Наропин

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НАРОПИН (NAROPIN)

Состав:

действующее вещество: ропивакаин;

1 мл раствора содержит ропивакаина гидрохлорида моногидрат, что соответствует ропивакаина гидрохлориду 2 мг или 7,5 мг, или 10 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, 2М раствор натрия гидроксида и/или 2М раствор соляной кислоты, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Средства для местной анестезии. Амиды.

Код АТХ N01B B09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Наропин содержит ропивакаин — чистый энантиомер, являющийся местным анестетиком амидного типа. Ропивакаин обратимо блокирует проведение импульсов по нервным волкам, подавляя транспорт ионов натрия через нервные мембраны. Подобные эффекты возможны также на возбудимых мембранах головного мозга и миокарда.

Ропивакаин обладает анестезирующим и анальгезирующим действием. При применении высоких доз достигается хирургическая анестезия, тогда как более низкие дозы приводят к сенсорной блокаде (аналгезии), сопровождающейся ограниченной и непрогрессирующей моторной блокадой. Продолжительность и интенсивность блокады ропивакаином не улучшаются при добавлении адреналина.

Фармакодинамические эффекты

Ропивакаин in vitro проявлял меньший отрицательный инотропный эффект по сравнению с левобупивакаином и бупивакаином.

Оценка влияния на сердечную деятельность, проведённая in vivo в нескольких исследованиях на животных, показала, что ропивакаин обладает меньшей кардиотоксичностью по сравнению с бупивакаином. Эта разница была как качественной, так и количественной.

Ропивакаин вызывает меньшее расширение комплекса QRS, чем бупивакаин, и изменения возникают при больших дозах ропивакаина и левобупивакаина по сравнению с бупивакаином.

Прямые кардиоваскулярные эффекты местных анестетиков включают замедление проведения, отрицательный инотропизм и, в конечном итоге, аритмию и остановку сердца.

В исследовании на собаках, в котором препараты вводились внутривенно до развития кардиоваскулярного коллапса, реваскуляризация была легче и успешнее после применения ропивакаина, чем после левобупивакаина и бупивакаина, несмотря на более высокие концентрации свободного ропивакаина в плазме крови. Это свидетельствует о более широком диапазоне безопасности ропивакаина при случайной внутрисосудистой инъекции или передозировке.

Чувствительность к системным токсическим эффектам ропивакаина у беременных овец была не выше, чем у небеременных.

После применения ропивакаина здоровые добровольцы, получавшие внутривенные инфузии, демонстрировали значительно меньший потенциал токсичности со стороны центральной нервной системы и кардиоваскулярной токсичности по сравнению с бупивакаином. Симптомы со стороны ЦНС у этих препаратов схожи, однако при применении бупивакаина они возникают при более низких дозах и концентрациях в плазме крови, а также имеют более продолжительный характер.

Непрямые кардиоваскулярные эффекты (артериальная гипотензия, брадикардия) могут развиваться после эпидуральной блокады в зависимости от степени сопутствующей симпатической блокады, что, однако, менее выражено у детей.

При попадании в кровоток большого количества препарата быстро развиваются симптомы со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем (см. раздел «Передозировка»).

Фармакокинетика.

Ропивакаин имеет хиральный центр и представлен чистым S-(-)-энантиомером. Ропивакаин — это высоко липофильное соединение. Значение рКа ропивакаина составляет 8,1, коэффициент распределения — 141 (25 °С, n-октанол/фосфатный буфер при рН 7,4). Все метаболиты обладают местноанестезирующим действием, но проявляют значительно меньшую активность и имеют более короткую продолжительность действия по сравнению с ропивакаином.

Абсорбция

Концентрация ропивакаина в плазме крови зависит от дозы препарата, типа блокады и васкуляризации в месте инъекции. Ропивакаин демонстрирует линейную фармакокинетику, то есть максимальная концентрация в плазме крови пропорциональна дозе препарата.

Ропивакаин демонстрирует полную и двухфазную абсорбцию из эпидурального пространства; период полувыведения для двух фаз составляет приблизительно 14 минут и 4 часа соответственно. Медленная абсорбция является фактором, ограничивающим скорость выведения ропивакаина, и объясняет, почему терминальный период полувыведения после эпидурального применения больше, чем после внутривенного введения препарата.

Распределение

Ропивакаин в плазме крови связывается преимущественно с α1-кислым гликопротеином; несвязанная фракция составляет приблизительно 6 %. После внутривенного введения объём распределения ропивакаина в состоянии равновесия составляет 47 литров. При длительной эпидуральной инфузии наблюдалось увеличение общей концентрации ропивакаина и РРХ (пипеклоксилидид) в плазме крови, что зависело от послеоперационного повышения уровней α1-кислого гликопротеина. Увеличение концентрации несвязанного, фармакологически активного ропивакаина в плазме крови было значительно меньше, чем увеличение общей концентрации ропивакаина в плазме крови. Средняя концентрация несвязанного РРХ была приблизительно в 7–9 раз выше, чем средняя концентрация несвязанного ропивакаина после длительной эпидуральной инфузии продолжительностью до 72 часов включительно.

