРКА, может развиться гиперкалиемия. Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызывать гиперкалиемию, а именно: алискирен, соли калия (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), гепарины, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск развития гиперкалиемии. Поэтому одновременное применение препарата Периндоприл/амлодипин КРКА с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если одновременное применение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови.
Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Алискирен. У пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, сердечно-сосудистых заболеваний и летальности повышен.
Экстракорпоральные методы лечения. Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловых) и аферез липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата, повышают риск развития анафилактоидных реакций тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»). В случае необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.
Одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»)
Алискирен. У любых других пациентов, как и у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек, риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, сердечно-сосудистых заболеваний и летальности повышен.
По опубликованным данным известно, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты развития артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией препаратами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Двойная блокада (то есть комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может применяться в индивидуальных случаях при тщательном контроле функции почек, уровня калия и артериального давления.
Эстрамустин. Существует риск увеличения частоты побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоедема).
Калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, амилорид и др.), соли калия. Риск развития гиперкалиемии (возможно, летальной), особенно у пациентов с почечной недостаточностью (аддитивный гиперкалиемический эффект). Указанные препараты не рекомендованы для одновременного применения с периндоприлом (см. раздел «Особенности применения»). Однако если одновременное назначение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый контроль уровня калия в плазме крови. Что касается применения спиронолактона при сердечной недостаточности, см. раздел «Препараты, одновременное назначение с которыми требует особого внимания» ниже.
Литий. Одновременный прием лития и ингибиторов АПФ не рекомендуется из-за возможного обратимого увеличения концентрации лития в сыворотке крови и, соответственно, повышения его токсичности (тяжелой нейротоксичности). Однако если необходимость такой комбинации обоснована, рекомендуется контролировать концентрацию лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).
Препараты, одновременное назначение с которыми требует особого внимания
Гипогликемические средства (инсулин, пероральные гипогликемические средства). Эпидемиологические исследования предполагают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулин, пероральные гипогликемические средства) может привести к усилению гипогликемического эффекта с риском развития гипогликемии. Чаще всего этот феномен может возникать в первые недели комбинированного лечения и при наличии почечной недостаточности.
Диуретики. У пациентов, принимающих диуретики, особенно у тех, у кого нарушено водно-электролитное равновесие, возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается при отмене диуретика, увеличении объема циркулирующей крови или потреблении соли перед началом терапии периндоприлом, которую следует начинать с низких доз с постепенным повышением.
- При артериальной гипертензии, когда ранее назначенный диуретик мог вызвать недостаток воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть возобновлен со временем) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением.
- При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика прием ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика. В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.
Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон). Особого внимания требует одновременное применение эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки с низкими дозами ингибитора АПФ. При несоблюдении рекомендаций по назначению такой комбинации существует риск развития гиперкалиемии (возможно, летальной) во время лечения пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по NYHA и фракцией выброса < 40 %, ранее лечившихся ингибитором АПФ и петлевым диуретиком. Перед назначением такой комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в течение первого месяца лечения и ежемесячно далее.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), включая ацетилсалициловую кислоту ≥ 3 г в сутки. Возможное ослабление антигипертензивного эффекта при одновременном применении ингибиторов АПФ с НПВС, такими как: ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2, неселективные НПВС. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС повышает риск ухудшения функции почек, включая острую почечную недостаточность, повышение уровня калия в плазме крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. У пациентов необходимо восстановить водный баланс и контролировать функцию почек в начале лечения такой комбинацией и периодически в течение лечения.
Препараты, одновременное назначение с которыми требует внимания
Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.
Золото. При одновременном применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота (натрия ауротиомалат) редко могут возникать реакции, подобные тем, что возникают при применении нитратов (покраснение лица, приливы, тошнота, рвота и гипотензия).
