Нардин® многодозовый

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НАРДИН® МУЛЬТИДОЗ (NARDIN® MULTIDOSE)

Состав:

действующее вещество: эноксапарин;

1 мл раствора содержит эноксапарина натрия* 10 000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно эноксапарину натрия 100 мг;

вспомогательные вещества: бензиловый спирт, вода для инъекций.

* Эноксапарин натрия — это биологическое вещество, получаемое путем щелочной деполимеризации бензильного эфира гепарина, выделенного из слизистой оболочки кишечника свиней.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или светло-желтый прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Группа гепарина. Эноксапарин. Код АТХ В01А В05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эноксапарин — это низкомолекулярный гепарин (НМГ) со средней молекулярной массой около 4500 дальтон, в котором антикоагулянтная и антитромботическая активности стандартного гепарина не связаны между собой. Действующее вещество представлено в виде натриевой соли.

В очищенной системе in vitro эноксапарин натрия проявляет высокую анти-Xa-активность (около 100 МЕ/мг) и низкую активность анти-IIa (или антипротромбиновую) (около 28 МЕ/мг), соотношение которых составляет 3,6. Эти антикоагулянтные активности опосредуются антитромбином III (АТIII), что обусловливает антитромботические эффекты у человека.

Помимо анти-Xa/IIa-активности, у эноксапарина натрия были обнаружены дополнительные антитромботические и противовоспалительные свойства у здоровых добровольцев и у пациентов, а также в экспериментальных моделях в рамках доклинических исследований. К ним относятся зависимое от АТIII ингибирование других факторов свёртывания крови, таких как фактор VIIa, индукция эндогенного высвобождения ингибитора тканевого фактора (TFPI), а также снижение высвобождения фактора фон Виллебранда (vWF) с сосудистого эндотелия в циркулирующее русло. Эти факторы вносят вклад в общий антитромботический эффект эноксапарина натрия.

При применении в целях профилактики эноксапарин натрия существенно не влияет на показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При применении в терапевтических целях АЧТВ может удлиняться в 1,5–2,2 раза по сравнению с контрольным значением на фоне максимальной активности препарата.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с хирургическими вмешательствами

Длительная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЕ) после ортопедических операций. В двойном слепом исследовании длительной профилактики после операции по поводу эндопротезирования тазобедренного сустава 179 пациентов без каких-либо венозных тромбоэмболических осложнений, которые изначально в стационаре получали эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) подкожно (п/к), были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) (n = 90) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 89) в течение 3 недель. Частота возникновения глубокой венозной тромбозии (ГВТ) при длительной профилактике была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с группой плацебо; при этом не было зарегистрировано ни одного случая тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА). Случаев развития массивных кровотечений не наблюдалось.

Данные по эффективности представлены в таблице 1.

Таблица 1

В другом двойном слепом исследовании 262 пациента без наличия венозных тромбоэмболий, которым проводилось оперативное вмешательство по поводу эндопротезирования тазобедренного сустава и которые первоначально в период стационарного лечения получали эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) п/к, были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) (n = 131) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 131) в течение 3 недель. Аналогично результатам первого исследования, частота ВТЭ при длительной профилактике была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с плацебо как по показателю общей частоты ВТЭ [эноксапарин натрия — 21 (16 %), по сравнению с плацебо — 45 (34,4 %); p = 0,001], так и по показателю частоты проксимальной ТГВ [эноксапарин натрия — 8 (6,1 %), по сравнению с плацебо — 28 (21,4 %); p = < 0,001]. Различий по частоте развития больших кровотечений между группами применения эноксапарина натрия и плацебо не наблюдалось.

Длительная профилактика ТГВ после операций по поводу онкологических заболеваний. В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивали по безопасности и эффективности 4-недельный и 1-недельный режимы профилактического применения эноксапарина натрия у 332 пациентов, которым проводились плановые операции по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза. Пациенты получали эноксапарин натрия [4000 МЕ (40 мг) п/к] ежедневно в течение 6–10 дней, после чего были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия, либо плацебо ещё в течение 21 дня. В период с 25-го по 31-й день или ранее, если возникали симптомы ВТЭ, проводилась двухсторонняя венография. Наблюдение за пациентами проводилось в течение 3 месяцев. Профилактическое применение эноксапарина натрия в течение 4 недель после операций по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза статистически значимо снижало частоту тромбозов, подтверждённых венографией, по сравнению с профилактическим применением эноксапарина натрия в течение 1 недели. Частота ВТЭ в конце двойного слепого периода составила 12,0 % (n = 20) в группе плацебо и 4,8 % (n = 8) в группе эноксапарина натрия; p = 0,02. Это различие сохранялось в течение 3 месяцев [13,8 % против 5,5 % (n = 23 против 9), p = 0,01]. Различий между группами по частоте кровотечений или других осложнений в двойном слепом периоде и последующем наблюдении выявлено не было.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями, которые, как ожидается, вызывают ограничение подвижности

В двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами эноксапарин натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) или 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки п/к сравнивали с плацебо в рамках профилактики ТГВ у терапевтических пациентов с очень ограниченной подвижностью (определяемой как расстояние < 10 метров в пределах ≤ 3 дней) вследствие острого заболевания. В исследование включались пациенты с сердечной недостаточностью (функциональный класс III или IV по NYHA [Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация]), острой дыхательной недостаточностью или осложнённой хронической дыхательной недостаточностью, либо острой инфекцией, либо острым ревматическим заболеванием при наличии по меньшей мере одного фактора риска ВТЭ (возраст ≥ 75 лет, онкологическое заболевание, ранее перенесённая ВТЭ, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность).

Всего в исследование было включено 1102 пациента, 1073 пациентов получали исследуемое лечение. Продолжительность лечения составляла 6–14 дней (медиана продолжительности — 7 дней). При применении в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки п/к эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту возникновения ВТЭ по сравнению с плацебо. Данные об эффективности представлены в таблице 2.

Таблица 2

Через приблизно 3 месяца после включения пациентов в исследование частота возникновения ВТЭ в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) оставалась статистически значимо ниже по сравнению с группой плацебо.

Общая частота возникновения кровотечений и частота больших кровотечений составляли соответственно 8,6 % и 1,1 % в группе плацебо, 11,7 % и 0,3 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) и 12,6 % и 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг).

Лечение тромбоза глубоких вен, с тромбоэмболией лёгочной артерии или без неё

В многоцентровом исследовании с параллельными группами 900 пациентов с острым ТГВ нижних конечностей, с ТЭЛА или без неё, были рандомизированы для стационарного лечения либо эноксапарином натрия в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки п/к; либо эноксапарином натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов п/к; либо гепарином в виде внутривенного (в/в) болюса (5000 МЕ) с последующей непрерывной инфузией (для достижения АЧТВ от 55 до 85 секунд). В целом в исследовании было рандомизировано 900 пациентов, все они получали исследуемое лечение. Все пациенты также получали варфарин натрия (доза корректировалась в соответствии с показателем протромбинового времени с целью достижения значения МНО [международное нормализованное отношение] от 2,0 до 3,0), лечение которым начиналось в течение 72 часов после начала применения эноксапарина натрия или стандартной терапии гепарином и продолжалось в течение 90 дней. Эноксапарин натрия или стандартная терапия гепарином назначались в течение не менее 5 дней и до достижения целевого МНО на фоне применения варфарина натрия. Обе схемы применения эноксапарина натрия были эквивалентны стандартной терапии гепарином по снижению риска рецидивных венозных тромбоэмболий (ТГВ и/или ТЭЛА). Данные об эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3