Ропивакаин проникает через плаценту, и между беременной и плодом достигается равновесие по отношению к несвязанному ропивакаину. Степень связывания с белками плазмы крови у плода ниже, чем у беременной, что приводит к снижению общей концентрации препарата в плазме крови плода.

Метаболизм

Ропивакаин метаболизируется в печени преимущественно путём ароматического гидроксилирования до 3-гидрокси-ропивакаина (катализируется с участием цитохрома CYP1A2) и путём N-дезалкилирования до РРХ (катализируется с участием цитохрома CYP3A4). РРХ является активным метаболитом. Порог токсичных для ЦНС концентраций несвязанного РРХ у крыс приблизительно в 12 раз выше, чем для несвязанного ропивакаина. РРХ имеет небольшое значение после применения однократных доз препарата, однако после длительной эпидуральной инфузии становится основным метаболитом.

Выведение

Метаболиты выводятся с мочой. Только приблизительно 1 % однократной дозы ропивакаина выводится в неизменённом виде. Среднее значение общего плазменного клиренса ропивакаина составляет около 440 мл/мин, клиренс несвязанного ропивакаина — 8 л/мин, почечный клиренс — 1 мл/мин. Терминальный период полувыведения составляет 1,8 часа после внутривенного введения препарата, а коэффициент промежуточной печеночной экстракции составляет приблизительно 0,4.

Нарушение функции почек незначительно влияет или не влияет на фармакокинетику ропивакаина. Почечный клиренс РРХ имеет значительную корреляцию с клиренсом креатинина. Отсутствие корреляционной связи между экспозицией общей субстанции и её несвязанной фракции, выраженной в виде AUC, и клиренсом креатинина указывает на то, что общий клиренс РРХ включает, помимо почечной экскреции, внепочечное выведение. Некоторые пациенты с нарушённой функцией почек могут проявлять повышенный уровень экспозиции РРХ вследствие низкого внепочечного клиренса. Поскольку токсическое действие на ЦНС у РРХ ниже по сравнению с ропивакаином, клинические последствия такого влияния при проведении краткосрочного лечения рассматриваются как незначительные.

Применение в педиатрической практике

Фармакокинетика ропивакаина основана на анализе данных объединённой популяции пациентов, полученных в ходе шести исследований с участием 192 детей в возрасте от 0 до 12 лет.

В первые годы жизни клиренс несвязанного ропивакаина и РРХ зависит от массы тела и возраста ребёнка. Влияние возраста интерпретируется с учётом созревания функции печени; клиренс, нормализованный по массе тела, достигает максимума приблизительно в возрасте 1–3 лет. Клиренс несвязанного ропивакаина увеличивается с 2,4 л/ч/кг у новорождённых и 3,6 л/ч/кг у младенцев в возрасте 1 месяц до приблизительно 8–16 л/ч/кг у детей в возрасте от 6 месяцев.

Кроме того, объём распределения несвязанного ропивакаина, нормализованный по массе тела, увеличивается с возрастом и достигает максимума в возрасте 2 лет. Объём распределения несвязанного ропивакаина увеличивается с 22 л/кг у новорождённых и 26 л/кг у одномесячных младенцев до 42–66 л/кг у младенцев в возрасте от 6 месяцев.

Период полувыведения ропивакаина дольше: 5–6 часов у новорождённых и одномесячных младенцев по сравнению с 3 часами у детей старшего возраста.

Период полувыведения РРХ ещё больше: около 43 часов у новорождённых и 26 часов у одномесячных младенцев по сравнению с 15 часами у детей старшего возраста.

В связи с незрелостью функции печени системная экспозиция выше у новорождённых и несколько выше у младенцев в возрасте 1–6 месяцев по сравнению с детьми старшего возраста. Рекомендации по дозировке препарата для проведения длительной эпидуральной инфузии частично компенсируют эту разницу.

Клинические характеристики.

Показания.

Наропин 7,5 мг/мл и 10 мг/мл

• Для взрослых и детей в возрасте от 12 лет для анестезии при хирургических вмешательствах:
  • эпидуральная анестезия при хирургических вмешательствах, включая кесарево сечение;
  • блокада крупных нервов;
  • блокада периферических нервов.

Наропин 2 мг/мл

• Для взрослых и детей в возрасте от 12 лет для купирования острой боли:
  • длительная эпидуральная инфузия или периодические болюсные инъекции для устранения послеоперационной боли или обезболивания родов;
  • блокада периферических нервов;
  • длительная блокада периферических нервов путем непрерывной инфузии или периодических болюсных инъекций, например, для устранения послеоперационной боли.
• Для младенцев в возрасте от 1 года и детей в возрасте до 12 лет для купирования острой боли (во время и после хирургического вмешательства):
  • периферическая блокада при однократном введении препарата.
• Для новорождённых, младенцев в возрасте от 1 года и детей в возрасте до 12 лет для каудальной эпидуральной блокады (во время и после хирургического вмешательства):
  • длительная эпидуральная инфузия.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к ропивакаину или к любому из вспомогательных веществ.

