Октанат

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ОКТАНАТ (OCTANATE®)

Состав:

международное непатентованное наименование: coagulation factor VIII;

действующее вещество: 1 флакон раствора для инъекций содержит 250 МЕ или 500 МЕ, или 1000 МЕ фактора VIII свёртывания крови человека;

общее содержание белка не более 5,5 мг (для 250 МЕ/флакон), не более 11 мг (для 500 МЕ/флакон), не более 22 мг (для 1000 МЕ/флакон);

вспомогательные вещества: натрия цитрат, натрия хлорид, кальция хлорид, глицин.

250 МЕ/флакон, 500 МЕ/флакон: препарат содержит не более или равно 30 МЕ/мл фактора фон Виллебранда (VWF:RCo – ристоцетин/кофактор фактора Виллебранда);

1000 МЕ/флакон: препарат содержит не более или равно 60 МЕ/мл фактора фон Виллебранда (VWF:RCo – ристоцетин/кофактор фактора Виллебранда);

растворитель: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белый или светло-желтый порошок или хрупкая масса. Растворитель: прозрачная, бесцветная жидкость, без частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Гемостатические средства. Фактор свёртывания крови VIII.

Код АТХ B02B D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Комплекс фактора VIII/фактора Виллебранда состоит из двух молекул (FVIII и VWF) с различными физиологическими функциями. При введении пациенту, больному гемофилией, фактор VIII связывается с фактором Виллебранда в крови пациента.

Активированный фактор VIII в сочетании с активированным фактором IX активирует фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Тромбин затем превращает фибриноген в фибрин, в результате чего образуется кровяной сгусток.

Гемофилия А является связанным с полом наследственным нарушением свёртывания крови из-за снижения уровня фактора VIII:C, что приводит к обильным кровотечениям в суставы, мышцы и внутренние органы, спонтанным или вследствие случайных или хирургических травм. Благодаря заместительной терапии уровни фактора VIII в плазме повышаются, временно восполняя дефицит фактора и уменьшая склонность к кровотечениям.

Следует отметить, что среднегодовая частота кровотечений (СЧК) различается при применении различных концентратов фактора и в различных клинических исследованиях.

Пациенты, ранее не получавшие лечение

Развитие антител к FVIII происходит в основном у пациентов, ранее не получавших лечение (PUPs). В проспективное открытое исследование по оценке иммуногенности препарата Октанат у PUPs было включено 51 пациент. 20 пациентов преимущественно получали лечение по требованию, а 31 пациент получал профилактическое лечение. 44 пациента соответствовали критериям оценки иммуногенности (то есть > 50 дней введения и FVIII:C < 1 %). Ингибиторы исчезли во время лечения препаратом Октанат без изменения дозы или частоты применения у двух из пяти пациентов, у которых были ингибиторы (один с высоким титром и один с низким титром ингибиторов). Все ингибиторы были выявлены у пациентов, получавших лечение по требованию. Средняя продолжительность развития ингибиторов с высоким титром и низким титром составила 10 дней введения (диапазон 3–19) и 48 дней введения соответственно.

Октанат оценивали по индукции иммунной толерантности (ИИТ) в продолжающемся неконтролируемом клиническом исследовании.

В промежуточном анализе из 69 пациентов, которые получали лечение препаратом Октанат с целью оценки индукции иммунной толерантности, 49 пациентов завершили исследование. У пациентов, успешно избавившихся от ингибиторов, ежемесячная частота кровотечений значительно снизилась.

Фармакокинетика.

Фактор свёртывания плазмы человека VIII (из концентрата) является компонентом плазмы крови человека и действует как эндогенный фактор VIII. После инъекции препарата примерно от 2/3 до 3/4 фактора VIII остаётся в кровотоке; достигнутый уровень активности фактора VIII в плазме должен находиться в пределах 80–120 % прогнозируемой активности фактора VIII. Активность фактора VIII в плазме снижается в две фазы по экспоненциальной кривой. В начальной фазе распределение происходит с периодом полувыведения из плазмы, составляющим 3–6 часов. В течение последующей, более медленной фазы (которая, вероятно, отражает потребление фактора VIII), период полувыведения составляет 8–20 часов, в среднем — 12 часов. Это соответствует нормальному биологическому периоду полувыведения.

Нижеуказанные результаты препарата Октанат были получены в двух исследованиях фармакокинетики, в которых участвовали 10 и 14 пациентов с гемофилией А соответственно.

Таблица 1

Исследование	Восстановление (% × МО-1 × кг)	AUC*norm (% × час × МО-1 × кг)	Период полу­выведения (часов)	MRT* (часов)	Клиренс (мл × час-1 × кг)
Исследование 1, n = 10, Среднее ± SD*	2,4 + 0,36	45,5 + 17,2	14,3 + 4,01	19,6 + 6,05	2,6 + 1,21
Исследование 2, n = 14, Среднее ± SD*	2,4 + 0,25	33,4 + 8,50	12,6 + 3,03	16,6 + 3,73	3,2 + 0,88

*AUC — площадь под кривой «концентрация-время»,

*MRT — среднее время удержания,

*SD — стандартное отклонение.

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения и профилактики кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденный дефицит фактора VIII).

Октанат может применяться пациентам всех возрастных групп.

Этот препарат не содержит фактор Виллебранда в фармакологически эффективном количестве и поэтому не показан при болезни Виллебранда.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не сообщалось о взаимодействии препаратов фактора свертывания крови человека VIII с другими лекарственными средствами.

Особенности применения.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных препаратов необходимо чётко фиксировать название и серийный номер вводимого препарата.

Аллергические реакции

При применении препарата Октанат могут возникать аллергические реакции. Данный лекарственный препарат содержит следовые количества белков человека, в отличие от фактора VIII. При появлении симптомов аллергических реакций пациентам рекомендуется немедленно прекратить использование препарата и обратиться к врачу. Пациентов следует информировать о ранних признаках аллергических реакций, таких как: сыпь, генерализованная крапивница, затруднённое дыхание, одышка/хрипы, гипотония и анафилаксия.

В случае шока следует проводить обычное медицинское лечение от шока.

Ингибиторы

При лечении больных гемофилией А может возникать такое осложнение, как появление нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору VIII. Эти ингибиторы обычно представляют собой иммуноглобулины IgG, направленные против прокоагулянтной активности фактора VIII, количество которых определяют в единицах Бетесда (ЕБ) на 1 мл плазмы с помощью соответствующих анализов. Риск появления ингибиторов связан с тяжестью заболевания, а также воздействием фактора VIII и является наибольшим в течение первых 50 дней приёма препарата. Хотя такой риск возникает редко, он сохраняется на протяжении всей жизни.

Клиническая значимость развития ингибиторов будет зависеть от титра ингибиторов. Ингибиторы с низким титром представляют меньший риск недостаточного клинического ответа, чем ингибиторы с высоким титром.

В целом пациенты, получающие лечение препаратами на основе фактора свёртывания крови VIII, должны находиться под тщательным врачебным наблюдением на предмет появления ингибиторов и проходить соответствующие клинические обследования и лабораторные анализы. Если не достигаются ожидаемые уровни активности фактора VIII в плазме крови или если кровотечение не контролируется соответствующей дозой, следует провести исследование на наличие ингибиторов фактора VIII. У пациентов с высокими уровнями ингибиторов лечение препаратами на основе фактора VIII может быть неэффективным, поэтому следует рассмотреть другие варианты лечения. Ведение таких пациентов должен осуществлять врач, имеющий опыт в лечении гемофилии и ингибиторов фактора VIII.

Сердечно-сосудистые осложнения

У пациентов с существующими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний заместительная терапия фактором VIII может увеличить этот риск.

Осложнения, связанные с катетером

В случае необходимости применения устройства центрального венозного доступа (УЦВД)/катетера следует учитывать риск осложнений, связанных с УЦВД, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте введения катетера.

Передача возбудителей инфекции

Обычные меры для профилактики инфекций в результате применения лекарственных препаратов, изготовленных из крови или плазмы крови человека, включают отбор доноров, скрининг крови отдельных доноров и партий донорской плазмы на специфические маркеры инфекции, а также включение эффективных этапов производственного процесса для инактивации/удаления вирусов. Несмотря на это, при введении лекарственных препаратов, изготовленных из крови или плазмы крови человека, невозможно полностью исключить возможность передачи возбудителей инфекции. Это также относится к неизвестным или новым вирусам и другим патогенным микроорганизмам.

Меры, которые принимаются, считаются эффективными против вирусов с оболочкой, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ) и вирус гепатита С (ВГС), а также против вируса гепатита А (ВГА) без оболочки. Меры, которые принимаются, могут быть ограниченно эффективны против вирусов без оболочки, таких как парвовирус В19. Инфекция парвовирусом В19 может быть опасной для беременных женщин (заражение плода) и для лиц с иммунодефицитом или повышенным эритропоэзом (например, гемолитическая анемия).

Следует рассмотреть вопрос о соответствующей вакцинации (гепатиты А и В) для пациентов, которые постоянно/повторно получают препараты фактора VIII, изготовленные из плазмы крови человека.

Настоятельно рекомендуется при каждом введении записывать название и серийный номер препарата Октанат, чтобы можно было проследить связь между состоянием пациента и введением препарата конкретной серии.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на флакон, то есть практически не содержит натрия в 1 флаконе Октаната 250 МЕ, и содержит до 1,75 ммоль (40 мг) натрия в 1 флаконе Октаната 500 МЕ и 1000 МЕ, что эквивалентно 2% рекомендованного ВОЗ максимального потребления 2 г натрия для взрослого человека. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, соблюдающих диету с контролем содержания натрия.

Пациенты детского возраста

Перечисленные выше предупреждения и меры предосторожности касаются как взрослых, так и детей.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Данных о применении фактора VIII во время беременности и грудного вскармливания нет. Таким образом, фактор VIII во время беременности и лактации следует применять только при однозначных показаниях и с учётом соотношения пользы и риска для матери и плода/ребёнка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияния на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не наблюдалось.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии.

Контроль лечения

Во время курса лечения рекомендуется соответствующее определение уровней фактора VIII, чтобы ориентироваться, какую дозу следует назначить и с какой частотой проводить повторные инфузии. У отдельных пациентов ответ (соответствующая реакция) на фактор VIII может быть различным, проявляясь разными периодами полувыведения из организма и восстановления. Доза, рассчитанная по массе тела, может требовать коррекции у пациентов с недостаточной или избыточной массой тела. При проведении обширных хирургических вмешательств, в частности, точный контроль заместительной терапии с помощью анализа свёртывания крови (активность фактора VIII в плазме крови) является обязательным и необходимым.

Дозирование

Дозирование и продолжительность заместительной терапии зависят от степени тяжести дефицита фактора VIII, локализации и тяжести кровотечения, а также от клинического состояния пациента.

Количество введённых единиц фактора VIII выражается в международных единицах (МЕ), соответствующих действующему стандарту Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по препаратам фактора VIII. Активность фактора VIII в плазме выражается в процентах (относительно нормальной плазмы человека) или в международных единицах (относительно международного стандарта для фактора VIII в плазме крови).

Одна международная единица (МЕ) активности фактора VIII эквивалентна количеству фактора VIII, содержащемуся в 1 мл нормальной плазмы крови человека.

Лечение по требованию

Расчёт необходимой дозы фактора VIII основан на эмпирических данных, согласно которым 1 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела повышает активность фактора VIII в плазме крови на 1,5–2 % от нормы.

Необходимая доза определяется по следующей формуле:

Необходимое количество единиц = масса тела (кг) × желаемое повышение

фактора VIII (%) (МЕ/дл) × 0,5

Количество препарата, которое должно быть введено, и частота введения всегда должны ориентироваться на клиническую эффективность в каждом конкретном случае.

В случае указанных ниже кровотечений активность фактора VIII не должна быть ниже указанного уровня активности в плазме (в % от нормы) в соответствующий период. Приведённую ниже таблицу 2 можно использовать для расчёта дозы при кровотечениях и при операциях.

Таблица 2

Степень кровотечения / тип хирургического вмешательства	Необходимый уровень фактора VIII (%) (МО/дл)	Частота введения (часов) / длительность лечения (дней)
Кровотечение
Начальный гемартроз, мышечная кровотеча или кровотеча в полости рта	20–40	Повторять каждые 12–24 часа не менее суток до прекращения кровотечения, сопровождающегося болевыми симптомами, или до выздоровления.
Более распространённый гемартроз, мышечная кровотеча или гематома	30–60	Повторять введение каждые 12–24 часа в течение 3–4 суток или более до исчезновения болевых симптомов или острого состояния нетрудоспособности.
Кровотеча, угрожающая жизни	60–100	Повторять введение каждые 8–24 часа до исчезновения угрозы для жизни.
Операция
Малая операция, в том числе удаление зуба	30–60	Каждые 24 часа в течение не менее 1 суток до полного выздоровления.
Большая операция	80–100 (до и после операции)	Повторять введение каждые 8–24 часа до адекватного заживления раны, затем продолжить терапию в течение не менее 7 суток для поддержания активности фактора VIII в пределах 30–60 %.

В течение курса лечения рекомендуется определять уровень фактора VIII для установления необходимой дозы и частоты введения. При проведении обширных хирургических вмешательств обязательно особо тщательное наблюдение за заместительной терапией путем проведения анализов свёртывания крови (определение активности фактора VIII плазмы). Ответ на фактор VIII может различаться у отдельных пациентов, причём достигаются разные уровни регенерации in vivo и наблюдаются различные периоды полувыведения.

Профилактика

При применении для длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжёлой гемофилией А обычная доза составляет 20–40 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела, которую вводят с интервалом 2–3 дня.

В некоторых случаях, особенно у более молодых пациентов, могут потребоваться более короткие интервалы между введениями препарата или более высокие дозы.

Непрерывная инфузия

Перед операцией необходимо провести фармакокинетический анализ для определения клиренса.

Начальную скорость инфузии можно рассчитать по формуле:

Клиренс × желаемый уровень стационарного состояния фактора VIII в плазме крови =

скорость инфузии (МЕ/кг/ч).

После первых 24 часов непрерывной инфузии необходимо повторно рассчитать клиренс и делать это ежедневно, используя сравнение стационарного уровня фактора VIII в плазме крови с измеренным уровнем фактора VIII в плазме крови с учётом известной скорости инфузии.

Дети

В клиническом исследовании, проведённом с участием 15 пациентов в возрасте до 6 лет, не было выявлено каких-либо особых требований к дозированию для детей.

Дозы при лечении и профилактике одинаковы для взрослых и детей.

Способ введения

Приготовить раствор, как описано ниже. Препарат следует вводить внутривенно. Рекомендуется вводить препарат очень медленно, со скоростью не более 2–3 мл в минуту.

Внимательно прочитайте все инструкции, приведённые ниже, и строго соблюдайте их! Описанную ниже процедуру следует проводить в стерильных условиях!

Инструкция по приготовлению раствора

1. Растворитель (вода для инъекций) и порошок в закрытых флаконах довести до комнатной температуры. Комнатную температуру следует поддерживать и во время приготовления раствора. Если для нагревания используется водяная баня, необходимо следить, чтобы вода не попала на резиновые колпачки или пробки флаконов. Температура водяной бани не должна превышать 37 °С.
2. Снять колпачки с флаконов, содержащих порошок и воду. Протереть резиновые пробки тампоном, смоченным спиртом.
3. Снять защитный колпачок с короткого конца двусторонней иглы таким образом, чтобы не касаться её кончика. Вертикально проколоть иглой центр резиновой пробки флакона с водой. Чтобы полностью забрать воду из флакона, иглу в резиновую пробку следует ввести таким образом, чтобы она лишь проколола её и была видна внутри флакона.
4. Снять защитный колпачок с другого, длинного конца двусторонней иглы, не касаясь её кончика.

Держать флакон с водой вверх дном над вертикально расположенным флаконом с порошком и быстро проколоть иглой центр резиновой пробки флакона с порошком. Вакуум внутри флакона с порошком обеспечит перемещение воды из флакона с водой в флакон с порошком.

1. Извлечь двустороннюю иглу из пустого флакона, содержащего растворитель, и из флакона с порошком препарата, затем медленно вращать флакон до полного растворения порошка.

При комнатной температуре Октанат быстро растворяется, образуя прозрачный раствор. Время растворения составляет менее 10 минут при комнатной температуре.

После разведения с помощью растворителя Октанат вводится внутривенно. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Если раствор мутный или содержит осадок, такой препарат использовать нельзя. Перед введением приготовленный препарат следует визуально осмотреть на наличие механических частиц или изменения цвета.

Приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Полученный в флаконе раствор предназначен для однократного применения.

Инструкции по введению

Перед и во время введения фактора VIII следует измерять пульс пациента в качестве профилактической меры. Если частота пульса увеличивается, следует уменьшить скорость или приостановить введение.

1. После разведения порошка снять защитный колпачок с иглы с фильтром и проколоть резиновую крышку флакона с порошком.
2. Снять колпачок с иглы с фильтром, затем присоединить и зафиксировать к шприцу.
3. Перевернуть флакон с зафиксированным шприцем вверх дном и набрать раствор в шприц.
4. Обработать место инъекции тампоном, смоченным спиртом.
5. Снять иглу с фильтром со шприца и вместо неё присоединить инъекционную иглу.
6. Ввести раствор внутривенно очень медленно, со скоростью не более 2–3 мл в минуту.

Пациенты, которые при одном лечебном сеансе используют более одного флакона препарата Октанат, могут использовать одну и ту же инъекционную иглу и шприц; игла с фильтром предназначена только для однократного использования. Каждый раз, когда необходимо набрать препарат в шприц, следует использовать иглу с фильтром.

Неиспользованный препарат и излишки материалов следует утилизировать в соответствии с местными правилами.

Дети

Применяется в педиатрической практике.

Передозировка

О симптомах передозировки сообщений не поступало.

Побочные реакции.

Краткий обзор профиля безопасности

Повышенная чувствительность или аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отек, жжение и покалывание в месте инъекции, озноб, покраснение, генерализованную крапивницу, головную боль, сыпь, гипотензию, сонливость, тошноту, возбуждение, тахикардию, затрудненное дыхание, пощипывание, рвоту, одышку) наблюдаются редко и в некоторых случаях могут прогрессировать до тяжелой анафилаксии (включая шок).

В редких случаях наблюдалась лихорадка.

У пациентов с гемофилией А, получающих фактор VIII, включая Октанат, могут развиваться нейтрализующие антитела (ингибиторы). Появление таких ингибиторов проявляется недостаточным клиническим ответом. В таких случаях рекомендуется обратиться в специализированный центр по лечению гемофилии.

Для получения информации о безопасности в отношении передачи возбудителей инфекций см. раздел «Особенности применения».

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Таблица 3 составлена в соответствии с классификацией систем органов MedDRA.

Частота возникновения оценивается в соответствии со следующими условными обозначениями: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 3

MedDRA Стандартный класс системы органов

Побочная реакция

Частота

Нарушения со стороны иммунной системы	Повышенная чувствительность Анафилактический шок	редко очень редко
Осложнения общего характера и реакции в месте введения	Лихорадка	редко
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Подавление FVIII	нечасто (PTPs)* очень часто (PUPs)*
Исследования	Положительные антитела к антифактору VIII	редко

*Частота основана на результатах исследований всех препаратов FVIII, проведённых с участием пациентов с тяжёлой гемофилией А.

PTPs – пациенты, ранее получавшие лечение; PUPs – пациенты, ранее не получавшие лечение.

Дети

Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей такие же, как у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения пользы и риска, связанных с применением препарата. Врачей просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

2 года.

Приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.

Несовместимость.

В связи с отсутствием соответствующих данных исследований данный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Следует использовать только предусмотренный набор для инъекций, поскольку лечение может оказаться неэффективным из-за того, что фактор свёртывания крови человека VIII может адсорбироваться внутренней поверхностью некоторых видов оборудования для инъекций.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 25 °С. Не замораживать.

Хранить во вскрытом виде в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Картонная коробка №1: содержит 1 флакон из стекла типа I с порошком для раствора для инъекций и инструкцию по применению.

Картонная коробка №2: содержит 1 флакон из стекла типа I с растворителем (вода для инъекций, 5 или 10 мл) и комплект для растворения и внутривенного введения (1 одноразовый шприц, 1 двусторонняя игла, 1 игла с фильтром, 1 инъекционная игла, 2 спиртовых тампона) в пакете или блистере.

Коробка №1 и коробка №2 соединены между собой пластиковой плёнкой.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители.

1. Октафарма Фармацевтика Продуктионсгес м.б.Х./

Octapharma Pharmazeutica Produktionsges m.b.H.

1. Октафарма/Octapharma.
2. Октафарма АБ/Octapharma AB.

Местонахождение производителей и их адреса мест осуществления деятельности.

1. Оберлааерштрассе 235, 1100 Вена, Австрия/

Oberlaaerstrasse 235, 1100 Vienna, Austria.

1. 72 рю дю Маршал Фош, 67380 Лингольсхайм, Франция/

72 rue du Marechal Foch, 67380 Lingolsheim, France.

1. Ларс Форсселлс гата 23, Стокгольм, 11275, Швеция/

Lars Forssells gata 23, Stockholm, 11275, Sweden.