ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА пантопраз (Pantopraz)

Состав:

действующее вещество: пантопразол;

1 флакон содержит пантопразол натрия сесквигидрат, эквивалентный пантопразолу 40 мг;

вспомогательное вещество: натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Препарат для лечения кислотозависимых заболеваний. Ингибиторы протонной помпы. Код АТХ А02В С02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Пантопразол — замещённый бензимидазол, который ингибирует секрецию соляной кислоты в желудке путём специфической блокады протонных помп париетальных клеток. Пантопразол трансформируется в активную форму в кислой среде внутри париетальных клеток, где ингибирует фермент H⁺-K⁺-АТФазу, то есть блокирует конечный этап продукции соляной кислоты в желудке. Ингибирование зависит от дозы и подавляет как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты. У большинства пациентов симптомы исчезают в течение 2 недель. Применение пантопразола, как и других ингибиторов протонной помпы (ИПП) и блокаторов H₂-рецепторов, снижает кислотность в желудке и, таким образом, увеличивает секрецию гастрина пропорционально снижению кислотности. Повышение секреции гастрина является обратимым. Поскольку пантопразол связывается с ферментом дистальнее клеточного рецептора, он может ингибировать секрецию соляной кислоты независимо от стимуляции другими веществами (ацетилхолин, гистамин, гастрин). Эффект при пероральном и внутривенном применении препарата одинаков.

При применении пантопразола повышается уровень гастрина натощак. При краткосрочном применении препарата уровень гастрина в большинстве случаев не превышает верхнюю границу нормы. При длительном лечении уровень гастрина в большинстве случаев повышается вдвое. Однако значительное его увеличение возникает только в отдельных случаях. В результате при длительной терапии у небольшого числа пациентов наблюдается слабое или умеренное увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток (ECL-клеток) в желудке (аналогично аденоматоидной гиперплазии). Однако, согласно проведённым на данный момент исследованиям, формирование клеток-предшественников нейроэндокринных опухолей (атипическая гиперплазия) или нейроэндокринных опухолей желудка, выявленных в экспериментах на животных, у людей не наблюдалось.

На основании результатов исследований на животных нельзя исключать влияние длительного (более одного года) лечения пантопразолом на эндокринные параметры щитовидной железы.

Фармакокинетика.

Всасывание. Пантопразол быстро всасывается, и максимальная концентрация в плазме крови достигается уже после однократного перорального приёма дозы 40 мг. В среднем через 2,5 часа после приёма достигается максимальная концентрация в сыворотке крови на уровне около 2–3 мкг/мл; концентрация остаётся на постоянном уровне при многократном приёме. Фармакокинетические свойства не изменяются после однократного или повторного приёма. В диапазоне доз от 10 до 80 мг фармакокинетика пантопразола в плазме остаётся линейной как при пероральном приёме, так и при внутривенном введении. Установлено, что абсолютная биодоступность таблеток составляет около 77 %. Одновременный приём пищи не влияет на AUC (площадь под кривой «концентрация-время») или максимальную концентрацию в сыворотке крови, а следовательно, и на биодоступность. При одновременном приёме пищи увеличивается лишь вариабельность латентного периода.

Распределение. Связывание пантопразола с белками сыворотки составляет около 98 %. Объём распределения составляет около 0,15 л/кг.

Выведение. Вещество метаболизируется почти исключительно в печени. Основным метаболическим путём является деметилирование с помощью CYP2C19 с последующей сульфатной конъюгацией; к другим метаболическим путям относится окисление с помощью CYP3A4. Конечный период полувыведения составляет около 1 часа, а клиренс — 0,1 л/ч/кг. Отмечено несколько случаев задержки выведения. Вследствие специфического связывания пантопразола с протонными помпами париетальных клеток период полувыведения не коррелирует с гораздо более длительной продолжительностью действия (ингибированием секреции кислоты).

Основная часть метаболитов пантопразола выводится с мочой (около 80 %), остальная часть — с калом. Основным метаболитом как в сыворотке крови, так и в моче является десметилпантопразол, конъюгированный с сульфатом. Период полувыведения основного метаболита (около 1,5 часа) ненамного превышает период полувыведения пантопразола.