Повышенная чувствительность к местным анестетикам амидного типа.

Общие противопоказания, связанные с эпидуральной или регионарной анестезией, независимо от того, какой местный анестетик применяется.

Внутривенная регионарная анестезия.

Парацервикальная анестезия в акушерстве.

Эпидуральная анестезия у пациентов с гиповолемией.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ропивакаин следует с осторожностью применять одновременно с лекарственными средствами, схожими по структуре с местными анестетиками, то есть антиаритмическими средствами класса IB, такими как лидокаин и мексилетин, поскольку их токсические эффекты являются аддитивными. Одновременное применение препарата Наропин с общими анестетиками или опиоидами может усиливать неблагоприятные эффекты обоих препаратов.

Специфические исследования взаимодействий между местными анестетиками и антиаритмическими средствами класса III (например, амиодароном) не проводились, однако при одновременном применении рекомендуется соблюдать осторожность (см. также раздел «Особенности применения»).

Цитохром P450 (CYP) 1A2 участвует в образовании 3-гидрокси-ропивакаина — основного метаболита. В условиях in vivo плазменный клиренс ропивакаина снижался до 77 % при его одновременном применении с флуоксамином — селективным и сильнодействующим ингибитором CYP1A2. Таким образом, одновременное применение сильнодействующих ингибиторов CYP1A2, таких как флуоксамин и эноксацин, с данным препаратом может вызвать метаболическую взаимодействие, приводящее к повышению концентрации ропивакаина в плазме крови. Следовательно, следует избегать длительного применения ропивакаина у пациентов, получающих одновременно сильнодействующие ингибиторы CYP1A2 (см. также раздел «Особенности применения»).

В условиях in vivo плазменный клиренс ропивакаина снижался на 15 % при его одновременном применении с кетоконазолом — селективным и сильнодействующим ингибитором CYP3A4. Однако подавление этого изофермента, вероятно, не имеет клинического значения.

В условиях in vitro ропивакаин является конкурентным ингибитором CYP2D6, однако маловероятно, что он подавляет этот изофермент при применении препарата в концентрациях, достигаемых в плазме крови в клинических условиях.

Особенности применения.

Регионарную анестезию должен проводить опытный персонал в должным образом оборудованном помещении. Оборудование и препараты, необходимые для мониторинга и проведения неотложных реанимационных мероприятий, должны быть быстро доступны.

Пациенты, которым проводят блокады плечевого нервного сплетения, должны находиться в оптимальном состоянии; перед проведением блокады пациенту следует установить внутривенный катетер. Ответственный врач должен принять необходимые меры предосторожности, чтобы избежать внутрисосудистого введения препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»), и иметь соответствующую подготовку, а также быть ознакомленным с диагностикой и лечением нежелательных эффектов/передозировки, системной токсичности и других осложнений (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»). Одним из таких осложнений является случайное введение препарата в субарахноидальное пространство, что может привести к развитию высокой степени спинальной блокады с апноэ и артериальной гипотензией. Развитие судорог чаще всего наблюдается после проведения блокады плечевого нервного сплетения и эпидуральной блокады, что может быть результатом либо случайного внутрисосудистого введения препарата, либо быстрой абсорбции препарата с места инъекции.

Применение избыточной дозы препарата, вводимой в субарахноидальное пространство, может привести к общей спинальной блокаде (см. раздел «Передозировка»).

Необходимо соблюдать осторожность, чтобы избежать инъекций препарата в воспалённые участки.

При введении препарата Наропин путём внутрисуставной инъекции рекомендуется соблюдать осторожность при подозрении на недавнюю обширную внутрисуставную травму или при наличии обширных открытых поверхностей в суставе, образовавшихся в ходе хирургических процедур, поскольку это может ускорить абсорбцию и привести к повышению концентрации препарата в плазме крови.

После эпидурального введения сильная симпатическая блокада или краниальное распространение местного анестетика иногда может привести к развитию синдрома Горнера, особенно у беременных женщин. Синдром Горнера характеризуется миозом, птозом и ангидрозом. После прекращения применения препарата симптомы исчезают спонтанно. Однако рекомендуется тщательно наблюдать за пациентами, получающими эпидуральную анестезию, с целью контроля потенциального риска кардиореспираторного коллапса вследствие сильной симпатической блокады.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Эпидуральная анестезия может привести к артериальной гипотензии и брадикардии. Риск этих эффектов можно снизить, например, введением сосудосуживающих средств. Артериальную гипотензию следует быстро лечить с применением симпатомиметиков внутривенно, повторяя введение по мере необходимости.

Пациенты, получающие антиаритмические лекарственные средства III класса (например, амиодарон), должны находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, следует учитывать необходимость проведения ЭКГ-мониторинга у таких пациентов из-за возможного аддитивного сердечного эффекта.

