Пегасет: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ПЕГАСЕТ

Состав:

действующее вещество: прегабалин;

1 капсула содержит 75 мг или 150 мг, или 300 мг прегабалина;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, тальк;

оболочка капсул: оксид железа красный (Е 172) (для дозировок 75 мг и 300 мг), диоксид титана (Е 171), желатин, вода очищенная, натрия лаурилсульфат, черная краска для маркировки (шеллак, спирт дегидратированный, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, пропиленгликоль, концентрированный раствор аммиака, оксид железа черный (E 172), гидроксид калия, вода очищенная).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы 75 мг: твердые желатиновые капсулы размера «4» с оранжевой крышечкой и белым корпусом, с оттиском черной краской «Z» на крышечке и «12» на корпусе, содержащие гранулированный порошок белого или почти белого цвета;

капсулы 150 мг: твердые желатиновые капсулы размера «2» с белой крышечкой и белым корпусом, с оттиском черной краской «Z» на крышечке и «14» на корпусе, содержащие гранулированный порошок белого или почти белого цвета;

капсулы 300 мг: желатиновые капсулы размера «0» с оранжевой крышечкой и белым корпусом, с оттиском черной краской «Z» на крышечке и «17» на корпусе, содержащие гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Анальгетики. Другие анальгетики и антипиретики. Габапентиноиды. Прегабалин. Код АТС N02B F02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Действующим веществом лекарственного средства является прегабалин — аналог гамма-аминомасляной кислоты [(S)‑3‑(аминометил)-5-метилкапроновая кислота].

Механизм действия

Прегабалин связывается с вспомогательной субъединицей (α2–δ белок) потенциалзависимых кальциевых каналов в центральной нервной системе (ЦНС).

Клиническая эффективность и безопасность

Нейропатическая боль

В ходе исследований была продемонстрирована эффективность препарата для лечения диабетической нейропатии, постгерпетической невралгии и поражения спинного мозга. Эффективность препарата при других видах нейропатической боли не изучалась.

Прегабалин изучали в ходе 10 контролируемых клинических исследований продолжительностью до 13 недель с режимом дозирования препарата дважды в сутки и в ходе исследований продолжительностью до 8 недель с режимом дозирования трижды в сутки. В целом профили безопасности и эффективности режимов дозирования дважды и трижды в сутки были схожими.

В ходе клинических исследований продолжительностью до 12 недель, в которых лекарственное средство применяли для лечения нейропатической боли, снижение боли периферического и центрального происхождения наблюдалось уже после первой недели и сохранялось на протяжении всего периода лечения.

В ходе контролируемых клинических исследований периферической нейропатической боли у 35 % пациентов, получавших прегабалин, и у 18 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось улучшение на 50 % по шкале оценки боли. Среди пациентов, у которых не возникала сонливость, такое улучшение наблюдалось у 33 % пациентов, получавших прегабалин, и у 18 % пациентов группы плацебо. Среди пациентов, у которых возникала сонливость, доля пациентов, ответивших на терапию, составляла 48 % в группе прегабалина и 16 % в группе плацебо.

В ходе контролируемого клинического исследования нейропатической боли центрального происхождения у 22 % пациентов, получавших прегабалин, и у 7 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось улучшение на 50 % по шкале оценки боли.

Эпилепсия

Дополнительная терапия. Прегабалин изучали в ходе 3 контролируемых клинических исследований продолжительностью 12 недель с режимом дозирования дважды или трижды в сутки. В целом профили безопасности и эффективности для режимов дозирования дважды и трижды в сутки были схожими.

Снижение частоты судорожных приступов наблюдалось уже на первой неделе.

Дети. Эффективность и безопасность прегабалина как вспомогательного средства при эпилепсии у детей в возрасте до 12 лет и у подростков не установлены. Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании фармакокинетики и переносимости, в которое были включены пациенты в возрасте от 3 месяцев до 16 лет (n = 65) с парциальными судорожными приступами, были схожи с побочными реакциями у взрослых. Результаты 12-недельного плацебо-контролируемого исследования с участием 295 детей в возрасте от 4 до 16 лет и 14-дневного плацебо-контролируемого исследования с участием 175 детей в возрасте от 1 месяца до <4 лет, целью которых была оценка эффективности и безопасности прегабалина как дополнительной терапии парциальных судорожных приступов, а также двух открытых исследований безопасности продолжительностью 1 год с участием 54 и 431 ребенка соответственно в возрасте от 3 месяцев до 16 лет с эпилепсией указывают на то, что такие побочные реакции, как пирексия и инфекции верхних дыхательных путей, у детей наблюдаются чаще, чем у взрослых пациентов с эпилепсией (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании детям (в возрасте от 4 до 16 лет) назначали прегабалин по 2,5 мг/кг/сут (максимум 150 мг/сут), прегабалин по 10 мг/кг/сут (максимум 600 мг/сут) или плацебо. По меньшей мере 50 % снижение частоты парциальных судорожных приступов по сравнению с исходным уровнем наблюдалось у 40,6 % пациентов, получавших прегабалин в дозе 10 мг/кг/сут (р = 0,0068 по сравнению с плацебо), у 29,1 % пациентов, получавших прегабалин в дозе 2,5 мг/кг/сут (р = 0,2600 по сравнению с плацебо), и у 22,6 % пациентов, получавших плацебо.

В 14-дневном плацебо-контролируемом исследовании детям (в возрасте от 1 месяца до <4 лет) назначали прегабалин 7 мг/кг/сут, прегабалин 14 мг/кг/сут или плацебо. Медианная суточная частота приступов на исходном уровне и на заключительном визите составляла соответственно 4,7 и 3,8 при применении прегабалина в дозе 7 мг/кг/сут, 5,4 и 1,4 при применении прегабалина в дозе 14 мг/кг/сут и 2,9 и 2,3 в группе плацебо. Прегабалин в дозе 14 мг/кг/сут значительно снижал логарифмически преобразованную частоту парциальных судорожных приступов по сравнению с плацебо (p = 0,0223); прегабалин в дозе 7 мг/кг/сут не продемонстрировал улучшения по сравнению с плацебо.

В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании пациентам с первичными генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) приступами 219 пациентам в возрасте от 5 до 65 лет (из них 66 лиц в возрасте от 5 до 16 лет) назначали прегабалин в дозе 5 мг/кг/сут (максимум 300 мг/сут) или 10 мг/кг/сут (максимум 600 мг/сут) или плацебо в качестве дополнительной терапии. По меньшей мере 50 % снижение частоты ПГТК приступов наблюдалось у 41,3 %, 38,9 % и 41,7 % пациентов, получавших прегабалин в дозе 5 мг/кг/сут, прегабалин в дозе 10 мг/кг/сут и плацебо соответственно.

Монотерапия (для пациентов с впервые диагностированным заболеванием). Прегабалин изучали в ходе 1 контролируемого клинического исследования продолжительностью 56 недель с режимом дозирования дважды в сутки. При применении прегабалина не было достигнуто сопоставимого уровня эффективности по сравнению с применением ламотриджина, согласно оценке через 6 месяцев по конечной точке — отсутствие судорожных приступов. Прегабалин и ламотриджин были одинаково безопасны и хорошо переносились.

Генерализованное тревожное расстройство

Прегабалин изучали в ходе 6 контролируемых исследований продолжительностью 4–6 недель, одного исследования продолжительностью 8 недель с участием пациентов пожилого возраста и одного длительного исследования по изучению профилактики рецидива с двойной слепой фазой профилактики рецидива продолжительностью 6 месяцев.

Снижение симптомов генерализованного тревожного расстройства по шкале Гамильтона для оценки тревожности (HAM-A) наблюдалось уже на первой неделе.

В ходе контролируемых клинических исследований (продолжительностью 4–8 недель) у 52 % пациентов, получавших прегабалин, и у 38 % пациентов группы плацебо наблюдалось улучшение не менее чем на 50 % по общей сумме баллов по шкале HAM-A от исходного уровня до конечной точки.

В ходе контролируемых исследований нечёткость зрения чаще наблюдалась у пациентов, получавших прегабалин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев это явление исчезало при продолжении терапии. Офтальмологическое обследование (включая проверку остроты зрения, формальную проверку поля зрения и исследование глазного дна при расширенном зрачке) в рамках контролируемых клинических исследований проводилось более чем у 3600 пациентов. Среди этих пациентов острота зрения ухудшилась у 6,5 % пациентов в группе прегабалина и у 4,8 % пациентов в группе плацебо. Изменения поля зрения выявлены у 12,4 % пациентов, получавших прегабалин, и у 11,7 % пациентов группы плацебо. Изменения на глазном дне выявлены у 1,7 % пациентов, получавших прегабалин, и у 2,1 % пациентов в группе плацебо.

Фибромиалгия

Эффективность прегабалина была установлена в одном 14-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (F1) и в одном 6-недельном рандомизированном исследовании отмены (F2). В эти исследования включали пациентов с диагнозом «фибромиалгия» на основании критериев Американского колледжа ревматологов (распространённая боль в течение 3 месяцев в анамнезе и боль, присутствующая по меньшей мере в 11 из 18 специфических болевых точек). Исследования продемонстрировали снижение боли по визуально-аналоговой шкале. Улучшение дополнительно было продемонстрировано по общей оценке пациента и по опроснику о влиянии фибромиалгии.

Дети. Было проведено плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 15 недель с участием 107 детей в возрасте 12–17 лет с фибромиалгией, которым применяли прегабалин в дозе 75–450 мг в сутки. По результатам оценки первичной конечной точки эффективности (изменение общей интенсивности боли от базового уровня до 15-й недели; рассчитано с помощью 11-балльной шкалы оценки) было продемонстрировано численно большее улучшение состояния пациентов, получавших прегабалин, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, однако это улучшение не достигло статистической значимости. Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися в клинических исследованиях, были головокружение, тошнота, головная боль, увеличение массы тела и утомляемость. Общий профиль безопасности у подростков был схож с таковым у взрослых с фибромиалгией.

Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели прегабалина в равновесном состоянии были схожими у здоровых добровольцев, пациентов с эпилепсией, принимавших противосудорожные препараты, и у пациентов с хронической болью.

Абсорбция

Прегабалин быстро всасывается при приёме натощак и достигает максимальных концентраций в плазме крови в течение 1 часа после однократного или многократного применения. Рассчитанная биодоступность прегабалина при пероральном применении составляет ≥ 90 % и не зависит от дозы. При многократном применении равновесное состояние достигается через 24–48 часов. Скорость всасывания прегабалина снижается при одновременном приёме с пищей, что приводит к уменьшению максимальной концентрации (Cmax) примерно на 25–30 % и увеличению значений tmax примерно до 2,5 часов. Однако приём прегабалина одновременно с пищей не оказывал клинически значимого влияния на степень его абсорбции.

Распределение

В ходе доклинических исследований было показано, что прегабалин проникает через гематоэнцефалический барьер у мышей, крыс и обезьян. Установлено, что прегабалин проникает через плаценту у крыс и выделяется в молоко крыс в период лактации. У человека объём распределения прегабалина после перорального применения составляет приблизительно 0,56 л/кг. Прегабалин не связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

У человека прегабалин подвергается незначительному метаболизму. После введения дозы меченого радиоактивной меткой прегабалина около 98 % радиоактивного вещества выводилось с мочой в виде неизменённого прегабалина. Доля N-метилированного производного прегабалина — основного метаболита препарата, определяемого в моче, — составила 0,9 % от введённой дозы. В ходе доклинических исследований не происходило рацемизации S-энантиомера прегабалина в R-энантиомер.

Выведение

Прегабалин выводится из системного кровотока в неизменённом виде, преимущественно почками. Средний период полувыведения прегабалина составляет 6,3 часа. Плазменный и почечный клиренс прегабалина прямо пропорциональны клиренсу креатинина (см. подраздел «Почечная недостаточность» ниже).

Пациентам с нарушением функции почек или пациентам на гемодиализе необходима коррекция дозы лекарственного средства (см. таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»).

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика прегабалина является линейной для всего рекомендованного диапазона доз. Вариабельность фармакокинетики прегабалина среди пациентов низкая (< 20 %). Фармакокинетика при многократном применении является предсказуемой на основании данных, полученных при однократном применении. Таким образом, нет необходимости в плановом контроле концентраций прегабалина в плазме крови.

Пол

Результаты клинических исследований свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния пола на концентрации прегабалина в плазме крови.

Почечная недостаточность

Клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина. Кроме этого, прегабалин эффективно удаляется из плазмы с помощью гемодиализа (после 4 часов гемодиализа концентрация прегабалина в плазме крови уменьшается примерно на 50 %). Поскольку препарат выводится преимущественно почками, пациентам с почечной недостаточностью необходимо уменьшать дозу препарата, а после гемодиализа — применять дополнительную дозу (см. таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность

Специальные фармакокинетические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Поскольку прегабалин не подвергается значительному метаболизму и выводится с мочой преимущественно в неизменённом виде, маловероятно, что нарушение функции печени окажет значимое влияние на концентрацию прегабалина в плазме крови.

Дети.

Фармакокинетику прегабалина оценивали у детей с эпилепсией (возрастные группы: от 1 до 23 месяцев, от 2 до 6 лет, от 7 до 11 лет и от 12 до 16 лет) при применении доз 2,5 мг/кг/сут, 5 мг/кг/сут, 10 мг/кг/сут и 15 мг/кг/сут в ходе исследования фармакокинетики и переносимости. После перорального применения прегабалина детям натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови было в целом аналогичным во всех возрастных группах и составляло от 0,5 часа до 2 часов после приёма. Значения Cmax и площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) прегабалина возрастали линейно с увеличением дозы в каждой возрастной группе. У детей с массой тела до 30 кг значения AUC были ниже на 30 %, что обусловлено увеличением на 43 % клиренса, скорректированного по массе тела, у этих пациентов по сравнению с пациентами с массой тела ≥ 30 кг.

Конечный период полувыведения прегабалина составлял в среднем около 3–4 часов у детей в возрасте до 6 лет и 4–6 часов у детей в возрасте от 7 лет.

В ходе популяционного фармакокинетического анализа было показано, что клиренс креатинина был значимой ковариатой для клиренса перорального прегабалина, а масса тела была значимой ковариатой для кажущегося объёма распределения перорального прегабалина, и эта связь была аналогичной у детей и взрослых пациентов.

Фармакокинетику прегабалина у пациентов в возрасте менее 3 месяцев не изучали (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Клиренс прегабалина имеет тенденцию к снижению с возрастом. Такое снижение клиренса прегабалина при его пероральном применении согласуется со снижением клиренса креатинина, связанного с увеличением возраста. Пациентам с нарушением функции почек, связанным с возрастом, может потребоваться снижение дозы прегабалина (см. таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»).

Грудное вскармливание

Фармакокинетику прегабалина при его применении в дозе 150 мг каждые 12 часов (суточная доза 300 мг) оценивали у 10 женщин, кормивших грудью, не ранее чем через 12 недель после родов. Лактация не влияла или оказывала незначительное влияние на фармакокинетику прегабалина. Прегабалин проникал в грудное молоко, при этом его средние концентрации в равновесном состоянии составляли около 76 % от концентраций в плазме крови матери. Рассчитанная доза, которую получает новорождённый с грудным молоком (при среднем потреблении молока 150 мл/кг/сут) от женщины, принимающей прегабалин в дозе 300 мг/сут или в максимальной дозе 600 мг/сут, составляет 0,31 или 0,62 мг/кг/сут соответственно. Эти рассчитанные дозы составляют приблизительно 7 % от общей суточной дозы, которую получает мать, пересчитанной на массу тела.

Клинические характеристики

Показания

Нейропатическая боль. Капсулы Пегасет показаны для лечения нейропатической боли периферического или центрального происхождения у взрослых.

Эпилепсия. Капсулы Пегасет показаны взрослым в качестве дополнительной терапии при частичных судорожных приступах с вторичной генерализацией или без неё.

Генерализованное тревожное расстройство. Капсулы Пегасет показаны для лечения генерализованного тревожного расстройства у взрослых.

Фибромиалгия.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов, указанных в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку прегабалин выводится с мочой преимущественно в неизменённом виде, в организме человека подвергается незначительному метаболизму (< 2 % дозы выводится с мочой в форме метаболитов), не ингибирует метаболизм других препаратов in vitro и не связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что препарат может вызывать фармакокинетическое взаимодействие или быть объектом такого взаимодействия.

Исследования in vivo и популяционный фармакокинетический анализ

В исследованиях in vivo не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между прегабалином и фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, габапентином, лоразепамом, оксикодоном или этанолом. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что пероральные гипогликемические средства, диуретики, инсулин, фенобарбитал, тиагабин и топирамат не оказывают клинически значимого влияния на клиренс прегабалина.

Пероральные контрацептивы норэтистерон и (или) этинилэстрадиол.

Одновременное применение прегабалина с пероральными контрацептивами — норэтистероном и (или) этинилэстрадиолом — не влияет на фармакокинетику равновесного состояния ни одного из этих препаратов.

Лекарственные средства, влияющие на ЦНС

Прегабалин может усиливать эффекты этанола и лоразепама. В период постмаркетингового наблюдения сообщалось о случаях дыхательной недостаточности, комы и смерти у пациентов, принимавших прегабалин вместе с опиоидами и/или другими лекарственными средствами, угнетающими функцию ЦНС. Прегабалин, вероятно, усиливает нарушения когнитивных и основных двигательных функций, вызванные оксикодоном.

Взаимодействия у пожилых пациентов.

Специальных исследований фармакодинамического взаимодействия с участием добровольцев пожилого возраста не проводилось. Исследования взаимодействия лекарственных средств проводились только у взрослых пациентов.

Особенности применения

Пациенты с сахарным диабетом

Согласно действующей клинической практике, у некоторых пациентов с сахарным диабетом, масса тела которых увеличилась во время терапии прегабалином, может потребоваться коррекция дозы сахароснижающих лекарственных средств.

Реакции гиперчувствительности

После выхода препарата на рынок сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, включая ангионевротический отек. При появлении таких симптомов, как отек лица, периорбитальный отек или отек верхних дыхательных путей, применение прегабалина следует немедленно прекратить.

Тяжелые кожные побочные реакции

Во время лечения прегабалином редко сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут угрожать жизни или быть летальными. При назначении прегабалина пациентов следует информировать о возможных проявлениях этих реакций и тщательно наблюдать за состоянием кожных покровов. При появлении признаков и симптомов, указывающих на тяжелые кожные реакции, необходимо немедленно прекратить прием прегабалина и рассмотреть альтернативную терапию (при необходимости).

Головокружение, сонливость, потеря сознания, спутанность сознания и нарушения психики

Применение прегабалина сопровождалось появлением головокружения и сонливости, что может увеличить риск травматических случаев (падений) у пожилых пациентов. Также после выхода препарата на рынок сообщалось о случаях потери сознания, спутанности сознания и нарушений психики. В связи с этим пациентам следует рекомендовать быть осторожными, пока им не станет известно, оказывает ли этот лекарственный препарат влияние на их состояние.

Расстройства зрения.

Во время контролируемых исследований нечеткость зрения чаще наблюдалась у пациентов, принимавших прегабалин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев это явление исчезало при продолжении терапии. В ходе клинических исследований, в которых проводилось офтальмологическое обследование, частота случаев ухудшения остроты зрения и изменения полей зрения была выше у пациентов, принимавших прегабалин, по сравнению с пациентами из группы плацебо; частота возникновения изменений на глазном дне была выше у пациентов из группы плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»).

После выхода препарата на рынок также сообщалось о побочных реакциях со стороны органов зрения, включая потерю зрения, нечеткость зрения или другие изменения остроты зрения, многие из которых были временными. После прекращения применения прегабалина эти симптомы со стороны органов зрения могут исчезнуть или уменьшиться.

Почечная недостаточность

Сообщалось о случаях развития почечной недостаточности, которая иногда была обратимой после прекращения применения прегабалина.

Отмена сопутствующих противосудорожных препаратов.

В настоящее время недостаточно данных о том, можно ли отменять сопутствующие противосудорожные препараты после достижения контроля над судорогами при добавлении прегабалина к терапии с целью перехода на монотерапию прегабалином.

Хроническая сердечная недостаточность

После выхода препарата на рынок сообщалось о случаях хронической сердечной недостаточности у некоторых пациентов, принимавших прегабалин. Такая реакция наблюдалась преимущественно при лечении нейропатической боли у пожилых пациентов с уже существующими сердечно-сосудистыми нарушениями. Эти пациенты должны получать прегабалин с осторожностью. После прекращения применения прегабалина это явление может исчезнуть.

Лечение нейропатической боли центрального происхождения вследствие поражения спинного мозга

При лечении нейропатической боли центрального происхождения, вызванной поражением спинного мозга, увеличивалась частота побочных реакций в целом, а также побочных реакций со стороны центральной нервной системы, особенно сонливости. Это может быть связано с аддитивным действием сопутствующих лекарственных средств (например, антиспастических препаратов), необходимых для лечения этого состояния. Эту обстоятельство следует учитывать при назначении прегабалина при таком состоянии.

Подавление дыхания

Сообщалось о случаях тяжелого подавления дыхания в связи с применением прегабалина. Пациенты с нарушением дыхательной функции, респираторными или неврологическими заболеваниями, почечной недостаточностью, пациенты, одновременно принимающие депрессанты ЦНС, и пожилые люди имеют повышенный риск возникновения этой тяжелой побочной реакции. Таким пациентам может потребоваться коррекция дозы.

Суицидальные мысли и поведение

Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших терапию противосудорожными препаратами по различным показаниям. По результатам метаанализа данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных препаратов, также наблюдалось небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения этого риска неизвестен.

После выхода препарата на рынок сообщалось о случаях суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших прегабалин (см. раздел «Побочные реакции»). Эпидемиологическое исследование с использованием дизайна самоконтроля (сравнение периодов лечения с периодами без лечения у отдельного пациента) продемонстрировало повышенный риск новых проявлений суицидального поведения и летальных случаев вследствие самоубийств у пациентов, получавших прегабалин.

Пациентам (и лицам, осуществляющим уход за пациентами) следует обратиться за медицинской помощью при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения. В таких случаях необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом и рассмотреть целесообразность соответствующего лечения. При суицидальных мыслях и поведении следует также рассмотреть возможность отмены терапии прегабалином.

Ухудшение функции нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

После выхода препарата на рынок сообщалось о явлениях, связанных с ухудшением функции нижних отделов желудочно-кишечного тракта (таких как непроходимость кишечника, паралитическая непроходимость кишечника, запор), при применении прегабалина вместе с лекарственными средствами, которые могут вызывать запор, например опиоидными анальгетиками. При одновременном применении прегабалина и опиоидов следует принять меры для профилактики запоров (особенно у женщин и пожилых пациентов).

Одновременное применение с опиоидами

Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении прегабалина одновременно с опиоидами из-за риска угнетения ЦНС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В исследовании типа «случай — контроль» среди лиц, принимавших опиоиды, было установлено, что риск смерти, связанной с опиоидами, был выше у пациентов, получавших терапию прегабалином одновременно с опиоидом, по сравнению с теми, кто принимал только опиоиды (скорректированное отношение шансов [сОШ] 1,68; 95 % доверительный интервал [ДИ] 1,19–2,36). Такой повышенный риск наблюдался при приеме низких доз прегабалина (≤ 300 мг; сОШ 1,52; 95 % ДИ 1,04–2,22), с тенденцией к увеличению риска при приеме высоких доз прегабалина (> 300 мг; сОШ 2,51; 95 % ДИ 1,24–5,06).

Неправильное применение, злоупотребление или зависимость

Прегабалин может вызывать лекарственную зависимость, которая может возникать при применении терапевтических доз. Сообщалось о случаях злоупотребления и неправильного применения. Пациенты с анамнезом злоупотребления психоактивными веществами имеют повышенный риск неправильного применения прегабалина, злоупотребления и зависимости, поэтому таким пациентам прегабалин следует назначать с осторожностью. Перед назначением прегабалина необходимо тщательно оценить риск неправильного применения, злоупотребления или зависимости.

За пациентами, получающими прегабалин, следует наблюдать с целью выявления симптомов неправильного применения прегабалина, злоупотребления или зависимости, таких как развитие привыкания, превышение дозы и поведение, направленное на получение препарата.

Симптомы отмены

У некоторых пациентов после прекращения краткосрочной или длительной терапии прегабалином наблюдались симптомы отмены препарата. Сообщалось о таких симптомах: бессонница, головная боль, тошнота, тревожность, диарея, гриппоподобный синдром, раздражительность, депрессия, боль, судороги, гипергидроз, головокружение и суицидальные мысли, указывающие на лекарственную зависимость. Появление симптомов отмены после прекращения приема прегабалина может указывать на лекарственную зависимость (см. раздел «Побочные реакции»). Эту информацию следует сообщить пациенту перед началом терапии.

Если необходимо прекратить применение прегабалина, рекомендуется делать это постепенно, в течение не менее 1 недели независимо от показаний (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Судороги, в частности эпилептический статус и большие судорожные припадки, могут возникать во время терапии прегабалином или вскоре после ее прекращения.

Данные о прекращении приема прегабалина после длительного применения указывают на то, что частота возникновения и степень тяжести симптомов отмены могут зависеть от дозы.

Энцефалопатия

При применении прегабалина сообщалось о случаях энцефалопатии, которые возникали преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые могут спровоцировать энцефалопатию.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция

Применение прегабалина в первом триместре беременности может вызывать значительные врожденные дефекты у плода. Прегабалин не следует применять в период беременности, если польза для беременной явно не превышает потенциальный риск для плода. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Содержание натрия

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть практически не содержит натрия. Об этом можно информировать пациентов, соблюдающих диету с низким содержанием натрия.

Применение в период беременности или лактации

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция

Поскольку потенциальный риск для человека неизвестен, женщинам, способным забеременеть, во время лечения прегабалином необходимо использовать эффективные средства контрацепции.

Беременность

В ходе исследований на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность.

Было установлено, что прегабалин проникает через плаценту у крыс (см. раздел «Фармакокинетика»). Прегабалин может проникать через плаценту человека.

