Нормокор®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства НОРМОКОР® (NORMOCOR®)

Состав:

действующее вещество: никорандил (nicorandil);

1 таблетка содержит 10 мг или 20 мг никорандила;

вспомогательные вещества: кислота стеариновая, крахмал кукурузный прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, маннит (Е 421).

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг: круглые таблетки белого цвета с риской с одной стороны и тиснением «10» с другой стороны;

таблетки по 20 мг: круглые таблетки белого цвета с риской с одной стороны и тиснением «20» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Вазодилататоры, применяемые при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Код АТХ C01D X16.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Никорандил, эфир никотинамида, — сосудорасширяющее средство с двойным механизмом действия, которое вызывает расслабление тонизированных гладких мышц как венозных, так и артериальных сосудов.

Он способен открывать калиевые каналы. В результате этого происходит гиперполяризация клеточных мембран сосудов, расслабление мышц артерий, что приводит к расширению артерий, снижению постнагрузки и артериального давления. Кроме того, активация калиевых каналов за счёт эффекта прекондиционирования и адаптации кардиомиоцитов к ишемии проявляет кардиопротекторный эффект.

Также благодаря нитратной части молекулы никорандил расслабляет гладкую мускулатуру сосудов, особенно венозных, за счёт увеличения внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата (cGMP). Это приводит к депонированию крови в ёмкостных сосудах и снижению преднагрузки.

Фармакодинамические эффекты

Показано, что никорандил непосредственно влияет на коронарные артерии. При этом он действует как на нормальные, так и на стенозированные сегменты сосудов, поэтому не приводит к феномену «обкрадывания». Кроме того, снижение конечного диастолического давления и напряжения стенки миокарда уменьшает внекоронарную составляющую сосудистого сопротивления. В конечном итоге это приводит к улучшению кислородного баланса в миокарде и улучшению кровотока в постстенотических участках миокарда.

Кроме того, в исследованиях как in vitro, так и in vivo никорандил продемонстрировал спазмолитическое действие — снятие коронарного спазма, вызванного метахолином и норадреналином.

Никорандил не оказывает прямого влияния на сократительную активность миокарда.

Клиническая эффективность и безопасность

В исследовании IONA и рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании приняли участие 5126 пациентов в возрасте от 45 лет с хронической стабильной стенокардией, которые получали стандартную антиангинальную терапию и имели высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, определяемый по следующим показателям: 1) перенесённый инфаркт миокарда или 2) коронарное артериальное шунтирование, или 3) заболевание коронарной артерии, подтверждённое ангиографией, или положительный тест на физическую нагрузку в течение последних двух лет в сочетании с одним из следующих: гипертрофия левого желудочка по ЭКГ, фракция выброса левого желудочка ≤ 45 % или конечный диастолический размер > 55 мм, возраст ≥ 65 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, заболевание периферических сосудов или цереброваскулярное заболевание.

Пациенты исключались из исследования, если они получали сульфонилмочевины, поскольку считалось, что у таких пациентов лечение может не принести пользы (сульфонилмочевины способны закрывать калиевые каналы и, таким образом, могут выступать антагонистами некоторых эффектов никорандила). Наблюдение после исследования для анализа конечного показателя продолжалось от 12 до 36 месяцев со средним значением 1,6 года.

Комбинированный основной конечный показатель (летальный исход от ишемической болезни сердца (ИБС), нелетальный инфаркт миокарда или внеплановая госпитализация по поводу боли в груди) наблюдался у 337 пациентов (13,1 %), получавших 20 мг никорандила 2 раза в сутки, по сравнению с 389 пациентами (15,5 %), получавшими плацебо (отношение рисков 0,83; 95 % доверительный интервал (ДИ) — от 0,72 до 0,97; р = 0,014).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика никорандила линейна — в диапазоне от 5 до 40 мг.

Абсорбция

После приёма внутрь никорандил быстро и полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте независимо от приёма пищи. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 75 %. Существенного эффекта пресистемного метаболизма нет. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 30–60 минут. Концентрация в плазме крови и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) демонстрируют линейную пропорциональность дозе.

При повторном приёме внутрь (2 раза в сутки) быстро достигается стабильное состояние (в течение 4–5 дней). В стабильном состоянии коэффициент накопления (на основе AUC) составляет приблизительно 2 для таблетки 20 мг и 1,7 — для таблетки 10 мг 2 раза в сутки.

Распределение

Распределение препарата по организму остаётся стабильным в пределах терапевтического диапазона независимо от дозы.

Объём распределения никорандила после внутривенного введения составляет 1,04 л/кг массы тела. Никорандил лишь незначительно связывается с белками плазмы человека (связанная фракция составляет приблизительно 25 %).

Биотрансформация

Никорандил метаболизируется преимущественно в печени путём денитрации с образованием ряда соединений, не обладающих сердечно-сосудистой активностью. В плазме на неизменённый никорандил приходится 45,5 % радиоактивной AUC, а на спиртовой метаболит, N-(2-гидроксиэтил)-никотинамид — 40,5 %. На другие метаболиты приходится 20 % радиоактивной AUC.

Никорандил выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов, поскольку в моче человека содержится менее 1 % препарата от введённой дозы в неизменённом виде (0–48 часов). Наиболее распространённым метаболитом является N-(2-гидроксиэтил)-никотинамид (приблизительно 8,9 % от полученной дозы в течение 48 часов), затем — никотиновая кислота (5,7 %), никотинамид (1,34 %), N-метил-никотинамид (0,61 %) и никотиновая кислота (0,40 %). Эти метаболиты представляют собой основные продукты трансформации никорандила.

Выведение

Снижение концентрации в плазме крови происходит в два этапа:

• быстрая фаза выведения: период полувыведения составляет приблизительно 1 час, что составляет 96 % экспозиции в плазме крови;
• медленная фаза выведения: наступает приблизительно через 12 часов после приёма внутрь дозы 20 мг 2 раза в сутки.

После внутривенного введения 4–5 мг (инфузия в течение 5 минут) общий клиренс составлял приблизительно 40–55 л/час.

Никорандил и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, фекальный путь выведения составляет очень незначительную часть.

Особые группы пациентов

В группах риска (пожилые люди, пациенты с заболеванием печени и пациенты с хронической почечной недостаточностью) клинически значимых изменений фармакокинетического профиля никорандила не выявлено.

Фармакокинетическое взаимодействие

Метаболизм никорандила не претерпевает существенных изменений под влиянием циметидина или рифампицина — ингибитора и индуктора микросомальных оксидаз печени соответственно.

Клинические характеристики.

Показания.

Никорандил показан взрослым пациентам для симптоматического лечения стабильной стенокардии в случае недостаточной эффективности или плохой переносимости антиангинальных лекарственных средств первой линии (таких как бета-блокаторы и/или антагонисты кальция) или при наличии противопоказаний к их применению.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к никорандилу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Пациенты с шоком (включая кардиогенный шок), тяжелой артериальной гипотензией или дисфункцией левого желудочка с низким давлением наполнения или сердечной декомпенсацией.
• Применение ингибиторов фосфодиестеразы 5, поскольку это может привести к серьезному снижению артериального давления (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Применение растворимых стимуляторов гуанилатциклазы (например, риоцигуата), поскольку это может привести к серьезному снижению артериального давления (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Гиповолемия.
• Острый отек легких.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение никорандила и ингибиторов фосфодиестеразы 5, таких как силденафил, тадалафил, варденафил, противопоказано, поскольку это может привести к значительному снижению артериального давления (синергетический эффект) (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение растворимых стимуляторов гуанилатциклазы (таких как риоцигуат) противопоказано, поскольку это может привести к значительному снижению артериального давления.

Терапевтические дозы никорандила могут снижать артериальное давление у пациентов с артериальной гипотензией (см. раздел «Противопоказания»).

При одновременном применении никорандила с антигипертензивными препаратами или с другими лекарственными средствами, снижающими артериальное давление (например, с вазодилататорами, трициклическими антидепрессантами, алкоголем), эффект снижения артериального давления может усиливаться.

Дапоксетин следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим никорандил, из-за возможного снижения ортостатической толерантности.

Имеются сообщения о перфорациях желудочно-кишечного тракта при одновременном применении никорандила и кортикостероидов. Рекомендуется с осторожностью рассматривать возможность их одновременного применения при необходимости.

У пациентов, одновременно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту, как в профилактических дозах для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний, так и с целью достижения противовоспалительного эффекта, существует повышенный риск тяжелых осложнений, таких как образование язв, перфораций и кровотечений желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуется с осторожностью применять никорандил в комбинации с другими лекарственными средствами, которые могут повышать уровень калия (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Циметидин (ингибитор CYP) или рифампицин (индуктор CYP3A4) не оказывают существенного влияния на метаболизм никорандила. Никорандил не влияет на фармакодинамику аценокумарола.

Особенности применения.

Образование язв

Сообщалось об образовании желудочно-кишечных язв, язв кожи и слизистых оболочек при применении никорандила (см. раздел «Побочные реакции»).

Образование язв в желудочно-кишечном тракте

У некоторых пациентов могут образовываться язвы в результате приема никорандила. Они не поддаются лечению, большинство из них реагирует только на прекращение терапии никорандилом. При образовании язв следует прекратить прием никорандила (см. раздел «Побочные реакции»). Врачи должны осознавать важность своевременной диагностики язв, вызванных приемом никорандила, и необходимость быстрой отмены лечения никорандилом в случае возникновения таких язв. С учетом имеющейся информации, период между началом применения никорандила и началом образования язв варьируется от короткого времени после начала терапии никорандилом до нескольких лет.

Сообщалось о желудочно-кишечных кровотечениях вследствие образования гастроинтестинальных язв в результате приема никорандила. У пациентов, которые одновременно принимают ацетилсалициловую кислоту или другие НПВП, существует повышенный риск тяжелых осложнений, включая желудочно-кишечное кровотечение. Поэтому следует с осторожностью назначать ацетилсалициловую кислоту или другие НПВП одновременно с никорандилом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Язвы желудочно-кишечного тракта могут прогрессировать с развитием перфораций, свищей или абсцессов. У пациентов с болезнью дивертикулов существует повышенный риск образования свища или перфорации кишечника во время лечения никорандилом.

Имеются сообщения о перфорациях желудочно-кишечного тракта при одновременном применении никорандила и кортикостероидов. Поэтому их одновременное применение необходимо осуществлять с осторожностью.

Язвы глаз

Сообщалось о развитии конъюнктивита, язв конъюнктивы и роговицы при применении никорандила. Поэтому перед началом лечения пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах язвы роговицы. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. В случае развития язв(ы) следует прекратить лечение никорандилом (см. раздел «Побочные реакции»).

Снижение артериального давления

Следует с осторожностью применять никорандил в сочетании с другими лекарственными средствами, оказывающими эффект снижения артериального давления (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Сердечная недостаточность

В связи с отсутствием данных рекомендуется с осторожностью применять никорандил пациентам с сердечной недостаточностью III или IV класса по NYHA.

Гиперкалиемия

Очень редко сообщалось о серьезных случаях гиперкалиемии во время приема никорандила. Никорандил следует с осторожностью применять в сочетании с другими лекарственными средствами, которые могут повышать уровень калия, особенно пациентам со среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Осушитель

Таблетки чувствительны к влаге, поэтому пациентам следует рекомендовать хранить таблетки в блистере до момента приема. Кроме таблеток никорандила, в каждом блистере каждая таблетка сопровождается молекулярно-ситовым осушителем в отдельном сегменте блистера, который имеет соответствующую маркировку. Пациентам не рекомендуется принимать эти таблетки. Хотя любое случайное употребление этого осушителя, как правило, безвредно, оно может повлиять на запланированный прием активных таблеток.

Дети

Никорандил в таблетках не рекомендуется применять детям, поскольку безопасность и эффективность его применения не были установлены у этой группы пациентов.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Таблетки никорандила следует с осторожностью применять пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Никорандил действует частично через органический нитратный компонент молекулы. Метаболизм органических нитратов может вызывать образование нитрилов, которые могут привести к метгемоглобинемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Препарат содержит маннит, который может оказывать мягкое послабляющее действие.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Данных о применении никорандила у беременных женщин нет или мало. В исследованиях на животных не было выявлено прямого или косвенного негативного влияния по показателям репродуктивной токсичности.

Следует избегать применения никорандила (профилактическая мера во время беременности).

Период лактации.

Исследования на животных показали, что никорандил в небольшом количестве проникает в грудное молоко. Неизвестно, выделяется ли никорандил с грудным молоком у женщин, поэтому не рекомендуется принимать лекарственное средство Нормокор во время лактации.

Фертильность.

Недостаточно данных о влиянии никорандила на репродуктивную функцию для оценки риска для человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Никорандил влияет на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Эффект снижения артериального давления, а также головокружение и слабость, вызванные никорандилом, могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. Этот эффект может усиливаться при одновременном применении никорандила с алкоголем или другими препаратами, снижающими артериальное давление (например, с вазодилататорами, трициклическими антидепрессантами) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому пациентам не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами в случае возникновения таких симптомов.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Обычная терапевтическая доза составляет 10–20 мг 2 раза в сутки. Обычная начальная доза — 10 мг 2 раза в сутки, желательно утром и вечером. При необходимости рекомендуется повышение дозы до 40 мг 2 раза в сутки в зависимости от потребностей пациента, его реакции и переносимости. Пациентам, склонным к появлению головной боли, можно применять более низкую начальную дозу — 5 мг 2 раза в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Специальных требований по дозировке для пациентов пожилого возраста нет, однако, как и в случае с любыми лекарственными средствами, рекомендуется применять самую низкую эффективную дозу.