Имеются редкие сообщения о случаях остановки сердца при применении препарата Наропин для эпидуральной анестезии или блокады периферических нервов, особенно после непреднамеренного случайного внутрисосудистого введения препарата пожилым пациентам и пациентам с сопутствующими сердечными заболеваниями. В некоторых случаях реанимация была затруднена. При остановке сердца могут потребоваться длительные реанимационные мероприятия для достижения положительного результата.

Блокады в области головы и шеи

Определённые процедуры с местными анестетиками, такие как инъекции в области головы и шеи, могут быть связаны с повышенной частотой серьёзных нежелательных реакций независимо от типа применяемого местного анестетика.

Обширные блокады периферических нервов

Обширные блокады периферических нервов могут требовать применения больших объёмов местного анестетика в сильно васкуляризированных областях, где часто скрыты крупные сосуды, что повышает риск внутрисосудистой инъекции и/или быстрой системной абсорбции, что может привести к высоким концентрациям препарата в плазме крови.

Повышенная чувствительность

Следует учитывать возможность развития перекрёстной повышенной чувствительности при применении препарата с другими местными анестетиками амидного типа (см. раздел «Противопоказания»).

Гиповолемия

У пациентов с гиповолемией при проведении эпидуральной анестезии, независимо от типа применяемого местного анестетика, независимо от причины может развиться внезапная и тяжёлая артериальная гипотензия (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты со сниженным общим состоянием здоровья

Пациенты со сниженным общим состоянием здоровья из-за пожилого возраста и наличия таких компрометирующих факторов, как атриовентрикулярная блокада II или III степени, прогрессирующие заболевания печени или тяжёлые нарушения функции почек, требуют особого внимания, хотя регионарная анестезия часто показана таким пациентам.

Пациенты с нарушениями функции печени и почек

Ропивакаин метаболизируется в печени, поэтому препарат следует с осторожностью применять пациентам с тяжёлыми заболеваниями печени; из-за замедленного выведения препарата из организма может потребоваться снижение повторных доз. Обычно нет необходимости в изменении дозы для пациентов с нарушением функции почек, если препарат применяется для однократного введения или кратковременного лечения.

Ацидоз и снижение концентрации белков плазмы крови, которые часто наблюдаются у пациентов с хронической почечной недостаточностью, могут повышать риск развития системной токсичности.

Этот риск следует также учитывать у пациентов с недостаточным питанием и у пациентов, получавших лечение от гиповолемического шока.

Острая порфирия

Раствор препарата Наропин для инъекций может провоцировать развитие порфирии, поэтому его следует назначать пациентам с острой порфирией только в случае отсутствия безопасного альтернативного варианта.

Для чувствительных пациентов следует принять соответствующие профилактические меры.

Хондролиз

После выхода препарата на рынок появились сообщения о развитии хондролиза у пациентов, получавших длительную инфузию препарата при проведении внутрисуставной местной анестезии. В большинстве случаев сообщалось о развитии хондролиза с вовлечением плечевого сустава. Из-за наличия определённого количества сопутствующих факторов и противоречивых научных данных о механизме действия ропивакаина причинно-следственная связь не установлена. Длительная внутрисуставная инфузия не является утверждённым способом применения препарата Наропин.

Вспомогательные вещества с определённым действием/эффектом

Этот лекарственный препарат содержит не более 3,7 мг натрия на 1 мл. Это следует учитывать пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Длительное применение препарата

Следует избегать длительного применения ропивакаина пациентам, получающим сильнодействующие ингибиторы CYP1A2, такие как флувоксамин и эноксацин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

В связи с незрелостью определённых органов и функций новорождённые могут требовать особого внимания. Большие колебания концентраций ропивакаина в плазме крови, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований у новорождённых, позволяют предположить, что у этой возрастной группы возможен повышенный риск развития системной токсичности, особенно при длительной эпидуральной инфузии. Рекомендации по дозам препарата для новорождённых основаны на ограниченных клинических данных. У новорождённых из-за замедленного выведения препарата из организма при применении ропивакаина необходим регулярный мониторинг в связи с возможностью развития системной токсичности (например, путём контроля признаков токсического воздействия на ЦНС, показателей ЭКГ, контроля насыщения периферического кислорода) и местной нейротоксичности (например, длительного периода восстановления), который следует продолжить после окончания инфузии.

Случаи применения более высоких концентраций (более 5 мг/мл) препарата детям не зарегистрированы.

Безопасность и эффективность применения ропивакаина в дозах 7,5 мг/мл и 10 мг/мл детям в возрасте до 12 лет не установлены.

Безопасность и эффективность применения ропивакаина в дозе 2 мг/мл для проведения регионарной блокады детям в возрасте < 12 лет не установлены.

Безопасность и эффективность применения ропивакаина в дозе 2 мг/мл для проведения блокады периферических нервов младенцам (в возрасте < 1 года) не установлены.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Помимо данных об эпидуральном введении препарата при применении в акушерской практике, достаточных данных о применении препарата беременным женщинам нет. Данные, полученные в ходе исследований на животных, не указывают на прямое или опосредованное вредное воздействие на беременность, эмбриональное/внутриутробное развитие, роды или послеродовой период.