Особенности применения у отдельных групп пациентов. Около 3 % европейцев имеют низкую функциональную активность фермента CYP2C19; их называют медленными метаболизаторами. У таких лиц метаболизм пантопразола, вероятно, в основном катализируется ферментом CYP3A4. После приёма одной дозы 40 мг пантопразола средняя площадь под фармакокинетической кривой «концентрация в плазме крови — время» была приблизительно в 6 раз больше у медленных метаболизаторов, чем у лиц с функционально активным ферментом CYP2C19 (быстрые метаболизаторы). Средняя пиковая концентрация в плазме крови увеличилась приблизительно на 60 %. Эти результаты не влияют на дозировку пантопразола.

Рекомендаций по снижению дозы при назначении пантопразола пациентам с нарушённой функцией почек (включая пациентов на диализе) нет. Как и у здоровых людей, период полувыведения пантопразола у них является коротким. Диализируются лишь очень незначительные количества пантопразола. Несмотря на то, что у основного метаболита умеренно длительный период полувыведения (2–3 часа), выведение всё же является быстрым, поэтому кумуляции не происходит.

Хотя у пациентов с циррозом печени (классы А и Б по Чайлд-Пью) период полувыведения увеличивается до 7–9 часов, а AUC возрастает в 5–7 раз, максимальная концентрация в сыворотке крови увеличивается лишь незначительно — в 1,5 раза по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Незначительное увеличение AUC и C_max у пожилых добровольцев по сравнению с более молодыми волонтёрами также не имеет клинического значения.

Дети. После однократного приёма дозы 20 или 40 мг пантопразола перорально AUC и C_max у детей в возрасте от 5 до 16 лет находились в пределах соответствующих значений у взрослых. После однократного внутривенного введения пантопразола в дозах 0,8 или 1,6 мг/кг детям в возрасте от 2 до 16 лет не было отмечено значимой связи между клиренсом пантопразола и возрастом или массой тела пациента. AUC и объём распределения соответствовали данным, полученным в исследованиях с участием взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Гастроэзофагеальный рефлюкс.
Язва двенадцатиперстной кишки.
Язва желудка.
Синдром Золлингера-Эллисона и другие гиперсекреторные состояния.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу, производным бензимидазола или любому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние пантопразола на абсорбцию других лекарственных препаратов. Вследствие полного и продолжительного ингибирования секреции соляной кислоты пантопразол может снижать всасывание препаратов, биодоступность которых зависит от рН желудочного сока (например, некоторых противогрибковых препаратов, таких как кетоконазол, итраконазол, позаконазол, или других препаратов, таких как эрлотиниб).

Препараты против ВИЧ (атазанавир). Совместное применение ингибиторов протонной помпы с атазанавиром и другими препаратами против ВИЧ, абсорбция которых зависит от рН желудочного сока, может приводить к существенному снижению биодоступности последних и влиять на их эффективность. Поэтому совместное применение ингибиторов протонной помпы с атазанавиром не рекомендуется.

В случае, когда совместное применение ингибиторов протеазы ВИЧ с ингибиторами протонной помпы избежать невозможно, рекомендуется тщательный клинический мониторинг (например, вирусной нагрузки). Не следует превышать суточную дозу пантопразола 20 мг. Может возникнуть необходимость коррекции дозы ингибиторов протеазы ВИЧ.

Кумариновые антикоагулянты (фенпрокумон и варфарин). Несмотря на отсутствие взаимодействия при одновременном назначении с фенпрокумоном и варфарином во время проведения клинических исследований, в постмаркетинговом периоде были зарегистрированы отдельные случаи изменения МНО (Международный нормализованный индекс). Таким образом, пациентам, которые применяют кумариновые антикоагулянты (например, фенпрокумон и варфарин), рекомендуется осуществлять мониторинг протромбинового времени/МНО после начала, прекращения или нерегулярного приема пантопразола. Повышение МНО и удлинение протромбинового времени могут привести к развитию патологического кровотечения и даже смерти.

Метотрексат. Сообщалось, что одновременное применение высоких доз метотрексата (например, 300 мг) и ингибиторов протонной помпы увеличивает уровни метотрексата в крови у некоторых пациентов. Пациентам, которые применяют высокие дозы метотрексата, например, больным раком или псориазом, рекомендуется временно прекратить лечение пантопразолом.