Пациенты с нарушением функции печени и/или почек

Особых требований по дозировке препарата для пациентов с нарушением функции печени и/или почек нет.

Способ применения

Никорандил в таблетках применяют перорально.

Таблетки следует принимать утром и вечером, запивая стаканом воды. Не следует измельчать или разжевывать таблетки.

Таблетку можно разделить на две равные части.

Прием препарата не зависит от приема пищи.

Дети.

Никорандил в таблетках не рекомендуется для применения у пациентов детского возраста, поскольку безопасность и эффективность его применения у данной группы пациентов не установлены.

Передозировка.

Симптомы

При острой передозировке вероятной симптоматикой может быть периферическая вазодилатация с падением артериального давления и рефлекторной тахикардией.

Лечение

Рекомендуются мониторинг сердечной функции и общие поддерживающие мероприятия. Если это не помогает, рекомендуется увеличение объема циркулирующей плазмы за счет заменителей крови. В угрожающих жизни ситуациях следует рассмотреть целесообразность назначения сосудосуживающих препаратов.

Побочные реакции.

Наиболее распространенной побочной реакцией, о которой сообщалось в клинических исследованиях, была головная боль, возникавшая более чем у 30 % пациентов, особенно в первые дни лечения, и ставшая в большинстве случаев причиной отмены препарата в ходе исследований.

Постепенное подбор дозы позволяет снизить частоту возникновения головной боли (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кроме того, по результатам постмаркетингового наблюдения за никорандилом сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая язвы и их осложнения (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, наблюдавшиеся при приеме никорандила, сведены в таблицу по классу органов и систем органов и по частоте. Побочные реакции перечислены по системам органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100); редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

В рамках каждой группы частота побочных реакций представлена в порядке уменьшения тяжести.

Инфекции и инвазии: часто – абсцесс (абсцесс кожи)* (см. раздел «Особенности применения»); нечасто – абсцесс (генитальный, анальный или свищи других отделов желудочно-кишечного тракта)* (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения обмена веществ и питания: очень редко – гиперкалиемия (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение; частота неизвестна – паралич III-й пары нервов, паралич VI-й пары нервов (часто связаны с головной болью).

Со стороны органов зрения: очень редко – язвы роговицы*, конъюнктивы, конъюнктивит* (см. раздел «Особенности применения»); частота неизвестна – диплопия, офтальмоплегия (часто связаны с головной болью).

Сердечные нарушения: часто – увеличение частоты сердечных сокращений.

Сосудистые нарушения: часто – расширение сосудов кожи с приливами жара; нечасто – снижение артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – дивертикулит*, желудочно-кишечные кровотечения*, тошнота, рвота, образование язв желудочно-кишечного тракта (стоматит, афтоз, язвы во рту, язвы языка, язвы тонкого кишечника, язвы толстого кишечника, язвы ануса)* (см. ниже и раздел «Особенности применения»); нечасто – перфорация желудочно-кишечного тракта*, свищ (анальный, генитальный, желудочно-кишечный и кожный свищ)* (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны печеночно-желчной системы: очень редко – нарушения функции печени, такие как гепатит, холестаз или желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – язвы кожи и слизистой оболочки (в основном перианальные язвы, язвы половых органов и пара-стомальные язвы) (см. раздел «Особенности применения»); редко – сыпь, зуд; очень редко – ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: редко – миалгия.

Общие нарушения и местные осложнения в месте введения: часто – ощущение слабости.

* Частота была рассчитана на основе результатов после регистрационного ретроспективного когортного исследования безопасности, проведенного с использованием базы данных Великобритании (CPRD). Указанная частота представлена частотой возникновения побочных реакций среди населения Великобритании.

Описание отдельных побочных реакций

Образование язв в желудочно-кишечном тракте

Сообщалось об осложнениях язв желудочно-кишечного тракта, таких как перфорация, фистула или образование абсцесса, что иногда приводило к желудочно-кишечному кровотечению и потере массы тела (см. раздел «Особенности применения»).

Дополнительная информация

Кроме того, в ходе исследования IONA («Влияние никорандила на стенокардию»), в котором никорандил применяли дополнительно к стандартной терапии пациентам со стабильной стенокардией и высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдались следующие побочные реакции с различной частотой:

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – ректальное кровотечение; нечасто – язвы в полости рта; очень редко – боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто – миалгия.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Каждый блистер следует использовать в течение 30 дней после вскрытия.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере с интегрированным осушителем; по 6 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ривофарм СА

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Чентро Инсема, 6928 Манно, Швейцария.