О спинальном введении препарата во время кесарева сечения не сообщалось.

Грудное вскармливание. На данный момент неизвестно, проникает ли ропивакаин в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные отсутствуют. В зависимости от дозы местные анестетики, помимо прямого анестезирующего эффекта, могут оказывать незначительное влияние на психические функции и координацию, даже при отсутствии явного токсического воздействия на ЦНС, а также могут временно ухудшить двигательную активность и бдительность.

Способ применения и дозы.

Препарат Наропин должен вводить только врач, имеющий опыт проведения регионарной анестезии, либо под его наблюдением. Для достижения достаточной степени анестезии необходимо применять минимально возможные дозы препарата.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет

Ниже приведены рекомендуемые дозы препарата; дозировку следует корректировать в зависимости от степени блокады и общего состояния пациента.

Анестезия при хирургических вмешательствах обычно требует высоких доз и более высоких концентраций по сравнению с обезболиванием в целях купирования острой боли, для которого обычно рекомендуется концентрация 2 мг/мл. Однако для внутрисуставных инъекций рекомендуется концентрация 7,5 мг/мл.

Таблица 1.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет

Дозы, указанные в таблице 1, необходимы для обеспечения клинически приемлемой блокады; их следует рассматривать как рекомендуемые дозы для взрослых.

Существуют значительные индивидуальные колебания по времени начала и продолжительности эффекта.

1. Дозу для блокады нервного сплетения следует корректировать в зависимости от места введения препарата и состояния пациента. При межреберной блокаде и блокадах надключичного плечевого нервного сплетения возможно повышение частоты серьезных нежелательных реакций независимо от типа применяемого местного анестетика (см. также раздел «Особенности применения»).
2. При введении дополнительной дозы ропивакаина с помощью любой другой методики одному и тому же пациенту не следует превышать суммарную дозу 225 мг.
3. После выхода препарата на рынок сообщалось о развитии хондролиза у пациентов, которые получали длительную инфузию для проведения внутрисуставовой местной анестезии. Длительная внутрисуставовая инфузия не является утвержденным путем применения препарата.

Важно соблюдать особую осторожность для предотвращения случайных внутрисосудистых инъекций. Перед и во время инъекции общей дозы рекомендуется тщательно проводить аспирационную пробу. Общую дозу следует вводить медленно, со скоростью 25–50 мг/мин или отдельными дозами, постоянно наблюдая за состоянием пациента. При эпидуральном введении рекомендуется ввести пробную дозу 3−5 мл ксилокаина с адреналином. Случайное внутрисосудистое введение может вызвать, например, кратковременное увеличение частоты сердечных сокращений, а случайное интратекальное введение может привести к появлению признаков спинальной блокады. При возникновении симптомов интоксикации введение препарата следует немедленно прекратить.

При проведении эпидуральной блокады при хирургических вмешательствах применяют однократные дозы до 250 мг ропивакаина, которые хорошо переносятся.

При блокаде плечевого нервного сплетения путем введения 40 мл препарата Наропин с концентрацией 7,5 мг/мл максимальные концентрации ропивакаина в плазме крови некоторых пациентов могут приближаться к уровню, при котором описывались легкие симптомы токсического влияния препарата на ЦНС. Поэтому не рекомендуется применять дозы, превышающие 40 мл препарата Наропин с концентрацией 7,5 мг/мл (300 мг ропивакаина).

При проведении длительной инфузии или повторных болюсных инъекций следует учитывать риск возникновения токсических концентраций в плазме крови или поражения местного нерва. Суммарные дозы до 675 мг ропивакаина, вводимые в течение 24 часов, хорошо переносились взрослыми пациентами при анестезии при хирургических вмешательствах и при купировании послеоперационной боли. Хорошая переносимость также наблюдалась у взрослых при длительных эпидуральных инфузиях, проводимых после хирургического вмешательства в течение 72 часов со скоростью инфузии до 28 мг/час. У ограниченного числа пациентов введение более высоких доз препарата (до 800 мг/сутки) сопровождалось появлением относительно небольшого количества нежелательных реакций.

Купирование послеоперационной боли. Блокаду проводят до хирургического вмешательства путем введения препарата Наропин 10 мг/мл или 7,5 мг/мл или после хирургического вмешательства путем эпидурального болюсного введения препарата Наропин 7,5 мг/мл. Аналгезию поддерживают эпидуральной инфузией препарата Наропин 2 мг/мл. Клинические исследования продемонстрировали, что инфузия со скоростью 6−14 мл (12−28 мг) в час обычно обеспечивает удовлетворительную анестезию при умеренной и сильной послеоперационной боли, причем в большинстве случаев наблюдается лишь слабый и непрогрессирующий моторный блок. Максимальная продолжительность эпидуральной блокады составляет 3 дня. Однако следует проводить тщательный мониторинг обезболивающего действия препарата для того, чтобы удалить катетер, как только болевой синдром позволит это сделать. Эта методика позволяет в значительной степени уменьшить потребность в дополнительном применении опиоидных анальгетиков.