Лекарственные средства, ингибирующие или индуцирующие CYP2С19. Ингибиторы CYP2С19, такие как флувоксамин, могут увеличивать системное действие пантопразола. Следует рассмотреть необходимость снижения дозы препарата для пациентов, получающих длительную терапию пантопразолом в высоких дозах, и для пациентов с нарушением функции печени. Индукторы ферментов, влияющих на CYP2С19 и CYP3А4, такие как рифампицин и зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum), могут снижать плазменные концентрации ИПП, которые метаболизируются через эти ферментные системы.

Другие взаимодействия. Пантопразол в значительной степени метаболизируется в печени через систему ферментов цитохрома Р450. Основной путь метаболизма — деметилирование с участием CYP2С19 и другие метаболические пути, включая окисление ферментом CYP3А4. Исследования с лекарственными средствами, которые также метаболизируются с помощью этих путей, такими как карбамазепин, диазепам, глибенкламид, нифедипин и оральные контрацептивы, содержащие левоноргестрел и этинилэстрадиол, не выявили клинически значимых взаимодействий.

Результаты целого ряда исследований возможных взаимодействий указывают, что пантопразол не влияет на метаболизм активных веществ, метаболизирующихся с помощью CYP1A2 (например, кофеин, теофиллин), CYP2С9 (например, пиросикам, диклофенак, напроксен), CYP2D6 (например, метопролол), CYP2Е1 (например, этанол), не влияет на Р-гликопротеин, ассоциированный с всасыванием дигоксина.

Взаимодействие с одновременно назначаемыми антацидами не выявлено.

Проводились исследования по изучению взаимодействия пантопразола с одновременно назначаемыми некоторыми антибиотиками (кларитромицин, метронидазол, амоксициллин). Клинически значимых взаимодействий между этими препаратами не выявлено.

Нельзя исключить взаимодействие пантопразола с другими препаратами, которые метаболизируются через ферментную систему.

Особенности применения.

Злокачественные новообразования желудка. Симптоматический ответ на применение пантопразола может маскировать симптомы злокачественных новообразований желудка и отсрочивать их диагностику. При наличии тревожных симптомов (например, значительной непреднамеренной потери массы тела, приступов рвоты, дисфагии, рвоты с кровью, анемии, мелены), а также при подозрении на язву желудка или её наличии необходимо исключить наличие злокачественного процесса, поскольку лечение пантопразолом может маскировать симптомы и задерживать постановку диагноза. Если симптомы сохраняются при адекватной терапии, необходимо провести дополнительное обследование.

Нарушения функции печени. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени необходимо регулярно контролировать уровень печеночных ферментов. При повышении уровня печеночных ферментов лечение препаратом следует прекратить.

Совместное применение с атазанавиром. Совместное применение атазанавира с ингибиторами протонной помпы не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если комбинация ИПП с атазанавиром необходима, следует проводить тщательный клинический мониторинг (например, измерение вирусной нагрузки) в сочетании с увеличением дозы атазанавира до 400 мг в комбинации с 100 мг ритонавира. Дозу пантопразола 20 мг в сутки превышать не следует.

Инфекции желудочно-кишечного тракта, вызванные бактериями. Пантопразол, как и другие ингибиторы протонной помпы, может увеличивать количество бактерий, обычно присутствующих в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Лечение препаратом может незначительно повышать риск развития желудочно-кишечных инфекций, вызванных такими бактериями, как Salmonella, Campylobacter или C. difficile.

Натрий. Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в флаконе, то есть по существу является «безнатриевым» препаратом.

Гипомагниемия. Наблюдались случаи тяжёлой гипомагниемии у пациентов, получавших ИПП, такие как пантопразол, в течение не менее трёх месяцев, причём в большинстве случаев — в течение года. Возможны серьёзные клинические проявления гипомагниемии, которые могут развиваться незаметно: утомляемость, тетания, делирий, судороги, головокружение и желудочковая аритмия. При гипомагниемии в большинстве случаев состояние пациентов улучшалось после заместительной корригирующей терапии препаратами магния и прекращения приёма ИПП.

Пациентам, которым требуется длительная терапия, или пациентам, принимающим ИПП одновременно с дигоксином или препаратами, способными вызывать гипомагниемию (например, диуретиками), необходимо определять уровень магния до начала лечения ИПП и периодически во время терапии.