Взаимодействия, связанные с амлодипином
Одновременное применение не рекомендуется
Дантролен (инфузия). В экспериментальных исследованиях после внутривенного применения верапамила и дантролена наблюдались фибрилляция желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией. В связи с возможностью развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного назначения антагонистов кальция, таких как амлодипин, пациентам с злокачественной гипертермией и пациентам, у которых предполагается наличие злокачественной гипертермии.
Препараты, одновременное применение с которыми требует особой осторожности
Индукторы CYP3A4. При одновременном применении с индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому во время и после одновременного применения с индукторами CYP3A4 следует контролировать артериальное давление и проводить коррекцию дозы, особенно при применении с индукторами сильного действия CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой [hypericum perforatum]).
Ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение амлодипина с высокоактивными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азольными противогрибковыми средствами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может вызвать повышение концентрации амлодипина. Клиническое проявление вышеуказанных фармакокинетических изменений может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. В таких случаях необходимо проводить клинический мониторинг и корректировать дозу. Существует повышенный риск развития гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в комбинации с амлодипином. Таким пациентам рекомендовано тщательное наблюдение.
Препараты, одновременное назначение с которыми требует внимания
При применении амлодипина с другими лекарственными средствами с антигипертензивными свойствами возможен аддитивный антигипертензивный эффект.
Такролимус. При одновременном назначении с амлодипином существует риск повышения уровня такролимуса в крови. Для предотвращения токсического воздействия такролимуса необходимо контролировать его уровень в крови и при необходимости подбирать его дозу пациентам, которым добавляется амлодипин.
Ингибиторы механизистической мишени рапамицина (mTOR). Такие ингибиторы mTOR, как сиrolimus, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин относится к слабым ингибиторам CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может увеличивать концентрацию ингибиторов mTOR.
Циклоспорин. Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина с участием здоровых добровольцев или других людей не проводились. Исключение составляют пациенты после трансплантации почки, у которых наблюдались колебания концентрации циклоспорина с повышением в среднем от 0 % до 40 %. Пациентам после трансплантации почки, принимающим амлодипин и циклоспорин, следует контролировать уровень циклоспорина в крови и при необходимости снизить дозу циклоспорина.
Симвастатин. Применение амлодипина в дозе, кратной 10 мг, в комбинации с 80 мг симвастатина привело к 77 %-ному увеличению концентрации симвастатина по сравнению с его приемом в монотерапии. Пациентам следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг в сутки.
Другие комбинации
В клинических исследованиях по взаимодействию доказано, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина.
Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может увеличиваться, что приведет к усилению гипотензивного эффекта.
Взаимодействия, связанные с фиксированной комбинацией Периндоприл/амлодипин КРКА
Препараты, одновременное применение с которыми требует особой осторожности
Баклофен усиливает антигипертензивный эффект. Следует контролировать артериальное давление, а при необходимости — проводить коррекцию дозы.
Препараты, одновременное назначение с которыми требует внимания
- Антигипертензивные средства (такие как бета-блокаторы) и вазодилататоры:
Одновременное применение этих средств может усилить гипотензивный эффект периндоприла и амлодипина.
Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может вызвать дальнейшее снижение артериального давления, поэтому их следует назначать с осторожностью.
- Кортикостероиды, тетракозактид ослабляют антигипертензивный эффект (из-за задержки воды и солей кортикостероидами).
- Альфа-блокаторы (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин) усиливают антигипертензивный эффект и повышают риск развития ортостатической гипотензии.
- Амифостин может усиливать антигипертензивный эффект амлодипина.
- Трициклические антидепрессанты / антипсихотропные средства / анестетики усиливают антигипертензивный эффект и повышают риск развития ортостатической гипотензии.
Особенности применения.
Все предупреждения, касающиеся применения периндоприла и амлодипина, относятся также к лекарственному средству Периндоприл/амлодипин КРКА.
Особые предостережения при применении периндоприла
Повышенная чувствительность / ангионевротический отек
Сообщалось о редких случаях развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов во время применения ингибиторов АПФ, включая периндоприл (см. раздел «Побочные реакции»). Эти реакции могут возникнуть в любое время во время лечения. В таких случаях необходимо срочно отменить препарат и обеспечить соответствующий контроль состояния пациента до полного исчезновения симптомов. В отдельных случаях, когда отек распространяется только на лицо и губы, состояние пациента обычно улучшается без лечения. Назначение антигистаминных препаратов может быть полезным для уменьшения симптомов.
Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. В случаях, когда отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань, вызывая обструкцию дыхательных путей, необходимо проведение неотложной терапии, которая может включать введение адреналина и/или обеспечение проходимости дыхательных путей. Пациентам требуется тщательный медицинский контроль до полного исчезновения возникших симптомов и стабилизации состояния.
Пациенты, в анамнезе которых имеется ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибитора АПФ, имеют повышенный риск развития ангионевротического отека при приеме ингибитора АПФ (см. раздел «Противопоказания»).
Сообщалось о редких случаях развития интестинального ангионевротического отека у пациентов во время лечения ингибиторами АПФ. У таких пациентов возникала абдоминальная боль (с тошнотой или без нее); в некоторых случаях предшествующего ангионевротического отека лица не наблюдалось, и уровень С-1 эстеразы был в норме. Диагноз интестинального ангионевротического отека устанавливался при компьютерной томографии брюшной полости или ультразвуковом исследовании, или во время хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. Интестинальный ангионевротический отек необходимо исключить при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с абдоминальной болью, принимающих ингибиторы АПФ (см. раздел «Побочные реакции»).
Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания»). Терапию сакубитрилом/валсартаном следует начинать только через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Если лечение сакубитрилом/валсартаном прекращено, терапию периндоприлом нельзя начинать ранее чем через 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЭП) (например, ракекадотрилом), ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) повышает риск развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью начинать лечение ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) у пациентов, которые уже принимают ингибиторы АПФ.
Анафилактоидные реакции во время плазмафереза липопротеидов низкой плотности (ЛНП)
Редко у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время проведения плазмафереза ЛНП с использованием декстрансульфата могут возникать опасные для жизни анафилактоидные реакции. Развитию анафилактоидных реакций можно избежать, если временно прекратить лечение ингибиторами АПФ перед каждым плазмаферезом.
Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии
У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время десенсибилизирующего лечения препаратами, содержащими пчелиный яд, могут возникать анафилактоидные реакции. Этим реакциям можно избежать, временно прекратив применение ингибитора АПФ, однако реакции могут возникнуть снова при неосторожном проведении провокационных проб.
Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия
Среди пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать с особой осторожностью пациентам с коллагенозами, во время терапии иммунносупрессорами, аллопуринолом или прокаинамидом и при сочетании этих неблагоприятных факторов, особенно на фоне нарушения функции почек. Иногда у вышеуказанных пациентов могут развиваться серьезные инфекции, которые в отдельных случаях не поддаются интенсивной антибиотикотерапии. Если периндоприл назначается таким пациентам, рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов крови, а пациенты должны знать, что необходимо сообщать о любом проявлении инфекционного заболевания (боль в горле, озноб).
Реноваскулярная гипертензия
У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной функционирующей почки при лечении ингибиторами АПФ существует повышенный риск гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Терапия диуретиками может быть благоприятным фактором. Потеря функции почек может происходить даже при незначительных изменениях креатинина в сыворотке крови, даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
Имеются данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного использования ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапия двойной блокадой считается абсолютно необходимой, она должна проводиться только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного контроля функции почек, уровня электролитов и артериального давления.
Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.
Первичный альдостеронизм
Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не реагируют на антигипертензивные препараты, действующие через ингибирование ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение этого лекарственного средства не рекомендуется.
Предупреждения при применении
Гипотензия
Прием ингибиторов АПФ может вызвать снижение артериального давления. Симптоматическая артериальная гипотензия наблюдается реже у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией и более вероятна у пациентов с гиповолемией, которые принимают диуретики, соблюдают диету с ограничением количества соли, у пациентов на диализе, у пациентов с диареей или рвотой и у пациентов с тяжелой ренин-зависимой артериальной гипертензией (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). У пациентов с высоким риском развития симптоматической гипотензии во время лечения препаратом следует тщательно контролировать артериальное давление, функцию почек и уровень калия в сыворотке крови. Подобные рекомендации касаются пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярным заболеванием, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.
Если возникла артериальная гипотензия, пациенту следует придать горизонтальное положение и при необходимости ввести внутривенно 0,9 % (9 мг/мл) раствор натрия хлорида. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения препарата, который обычно можно применять без каких-либо препятствий после восстановления объема крови и повышения артериального давления.
Стеноз аортального и митрального клапанов / гипертрофическая кардиомиопатия
Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана или обструкцией выхода из левого желудочка (аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия).
Почечная недостаточность
В случае почечной недостаточности (клиренс креатинина < 60 мл/мин) начальную дозу периндоприла следует назначать в соответствии с клиренсом креатинина пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»), а далее — в зависимости от ответа пациента на лечение. Мониторинг уровня калия и креатинина является обычной мерой для таких пациентов (см. раздел «Побочные реакции»).
У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, получавших ингибиторы АПФ, наблюдалось повышение уровня мочевины крови и креатинина сыворотки крови, которое обычно было обратимым после прекращения терапии. Такое повышение особенно вероятно у пациентов с почечной недостаточностью. Если также присутствует реноваскулярная гипертензия, существует повышенный риск тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без явного заболевания сосудов почек наблюдалось повышение уровня мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови, обычно незначительное и преходящее, особенно когда периндоприл применяли одновременно с диуретиком. Это явление более вероятно у пациентов с уже существующей почечной недостаточностью.
Печеночная недостаточность
Известны редкие случаи, когда на фоне приема ингибитора АПФ развивается синдром, начинающийся с холестатической желтухи и прогрессирующий до быстропротекающего некроза печени, иногда — с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неизвестен. Пациентам, у которых развилась желтуха или значительное повышение печеночных ферментов на фоне приема ингибитора АПФ, необходимо прекратить его прием, пройти соответствующее медицинское обследование и получить лечение (см. раздел «Побочные реакции»).
Расовые особенности
Ингибиторы АПФ чаще вызывают развитие ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови пациентов с артериальной гипертензией из популяции негроидной расы.
Кашель
Сообщали о возникновении кашля на фоне терапии ингибиторами АПФ. По характеристикам кашель является непродуктивным, стойким и прекращается после отмены препарата. При проведении дифференциального диагноза кашля необходимо учитывать кашель, вызванный приемом ингибиторов АПФ.
Хирургическое вмешательство / анестезия
Периндоприл может блокировать вторичное образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное высвобождение ренина у пациентов при хирургическом вмешательстве или во время проведения анестезии препаратами, вызывающими артериальную гипотензию. Препарат следует отменить за 1 день до хирургического вмешательства. В случае возникновения артериальной гипотензии, если считается, что она вызвана указанным механизмом, состояние больного можно нормализовать путем увеличения объема циркулирующей крови.
Гиперкалиемия
У некоторых пациентах, принимавших ингибиторы АПФ, включая периндоприл, наблюдалось повышение уровня калия в сыворотке крови. Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. Эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст пациента > 70 лет, сахарный диабет, сопутствующие явления, в частности дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), добавок калия или заменителей соли, содержащих калий; прием других препаратов, связанных с повышением уровня калия в сыворотке крови (например, гепарина, котримоксазола [триметоприм/сульфаметоксазол]), и особенно антагонистов альдостерона или блокаторов рецепторов ангиотензина. Применение добавок калия, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли, содержащих калий, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать серьезные, иногда фатальные аритмии. Следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек. Если одновременное применение периндоприла и любого из указанных выше препаратов считается целесообразным, их следует применять с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).
Пациенты с сахарным диабетом
Пациентам с сахарным диабетом, которые принимают пероральные гипогликемические средства или получают инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень гликемии в течение первого месяца терапии ингибиторами АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Предупреждения при применении амлодипина
Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.
Применение у пациентов с сердечной недостаточностью
Следует с осторожностью лечить пациентов с сердечной недостаточностью.
В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации NYHA) частота возникновения отека легких была выше в группе лечения амлодипином, чем в группе плацебо (см. раздел «Фармакологические свойства»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они повышают риск возникновения в будущем сердечно-сосудистых осложнений и летального исхода.
Печеночная недостаточность
Период полувыведения амлодипина удлиняется, а значения AUC выше у пациентов с нарушением функции печени; рекомендации по дозировке не установлены. Поэтому лечение амлодипином следует начинать с нижней границы диапазона дозировки и быть осторожными как в начале лечения, так и при увеличении дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться медленное титрование дозы и тщательный мониторинг.
Пациенты пожилого возраста
Пациентам пожилого возраста следует с осторожностью повышать дозу (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Почечная недостаточность
Таким пациентам можно применять амлодипин в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не подвергается диализу.
Предупреждения при применении фиксированной комбинации Периндоприл/амлодипин КРКА
Взаимодействия
Одновременное применение лекарственного средства Периндоприл/амлодипин КРКА с препаратами лития, калийсберегающими диуретиками или пищевыми добавками, содержащими калий, или с дантроленом не рекомендуется.
Натрий
Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Применение лекарственного средства Периндоприл/амлодипин КРКА в период беременности противопоказано.
Лекарственное средство Периндоприл/амлодипин КРКА не рекомендовано в период кормления грудью. Поэтому следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении применения лекарственного средства, принимая во внимание важность этой терапии для матери.
Беременность
Периндоприл. Применение ингибиторов АПФ противопоказано в период беременности.
Эпидемиологические выводы относительно риска тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в I триместре беременности являются неоднозначными; однако нельзя исключить незначительное повышение риска. Пациенток, которые планируют забеременеть, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет подтвержденный профиль безопасности применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если возможно, начать альтернативную терапию.
Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности может вызвать развитие фетотоксичности (снижение функции почек, олигогидрамнион, ретардация окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечную недостаточность, артериальную гипотензию, гиперкалиемию).
Если применение ингибиторов АПФ произошло во II триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек эмбриона и черепа эмбриона.
Новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно проверять на предмет артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.
Амлодипин. Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена.
В исследованиях на животных при применении высоких доз наблюдалась репродуктивная токсичность. Применение во время беременности рекомендовано только тогда, когда нет более безопасной альтернативы и когда само заболевание несет больший риск для матери и плода.
Период кормления грудью
Периндоприл. Не рекомендовано применение периндоприла в период кормления грудью в связи с отсутствием данных. Желательно назначить альтернативное лечение с более изученным профилем безопасности, особенно во время кормления новорожденного или недоношенного новорожденного.
Амлодипин проникает в грудное молоко человека. Часть материнской дозы, которую получает новорожденный, оценивалась межквартильным диапазоном 3–7 %, максимум 15 %. Поскольку информация о применении лекарственного средства Периндоприл/амлодипин КРКА во время кормления грудью отсутствует, препарат не рекомендуется применять в этот период. Предпочтение следует отдавать лекарственным средствам, которые имеют лучшие профили безопасности во время кормления грудью, особенно новорожденных или недоношенных детей.
Влияние амлодипина на новорожденных неизвестно. Решение о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении терапии амлодипином следует принимать с учетом пользы от кормления грудью для ребенка и пользы от терапии амлодипином для матери.
Фертильность
Периндоприл. Не было выявлено влияния на репродуктивную способность или фертильность.
Амлодипин. Сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоидов у некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов. Клинических данных о возможном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В одном исследовании на крысах было выявлено неблагоприятное влияние на фертильность самцов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследований относительно влияния лекарственного средства на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось. Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Если пациенты страдают от головокружения, головной боли, утомления или тошноты, способность реагировать может быть нарушена. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.
Способ применения и дозы.
Для перорального применения.
Начинать лечение с 1 таблетки в сутки однократно, которую желательно принимать утром перед приёмом пищи.
Применение фиксированной комбинации не подходит для начальной терапии.
Диапазон дозировки препарата позволяет гибко подобрать соотношение компонентов в зависимости от клинических потребностей. Дозу следует подбирать индивидуально для каждого пациента с учётом показаний к применению, течения заболевания и показателей артериального давления.
Пациенты с почечной недостаточностью и пожилые пациенты (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»)
Выведение периндоприлата замедляется у пожилых пациентов и пациентов с почечной недостаточностью. Поэтому во время лечения необходимо проводить частый контроль уровня креатинина и калия.
Препарат Периндоприл/амлодипин КРКА можно назначать пациентам с КК [клиренс креатинина] ≥ 60 мл/мин. Периндоприл/амлодипин КРКА противопоказан пациентам с КК < 60 мл/мин в данной лекарственной форме. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз периндоприла и амлодипина.
Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью тяжести почечной недостаточности.
Пациенты с печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»)
Рекомендации по дозировке для пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени не установлены, поэтому дозу следует подбирать осторожно, начиная с нижней границы диапазона дозировки (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Для определения оптимальной начальной и поддерживающей дозы у пациентов с нарушениями функции печени дозу следует индивидуально титровать, используя свободную комбинацию амлодипина и периндоприла. Фармакокинетика амлодипина при тяжёлых нарушениях функции печени не изучалась. Применение амлодипина у пациентов с выраженной печеночной недостаточностью следует начинать с минимальной дозы и медленно титровать.
Дети.
Препарат не рекомендуется назначать детям (до 18 лет) из-за отсутствия исследований в данной группе пациентов.
Передозировка.
Информация о передозировке препарата Периндоприл/амлодипин КРКА при применении у людей отсутствует.
Данные о преднамеренной передозировке амлодипина ограничены. Симптомы: на основании имеющихся данных предполагается, что приём очень больших доз может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и возникновению рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, возможно, продолжительной системной гипотензии и шоке со смертельным исходом.
Редко сообщалось о некардиогенном отёке лёгких как осложнении передозировки амлодипина, который может проявляться не сразу (через 24–48 часов после приёма) и требовать искусственной вентиляции лёгких. Ранние реанимационные мероприятия (включая инфузионную нагрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующим фактором.
Лечение: клинически выраженная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной помощи, включая тщательный мониторинг функции сердца и респираторной функции, положение пациента в горизонтальном положении с приподнятыми нижними конечностями, а также внимательное наблюдение за объёмом циркулирующей крови и диурезом.
Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и артериального давления, если отсутствуют противопоказания. Внутривенное введение глюконата кальция может помочь устранить последствия блокады кальциевых каналов.
В некоторых случаях целесообразно промывание желудка. Исследования на добровольцах показали, что приём активированного угля через 2 часа после приёма 10 мг амлодипина снижает скорость абсорбции амлодипина в организме. Амлодипин в системном кровообращении имеет высокий уровень связывания с белками крови, поэтому назначение гемодиализа неэффективно.
Информация о передозировке периндоприла ограничена. При передозировке ингибиторов АПФ могут возникать гипотензия, циркуляторный шок, нарушения электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, пальпитации, брадикардия, головокружение, тревога и кашель.
При передозировке рекомендуется внутривенное введение раствора натрия хлорида 0,9 %. При возникновении гипотензии пациенту необходимо придать горизонтальное положение. Следует рассмотреть возможность проведения инфузии ангиотензина II и/или внутривенного введения катехоламинов. Периндоприл может быть выведен из системного кровообращения с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При возникновении устойчивой к лечению брадикардии возможно применение искусственного водителя ритма. Необходим тщательный мониторинг основных показателей жизнедеятельности, уровня концентрации электролитов и креатинина в сыворотке крови.
Побочные реакции.
Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось при отдельном применении периндоприла и амлодипина, являются: отеки, сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения), нарушение вкуса (дисгевзия), парестезия, нарушения зрения (включая двоение в глазах), шум в ушах, вертиго, сердцебиение, приливы, гипотензия (и связанные с ней симптомы), одышка, кашель, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, изменение ритма дефекации, диарея, запор, зуд, сыпь, экзантема, отек суставов (отек лодыжек), мышечные спазмы, повышенная утомляемость, астения.
Ниже указаны побочные эффекты, наблюдавшиеся при лечении периндоприлом или амлодипином по отдельности, по системам органов в соответствии с MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности] и частотой возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (частоту нельзя оценить на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания проявлений.
У большинства пациентов побочные явления носят незначительный и временный характер.
| Системы органов |
Нежелательные реакции |
Частота |
|
| Амлодипин |
Периндоприл |
||
| Инфекции и инвазии |
Ринит |
нечасто |
очень редко |
| Кровь и лимфатическая система |
Эозинофилия |
- |
нечасто* |
| Лейкопения/нейтропения1 |
очень редко |
очень редко |
|
| Агранулоцитоз или панцитопения1 |
- |
очень редко |
|
| Тромбоцитопения1 |
очень редко |
очень редко |
|
| Гемолитическая анемия у пациентов с врождённым дефицитом фермента G-6PDH1 |
- |
очень редко |
|
| Иммунная система |
Повышенная чувствительность |
очень редко |
нечасто |
| Эндокринная система |
Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ) |
- |
редко |
| Обмен веществ и метаболизм |
Гипогликемия2 |
- |
нечасто* |
| Гиперкалиемия, исчезающая после отмены препарата1 |
- |
нечасто* |
|
| Гипонатриемия |
- |
нечасто* |
|
| Гипергликемия |
очень редко |
- |
|
| Психика |
Бессонница |
нечасто |
нечасто |
| Изменения настроения (включая тревожность) |
нечасто |
нечасто |
|
| Депрессия |
нечасто |
нечасто |
|
| Нарушения сна |
- |
нечасто |
|
| Нервная система |
Сонливость (в основном в начале лечения) |
часто |
- |
| Головокружение (в основном в начале лечения) |
часто |
часто |
|
| Головная боль (в основном в начале лечения) |
часто |
часто |
|
| Тремор |
нечасто |
- |
|
| Гипестезия |
нечасто |
- |
|
| Парестезия |
нечасто |
часто |
|
| Гипертонус |
очень редко |
- |
|
| Периферическая нейропатия |
очень редко |
- |
|
| Дисгевзия |
нечасто |
- |
|
| Обморок |
- |
часто |
|
| Спутанность сознания |
редко |
очень редко |
|
| Нарушения мозгового кровообращения, возможно вторичные вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов с высоким риском1 |
- |
очень редко |
|
| Экстрапирамидное расстройство (экстрапирамидный синдром) |
неизвестно |
- |
|
| Органы зрения |
Нарушения зрения |
часто |
часто |
| Диплопия |
часто |
- |
|
| Органы слуха и равновесия |
Шум в ушах |
нечасто |
часто |
| Вертиго |
- |
часто |
|
| Сердце |
Пальпитация |
часто |
нечасто* |
| Тахикардия |
- |
нечасто* |
|
| Стенокардия1 |
очень редко |
||
| Инфаркт миокарда, возможно вследствие выраженной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска1 |
очень редко |
очень редко |
|
| Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий) |
нечасто |
очень редко |
|
| Сосуды |
Гипотензия (и связанные с ней симптомы) |
нечасто |
часто |
| Приливы |
часто |
редко |
|
| Васкулит |
очень редко |
нечасто* |
|
| Синдром Рейно |
- |
неизвестно |
|
| Дыхательная система |
Одышка |
часто |
часто |
| Кашель |
нечасто |
часто |
|
| Бронхоспазм |
- |
нечасто |
|
| Эозинофильная пневмония |
- |
очень редко |
|
| Пищеварительная система |
Гиперплазия десен |
очень редко |
- |
| Боль в животе |
часто |
часто |
|
| Тошнота |
часто |
часто |
|
| Рвота |
нечасто |
часто |
|
| Диспепсия |
нечасто |
часто |
|
| Изменение ритма дефекации |
часто |
- |
|
| Сухость во рту |
нечасто |
нечасто |
|
| Диарея |
- |
часто |
|
| Запор |
- |
часто |
|
| Панкреатит |
очень редко |
очень редко |
|
| Гастрит |
очень редко |
- |
|
| Печень и желчевыводящие пути |
Гепатит, холестатическая желтуха |
очень редко |
- |
| Повышение уровней печеночных ферментов (в основном соответствует холестазу) |
очень редко |
- |
|
| Цитолитический или холестатический гепатит1 |
- |
очень редко |
|
| Кожа и подкожная ткань |
Ангионевротический отек Квинке |
очень редко |
- |
| Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани1 |
очень редко |
нечасто |
|
| Многоформная эритема |
очень редко |
очень редко |
|
| Алопеция |
нечасто |
- |
|
| Пурпура |
нечасто |
- |
|
| Изменение цвета кожи |
нечасто |
- |
|
| Повышенное потоотделение |
нечасто |
нечасто |
|
| Зуд Крапивница (см. раздел 4.4) |
нечасто |
часто |
|
| Высыпания, экзантема |
нечасто |
часто |
|
| Синдром Стивенса — Джонсона |
очень редко |
- |
|
| Пемфигоид |
- |
нечасто* |
|
| Реакции фоточувствительности |
очень редко |
нечасто* |
|
| Обострение псориаза |
- |
редко |
|
| Эксфолиативный дерматит |
очень редко |
- |
|
| Крапивница1 |
нечасто |
- |
|
| Токсический эпидермальный некролиз |
неизвестно |
- |
|
| Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань |
Артралгия |
нечасто |
нечасто* |
| Отёк суставов (отёк лодыжек) |
часто |
- |
|
| Миалгия |
нечасто |
нечасто* |
|
| Судороги мышц |
часто |
часто |
|
| Боль в спине |
нечасто |
- |
|
| Почки и мочевыводящие пути |
Нарушения мочеиспускания, никтурия, повышение частоты мочеиспускания |
нечасто |
- |
| Почечная недостаточность |
- |
нечасто |
|
| Острая почечная недостаточность |
- |
редко |
|
| Анурия/олигурия |
- |
редко |
|
| Половые органы и молочные железы |
Эректильная дисфункция |
нечасто |
нечасто |
| Гинекомастия |
нечасто |
- |
|
| Общее состояние и место введения |
Периферический отёк |
часто |
- |
| Отёк |
очень часто |
- |
|
| Утомляемость |
часто |
- |
|
| Боль в груди |
нечасто |
- |
|
| Астения |
часто |
часто |
|
| Боль |
нечасто |
- |
|
| Недомогание |
нечасто |
нечасто* |
|
| Гипертермия |
- |
нечасто* |
|
| Лабораторные показатели |
Увеличение массы тела, уменьшение массы тела |
нечасто |
- |
| Повышение уровня мочевины в крови |
- |
нечасто* |
|
| Повышение уровня креатинина в крови |
- |
нечасто* |
|
| Повышение уровня билирубина в крови |
- |
редко |
|
| Повышение уровня печеночных ферментов |
-- |
редко |
|
| Снижение уровня гемоглобина и гематокрита |
- |
неизвестно |
|
| Травмы, отравления и осложнения процедур |
Падения |
- |
нечасто* |
* Частоту побочных реакций, выявленных на основании спонтанных сообщений, было рассчитано по данным клинических исследований.
1 См. раздел «Особенности применения».
2 См. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности. 2 года.
Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света.
Лекарственное средство не требует особых температурных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Шмар’ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.