Также проводились клинические исследования, в которых Наропин в дозе 2 мг/мл применяли отдельно или в сочетании с фентанилом (1−4 мкг/мл) в течение 72 часов в виде эпидуральной инфузии для послеоперационного обезболивания. Наропин 2 мг/мл (6−14 мг/ч) обеспечивал адекватное обезболивание у большинства пациентов. Комбинация препарата Наропин с фентанилом обеспечивала лучшее обезболивание, однако вызывала нежелательные опиоидные эффекты.

При кесаревом сечении эпидуральное применение ропивакаина в концентрации более 7,5 мг/мл или спинальное применение не задокументировано.

При проведении длительной блокады периферических нервов путем длительной инфузии или повторных инъекций следует учитывать риск достижения токсической концентрации препарата в плазме крови или возникновения местного неврологического повреждения. В клинических исследованиях блокада бедренного нерва до хирургического вмешательства достигалась путем введения 300 мг препарата Наропин с концентрацией 7,5 мг/мл, а межреберная блокада — путем введения 225 мг препарата Наропин с концентрацией 7,5 мг/мл. Далее аналгезию поддерживали введением препарата Наропин в дозе 2 мг/мл. Скорость инфузий или периодические инъекции по 10−20 мг в час в течение 48 часов обеспечивали достаточную аналгезию и хорошо переносились.

Дети в возрасте до 12 лет

Таблица 2.

Дети в возрасте до 12 лет

а) При торакальных эпидуральных блокадах рекомендуются дозы нижней границы интервала дозирования, тогда как при поясничной или каудальной эпидуральной блокаде рекомендуются дозы верхней границы интервала дозирования.

b) Рекомендуется при поясничных эпидуральных блокадах.

При применении препарата детям дозы, указанные в таблице 2, следует рассматривать как рекомендации. Существуют случаи индивидуальных вариаций. Детям с избыточной массой тела часто требуется постепенное снижение дозы, рассчитываемой по идеальной массе тела. Объём препарата для проведения каудальной эпидуральной блокады при однократном введении и объём препарата для проведения эпидуральной блокады при введении болюсных доз не должен превышать 25 мл для любого пациента.

Применение ропивакаина в дозах 7,5 и 10 мг/мл детям может привести к системному токсическому воздействию и токсическому воздействию препарата на центральную нервную систему. Таким образом, для применения у таких пациентов более приемлемой является самая низкая концентрация препарата (2 мг/мл).

Указания по дозам препарата для проведения периферической блокады у младенцев и детей представляют собой методологическую основу применения препарата детям без серьёзных заболеваний. Детям с серьёзными заболеваниями рекомендуется применение более низких доз препарата и тщательный мониторинг.

Применение ропивакаина недоношенным детям не документировано.

Важно соблюдать повышенную осторожность для предотвращения случайных внутрисосудистых инъекций. Перед и во время инъекции общей дозы рекомендуется тщательно проводить аспирационную пробу. Во время введения препарата следует внимательно наблюдать за жизненно важными функциями пациента. При появлении признаков токсического действия введение препарата следует немедленно прекратить.

При применении рассчитанных доз рекомендуется фракционирование общей дозы независимо от пути введения препарата.

Каудальная эпидуральная инъекция ропивакаина в дозе 2 мг/мл обеспечивает адекватное послеоперационное обезболивание ниже уровня Т12 у большинства детей, когда доза 2 мг/кг применяется в объёме 1 мл/кг. Объём каудальной эпидуральной инъекции может быть скорректирован для достижения контроля за распространением сенсорной блокады. Дозы препарата до 3 мг/кг включительно при концентрации ропивакаина 3 мг/мл безопасно применяли детям в возрасте от 4 лет.

Опыт применения каудальных блокад детям с массой тела более 25 кг ограничен.

Дети.

Препарат применяется в педиатрической практике.

Передозировка.

Токсичность

После случайных внутрисосудистых инъекций при проведении блокад плечевого сплетения и других периферических блокад наблюдались случаи судорог.

После спинального применения системная токсичность не ожидается, поскольку в этом случае применяется низкая доза препарата. Интратекальное введение очень высокой дозы препарата может привести к тотальной спинальной блокаде, что, в свою очередь, приведёт к тяжёлому угнетению деятельности сердечно-сосудистой системы и развитию дыхательной недостаточности.

Симптомы

Системные токсические реакции в основном затрагивают центральную нервную систему и сердечно-сосудистую систему. Появление таких реакций обусловлено высокой концентрацией в крови местных анестетиков, которая может быть вызвана случайным внутрисосудистым введением препарата, передозировкой или исключительно быстрой абсорбцией из сильно васкуляризированных областей (см. также раздел «Особенности применения»).

Симптомы со стороны ЦНС схожи для всех местных анестетиков амидного типа, тогда как симптомы со стороны сердца в большей степени зависят от типа препарата как количественно, так и качественно.

Случайные внутрисосудистые инъекции местных анестетиков могут вызвать немедленные (через несколько секунд до нескольких минут) системные токсические реакции. При передозировке системная токсичность проявляется позже (через 15–60 минут после инъекции) вследствие более медленного повышения концентрации местного анестетика в крови.

Лечение

При появлении признаков острой системной токсичности применение местных анестетиков следует немедленно прекратить, а лечение должно быть направлено на быстрое прекращение симптомов со стороны ЦНС (судороги и угнетение ЦНС) с целью поддержания хорошей вентиляции, оксигенации и кровообращения. Всегда следует обеспечить подачу кислорода и, при необходимости, проводить искусственную вентиляцию лёгких. Если судороги не прекращаются спонтанно в течение 15–20 секунд, пациенту следует ввести внутривенно тиопентал натрия в дозе 1–3 мг/кг для обеспечения надлежащей вентиляции лёгких или ввести внутривенно диазепам 0,1 мг/кг (действует значительно медленнее). Продолжительные судороги угрожают дыханию пациента и оксигенации. Инъекция миорелаксанта (например, суксаметония в дозе 1 мг/кг) создаёт более благоприятные условия для обеспечения вентиляции лёгких и оксигенации, однако требует опыта проведения трахеальной интубации и искусственной вентиляции лёгких.

При остановке кровообращения немедленно следует начать сердечно-лёгочную реанимацию. Поддержание надлежащего уровня оксигенации, вентиляции лёгких и кровообращения, а также лечение ацидоза имеют важное значение.

При угнетении сердечной функции (снижение артериального давления/брадикардия) следует рассмотреть вопрос о назначении соответствующего лечения с внутривенным введением жидкости, вазопрессора (например, внутривенное введение эфедрина в дозе 5–10 мг, которое можно повторить через 2–3 минуты) и/или инотропов.

При остановке сердца достижение положительного результата может потребовать длительных реанимационных мероприятий.

При лечении симптомов токсичности у детей следует применять дозы, соответствующие их возрасту и массе тела.

Побочные реакции.

Профиль побочных эффектов препарата Наропин подобен профилю побочных эффектов других пролонгированных местных анестетиков амидного типа. В ходе проведения клинических исследований было зарегистрировано большое количество симптомов, которые могут развиваться независимо от типа применяемого местного анестетика, а также часто представляют собой физиологические эффекты, возникающие в результате блокады нервов и развития клинической ситуации. Побочные эффекты, вызванные применением лекарственного средства, трудно отличить от физиологических эффектов, обусловленных блокадой нервов и симпатической блокадой, а также явлений, вызванных непосредственно во время пункции иглой (например, спинальная гематома, головная боль после прокола твердой мозговой оболочки, менингит и эпидуральный абсцесс). Многие из наиболее часто сообщаемых нежелательных реакций, таких как тошнота, рвота и артериальная гипотензия, наблюдаются очень часто во время анестезии и хирургических вмешательств, и эти нежелательные реакции, возникающие в результате развития клинической ситуации, невозможно отличить от нежелательных реакций, вызванных применением лекарственного средства или возникших в результате проведения блокады.

Побочные реакции приведены в таблице 3.

Побочные реакции отображаются в рамках каждой органо-системы с следующей частотой: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Таблица 3.

Побочные реакции при пери-невральном и эпидуральном введении препарата.

*Эти симптомы обычно возникают в результате случайного внутрисосудистого введения препарата, передозировки или быстрой абсорбции (см. также раздел «Передозировка»).

аАртериальная гипотензия встречается реже у детей (> 1/100).

bРвота очень часто встречается у детей (> 1/10).

Побочные реакции на препарат, связанные с классом препарата

Ниже перечислены побочные реакции, включающие осложнения, связанные с техникой проведения анестезии независимо от типа применяемого местного анестетика.

Неврологические осложнения

Невропатия и дисфункция спинного мозга (например, синдром передней спинномозговой артерии, арахноидит, синдром конского хвоста), которые могут редко привести к развитию необратимых последствий, были связаны со спинальной и эпидуральной анестезией независимо от типа применяемого местного анестетика.

Полная спинальная блокада

Полная спинальная блокада может развиться при случайном внутритекальном введении эпидуральной дозы или при применении очень большой спинальной дозы препарата. Эффекты системной передозировки и случайных внутрисосудистых инъекций могут быть серьезными (см. раздел «Передозировка»).

Острая системная токсичность

Системные токсические реакции в основном затрагивают центральную нервную систему и сердечно-сосудистую систему. Возникновение таких реакций обусловлено высокой концентрацией в крови местных анестетиков, которая может быть вызвана случайным внутрисосудистым введением препарата, передозировкой или чрезвычайно быстрой абсорбцией из сильно васкуляризированных областей (см. также раздел «Особенности применения»).

Симптомы со стороны ЦНС являются схожими для всех местных анестетиков амидного типа, тогда как симптомы со стороны сердца в большей степени зависят от типа препарата как количественно, так и качественно.

Токсическое воздействие на центральную нервную систему

Токсическое воздействие на центральную нервную систему представляет собой поэтапную реакцию с симптомами и признаками, сопровождающимися нарастанием степени тяжести. Сначала наблюдаются такие симптомы, как легкое головокружение, периоральная парестезия, онемение языка, гиперакузия, звон в ушах и нарушение зрения. Дизартрия, ригидность мышц и судорожные движения мышц являются более серьезными симптомами и могут быть началом генерализованных судорог. Эти признаки не следует ошибочно принимать за невротическое поведение. После этого может наблюдаться потеря сознания и большой эпилептический приступ, которые могут длиться от нескольких секунд до нескольких минут. Во время судорог быстро развиваются гипоксия и гиперкапния из-за повышенной мышечной активности, недостаточной вентиляции и возможного ухудшения дыхательной функции. В тяжелых случаях может даже развиться остановка дыхания. Развитие ацидоза, гиперкалиемии, гипокальциемии и дефицита кислорода усиливает и продлевает токсические эффекты местных анестетиков.

Выздоровление зависит от метаболизма местного анестетика и его распределения за пределы центральной нервной системы. Это происходит быстро, за исключением случаев, когда препарат был введен в очень больших количествах.

Токсическое воздействие на сердечно-сосудистую систему

Токсическое воздействие на сердечно-сосудистую систему обычно является причиной развития более серьезной ситуации. В результате действия высоких системных концентраций местных анестетиков могут развиться артериальная гипотензия, брадикардия, аритмия и даже остановка сердца. У добровольцев при внутривенной инфузии ропивакаина наблюдались признаки угнетения проводимости и сократимости.

Признаки развития токсического воздействия препарата на центральную нервную систему, как правило, предшествуют токсическому воздействию препарата на сердечно-сосудистую систему. Продромальные симптомы со стороны ЦНС могут не возникнуть у пациентов, получающих препарат для общей анестезии, или у пациентов, находящихся под действием сильных седативных препаратов, таких как бензодиазепины или барбитураты.

Дети

Частота, тип и степень тяжести нежелательных эффектов у детей, как ожидается, будут такими же, как и у взрослых, за исключением явления артериальной гипотензии, которая встречается реже у детей (< 1/10), и явления рвоты, которая встречается чаще у детей (> 1/10).

Ранние признаки токсического воздействия местных анестетиков на организм обычно трудно выявить у детей, поскольку они не могут описать эти признаки (см. также раздел «Особенности применения»).

У детей во время общей анестезии часто проводят блокаду, поэтому в этой группе пациентов необходим тщательный мониторинг появления ранних признаков токсичности.

Лечение острой системной токсичности

См. раздел «Передозировка».

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности. 3 года. Препарат из открытого контейнера (100 мл) можно использовать в течение 24 часов.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С. Не замораживать. Хранить в местах, недоступных для детей.

Указания по применению, обращению при утилизации

Наропин, раствор для инъекций, не содержит консервантов и предназначен только для однократного применения. Остатки раствора следует утилизировать. Открытый пакет для инфузий можно использовать в течение 24 часов. Неоткрытую упаковку не следует подвергать повторному автоклавированию. Если необходимы стерильные с внешней поверхности ампулы или пакеты для инфузий, следует выбирать блистерные упаковки.

Наропин, раствор для инъекций в контейнерах (Polybag®), химически и физически совместим со следующими препаратами:

Смеси являются химически и физически стабильными в течение 30 дней при температуре не выше 30 °С. При приготовлении смеси в палате ее следует использовать немедленно из-за риска микробного загрязнения. При приготовлении смеси на LAF-столе в чистой зоне ее можно хранить в течение максимум 24 часов при температуре 2−8 °С. При приготовлении в соответствии с методами, валидированными в соответствии с GMP, срок хранения следует корректировать в зависимости от результатов тестирования физико-химической стабильности и микробиологической чистоты.

Несовместимость. Щелочение раствора может вызвать преципитацию, поскольку ропивакаин плохо растворяется при pH выше 6,0.

Упаковка. Для 2 мг/мл – по 100 мл в контейнере, по 1 контейнеру в контурной ячеечной упаковке, по 5 контурных ячеечных упаковок в картонной пачке.

Для 7,5 мг/мл и 10,0 мг/мл – по 10 мл в ампуле, по 1 ампуле в контурной ячеечной упаковке, по 5 контурных ячеечных упаковок в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Для 2 мг/мл – AstraZeneca Pty Ltd.

Для 7,5 мг/мл или 10,0 мг/мл – AstraZeneca AB.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Для 2 мг/мл – 10-14 Carterum Road, North Ryde, Новый Южный Уэльс 2113, Австралия.

Для 7,5 мг/мл или 10,0 мг/мл – Forskargatan 18, Содерталье, 151 36, Швеция.