Переломы костей. Длительное лечение (более 1 года) высокими дозами ингибиторов протонной помпы может незначительно повышать риск переломов бедра, запястья и позвоночника, преимущественно у пожилых людей или при наличии других факторов риска. Наблюдательные исследования указывают на то, что применение ингибиторов протонной помпы может увеличивать общий риск переломов на 10–40 %. Некоторые из них могут быть обусловлены другими факторами риска. Пациенты с риском развития остеопороза должны получать лечение в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и потреблять достаточное количество витамина D и кальция.

Подострый кожный красный волчанок. Применение ингибиторов протонной помпы связано с очень редкими случаями развития подострого кожного красного волчанка. При появлении поражений, особенно на участках, подверженных воздействию солнечного света, и при сопутствующих артралгиях пациенту необходимо немедленно обратиться к врачу, который рассмотрит необходимость прекращения применения препарата Пантопраз. Возникновение подострого кожного красного волчанка у пациентов во время предыдущей терапии ингибиторами протонной помпы может повысить риск его развития при применении других ингибиторов протонной помпы.

Влияние на результаты лабораторных исследований.

Повышенный уровень хромогранина А (CgA) может влиять на результаты исследований при диагностике нейроэндокринных опухолей. Чтобы избежать такого влияния, лечение препаратом Пантопраз следует временно прекратить как минимум за 5 дней до проведения оценки уровня CgA (см. раздел «Фармакодинамика»). Если уровни CgA и гастрина не вернулись в нормальный диапазон после первоначального измерения, следует провести повторные измерения через 14 дней после отмены лечения ингибиторами протонной помпы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Опыт применения препарата у беременных женщин ограничен. В ходе исследований репродуктивной функции на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. В качестве меры предосторожности следует избегать применения препарата Пантопраз у беременных женщин.

Кормление грудью. Исследования на животных показали выделение пантопразола с грудным молоком. Имеются данные о выделении пантопразола с грудным молоком человека. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от лечения препаратом Пантопраз следует принимать с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы от лечения препаратом Пантопраз для женщины.

Фертильность. Пантопразол не нарушал фертильность в исследованиях на животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Следует учитывать возможность развития побочных реакций, таких как головокружение и нарушения зрения. В таких случаях не следует управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат применять взрослым по назначению и под непосредственным наблюдением врача.

Внутривенное применение препарата рекомендуется только в случае невозможности перорального применения. Имеются данные о продолжительности внутривенного лечения до 7 дней. Поэтому при клинической возможности осуществляется переход от внутривенного введения Пантопраза к пероральному.

Рефлюкс-эзофагит, язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка.

Рекомендуемая доза составляет 40 мг пантопразола (1 флакон) в сутки внутривенно.

Лечение синдрома Золлингера-Эллисона и других гиперсекреторных патологических состояний.

Для длительного лечения синдрома Золлингера-Эллисона и других гиперсекреторных патологических состояний рекомендуемая начальная доза препарата Пантопраз составляет 80 мг в сутки. При необходимости дозу можно титровать, увеличивая или уменьшая, в зависимости от показателей секреции кислоты в желудке. Дозы, превышающие 80 мг в сутки, необходимо разделить на два введения. Возможное временное увеличение дозы пантопразола до более

160 мг, но продолжительность применения должна ограничиваться только периодом, необходимым для адекватного контроля секреции кислоты.

В случае, если необходимо быстрое снижение кислотности, для большинства пациентов достаточно начальной дозы 2 х 80 мг для достижения желаемого уровня (< 10 мэкв/ч) в течение 1 часа.

Подготовка к применению.

Препарат растворять в 10 мл 0,9 % раствора хлорида натрия, добавляемого во флакон. Раствор можно вводить непосредственно или после смешивания с 100 мл 0,9 % раствора хлорида натрия или 5 % раствора глюкозы в пластиковых или стеклянных флаконах.

После разведения химическая и физическая стабильность препарата сохраняется в течение 12 часов при температуре 25 °C. С микробиологической точки зрения разведённый препарат необходимо использовать немедленно.

Пантопраз нельзя готовить или смешивать с другими растворителями, кроме указанных выше.

Внутривенное введение препарата необходимо проводить в течение 2–15 минут.