По результатам обсервационного исследования, проведенного в странах Скандинавии, в котором наблюдали более чем за 2700 беременностями, установлено, что применение прегабалина в первом триместре связано с более высокой распространенностью значительных врожденных пороков развития (ЗВПР) у детей (живых или мертворожденных), подвергшихся воздействию прегабалина, по сравнению с детьми, не подвергавшимися такому воздействию (5,9 % по сравнению с 4,1 %).

Риск развития ЗВПР у детей, матери которых применяли прегабалин в первом триместре беременности, был несколько выше по сравнению с детьми, не подвергавшимися такому воздействию внутриутробно (скорректированный коэффициент распространенности 1,14; 95 % ДИ: 0,96–1,35), и по сравнению с детьми, подвергавшимися воздействию ламотриджина (скорректированный коэффициент распространенности 1,29; 95 % ДИ: 1,01–1,65) или дулоксетина (скорректированный коэффициент распространенности 1,39; 95 % ДИ: 1,07–1,82).

Анализ конкретных пороков развития показал более высокий риск возникновения пороков развития нервной системы, глаз, орофациальных расщелин, пороков развития мочевыводящих путей и половых органов, однако количество таких пороков было небольшим, а оценки — неточными.

Лекарственное средство Пегасет не следует применять в период беременности без острой необходимости (когда польза для матери явно превышает возможный риск для плода).

Лактация

Небольшое количество прегабалина было обнаружено в грудном молоке женщин. Следует сообщить женщинам, что кормление грудью не рекомендуется в период применения прегабалина.

Фертильность

Клинические данные о влиянии прегабалина на фертильность женщин отсутствуют.

Во время клинического исследования по изучению влияния прегабалина на подвижность сперматозоидов здоровые добровольцы мужского пола получали прегабалин в дозе 600 мг/сут. После применения препарата в течение 3 месяцев никакого влияния на подвижность сперматозоидов выявлено не было.

В исследованиях фертильности на крысах наблюдалось неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию у самок, а также на репродуктивную функцию и развитие у самцов. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарственное средство может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Прегабалин может вызывать головокружение и сонливость и, таким образом, влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В связи с этим пациентам следует рекомендовать воздерживаться от управления транспортными средствами, от работы со сложной техникой или от другой потенциально опасной деятельности, пока не станет известно, влияет ли этот лекарственный препарат на их способность к такой деятельности.

Способ применения и дозы

Способ применения

Лекарственное средство Пегасет применять только перорально; можно принимать независимо от приёма пищи.

Дозировка

Диапазон доз составляет от 150 до 600 мг в сутки в 2 или 3 приёма.

Нейропатическая боль

Терапию прегабалином можно начинать с дозы 150 мг в сутки, разделённой на 2 или 3 приёма. В зависимости от индивидуальной переносимости и ответа пациента дозу можно увеличить до 300 мг в сутки через 3–7 дней, а при необходимости — до максимальной дозы 600 мг в сутки ещё через 7 дней применения.

Эпилепсия

Терапию прегабалином можно начинать с дозы 150 мг в сутки, разделённой на 2 или 3 приёма. В зависимости от индивидуальной переносимости и ответа пациента дозу можно увеличить до 300 мг в сутки после первой недели лечения. Через ещё 1 неделю дозу можно увеличить до максимальной — 600 мг в сутки.

Генерализованное тревожное расстройство

Доза от 150 до 600 мг в сутки применяется в 2 или 3 приёма. Периодически следует пересматривать необходимость продолжения терапии.

Терапию прегабалином можно начинать с дозы 150 мг в сутки. В зависимости от индивидуальной переносимости и ответа пациента дозу можно увеличить до 300 мг в сутки после первой недели лечения. После ещё 1 недели приёма дозу можно увеличить до 450 мг в сутки. Через ещё 1 неделю дозу можно увеличить до максимальной — 600 мг в сутки.

Фибромиалгия

Рекомендуемая доза препарата для лечения фибромиалгии составляет от 300 до 450 мг в сутки. Лечение следует начинать с применения дозы 75 мг дважды в сутки (150 мг в сутки). В зависимости от эффективности и переносимости дозу можно увеличивать до 150 мг дважды в сутки (300 мг в сутки) в течение 1 недели. Пациентам, у которых применение дозы 300 мг в сутки является недостаточно эффективным, можно увеличить дозу до 225 мг дважды в сутки (450 мг в сутки). Хотя имеется исследование применения дозы 600 мг в сутки, доказательств дополнительной пользы при применении этой дозы нет; кроме того, такая доза хуже переносилась. В связи с дозозависимыми побочными реакциями применение доз выше 450 мг в сутки не рекомендуется. Поскольку прегабалин выводится в основном почками, дозу следует корректировать у пациентов с нарушением функции почек.

Отмена прегабалина

Согласно действующей клинической практике, прекращение терапии прегабалином рекомендуется проводить постепенно, в течение не менее 1 недели, независимо от показаний (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Нарушение функции почек

Прегабалин выводится из системного кровотока в неизменённом виде, преимущественно почками. Поскольку клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина (см. раздел «Фармакокинетика»), дозу пациентам с нарушением функции почек следует уменьшать индивидуально, как указано в таблице 1, в зависимости от клиренса креатинина (CLcr), который определяют по формуле:

Прегабалин эффективно удаляется из плазмы крови с помощью гемодиализа (50 % препарата за 4 часа). У пациентов, находящихся на гемодиализе, суточную дозу прегабалина следует корректировать в зависимости от функции почек. Кроме суточной дозы, сразу после каждой 4-часовой процедуры гемодиализа необходимо применять дополнительную дозу препарата (см. таблицу 1).

Таблица 1. Коррекция дозы прегабалина в зависимости от функции почек

Клиренс креатинина (CLcr) (мл/мин)	Общая суточная доза прегабалина*		Режим дозирования
Клиренс креатинина (CLcr) (мл/мин)	Начальная доза (мг/сут)	Максимальная доза (мг/сут)	Режим дозирования
≥ 60	150	600	Дважды или трижды в сутки
≥ 30 – < 60	75	300	Дважды или трижды в сутки
≥ 15 – < 30	25–50	150	Однажды или дважды в сутки
< 15	25	75	Однажды в сутки
Дополнительная доза после гемодиализа (мг)
	25	100	Однократная доза+

* Общую суточную дозу (мг/сутки) следует разделить на несколько приемов в соответствии с режимом дозирования, чтобы получить дозу для однократного приема (мг/на прием).

Дополнительная доза — это дополнительная однократная доза.

Печеночная недостаточность

Для пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста может потребоваться снижение дозы прегабалина из-за ухудшения функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность применения прегабалина у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Доступная на данный момент информация приведена в разделах «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», однако она не позволяет дать рекомендации по дозированию для данной категории пациентов.

Передозировка

После выхода препарата на рынок сообщалось, что наиболее частыми побочными реакциями при передозировке прегабалином были сонливость, спутанность сознания, возбуждение и беспокойство. Также отмечались судороги.

Редко сообщалось о случаях комы.

Лечение передозировки прегабалином заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий и, при необходимости, может включать гемодиализ (см. таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»).

Побочные реакции

В клинической программе по исследованию препарата прегабалин его получали более 8900 пациентов, из них 5600 — участники двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Наиболее часто регистрировались побочные реакции: головокружение и сонливость. Побочные реакции обычно были легкой или умеренной степени тяжести. Во всех контролируемых исследованиях показатель прекращения приема препарата из-за побочных реакций составлял 12 % у пациентов, принимавших прегабалин, и 5 % у пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к прекращению применения прегабалина, были головокружение и сонливость.

Ниже приведены все побочные реакции, возникавшие чаще, чем при применении плацебо, и более чем у одного пациента. Эти побочные реакции указаны по органам и системам и по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой группе по частоте возникновения побочные эффекты представлены в порядке снижения степени их тяжести.

Указанные побочные реакции могут также быть связаны с течением основного заболевания и (или) сопутствующим применением других лекарственных средств.

При лечении нейропатической боли центрального происхождения, вызванной поражением спинного мозга, увеличивалась общая частота побочных реакций, частота побочных реакций со стороны ЦНС, особенно сонливости (см. раздел «Особенности применения»).

Дополнительные побочные реакции, о которых сообщали после выхода препарата на рынок, приведены ниже и выделены курсивом.

Инфекции и инвазии

Часто: назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: нейтропения.

Со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность.

Редко: ангионевротический отек, аллергические реакции, анафилактоидные реакции.

Нарушения обмена веществ, метаболизма

Часто: повышение аппетита.

Нечасто: потеря аппетита, гипогликемия.

Со стороны психики

Часто: эйфорическое настроение, спутанность сознания, раздражительность, дезориентация, бессонница, снижение либидо.

Нечасто: галлюцинации, панические атаки, беспокойство, возбуждение, депрессия, подавленное настроение, повышенное настроение, агрессия, изменения настроения, деперсонализация, затруднение подбора слов, патологические сновидения, усиление либидо, аноргазмия, апатия.

Редко: развязанность, суицидальное поведение, суицидальные мысли.

Частота неизвестна: лекарственная зависимость.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение, сонливость, головная боль.

Часто: атаксия, нарушение координации, тремор, дизартрия, амнезия, ухудшение памяти, нарушение внимания, парестезия, гипестезия, седативный эффект, нарушение равновесия, летаргия.

Нечасто: синкопе, ступор, миоклония, потеря сознания, психомоторная гиперактивность, дискинезия, постуральное головокружение, интенционный тремор, нистагм, нарушение когнитивных функций, нарушение психики, расстройства речи, гипорефлексия, гиперестезия, ощущение жжения, агевзия, общее недомогание, апатия, периоральная парестезия, миоклонус.

Редко: судороги, паросмия, гипокинезия, дисфагия, паркинсонизм, гипалгезия, зависимость, мозжечковый синдром, синдром зубчатого колеса, кома, делирий, энцефалопатия, экстрапирамидный синдром, синдром Гийена — Барре, внутричерепная гипертензия, маниакальные реакции, параноидные реакции, расстройства сна.

Со стороны органов зрения

Часто: нечеткость зрения, диплопия, конъюнктивит.

Нечасто: потеря периферического зрения, нарушение зрения, отек глаз, дефекты поля зрения, снижение остроты зрения, боль в глазах, астенопия, фотопсия, сухость глаз, повышенное слезотечение, раздражение глаз, блефарит, нарушение аккомодации, кровоизлияние в глаз, светобоязнь, отек сетчатки.

Редко: потеря зрения, кератит, осциллопсия, изменение зрительного восприятия глубины, мидриаз, страбизм, яркость зрения, анизокория, язвы роговицы, экзофтальм, паралич глазного мышцы, ирит, кератоконъюнктивит, миоз, ночная слепота, офтальмоплегия, атрофия зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, птоз, увеит.

Со стороны органов слуха и равновесия

Часто: головокружение.

Нечасто: гиперакузия.

Со стороны сердца

Нечасто: тахикардия, атриовентрикулярная блокада I степени, синусовая брадикардия, застойная сердечная недостаточность.

Редко: удлинение интервала QT, синусовая тахикардия, синусовая аритмия.

Со стороны сосудов

Нечасто: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы, гиперемия, ощущение холода в конечностях.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: фаринголарингеальная боль.

Нечасто: одышка, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, ринит, храп, сухость слизистой оболочки носа.

Редко: отек легких, сжатие в горле, ларингоспазм, апноэ, ателектаз, бронхиолит, икота, фиброз легких, зевота.

Частота неизвестна: угнетение дыхания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: рвота, тошнота, запор, диарея, метеоризм, вздутие живота, сухость во рту, гастроэнтерит.

Нечасто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гиперсекреция слюны, гипестезия полости рта, холецистит, желчнокаменная болезнь, колит, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, отек языка, ректальное кровотечение.

Редко: асцит, панкреатит, отек языка, дисфагия, афтозный стоматит, язва пищевода, пародонтальный абсцесс.

Печеночные и желчевыводящие нарушения

Нечасто: повышение уровня печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы).

Редко: желтуха.

Очень редко: печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: пролежни.

Нечасто: папулезная сыпь, крапивница, гипергидроз, зуд, алопеция, сухость кожи, экзема, гирсутизм, язвы кожи, везикуло-буллезная сыпь.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, холодный пот, экссудативный дерматит, лихеноидный дерматит, меланоз, нарушения со стороны ногтей, петехиальная сыпь, пурпура, пустулезная сыпь, атрофия кожи, некроз кожи, кожные и подкожные узелки.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: мышечные судороги, артралгия, боль в спине, боль в конечностях, спазмы мышц шеи.

Нечасто: отек суставов, миалгия, подергивания мышц, боль в шее, скованность мышц.

Редко: рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: недержание мочи, дизурия, альбуминурия, гематурия, образование камней в почках, нефрит.

Редко: почечная недостаточность, олигурия, задержка мочи, острая почечная недостаточность, гломерулонефрит, пиелонефрит.

Со стороны половой системы и молочных желез

Часто: эректильная дисфункция, импотенция.

Нечасто: сексуальная дисфункция, задержка эякуляции, дисменорея, боль в молочных железах, лейкорея, меноррагия, метроррагия.

Редко: аменорея, выделения из молочных желез, увеличение молочных желез, гинекомастия, цервицит, баланит, эпидидимит.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Часто: периферический отек, отек, нарушение походки, падения, ощущение опьянения, необычные ощущения, повышенная утомляемость.

Нечасто: генерализованный отек, отек лица, скованность в груди, боль, жар, жажда, озноб, общая слабость, недомогание, абсцесс, воспаление жировой ткани, реакции фоточувствительности.

Редко: гранулема, самоповреждение, ретроперитонеальный фиброз, шок.

Лабораторные исследования

Часто: увеличение массы тела.

Нечасто: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня глюкозы в крови, снижение количества тромбоцитов, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня калия в крови, снижение массы тела.

Редко: снижение уровня лейкоцитов в крови.

У некоторых пациентов после прекращения краткосрочной или длительной терапии прегабалином наблюдались симптомы отмены препарата. Сообщали о таких симптомах: бессонница, головная боль, тошнота, тревожность, диарея, гриппоподобный синдром, судороги, нервозность, депрессия, боль, гипергидроз, головокружение и суицидальные мысли, что указывает на физическую зависимость. Эту информацию следует сообщить пациенту перед началом терапии.

Данные о прекращении длительного применения прегабалина указывают на то, что частота возникновения и степень тяжести симптомов отмены могут быть дозозависимыми.

Дети. Профиль безопасности прегабалина, установленный в ходе пяти исследований, проведенных с участием педиатрических пациентов с парциальными судорожными припадками с вторичной генерализацией или без нее (12-недельное исследование эффективности и безопасности у пациентов в возрасте от 4 до 16 лет, n = 295; 14-дневное исследование эффективности и безопасности у пациентов в возрасте от 1 месяца до <4 лет, n = 175; исследование фармакокинетики и переносимости препарата, n = 65; два открытых исследования безопасности продолжительностью 1 год, n = 54 и n = 431), был схож с профилем, наблюдавшимся в исследованиях у взрослых пациентов с эпилепсией. Наиболее распространенными побочными явлениями, наблюдавшимися в 12-недельном исследовании терапии прегабалином, были сонливость, лихорадка, инфекции верхних дыхательных путей, повышение аппетита, увеличение массы тела и назофарингит. Наиболее распространенными побочными явлениями, наблюдавшимися в 14-дневном исследовании терапии прегабалином, были сонливость, инфекции верхних дыхательных путей и лихорадка (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. По 28 капсул: по 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Ауробиндо Фарма Лимитед — Юнит VII.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Специальная экономическая зона, ТСИИК, Участок № S1, Сю. № 411/Р, 425/Р, 434/Р, 435/Р и 458/Р, Грин Индастриал Парк, Полепалли Вилладж, Джедчерла Мандал, Махабубнагар Дистрикт, штат Телангана, 509302, Индия.