Частота больших кровотечений составляла соответственно 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки, 1,3 % в группе применения эноксапарина натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки и 2,1 % в группе применения гепарина.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST

В крупном многоцентровом исследовании 3171 пациент, включённый в острой фазе нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, был рандомизирован для получения в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (100–325 мг один раз в сутки) либо эноксапарина натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов, либо нефракционированного гепарина (НФГ) в/в с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Пациенты получали стационарное лечение в течение минимум 2 дней и максимум 8 дней до клинической стабилизации, проведения процедур реваскуляризации или выписки из стационара. За пациентами наблюдали до 30 дней. По сравнению с гепарином эноксапарин натрия статистически значимо снижал совокупную частоту возникновения стенокардии, инфаркта миокарда и смерти с 19,8 до 16,6 % (снижение относительного риска составило 16,2 %) на
14-й день. Это снижение совокупной частоты сохранялось и через 30 дней (с 23,3 до 19,8 %; снижение относительного риска составило 15 %).

Не наблюдалось статистически значимых различий по частоте развития больших кровотечений, хотя кровотечения в месте п/к инъекции возникали чаще.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI)

В крупном многоцентровом исследовании 20479 пациентов с STEMI, подходящих для получения фибринолитической терапии, были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия в виде единого в/в болюса 3000 МЕ (30 мг) с последующим введением в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к и дальнейшим применением в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, либо НФГ в течение 48 часов с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в течение как минимум 30 дней. Схема дозирования эноксапарина натрия корректировалась для пациентов с тяжёлым нарушением функции почек и для пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет). П/к инъекции эноксапарина натрия применялись до выписки пациента из стационара или в течение максимум 8 дней (в зависимости от того, что наступило раньше).

4716 пациентам выполняли чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с антитромботической поддержкой исследуемыми препаратами в слепом режиме. Таким образом, пациентам, получавшим эноксапарин натрия, ЧКВ выполняли на фоне приёма эноксапарина натрия (без перевода на препарат сравнения) с использованием схемы, изученной в ранее проведённых исследованиях, то есть без дополнительного введения эноксапарина натрия, если последнее п/к введение препарата проводили менее чем за 8 часов до раздувания баллона, и с применением в/в болюса эноксапарина натрия в дозе 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг), если последнее п/к введение препарата проводили более чем за 8 часов до раздувания баллона.

По сравнению с НФГ эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту первичной конечной точки, которая была комбинацией случаев смерти по любой причине и повторного инфаркта миокарда, в течение первых 30 дней после рандомизации (9,9 % в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с 12,0 % в группе применения НФГ) со снижением относительного риска на 17 % (p < 0,001).

Преимущества лечения эноксапарином натрия, очевидные для целого ряда показателей эффективности, проявлялись через 48 часов, когда наблюдалось снижение относительного риска повторного инфаркта миокарда на 35 % по сравнению с лечением НФГ (p < 0,001).

Положительный эффект лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку был схожим во всех ключевых подгруппах, включая подгруппы по возрасту, полу, локализации инфаркта, анамнезу сахарного диабета, анамнезу ранее перенесённого инфаркта миокарда, типу назначенного фибринолитического препарата и времени до начала лечения исследуемым препаратом.

Наблюдались статистически значимые преимущества лечения эноксапарином натрия по сравнению с НФГ у пациентов, перенесших ЧКВ в течение 30 дней после рандомизации (снижение относительного риска на 23 %) или получавших медикаментозное лечение (снижение относительного риска на 15 %, p = 0,27 для взаимодействия).

Частота явлений комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или внутримозговое кровоизлияние (показатель совокупной клинической пользы), через 30 дней была статистически значимо ниже (p < 0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (10,1 %) по сравнению с группой применения НФГ (12,2 %), что соответствует снижению относительного риска на 17 % в пользу лечения эноксапарином натрия.

Частота возникновения больших кровотечений через 30 дней была статистически значимо выше (p < 0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (2,1 %) по сравнению с группой применения гепарина (1,4 %). В группе применения эноксапарина натрия была выше частота желудочно-кишечных кровотечений (0,5 %) по сравнению с группой применения гепарина (0,1 %), тогда как частота внутримозговых кровоизлияний в обеих группах была схожей (0,8 % на фоне приёма эноксапарина натрия по сравнению с 0,7 % на фоне приёма гепарина).

Положительное влияние лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку, наблюдавшееся в течение первых 30 дней, сохранялось в течение 12-месячного периода дальнейшего наблюдения.

Нарушения функции печени. По опубликованным данным, применение эноксапарина натрия 4000 МЕ (40 мг) у пациентов с циррозом печени (класс B, C по классификации Child–Pugh) является безопасным и эффективным в профилактике тромбоза воротной вены. При этом следует отметить, что исследования, описанные в научной литературе, могут иметь определённые ограничения. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции печени, поскольку они более склонны к возникновению кровотечений (см. раздел «Особенности применения»), и на данный момент не проведено ни одного формального исследования дозирования препарата у пациентов с циррозом печени (класс A, B или C по классификации Child–Pugh).

Фармакокинетика

Общие характеристики

Фармакокинетические показатели эноксапарина натрия исследовались преимущественно с учётом динамики анти-Xa-активности в плазме крови, а также по влиянию на анти-IIa-активность в рекомендованном диапазоне доз после однократного и многократного п/к введения и после однократного в/в введения. Количественное определение фармакокинетической анти-Xa- и анти-IIa-активности выполнялось с помощью валидированных амидолитических методов.

Всасывание

Абсолютная биодоступность эноксапарина натрия после п/к инъекции по результатам оценки анти-Xa-активности приближается к 100 %.

Могут использоваться различные дозы, лекарственные формы и схемы введения препарата.

Средний максимальный уровень анти-Xa-активности в плазме крови наблюдается в течение 3–5 часов после п/к инъекции и достигает приблизительно 0,2, 0,4, 1,0 и 1,3 МЕ анти-Xa-активности на миллилитр после однократного п/к введения препарата в дозах 2000 МЕ, 4000 МЕ, 100 МЕ/кг и 150 МЕ/кг (20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1,5 мг/кг) соответственно.

После введения 3000 МЕ (30 мг) в/в болюсно с последующим немедленным введением 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов начальный максимальный уровень анти-Xa-активности в плазме крови составлял 1,16 МЕ/мл (n = 16), и средняя экспозиция при этом соответствовала 88 % равновесных уровней. Равновесное состояние достигалось на вторые сутки применения препарата.

После многократного п/к введения препарата по схемам 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки и 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки у здоровых добровольцев равновесное состояние достигалось на вторые сутки применения препарата, при этом среднее отношение экспозиции было приблизительно на 15 % выше по сравнению с однократным введением дозы препарата. После многократного п/к введения препарата по схеме 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки равновесное состояние достигалось в период между 3 и 4 сутками, при этом средняя экспозиция была приблизительно на 65 % выше по сравнению с однократным введением дозы препарата, а средние максимальный и минимальный уровни анти-Xa-активности составляли приблизительно 1,2 и 0,52 МЕ/мл соответственно.

Объём инъекции и концентрация дозы в диапазоне 100–200 мг/мл не влияли на фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев.

В рекомендованном диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина натрия является линейной.

Внутри- и межсубъектная вариабельность низкая. После многократного п/к введения препарата кумуляции не наблюдалось.

Анти-IIa-активность в плазме крови после п/к введения приблизительно в 10 раз ниже, чем анти-Xa-активность. Средний максимальный уровень анти-IIa-активности наблюдается приблизительно через 3–4 часа после п/к инъекции, достигая 0,13 МЕ/мл и 0,19 МЕ/мл после многократного введения препарата по схемам 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки и 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки соответственно.

Распределение

Объём распределения анти-Xa-активности эноксапарина натрия составляет приблизительно 4,3 литра и приближается к объёму циркулирующей крови.

Биотрансформация

Эноксапарин натрия метаболизируется главным образом в печени путём десульфатирования и/или деполимеризации с образованием соединений с меньшей молекулярной массой и значительно более низкой биологической активностью.

Выведение

Эноксапарин натрия является лекарственным средством с низким клиренсом, у которого средний плазменный клиренс анти-Xa-активности составляет 0,74 л/ч после 6-часовой инфузии в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг).

Элиминация имеет монофазный характер, при этом период полувыведения составляет приблизительно от 5 часов после однократного п/к введения до 7 часов после многократного введения.

Почечный клиренс активных фрагментов охватывает приблизительно 10 % введённой дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных фрагментов — 40 % дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, профиль кинетики эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста не отличается от такового у более молодых пациентов, если функция почек не нарушена.

Однако с учётом того, что функция почек может снижаться с возрастом, у пожилых пациентов могут наблюдаться более низкие уровни элиминации эноксапарина натрия (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции печени

В исследовании с участием пациентов с выраженным циррозом печени, получавших эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, снижение максимального уровня анти-Xa-активности ассоциировалось с увеличением тяжести нарушения функции печени (оценивавшейся по классификации Child–Pugh). Это снижение объяснялось главным образом снижением уровня антитромбина III (АТIII), которое было вторичным по отношению к уменьшению синтеза АТIII у пациентов с нарушением функции печени.

Нарушения функции почек

Наблюдалась линейная зависимость между клиренсом анти-Xa-активности из плазмы крови и клиренсом креатинина в равновесном состоянии, что свидетельствует о снижении клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции почек. Экспозиция анти-Xa-активности, выраженная через показатель AUC (площадь под кривой концентрация/время), в равновесном состоянии значительно возрастала при лёгком нарушении функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) после многократного п/к введения препарата в дозах 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) уровень AUC в равновесном состоянии значимо возрастал в среднем на 65 % после многократного п/к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Гемодиализ

Фармакокинетика эноксапарина натрия при гемодиализе была схожей с таковой в контрольной группе после однократного в/в введения препарата в дозах 25 МЕ, 50 МЕ или 100 МЕ/кг (0,25, 0,50 или 1,0 мг/кг), однако уровень AUC при этом был вдвое выше по сравнению с контрольной группой.

Масса тела

После многократного п/к введения препарата в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки средний уровень AUC анти-Xa-активности был значительно выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с ожирением (ИМТ [индекс массы тела] 30–48 кг/м²) по сравнению с контрольной группой лиц без ожирения, тогда как максимальный уровень анти-Xa-активности в плазме крови не увеличивался. У лиц с ожирением при п/к применении препарата наблюдался более низкий клиренс с поправкой на массу тела.

При применении препарата в дозах без поправки на массу тела было выявлено, что после однократного п/к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) экспозиция анти-Xa-активности была на 52 % выше у женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и на 27 % выше у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) по сравнению с контрольными лицами с нормальной массой тела (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические взаимодействия

При одновременном применении эноксапарина натрия и тромболитиков не наблюдалось никаких фармакокинетических взаимодействий между ними.

Доклинические данные по безопасности

Помимо антикоагулянтных эффектов эноксапарина натрия, не наблюдалось никаких признаков нежелательного влияния при применении препарата в дозе 15 мг/кг/сут в 13-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к введения у крыс и собак и в дозе 10 мг/кг/сут в 26-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к и в/в введения у крыс и обезьян.

Эноксапарин натрия не продемонстрировал никакой мутагенной активности по результатам исследований in vitro, включая тест Эймса, анализ прямых мутаций в клетках лимфомы мышей, а также никакой кластогенной активности по результатам анализа аберрации хромосом в лимфоцитах человека in vitro и анализа аберрации хромосом в костном мозге крыс in vivo.

Исследования, проведённые на беременных самках крыс и кроликов с п/к введением эноксапарина в дозах до 30 мг/кг/сут, не выявили никаких доказательств тератогенного влияния или фетотоксичности препарата. Было показано, что эноксапарин натрия не оказывает никакого влияния на фертильность или репродуктивную функцию самцов и самок крыс при п/к введении в дозах до 20 мг/кг/сут.

Клинические характеристики

Показания. Лекарственное средство показано для применения взрослым:

• для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов с умеренным и высоким риском, особенно у пациентов, которым проводятся ортопедические или общехирургические оперативные вмешательства, в том числе операции по поводу онкологических заболеваний;
• для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания) и сниженной подвижностью, имеющих повышенный риск развития венозной тромбоэмболии;
• для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), за исключением случаев ТЭЛА, при которых может потребоваться проведение тромболитической терапии или хирургического вмешательства;
• для профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа;
• при остром коронарном синдроме:
  • для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) в комбинации с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты;
  • для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), в том числе у пациентов, которым планируется медикаментозное лечение или последующее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Противопоказания

Эноксапарин натрия противопоказан к применению у пациентов со следующими состояниями:

• повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины, а также к вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства;
• наличие в анамнезе иммуноопосредованной гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в течение последних 100 дней при наличии циркулирующих антител (см. также раздел «Особенности применения»);
• активное клинически значимое кровотечение и состояния с высоким риском возникновения кровотечения, включая недавно перенесенный геморрагический инсульт, язву желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно проведенное оперативное вмешательство на головном мозге, спинном мозге или глазах, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или серьезные пороки развития внутрипозвоночных или внутричерепных сосудов;
• спинальная или эпидуральная анестезия или локорегионарная анестезия, если эноксапарин натрия использовался для лечения в течение предыдущих 24 часов (см. раздел «Особенности применения»);
• повышенная чувствительность к бензиловому спирту.

Из-за содержания бензилового спирта лекарственное средство в многодозовых флаконах не следует назначать новорожденным, включая недоношенных новорожденных.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Не рекомендуется одновременное применение со следующими ниже препаратами

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз (см. раздел «Особенности применения»). Некоторые средства, влияющие на гемостаз, рекомендуется отменить до назначения лечения эноксапарином натрия, за исключением случаев, когда такие средства абсолютно показаны. Если такая комбинация показана, эноксапарин натрия следует применять при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге.

К таким препаратам относятся:

• салицилаты для системного применения, ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая кеторолак;
• другие тромболитики (например, альтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) и антикоагулянты (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Препараты, одновременное применение с которыми требует осторожности

• Другие лекарственные средства, влияющие на гемостаз, такие как:
  • ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту, применяемую в антиагрегантной дозе (кардиопротекция), клопидогрель, тиклопидин и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, показанные при остром коронарном синдроме, — из-за риска возникновения кровотечения;
  • декстран 40;
  • глюкокортикоиды для системного применения.
• Лекарственные средства, которые повышают уровень калия в сыворотке крови, можно назначать одновременно с эноксапарином натрия при условии тщательного клинического и лабораторного мониторинга (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Особенности применения

Общие предостережения

Эноксапарин натрия нельзя назначать как взаимозаменяемый (единица за единицей) аналог других низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Эти лекарственные средства отличаются своими процессами производства, молекулярными массами, специфической анти-Xa- и анти-IIa-активностью, единицами активности, дозировками и клинической эффективностью и безопасностью. Это обуславливает различия в фармакокинетике и биологической активности (например, антитромбиновой активности, взаимодействии с тромбоцитами).

В связи с этим необходимо особенно внимательно изучать инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств и строго соблюдать их.

Наличие в анамнезе гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) (> 100 дней)

Применение эноксапарина натрия противопоказано пациентам, у которых в анамнезе имеется иммуноопосредованная ГИТ в течение последних 100 дней при наличии циркулирующих антител (см. раздел «Противопоказания»). Циркулирующие антитела могут сохраняться в течение нескольких лет.

Эноксапарин натрия следует применять с особой осторожностью у пациентов, у которых в анамнезе была иммуноопосредованная ГИТ (в течение последних 100 дней), но при отсутствии циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в таком случае следует принимать только после тщательной оценки соотношения пользы и риска и после рассмотрения возможности применения альтернативных негепариновых средств лечения (например, данизапароида натрия или лепирудина).

Мониторинг содержания тромбоцитов

Также при применении НМГ существует риск развития ГИТ, опосредованной антителами, которая, как правило, развивается в промежутке между 5-м и 21-м днями после начала лечения эноксапарином натрием.

Риск ГИТ выше у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство, и наблюдается преимущественно после кардиохирургических операций и у пациентов с онкологическими заболеваниями.

В связи с этим рекомендуется определять содержание тромбоцитов до начала лечения эноксапарином натрием, а также регулярно в дальнейшем во время такого лечения.

При наличии клинической симптоматики, которая может указывать на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любые аллергические или анафилактоидные реакции на фоне лечения), необходимо определить содержание тромбоцитов. Пациенты должны знать, что у них могут возникнуть такие симптомы, и что в таком случае им нужно сообщить об этом своему врачу.

В клинической практике при подтвержденном значительном снижении уровня тромбоцитов (30–50 % от исходного значения) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на другое альтернативное негепариновое средство лечения.

Кровоточивость

Как и при применении других антикоагулянтов, может возникнуть кровотечение/кровоизлияние любой локализации. При возникновении кровотечения следует исследовать его происхождение и начать соответствующее лечение.

Эноксапарин натрия, как и любое другое антикоагулянтное средство, необходимо применять с осторожностью при состояниях, которые обуславливают повышенную вероятность кровотечения, таких как:

• нарушения гемостаза;
• наличие в анамнезе язвенной болезни желудка;
• недавно перенесенный ишемический инсульт;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• недавнее развитие диабетической ретинопатии;
• хирургическое вмешательство на нервной системе или глазах;
• одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лабораторные анализы

Эноксапарин натрия в дозах, применяемых для профилактики венозной тромбоэмболии, не оказывает существенного влияния на время кровотечения, общие коагуляционные показатели, а также не влияет на агрегацию тромбоцитов и связывание фибриногена с тромбоцитами.

При применении препарата в более высоких дозах может увеличиваться показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и активированного времени свертывания (АВС). Поскольку отсутствует линейная зависимость между увеличением АЧТВ и АВС и повышением антитромботической активности эноксапарина натрия, эти показатели являются ненадежными и не могут использоваться для мониторинга активности эноксапарина натрия.

Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции

Спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция не должны выполняться в течение 24 часов после применения эноксапарина натрия в терапевтических дозах (см. также раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о случаях нейроаксиальных гематом при одновременном применении эноксапарина натрия и проведении процедур спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции, что приводило к длительному или необратимому параличу. Эти случаи являются редкими при применении эноксапарина натрия по схеме 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки или в более низких дозах. Риск возникновения таких осложнений выше при применении послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров, при одновременном применении других препаратов, влияющих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты, при выполнении травматичных или повторных эпидуральных или спинальных процедур, а также если в анамнезе пациента были операции на позвоночнике или деформации позвоночника.

Для снижения потенциального риска развития кровотечений, связанных с одновременным применением эноксапарина натрия и проведением процедур эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль эноксапарина натрия (см. раздел «Фармакокинетика»). Установление или удаление эпидурального катетера или выполнение люмбальной пункции лучше всего проводить в то время, когда антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия является низким, однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого отдельного пациента неизвестно. Следует дополнительно учитывать, что выведение эноксапарина натрия более продолжительное у пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если врач принимает решение применять антикоагулянтную терапию при выполнении эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или люмбальной пункции, необходим тщательный мониторинг с целью выявления любых симптомов неврологических расстройств, таких как боль по средней линии спины, сенсорные и моторные нарушения (ощущение онемения или слабости в нижних конечностях), нарушения функции кишечника и/или мочевого пузыря. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о возникновении любых из вышеуказанных симптомов. При подозрении на образование спинальной гематомы необходимо немедленно начать соответствующие диагностические и лечебные мероприятия, включая рассмотрение вопроса о проведении декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение может не предотвратить неблагоприятные неврологические последствия.

Некроз кожи / кожный васкулит

Сообщалось о случаях развития некроза кожи и кожного васкулита на фоне применения низкомолекулярных гепаринов; в таких случаях необходимо немедленно отменить препарат.

Процедуры транскатетерной коронарной реваскуляризации

Чтобы свести к минимуму риск кровотечения после инструментальных процедур на сосудах в рамках лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), необходимо строго соблюдать рекомендованные интервалы между введениями доз эноксапарина натрия. Важно достичь гемостаза в месте пункции после транскатетерного коронарного вмешательства (ТКВ). При использовании устройства для закрытия места пункции сосуда интродьюсер можно удалить сразу же после процедуры. Если используется метод ручного прижатия сосуда, интродьюсер следует удалить через 6 часов после последней внутривенной или подкожной инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия должно быть продолжено, следующую запланированную дозу следует ввести не ранее чем через 6–8 часов после удаления интродьюсера. За местом установки катетера следует наблюдать для своевременного выявления признаков кровотечения или образования гематомы.

Острый инфекционный эндокардит

Применение гепарина пациентам с острым инфекционным эндокардитом, как правило, не рекомендуется в связи с риском церебральных кровоизлияний. Если такое применение признано абсолютно необходимым, решение следует принимать только после тщательной индивидуальной оценки соотношения пользы и риска.

Механические искусственные клапаны сердца

Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. Сообщалось о единичных случаях тромбоза искусственных клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца, которые получали эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. Наличие факторов, которые могут обуславливать дополнительный риск, в том числе основное заболевание, и недостаточность клинических данных ограничивают оценку таких случаев. В некоторых из указанных случаев, наблюдавшихся у беременных женщин, тромбоз приводил к смерти матери и плода.

Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца

Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. В клиническом исследовании, в котором беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца получали эноксапарин натрия [100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки] с целью снижения риска тромбоэмболий, у 2 из 8 женщин образовались сгустки крови, которые привели к блокировке клапана и к смерти матери и плода. В пострегистрационный период поступали отдельные сообщения о тромбозе клапанов у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, которые получали эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. У беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца возможен повышенный риск тромбоэмболий.

Пациенты пожилого возраста

При применении препарата в профилактическом диапазоне доз у пациентов пожилого возраста не наблюдалось увеличения склонности к кровотечениям. У пациентов пожилого возраста (особенно у пациентов в возрасте от 80 лет) возможен повышенный риск геморрагических осложнений при применении препарата в терапевтических дозах. Для пациентов в возрасте старше 75 лет, получающих лечение препаратом по поводу инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), рекомендуется тщательный клинический мониторинг и может быть рассмотрена целесообразность снижения дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушением функции почек наблюдается увеличение экспозиции эноксапарина натрия, что повышает риск возникновения кровотечения. Для таких пациентов рекомендуется тщательный клинический мониторинг, а также может быть рассмотрена целесообразность проведения биологического мониторинга путем определения анти-Xa-активности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Эноксапарин натрия не рекомендуется для применения пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) в связи с отсутствием достаточных данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–30 мл/мин), в связи со значительным увеличением экспозиции эноксапарина натрия, рекомендуется коррекция дозы препарата как при терапевтическом, так и при профилактическом применении (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется.

Нарушения функции печени

Эноксапарин натрия следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени из-за повышенного риска кровотечения. Коррекция дозы по результатам мониторинга уровней анти-Xa-активности является ненадежной для пациентов с циррозом печени и не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Низкая масса тела

У женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) наблюдалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия, применяемого в профилактических дозах (без коррекции на массу тела), что может повышать риск кровотечения. В связи с этим таким пациентам рекомендуется тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с ожирением

У пациентов с ожирением отмечается повышенный риск возникновения тромбоэмболий. Безопасность и эффективность применения профилактических доз препарата пациентам с ожирением (ИМТ (индекс массы тела) > 30 кг/м²) не изучены в достаточной мере, и в настоящее время нет единого мнения относительно целесообразности коррекции дозы для этой категории пациентов. За этими пациентами необходимо тщательно наблюдать в отношении возможных симптомов тромбоэмболий.

Гиперкалиемия

Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона в надпочечниках, что приводит к гиперкалиемии (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, уже имеющимся метаболическим ацидозом и у пациентов, получающих лекарственные средства, способные повышать уровни калия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо периодически контролировать содержание калия в плазме крови, особенно у пациентов с повышенным риском гиперкалиемии.

Отслеживаемость

Низкомолекулярные гепарины являются биологическими лекарственными средствами. С целью улучшения их отслеживаемости рекомендуется, чтобы медицинские работники записывали торговое название и номер серии введенного препарата в документацию пациента.

Бензиловый спирт

Бензиловый спирт может вызывать аллергические реакции.

Внутривенное введение бензилового спирта связано с серьезными побочными реакциями и смертью новорожденных («синдром гаспинга») (см. раздел «Противопоказания»). Минимальное количество бензилового спирта, при котором может возникнуть токсичность, неизвестно. Бензиловый спирт также может вызывать токсические реакции у младенцев и детей в возрасте до 3 лет из-за повышенного риска накопления.

Большие объемы лекарственных средств, содержащих бензиловый спирт, следует применять с осторожностью и только при необходимости пациентам с нарушением функции печени или почек и беременным женщинам из-за риска накопления бензилового спирта и его токсичности (метаболический ацидоз).

Острый генерализованный экзантематозный пустулез

Сообщалось о случаях острого генерализованного экзантематозного пустулеза (ОГЭП) в связи с лечением эноксапарином (частота неизвестна). Назначая эноксапарин, необходимо информировать пациентов о признаках и симптомах ОГЭП и внимательно следить за кожными реакциями. При появлении симптомов, указывающих на эти реакции, эноксапарин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение (при необходимости).

Натрий

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) / дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Отсутствуют доказательства того, что у людей эноксапарин проникает через плацентарный барьер во втором и третьем триместрах беременности. Информация по первому триместру в настоящее время отсутствует.

В ходе исследований на животных не было выявлено никаких признаков фетотоксичности или тератогенности препарата (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Данные, полученные в экспериментах на животных, показали, что проникновение эноксапарина через плаценту является минимальным.

Эноксапарин натрия следует назначать беременным только в случае установления врачом четкой необходимости в таком лечении.

За беременными женщинами, получающими эноксапарин натрия, необходимо тщательно наблюдать в отношении возникновения признаков кровотечения или чрезмерного антикоагулянтного действия, а также необходимо информировать таких пациенток о риске геморрагических явлений. В целом, имеющиеся данные указывают на отсутствие каких-либо доказательств повышенного риска кровотечений, тромбоцитопении или остеопороза у таких пациенток по сравнению с этим риском у небеременных женщин, кроме риска, который наблюдается у беременных с искусственными клапанами сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Если планируется эпидуральная анестезия, рекомендуется отменить лечение эноксапарином натрия перед ее выполнением (см. раздел «Особенности применения»).

Поскольку бензиловый спирт может проникать через плаценту, рекомендуется применять НАРДИН® МУЛЬТИДОЗ в предварительно наполненных шприцах, который не содержит эту вспомогательную субстанцию.

Грудное вскармливание

Неизвестно, экскретируется ли эноксапарин в грудное молоко у человека. У крыс в период лактации проникновение эноксапарина или его метаболитов в молоко является очень низким.

Всасывание эноксапарина натрия при пероральном приеме маловероятно, поэтому его можно применять женщинам во время кормления грудью.

Фертильность

Клинические данные по влиянию эноксапарина натрия на фертильность в настоящее время отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали никакого влияния препарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Влияние эноксапарина натрия на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами отсутствует или незначительно.

Способ применения и дозы

Дозировка

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов со средним и высоким риском

Индивидуальный тромбоэмболический риск у пациентов может быть оценён с помощью валидированной модели (шкалы) стратификации рисков.

• Для пациентов со средним риском тромбоэмболических осложнений рекомендуемая доза натрия эноксапарина составляет 2000 МЕ (20 мг) один раз в сутки, вводимая подкожно (п/к). Было показано, что предоперационное начальное введение натрия эноксапарина в дозе 2000 МЕ (20 мг) за 2 часа до операции является эффективным и безопасным при хирургических вмешательствах со средним риском.

У пациентов со средним риском профилактическое лечение натрием эноксапарина следует продолжать в течение периода не менее 7–10 дней, независимо от состояния восстановления (например, подвижности). Профилактику необходимо продолжать до тех пор, пока у пациента больше не будет отмечаться существенно сниженная подвижность;

• для пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений рекомендуемая доза натрия эноксапарина составляет 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, которую желательно вводить подкожно (п/к) за 12 часов до операции. Если существует необходимость начать профилактическое применение натрия эноксапарина более чем за 12 часов до операции (например, пациент с высоким риском, ожидающий отсроченной ортопедической хирургической операции), последнюю инъекцию следует применять не позднее чем за 12 часов до операции, а профилактическое применение возобновить через 12 часов после операции;
• для пациентов, подвергающихся крупным ортопедическим хирургическим вмешательствам, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 5 недель;
• для пациентов с высоким риском венозных тромбоэмболий (ВТЭ), которым проводятся операции на органах брюшной полости или таза по поводу онкологических заболеваний, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 4 недель.

Профилактика венозных тромбоэмболий у терапевтических пациентов

Рекомендуемая доза натрия эноксапарина составляет 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, вводимая подкожно (п/к).

Профилактическое лечение натрием эноксапарина необходимо проводить в течение периода не менее 6–14 дней, в зависимости от состояния восстановления (например, подвижности). Польза такого лечения в течение периода более 14 дней в настоящее время не установлена.

Лечение глубокого венозного тромбоза (ГВТ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА)

Натрий эноксапарина следует вводить п/к в виде инъекции в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки или в виде инъекции 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки.

Схему дозирования выбирает врач с учётом результатов индивидуальной оценки, которая должна включать оценку риска тромбоэмболических осложнений и риска геморрагических осложнений. Схему дозирования 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки следует назначать пациентам без осложнений с низким риском рецидива ВТЭ. Схему дозирования 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки следует назначать всем остальным пациентам, таким как пациенты с ожирением, симптоматической ТЭЛА, онкологическими заболеваниями, рецидивирующими ВТЭ или тромбозом проксимальных вен (подвздошной вены).

Натрий эноксапарина применяют в среднем в течение 10 дней. При необходимости следует начать приём пероральных антикоагулянтов (см. «Переход с натрия эноксапарина на пероральные антикоагулянты» в конце этого раздела).

Профилактика образования тромбов во время гемодиализа

Рекомендуемая доза натрия эноксапарина составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг). Пациентам с высоким риском геморрагических осложнений дозу следует снизить до 50 МЕ/кг (0,5 мг/кг) при наличии двойного сосудистого доступа или до 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) при наличии единственного сосудистого доступа.

Во время гемодиализа натрий эноксапарина следует вводить в артериальную часть контура в начале сеанса диализа. Этой дозы, как правило, достаточно для проведения диализа в течение 4 часов. Однако при появлении фибриновых колец, например, если сеанс длится дольше обычного, можно ввести дополнительную дозу от 50 МЕ до 100 МЕ/кг (от 0,5 до 1 мг/кг).

Данных по применению натрия эноксапарина пациентам для профилактики или лечения во время сеансов гемодиализа нет.

Острый коронарный синдром: лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI)

• Для лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI рекомендуемая доза натрия эноксапарина составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг), вводимая каждые 12 часов подкожно (п/к); назначается в комбинации с антиагрегантной терапией. Лечение следует применять не менее 2 дней и продолжать до клинической стабилизации пациента. Обычная продолжительность лечения составляет от 2 до 8 дней;
• всем пациентам без осложнений рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты перорально в начальной нагрузочной дозе 150–300 мг (для пациентов, которые ранее не получали ацетилсалициловую кислоту) и в поддерживающей дозе 75–325 мг/сут длительно независимо от стратегии лечения;
• для лечения острого STEMI рекомендуемая доза натрия эноксапарина — однократное внутривенное (в/в) болюсное введение 3000 МЕ (30 мг), к которому добавляется доза 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к с последующим введением препарата в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов [максимум 10000 МЕ (100 мг) для каждой из первых двух доз, вводимых п/к]. Одновременно следует назначать соответствующую антиагрегантную терапию, например, ацетилсалициловую кислоту перорально (75–325 мг один раз в сутки), при отсутствии противопоказаний. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, в зависимости от того, что наступит раньше. При применении в сочетании с тромболитической терапией (фибринспецифичной или нефибринспецифичной) натрий эноксапарина следует вводить в интервале от 15 минут до начала фибринолитической терапии и через 30 минут после начала фибринолитической терапии;
• особенности дозирования препарата для пациентов в возрасте ≥ 75 лет приведены ниже («Пациенты пожилого возраста»);
• пациентам, которым выполняется ЧКВ, при введении последней дозы натрия эноксапарина п/к менее чем за 8 часов до баллонной ангиопластики дополнительные дозы препарата не требуются. Если последнее п/к введение препарата было более чем за 8 часов до баллонной ангиопластики, необходимо ввести в/в болюс 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг) натрия эноксапарина.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения натрия эноксапарина у педиатрических пациентов в настоящее время не установлены.

Пациенты пожилого возраста

При всех показаниях, кроме инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI), пациентам пожилого возраста снижение дозы не требуется, за исключением случаев нарушения функции почек (см. ниже «Нарушение функции почек» и раздел «Особенности применения»).

Для лечения инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI) пациентам пожилого возраста (≥ 75 лет) нельзя вводить начальный в/в болюс препарата. Применение препарата начинают с дозы 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) п/к каждые 12 часов [максимум 7500 МЕ/кг (75 мг) для каждой из первых двух п/к доз с последующим применением препарата в дозе 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) п/к для остальных доз]. Особенности дозирования препарата для пожилых пациентов с нарушением функции почек см. ниже в подразделе «Нарушение функции почек» и в разделе «Особенности применения».

Нарушение функции печени

В настоящее время доступны лишь ограниченные данные по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»), поэтому при применении у данной категории пациентов следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»)

Тяжёлое нарушение функции почек

Натрий эноксапарина не рекомендуется применять пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) в связи с отсутствием адекватных данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Таблица 4

Дозировка для пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина
15–30 мл/мин)

Рекомендуемая коррекция дозы не относится к применению лекарственного средства для гемодиализа.

Нарушение функции почек умеренной и лёгкой степени тяжести

Хотя для пациентов с нарушением функции почек умеренной степени (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и лёгкой степени (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) коррекция дозы не рекомендуется, необходимо тщательное клиническое наблюдение за состоянием таких пациентов.

Способ применения

Лекарственное средство НАРДИН® МУЛЬТИДОЗ нельзя вводить внутримышечно.

• Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств, лечения ТГВ и ТЭЛА, лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI эноксапарин натрия следует вводить подкожно;
• для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной внутривенной болюсной инъекции с последующим немедленным подкожным введением;
• для профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа препарат вводится в артериальную линию диализного контура.

Рекомендуется использовать инсулиновый шприц или эквивалентный шприц соответствующего объёма для введения лекарственного средства из многодозовых флаконов.

Техника выполнения подкожной инъекции

Введение препарата желательно проводить в положении пациента лёжа. Эноксапарин натрия вводится путём глубокой подкожной инъекции.

С целью предотвращения потери препарата при использовании предварительно заполненных шприцов не следует удалять пузырьки воздуха из шприца перед инъекцией. Если необходимо откорректировать количество препарата, указанное для введения, в соответствии с массой тела пациента, следует использовать градуированные предварительно заполненные шприцы, позволяющие получить необходимый объём путём удаления избытка перед инъекцией. Следует учитывать, что в некоторых случаях невозможно получить точную дозу из-за характера градуировки на шприце, и тогда объём следует округлить до ближайшего значения шкалы.

Введение препарата необходимо выполнять поочерёдно в левую и правую переднебоковые или заднебоковые стенки живота.

Иглу следует вводить на всю длину вертикально в кожную складку, мягко удерживаемую между большим и указательным пальцами. Кожную складку необходимо удерживать до завершения инъекции. Место инъекции после введения препарата растирать не следует.

Система безопасности предварительно заполненных шприцов с защитной системой иглы активируется в конце инъекции.

Если пациент самостоятельно вводит препарат, ему следует рекомендовать соблюдать инструкцию по самостоятельному введению лекарственного средства НАРДИН® МУЛЬТИДОЗ в шприце-дозаторе с защитной системой иглы.

Внутривенная (болюсная) инъекция [только при применении препарата по показанию острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI)].

Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной внутривенной болюсной инъекции с последующим немедленным подкожным введением.

Для внутривенной инъекции можно использовать либо многодозовый флакон, либо предварительно заполненный шприц.

Эноксапарин натрия следует вводить через систему для внутривенной инфузии. Его нельзя смешивать или назначать одновременно с другими лекарственными средствами. Во избежание возможного смешивания эноксапарина натрия с другими лекарственными средствами выбранный внутривенный доступ необходимо промыть достаточным количеством физиологического раствора натрия хлорида или глюкозы до введения внутривенного болюса эноксапарина натрия и после него, чтобы очистить порт введения от лекарственных средств. Эноксапарин натрия можно безопасно вводить вместе с физиологическим раствором натрия хлорида (0,9 %) или с 5 % раствором глюкозы.

Начальный болюс 3000 МЕ (30 мг). Для введения начального болюса 3000 МЕ (30 мг) с помощью градуированного предварительно заполненного шприца необходимо удалить из шприца избыточный объём так, чтобы в шприце осталось только 3000 МЕ (30 мг). После этого дозу 3000 МЕ (30 мг) можно непосредственно вводить внутривенно.

Дополнительный болюс для пациентов, которым выполняют ЧКВ. Введение дополнительного внутривенного болюса 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг) необходимо, если последнее подкожное введение препарата проводилось более чем 8 часов назад до баллонной ангиопластики.

Чтобы обеспечить точность введения такого небольшого объёма, рекомендуется развести препарат до концентрации 300 МЕ/мл (3 мг/мл).

Набрать необходимый объём разведённого раствора шприцем для введения в систему для внутривенной инфузии.

Чтобы получить раствор 300 МЕ/мл (3 мг/мл), используя предварительно заполненный шприц эноксапарина натрия 6000 МЕ (60 мг), рекомендуется использовать инфузионный пакет объёмом 50 мл [то есть с раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий или 5 % раствором глюкозы в воде для инъекций]: 30 мл раствора следует отобрать из инфузионного пакета с помощью шприца и выбросить. Содержимое предварительно заполненного шприца 6000 МЕ (60 мг) эноксапарина натрия следует ввести в пакет, в котором осталось 20 мл. Содержимое пакета необходимо аккуратно перемешать. Затем необходимый объём разведённого раствора следует набрать шприцом для введения в систему для внутривенного введения.

После выполнения разведения объём для введения можно рассчитать по формуле: [Объём разведённого раствора (мл) = Масса тела пациента (кг) × 0,1] — или с использованием таблицы 5. Рекомендуется выполнять разведение непосредственно перед применением препарата.

Таблица 5

Объём, который должен быть введён через систему для внутривенной инфузии после разведения препарата до концентрации 300 МЕ (3 мг)/мл

Введение в артериальную часть диализного контура

Препарат вводят в артериальную линию диализного контура с целью профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Переход с эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты

Переход с эноксапарина натрия на антагонисты витамина К (АВК)

Следует усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей [протромбиновое время, выраженное через международное нормализованное отношение (МНО)] для мониторинга эффекта АВК.

Поскольку существует определённый промежуток времени, пока АВК достигнут максимума своего действия, следует продолжать введение эноксапарина натрия в постоянной дозе столько времени, сколько необходимо для поддержания МНО в целевом терапевтическом диапазоне для соответствующего показания по результатам двух последовательных анализов.

Пациентам, которые в настоящее время получают АВК, АВК следует отменить, а первую дозу эноксапарина натрия вводить тогда, когда МНО снизится до уровня ниже терапевтического диапазона.

Переход с эноксапарина натрия на прямые пероральные антикоагулянты (ППОА) и обратно
Пациентам, которые в настоящее время получают эноксапарин натрия, эноксапарин натрия следует отменить и начать применение ППОА за 0–2 часа (в зависимости от инструкции по медицинскому применению каждого ППОА) до времени, когда должна была быть введена следующая запланированная доза эноксапарина натрия.

Пациентам, которые в настоящее время получают ППОА, первую дозу эноксапарина натрия следует вводить тогда, когда должна была быть введена следующая доза ППОА.

Применение лекарственного средства при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции

Если врач примет решение о необходимости применения антикоагулянтов при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции, рекомендуется осуществлять тщательное неврологическое наблюдение в связи с риском развития нейроаксиальной гематомы (см. раздел «Особенности применения»).

Применение профилактических доз

Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 12 часов между последней инъекцией эноксапарина натрия в профилактической дозе и введением иглы или катетера.

При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 12 часов до момента удаления катетера.

Для пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин следует рассмотреть целесообразность удвоения времени до выполнения пункции / установки или удаления катетера до не менее чем 24 часов.

Первоначальное введение эноксапарина натрия 2000 МЕД (20 мг) за два часа до хирургического вмешательства не применяется при выполнении нейроаксиальной анестезии.

Применение терапевтических доз

Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 24 часов между последней инъекцией эноксапарина натрия в терапевтической дозе и введением иглы или катетера (см. также раздел «Противопоказания»).

При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 24 часов до момента удаления катетера.

Для пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин следует рассмотреть целесообразность удвоения времени до выполнения пункции / установки или удаления катетера до не менее чем 48 часов.

Пациенты, получающие препарат по схеме с введением дважды в сутки [то есть 75 МЕД/кг (0,75 мг/кг) дважды в сутки или 100 МЕД/кг (1 мг/кг) дважды в сутки], должны пропустить вторую дозу эноксапарина натрия, чтобы обеспечить достаточный промежуток времени до установки или удаления катетера.

В эти временные точки анти-Xa-активность препарата всё ещё определяется, и соблюдение указанных временных интервалов не гарантирует предотвращение развития нейроаксиальной гематомы.

Соответственно, эноксапарин натрия не следует применять не менее чем в течение 4 часов после спинальной/эпидуральной пункции и после удаления катетера. Такой временной интервал должен основываться на результатах оценки соотношения пользы и риска, которая должна учитывать как риск тромбоза, так и риск кровотечения для данной процедуры с учётом факторов риска, присутствующих у данного пациента.

Дети.

Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия у педиатрических пациентов в настоящее время не установлены.

Лекарственное средство НАРДИН® МУЛЬТИДОЗ содержит бензиловый спирт и не может применяться новорождённым, включая недоношенных новорождённых (см. раздел «Противопоказания»).

Передозировка

Симптомы

Неслучайная передозировка эноксапарина натрия в результате в/в, экстракорпорального или п/к введения может привести к геморрагическим осложнениям. После перорального приёма даже достаточно высоких доз всасывание эноксапарина натрия маловероятно.

Лечение

Антикоагулянтное действие препарата может быть в значительной степени нейтрализовано медленным в/в введением протамина. Доза протамина зависит от введённой дозы эноксапарина натрия:

• 1 мг протамина нейтрализует антикоагулянтное действие 100 МЕД (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введён в течение предыдущих 8 часов;
• можно использовать инфузионное введение протамина в дозе 0,5 мг на каждые 100 МЕД (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введён более чем 8 часов назад до применения протамина или если возникла необходимость назначения второй дозы протамина;
• через 12 часов после введения эноксапарина натрия применение протамина может быть не требуется.

Однако даже при применении высоких доз протамина анти-Xa-активность эноксапарина натрия никогда не нейтрализуется полностью (максимум примерно на 60 %) (см. инструкции по медицинскому применению солей протамина).

Побочные реакции

Общее описание профиля безопасности препарата

Действие эноксапарина натрия изучали в ходе клинических исследований у более чем 15000 пациентов. В частности, исследовали 1776 случаев применения препарата для профилактики тромбоза глубоких вен после ортопедических хирургических вмешательств или операций на органах брюшной полости у пациентов с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, 1169 случаев применения препарата для профилактики тромбоза глубоких вен у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и крайне ограниченной подвижностью, 559 случаев применения препарата для лечения тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, 1578 случаев применения препарата для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и 10176 случаев применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Схемы применения эноксапарина натрия в этих клинических исследованиях были различными в зависимости от показаний. Доза эноксапарина натрия для профилактики тромбоза глубоких вен после хирургических вмешательств или у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и крайне ограниченной подвижностью составляла 4000 МЕ (40 мг) п/к один раз в сутки. Для лечения тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее пациенты получали эноксапарин натрия либо в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, либо в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) п/к один раз в сутки. В клинических исследованиях, в которых препарат применяли для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, дозы составляли 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, а в клиническом исследовании, в котором препарат применяли для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, схема применения эноксапарина натрия включала введение 3000 МЕ (30 мг) в/в болюсно с последующим введением препарата в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов.

В клинических исследованиях наиболее часто сообщали о нежелательных реакциях: геморрагические явления, тромбоцитопения и тромбоцитоз (см. раздел «Особенности применения» и «Описание отдельных побочных реакций» ниже).

Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и сообщавшиеся в период после регистрации препарата (* указывает на побочные реакции в период после регистрации препарата), подробно описаны ниже.

Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой системы органов побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их тяжести.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: геморрагические явления, геморрагическая анемия*, тромбоцитопения, тромбоцитоз.

Редко: эозинофилия*.

Редко: случаи иммуноаллергической тромбоцитопении с тромбозом; в некоторых из этих случаев тромбоз осложнялся инфарктом органов или ишемией конечностей (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны иммунной системы

Часто: аллергическая реакция.

Редко: анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок*.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль*.

Со стороны сосудов

Редко: спинальная гематома* (или нейроаксиальная гематома). Эти реакции приводили к неврологическим расстройствам различной степени тяжести, включая длительный или необратимый паралич (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто: повышение уровней печеночных ферментов (в основном уровней трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы).

Нечасто: гепатоцеллюлярное поражение печени*.

Редко: холестатическое поражение печени*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: крапивница, зуд, эритема.

Нечасто: буллезный дерматит.

Редко: алопеция*, кожный васкулит*, некроз кожи*, который, как правило, возникает в месте инъекции (этим явлениям обычно предшествуют пурпура или эритематозные бляшки, инфильтрированные и болезненные). Узелки в месте инъекции* (воспалительные узелки, представляющие собой некистозные «карманы» эноксапарина). Они рассасываются в течение нескольких дней и не требуют отмены препарата.

Частота неизвестна: острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Редко: остеопороз* после длительной терапии (в течение более чем 3 месяцев).

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, другая реакция в месте инъекции (например, отек, кровоизлияние, гиперчувствительность, воспаление, объемное образование, боль или другие реакции).

Нечасто: местное раздражение, некроз кожи в месте инъекции.

Изменения по результатам обследований

Редко: гиперкалиемия* (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Описание отдельных побочных реакций

Геморрагические явления

Наблюдались серьезные геморрагические явления, зарегистрированные не более чем у 4,2 % пациентов (хирургические пациенты). Некоторые из этих случаев были летальными. У хирургических пациентов геморрагические осложнения оценивались как серьезные в следующих случаях: если геморрагическое явление вызывало значимое клиническое осложнение или сопровождалось снижением уровня гемоглобина ≥ 2 г/дл или требовало переливания 2 или более стандартных единиц препаратов крови. Ретроперитонеальные и внутримозговые кровоизлияния всегда оценивались как серьезные.

Как и при применении других антикоагулянтов, могут возникать геморрагические явления при наличии сопутствующих факторов риска, таких как: органические поражения, при которых существует вероятность возникновения кровотечения, инвазивные процедуры или одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны крови и лимфатической системы

Профилактика у хирургических пациентов

Очень часто: геморрагические явленияα.

Редко: ретроперитонеальное кровоизлияние.

Профилактика у терапевтических пациентов

Часто: геморрагические явленияα.

Лечение у пациентов с ТГВ, с ТЭЛА или без нее

Очень часто: геморрагические явленияα.

Нечасто: внутримозговое кровоизлияние, ретроперитонеальное кровоизлияние.

Лечение у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q

Часто: геморрагические явленияα.

Редко: ретроперитонеальное кровоизлияние.

Лечение у пациентов с острым STEMI

Часто: геморрагические явленияα.

Нечасто: внутримозговое кровоизлияние, ретроперитонеальное кровоизлияние.

α Такие как гематома, экхимоз (кроме того, который наблюдается в месте инъекции), гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.

Тромбоцитопения и тромбоцитоз

Со стороны крови и лимфатической системы

Профилактика у хирургических пациентов

Очень часто: тромбоцитозβ.

Часто: тромбоцитопения.

Профилактика у терапевтических пациентов

Нечасто: тромбоцитопения.

Лечение у пациентов с ТГВ, с ТЭЛА или без нее

Очень часто: тромбоцитозβ.

Часто: тромбоцитопения.

Лечение у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q

Нечасто: тромбоцитопения.

Лечение у пациентов с острым STEMI

Часто: тромбоцитозβ, тромбоцитопения.

Очень редко: иммуноаллергическая тромбоцитопения.

β Увеличение содержания тромбоцитов > 400 г/л.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия детям на сегодняшний день не изучены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Внутривенное введение бензилового спирта связано с серьезными побочными реакциями и смертью новорожденных («синдром гаспинга») (см. раздел «Противопоказания»).

Бензиловый спирт также может вызывать токсические реакции у младенцев и детей в возрасте до 3 лет из-за повышенного риска накопления (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года (с даты производства формы in bulk).

Не применять лекарственное средство после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Предлагаемый срок годности после первого вскрытия флакона. Химическая и физическая стабильность в процессе применения была продемонстрирована в течение 28 дней при температуре 25 °C. С микробиологической точки зрения, после вскрытия флакона лекарственное средство может храниться максимум 28 дней при температуре не выше 25 °C. При других условиях хранения ответственность лежит на пользователе.

Предлагаемый срок годности после разведения (0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы). Химическая и физическая стабильность в процессе применения была продемонстрирована в течение 8 часов при температуре 25 °C. С микробиологической точки зрения, если метод разведения не исключает риск микробного загрязнения, готовый раствор следует применять немедленно после его приготовления. Если раствор не использован немедленно, хранение является ответственностью пользователя.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Не замораживать.

Несовместимость

Подкожная инъекция. Не смешивать с другими лекарственными средствами.

Внутривенная (болюсная) инъекция (исключительно для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST). Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физиологическим раствором натрия хлорида (0,9 %) или с 5 % раствором глюкозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Упаковка. По 1 многодозовому флакону по 3 мл или по 5 мл в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ООО «Юрія-Фарм» (упаковка формы in bulk фирмы-производителя Шэньчжэнь Текдоу Фармацевтикал Ко. Лтд, Китай).

Местонахождение производителя и его адрес ведения деятельности. Украина, Черкасская обл., г. Черкассы, ул. Кобзарская, 108.

Тел.: (044) 281-01-01.