Флакон предназначен только для однократного использования. Перед применением необходимо визуально проверить флаконы с препаратом (в частности, на изменение цвета, наличие осадка).

Разведённый раствор должен иметь прозрачный желтоватый цвет.

Печеночная недостаточность. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует превышать суточную дозу 20 мг (½ флакона препарата Пантопраз, лиофилизат 40 мг).

Почечная недостаточность. Пациенты с нарушениями функции почек не нуждаются в коррекции дозы.

Пациенты пожилого возраста не нуждаются в коррекции дозы.

Дети. Пантопраз не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку данные о безопасности и эффективности препарата для этой возрастной категории ограничены.

Передозировка.

Симптомы передозировки неизвестны.

Дозы до 240 мг, введённые внутривенно в течение 2 минут, хорошо переносились. Поскольку пантопразол обширно связывается с белками, он не относится к препаратам, которые могут быть легко выведены с помощью диализа.

В случае передозировки с появлением клинических признаков интоксикации применять симптоматическую и поддерживающую терапию. Рекомендаций по специфической терапии нет.

Побочные реакции.

Развитие побочных реакций можно ожидать примерно у 5 % пациентов. Наиболее частая побочная реакция — тромбофлебит в месте введения. Диарея и головная боль возникали примерно у 1 % пациентов.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не установлена по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко: агранулоцитоз.

Очень редко: лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Редко: реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции, анафилактический шок).

Метаболизм и нарушения обмена веществ.

Редко: гиперлипидемия и повышение уровня липидов (триглицериды, холестерин), изменения массы тела.

Неизвестно: гипонатриемия, гипомагниемия (см. раздел «Особенности применения»), гипокальциемия¹, гипокалиемия.

Психические расстройства.

Нечасто: нарушения сна.

Редко: депрессия (в том числе обострение).

Очень редко: дезориентация (в том числе обострение).

Неизвестно: галлюцинации, спутанность сознания (особенно у пациентов, склонных к таким нарушениям, а также обострение этих симптомов при их предшествующем наличии).

Со стороны нервной системы.

Нечасто: головная боль, головокружение.

Редко: нарушения вкуса.

Неизвестно: парестезия.

Со стороны органов зрения.

Редко: нарушение зрения/затуманенность зрения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Нечасто: диарея, тошнота, рвота, метеоризм, запор, сухость во рту, абдоминальная боль и дискомфорт.

Часто: полипы из фундальных желез (доброкачественные).

Со стороны гепатобилиарной системы.

Нечасто: повышение уровня печеночных ферментов (трансаминаз, γ-ГТ).

Редко: повышение уровня билирубина.

Неизвестно: поражение гепатоцитов, желтуха, гепатоцеллюлярная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: кожные высыпания, экзантема, зуд.

Редко: крапивница, ангионевротический отек.

Неизвестно: синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, многоформная эритема, фоточувствительность.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Нечасто: переломы бедра, запястья, позвоночника (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: артралгия, миалгия.

Неизвестно: спазм мышц².

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Неизвестно: интерстициальный нефрит (с возможным развитием почечной недостаточности).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Редко: гинекомастия.

Общие расстройства.

Часто: тромбофлебит в месте введения.

Нечасто: астения, утомление, недомогание.

Редко: повышение температуры тела, периферические отеки.

¹ Гипокальциемия одновременно с гипомагниемией.
² Спазм мышц как следствие нарушения баланса электролитов.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 40 мг препарата в стеклянном флаконе, укупоренном резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снабженным крышкой флэй-офф, обеспечивающей контроль первого вскрытия.

По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ИММАКУЛ ЛАЙФСАЙЕНСИЗ ПРАЙВИТ ЛИМИТЕД
IMMACULE LIFESCIENCES PRIVATE LIMITED

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Вилледж Тантевал, Ропар Роад, Налагар, Дистрикт Солан, Химачал Прадеш, 174101, Индия
Village Thanthewal, Ropar Road, Nalagarh, District Solan, Himachal Pradesh, IN 174101, India

Заявитель.

М.БИОТЕК ЛИМИТЕД
M.BIOTECH LIMITED

Местонахождение заявителя.

Гледстоун Хаус, 77-79 Хай Стрит, Эгем ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания
Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom