Модлип 80: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства МОДЛИП 10, МОДЛИП 20, МОДЛИП 40, МОДЛИП 80

Состав:

действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит аторвастатина кальция тригидрата, эквивалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг, 40 мг или 80 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальция карбонат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, полисорбат 80, магния стеарат, гипромеллоза, полиэтиленгликоль 6000, титана диоксид (Е 171), тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

по 10 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с тиснением «D» с обеих сторон от линии разлома и линией разлома с другой стороны;

по 20 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с тиснением «С» с обеих сторон от линии разлома и линией разлома с другой стороны;

по 40 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с тиснением «В» с обеих сторон от линии разлома и линией разлома с другой стороны;

по 80 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с тиснением «А» с обеих сторон от линии разлома и линией разлома с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10A A05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аторвастатин — это селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ограничивающий скорость фермента, ответственного за превращение 3-гидрокси-3-метилглутарила-коэнзима А в мевалонат — предшественник стеринов, включая холестерин. Триглицериды и холестерин в печени объединяются в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и выделяются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП и катаболизируются в основном через рецептор с высокой аффинностью к ЛПНП (рецептор ЛПНП).

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина в плазме крови и липопротеинов в сыворотке крови путём ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, а затем биосинтеза холестерина в печени, а также повышает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиленного захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин снижает продукцию ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает полное и стойкое повышение активности рецептора ЛПНП, положительно изменяя качественные характеристики циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективен в снижении уровня холестерина ЛПНП (Х-ЛПНП) у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых лечение гиполипидемическими средствами было неэффективным. Аторвастатин продемонстрировал снижение концентрации общего холестерина (30–46 %), Х-ЛПНП (41–61 %), аполипопротеина В (34–50 %) и триглицеридов (14–33 %), несмотря на то, что он приводил к неустойчивому повышению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПВП) и аполипопротеина А1 в исследовании влияния дозы на эффективность. Эти результаты соответствуют результатам, полученным у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Доказано, что снижение уровня общего холестерина, Х-ЛПНП и аполипопротеина В уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакокинетика.

Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приёма, а его максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается в течение 1–2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе лекарственного средства. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходного лекарственного средства) составляет приблизительно 14 %, а системная биодоступность ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 30 %. Низкую системную доступность лекарственного средства связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или пресистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного средства приблизительно на 25 % и 9 % соответственно, исходя из показателей Cmax и площади под кривой «концентрация — время» (AUC), снижение уровня холестерина ЛПНП является схожим независимо от того, принимается аторвастатин с пищей или отдельно от неё. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (приблизительно на 30 % для Cmax и AUC), чем при приёме утром. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП одинаково независимо от времени приёма лекарственного средства.

Распределение. Средний объём распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Более 98 % лекарственного средства связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, составляющее приблизительно 0,25, указывает на плохое проникновение лекарственного средства в эритроциты.

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. В исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами было эквивалентно ингибированию аторвастатином. Приблизительно 70 % циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важной роли метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенной концентрацией лекарственного средства в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином — известным ингибитором этого изофермента.

Выведение. Аторвастатин и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако это лекарственное средство, очевидно, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет приблизительно 14 часов, а период полуснижения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за участия активных метаболитов. После перорального приёма лекарственного средства с мочой выделяется менее 2 % дозы.

Популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови выше (Cmax — приблизительно на 40 %, AUC — на 30 %) у здоровых пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет), чем у молодых взрослых. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения уровня ЛПНП при применении любой дозы лекарственного средства у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми.

Дети. Фармакокинетические данные у детей отсутствуют.

Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от концентрации у мужчин (Cmax — приблизительно на 20 % выше, AUC — на 10 % ниже). Однако нет клинически значимых различий в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина мужчинам и женщинам.

Нарушения функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или снижение уровня Х-ЛПНП, следовательно, коррекция дозы лекарственного средства для пациентов с нарушениями функции почек не требуется.

Гемодиализ. Несмотря на то, что исследования у пациентов с терминальной стадией заболевания почек не проводились, считается, что гемодиализ не увеличивает клиренс аторвастатина значимо, поскольку лекарственное средство интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови заметно повышена у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени. Показатели Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеваниями печени класса А по шкале Child–Pugh. У пациентов с заболеваниями печени класса В по шкале Child–Pugh значения показателей Cmax и AUC повышаются приблизительно в 16 и в 11 раз соответственно.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, лекарственное средство показано для:

снижения риска развития инфаркта миокарда;
снижения риска развития инсульта;
снижения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, лекарственное средство показано для:

снижения риска развития инфаркта миокарда;
снижения риска развития инсульта.

Для взрослых пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца лекарственное средство показано для:

снижения риска развития нелетального инфаркта миокарда;
снижения риска развития летального и нелетального инсульта;
снижения риска проведения процедур реваскуляризации;
снижения риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
снижения риска развития стенокардии.

Гиперлипидемия

Взрослые пациенты

В качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня общего холестерина, ЛПНП-холестерина, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня ЛПВП-холестерина у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).

В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).

Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.

Для снижения уровня общего холестерина и ЛПНП-холестерина у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

Дети

В качестве дополнения к диете для снижения уровня общего холестерина, ЛПНП-холестерина и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов следующие:

a) холестерин ЛПНП остаётся ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или

б) холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и

в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания;
у ребёнка присутствуют два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Противопоказания.

Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.
Повышенная чувствительность к любому из компонентов данного лекарственного средства.
Беременность.
Лактация.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Аторвастатин является субстратом CYP3A4 и транспортеров (например, OATP1B1/1B3, гликопротеина P (P-gp) или BCRP). Уровень аторвастатина в плазме крови может значительно повышаться при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и транспортеров. В таблице 1 приведён перечень лекарственных средств, которые могут увеличить экспозицию аторвастатина и риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении, а также рекомендации по их лечению и профилактике таких рисков (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Таблица 1

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которое может увеличить риск развития миопатии и рабдомиолиза при применении аторвастатина

Циклоспорин или гемфиброзил
Клиническое влияние	При одновременном применении препарата с циклоспорином, ингибитором CYP3A4 и OATP1B1, значительно повышается концентрация аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства»). Монотерапия гемфиброзилом может вызывать миопатию. При одновременном применении циклоспорина или гемфиброзила с аторвастатином повышается риск развития миопатии и рабдомиолиза.
Меры	Одновременное применение циклоспорина или гемфиброзила с аторвастатином не рекомендуется.
Противовирусные средства
Клиническое влияние	При одновременном применении аторвастатина со многими противовирусными средствами, являющимися ингибиторами CYP3A4 и/или транспортерами (например, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2 и/или OAT2), значительно повышается концентрация аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства»). Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении комбинации ледипасвир + софосбувир с аторвастатином.
Меры	Одновременное применение комбинации типрававир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир с аторвастатином не рекомендуется. У пациентов, получающих лопинавир + ритонавир или симепревир, следует оценить соотношение пользы и риска при одновременном применении с аторвастатином. У пациентов, получающих саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + гразопревир или летермовир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг. У пациентов, получающих нелфинавир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует оценить соотношение пользы и риска при одновременном применении комбинации ледипасвир + софосбувир с аторвастатином. Необходимо контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале лечения и при увеличении дозы любого препарата.
Примеры	Типрававир + ритонавир, глекапревир + пибрентасвир, лопинавир + ритонавир, симепревир, саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + гразопревир, летермовир, нелфинавир и ледипасвир + софосбувир.
Отдельные азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики
Клиническое влияние	При одновременном применении аторвастатина с отдельными азольными противогрибковыми средствами или макролидными антибиотиками концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышается из-за ингибирования CYP3A4 и/или транспортеров (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Меры	У пациентов, получающих кларитромицин или итраконазол, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует оценить соотношение пользы и риска при одновременном применении отдельных азольных противогрибковых средств или макролидных антибиотиков с аторвастатином. Необходимо контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого препарата.
Примеры	Эритромицин, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, позаконазол и вориконазол.
Ниацин
Клиническое влияние	Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении липидомодифицирующих доз ниацина (> 1 г/сут ниацина) с аторвастатином.
Меры	Следует оценить, превышает ли польза от одновременного применения липидомодифицирующих доз ниацина с аторвастатином повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение о совместном применении, необходимо наблюдать за признаками и симптомами миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов.
Фибраты (кроме гемфиброзила)
Клиническое влияние	Применение фибратов в качестве монотерапии может вызывать миопатию. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении фибратов с аторвастатином.
Меры	Следует оценить, превышает ли польза от одновременного применения фибратов с аторвастатином повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение о совместном применении, необходимо наблюдать за признаками и симптомами миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов.
Колхицин
Клиническое влияние	Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина с аторвастатином.
Меры	Следует оценить соотношение пользы и риска при одновременном применении колхицина с аторвастатином. Если принято решение о совместном применении, необходимо наблюдать за признаками и симптомами миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов.
*Даптомицин*
Клиническое влияние	Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином.
Меры	Если избежать одновременного применения невозможно, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).
Грейпфрутовый сок
Клиническое влияние	Употребление грейпфрутового сока, особенно в больших количествах (свыше 1,2 л в сутки), может привести к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови и повысить риск развития миопатии и рабдомиолиза.
Меры	Следует избегать употребления большого количества грейпфрутового сока (свыше 1,2 л в сутки) во время применения аторвастатина.

Таблица 2

Взаимодействие с лекарственными средствами, которые могут снижать экспозицию аторвастатина

Рифампицин
Клиническое влияние	Одновременное применение аторвастатина с рифампицином, индуктором цитохрома P450 3A4 и ингибитором OATP1B1, может приводить к нестабильному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина отсроченное применение аторвастатина после введения рифампицина было связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Меры	Рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина.

Таблица 3

Влияние аторвастатина на другие лекарственные средства

Пероральные контрацептивы
Клиническое влияние	Одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов увеличивало концентрацию норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Меры	Следует учитывать этот факт при выборе перорального контрацептива для пациентов, принимающих аторвастатин.
Дигоксин
Клиническое влияние	При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесная концентрация дигоксина в плазме крови повышается (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Меры	Необходимо надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Дилтазема гидрохлорид

Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин

В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды

Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксиды магния и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Колестирамин

Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентраций аторвастатина составляет 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестирамина. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестирамина превышало эффект, который дает прием каждого из этих лекарственных средств по отдельности.

Азитромицин

Одновременное применение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови. Ингибиторы транспорта

Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих лекарственных средств невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1).

Эзетимиб

Применение эзетимиба в качестве монотерапии ассоциируется с развитием побочных реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих побочных реакций увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота

При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) на сегодняшний день неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе со смертельным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих лекарственных средств.

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует приостановить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Другие лекарственные средства

Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина с гипотензивными лекарственными средствами и его применение в процессе эстрогензаместительной терапии не сопровождались клинически значимыми побочными реакциями. Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.

Особенности применения.

Миопатия и рабдомиолиз

Аторвастатин может вызывать миопатию (боль в мышцах, болезненность или слабость в сочетании с повышением уровня креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы (ВГН)) и рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью или без нее вследствие миоглобинурии). Сообщалось о редких летальных случаях в результате рабдомиолиза при применении статинов, включая аторвастатин.

Факторы риска развития миопатии

Факторы риска развития миопатии включают возраст 65 лет и старше, неконтролируемый гипотиреоз, нарушение функции почек, одновременное применение с некоторыми другими лекарственными средствами и повышенные дозы аторвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Меры по снижению риска развития миопатии и рабдомиолиза или предотвращению такого риска

Экспозиция аторвастатина может увеличиваться за счёт взаимодействия с другими лекарственными средствами вследствие ингибирования фермента CYP3A4 цитохрома P450 (CYP3A4) и/или транспортеров (например, белка резистентности рака молочной железы [BCRP], органического анион-транспортирующего полипептида [OATP1B1/OATP1B3] и P-gp), что приводит к повышенному риску развития миопатии и рабдомиолиза. Не рекомендуется одновременное применение с аторвастатином циклоспорина, гемфиброзила, комбинации типранавир + ритонавир или глекапревир + пирбентрасвир. Модификации дозировки аторвастатина рекомендуются пациентам, которые принимают определённые противовирусные средства, азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сообщалось о случаях миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с липидомодифицирующими дозами (> 1 г в сутки) ниацина, фибратов, колхицина и комбинации ледипасвир + софосбувир. Следует оценить, перевешивает ли польза от применения этих лекарственных средств повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется одновременный приём грейпфрутового сока в больших количествах (более 1,2 литра в сутки) пациентами, которые принимают аторвастатин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо прекратить приём аторвастатина, если наблюдается заметное повышение уровня КК или диагностирована миопатия или подозревается её развитие. Мышечные симптомы и повышение КК исчезают после отмены аторвастатина. Следует временно отменить лекарственное средство пациентам с острым или серьёзным состоянием с высоким риском развития почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, сепсис, шок, тяжёлая гиповолемия, серьёзная хирургическая операция, травма, тяжёлые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения, неконтролируемая эпилепсия).

Необходимо информировать пациентов о риске развития миопатии и рабдомиолиза в начале лечения или при увеличении дозы аторвастатина. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о любом непонятном болевом ощущении в мышцах, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры.

Иммунноопосредованная некротизирующая миопатия (ИОНМ)

Поступали редкие сообщения о случаях ИОНМ — аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень КК в сыворотке крови, сохраняющиеся даже после прекращения лечения статинами; положительный результат на антитела к ГМГ-КоА-редуктазе; биопсия мышцы выявляет некротизирующую миопатию и улучшение при применении иммунодепрессантов. Может возникнуть необходимость проведения дополнительных нейромышечных и серологических исследований. Может потребоваться терапия иммунодепрессантами. Следует тщательно взвесить риск развития ИОНМ перед началом применения другого статина. Если начата терапия другим статином, необходим мониторинг признаков и симптомов ИОНМ.

Нарушение функции печени

Показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, ассоциируются с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше ВГН, возникшее 2 раза или более) уровня сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших аторвастатин в ходе клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз аторвастатина 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно.

Во время клинических исследований аторвастатина у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После снижения дозы, перерыва в применении аторвастатина или прекращения его применения уровень трансаминаз возвращался к уровню до лечения или приблизительно к этому уровню без негативных последствий. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение аторвастатином в меньших дозах. Перед тем как начинать терапию аторвастатином, рекомендуется получить результаты анализов по ферментам печени и сдавать анализы повторно при клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, включая аторвастатин. В случае серьёзного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения лекарственного средства необходимо немедленно прекратить лечение. Если альтернативная этиология не установлена, не следует повторно начинать лечение.

Аторвастатин следует назначать с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Лекарственное средство противопоказано при активном заболевании печени или стойком повышении уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Протипоказания»).

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин. Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию стероидов надпочечников и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы крови и не нарушает адреналовый резерв. Влияние статинов на фертильность спермы не изучалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом аторвастатин влияет и влияет ли вообще на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в пременопаузальном периоде. Следует быть осторожным при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки

При post-hoc анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Профилактика инсульта путём агрессивного снижения уровня холестерина), в котором аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с плацебо применяли 4731 пациенту без ишемической болезни сердца, имевшему в анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в предыдущие 6 месяцев, наблюдалась более высокая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3 % в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1,4 % в группе плацебо; СР: 1,68, 95 % ДИ: 1,09, 2,59; p = 0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была схожей во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38, 1,6 %), по сравнению с группой плацебо (16, 0,7 %). Некоторые начальные характеристики, включая наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта при включении в исследование, ассоциировались с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»).

Среди 39828 пациентов, получавших аторвастатин в клинических исследованиях, 15813 (40 %) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800 (7 %) пациентов — в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось никаких общих различий в безопасности и эффективности применения лекарственного средства этим пациентам и более молодым пациентам, так же как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пожилыми пациентами и более молодыми пациентами согласно другому клиническому опыту, однако нельзя исключить большую чувствительность некоторых пожилых пациентов. Поскольку пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) склонны к миопатии, аторвастатин следует назначать с осторожностью пожилым пациентам.

Печеночная недостаточность

Аторвастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Протипоказания»).

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при:

нарушении функции почек;
гипофункции щитовидной железы;
наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
перенесённых в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
перенесённых в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (в возрасте от 70 лет) необходимость проведения указанных мер следует оценивать с учётом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня аторвастатина в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и применении особым популяциям пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»), включая пациентов с наследственными заболеваниями.

В таких случаях рекомендовано оценивать соотношение рисков и ожидаемой пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня креатинкиназы

Уровень КК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может усложнить интерпретацию результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжёлый характер и ежедневно вызывают неприятные ощущения.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность восстановления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы аторвастатина и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или установлен диагноз рабдомиолиза (или есть подозрение на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут быть мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, летермовир и ингибиторы протеаз ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и эзетимибом, телапревиром или с комбинацией телапревир/ритонавир также возрастает риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства, не взаимодействующие с аторвастатином, вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временного приостановления применения лекарственного средства МОДЛИП пациентам, которые применяют даптомицин, если только польза от одновременного применения не превышает риск. Если избежать одновременного применения невозможно, следует контролировать уровень креатинкиназы 2–3 раза в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии.

Аторвастатин нельзя назначать одновременно с фуздовой кислотой, применяемой системно, или в течение 7 дней после прекращения лечения фуздовой кислотой. Пациентам, которым системное применение фуздовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фуздовой кислоты. У пациентов, которые получали фуздовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Лечение статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фуздовой кислоты.

В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фуздовой кислоты, например для лечения тяжёлых инфекций, необходимость одновременного применения аторвастатина и фуздовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Интерстициальное заболевание лёгких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) описаны исключительные случаи развития интерстициального заболевания лёгких. К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальное заболевание лёгких следует прекратить лечение статинами. Ограничения применения

Аторвастатин не изучали при условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Миастения гравис

В отдельных случаях сообщалось, что статины индуцируют «de novo» или обостряют уже существующую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов следует прекратить приём аторвастатина. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же самого или другого статина.

Важная информация о вспомогательных веществах

В состав лекарственного средства входит лактоза, поэтому его не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Терапия липидомодифицирующими средствами должна быть одной из составляющих комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результат от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер был недостаточен. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца приём аторвастатина можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Аторвастатин противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения беременным женщинам и нет явной пользы от приёма липидоснижающих лекарственных средств во время беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, являющихся производными холестерина, аторвастатин может оказывать вредное влияние на плод. Приём аторвастатина следует прекратить, как только установлена беременность (см. раздел «Протипоказания»). Расчётный фоновый риск значительных врождённых мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчётный фоновый риск значительных врождённых мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Аторвастатин может причинить вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время лечения аторвастатином.

Ограниченные опубликованные данные обсервационных исследований, метаанализа и клинических случаев по применению аторвастатина кальция не свидетельствуют о повышенном риске возникновения серьёзных врождённых мальформаций или выкидышей.

Поступали редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробного воздействия других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение приблизительно 100 случаев беременностей у женщин, лечившихся симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врождённых аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мёртворождений не превышала частоты, ожидаемой в общей популяции. Количество случаев является достаточным, чтобы исключить ≥ 3–4-кратное повышение врождённых аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89 % беременных, за которыми вели проспективное наблюдение, лечение аторвастатином начиналось до беременности и прекращалось во время I триместра после выявления беременности.

Период кормления грудью

Аторвастатин противопоказан во время кормления грудью. Отсутствует информация о влиянии лекарственного средства на грудного ребёнка или на лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другой лекарственный препарат этого класса попадает в грудное молоко. Во время исследований аторвастатин был обнаружен в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьёзные нежелательные реакции у новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которым требуется лечение аторвастатином, не следует кормить грудью своих новорождённых (см. раздел «Протипоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона)

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства составляет 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки. Пациентам, которым требуется значительное снижение уровня ЛПНП-холестерина (более чем на 45 %), терапию можно начинать с дозы 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз аторвастатина составляет от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать в виде однократной дозы в любое время суток независимо от приёма пищи. Начальную и поддерживающую дозы лекарственного средства следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа на терапию. После начала лечения и/или титрования дозы аторвастатина необходимо проанализировать уровень липидов в течение 2–4 недель и соответствующим образом скорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (10–17 лет)
Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг в сутки; максимальная рекомендуемая доза — 20 мг в сутки (дозы препарата, превышающие 20 мг, в данной группе пациентов не изучались). Дозы аторвастатина следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом не менее 4 недель.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 мг до 80 мг в сутки. Аторвастатин применяют в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случае, если другие гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия

Препарат можно применять вместе с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов, как правило, следует применять с осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дозирование для пациентов с нарушениями функции почек

Заболевания почек не влияют ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня ЛПНП-холестерина при применении аторвастатина. Следовательно, коррекция дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол, летермовир или определённые ингибиторы протеаз

Необходимо избегать применения аторвастатина у пациентов, принимающих циклоспорин или ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир, или ингибитор протеазы вируса гепатита С гликапревир + пибрентасвир, или летермовир при одновременном применении с циклоспорином. Пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, аторвастатин следует применять в минимальной необходимой дозе. Пациентам, принимающим кларитромицин, итраконазол, элбасвир + гразопревир, или пациентам с ВИЧ, которые принимают комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или летермовир, терапевтическую дозу аторвастатина следует ограничить 20 мг, а также рекомендуется проводить соответствующие клинические обследования для обеспечения применения минимальной необходимой дозы аторвастатина. Пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дети.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Безопасность и эффективность применения аторвастатина установлены у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Аторвастатин следует применять в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНП и уровня апопротеина B, когда после адекватной попытки диетотерапии:

холестерин ЛПНП ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или
холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л):

− в семейном анамнезе имеется семейная гиперхолестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени родства, или
− присутствуют два или более других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Показание к применению препарата подтверждено на основании исследований:

Плацебо-контролируемое клиническое исследование продолжительностью 6 месяцев с участием 187 подростков мужского и женского пола после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, получавшие лечение аторвастатином в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в целом схожий профиль нежелательных реакций с пациентами, получавшими плацебо. В этом ограниченном контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание у мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек.
Открытое неконтролируемое исследование продолжительностью 3 года с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых подбирали дозу для достижения целевого уровня холестерина ЛПНП < 130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Безопасность и эффективность применения препарата при снижении ЛПНП-холестерина, как правило, соответствовали показателям, наблюдавшимся у взрослых пациентов, несмотря на ограничения дизайна неконтролируемого исследования.

Девочкам после начала менструаций необходима консультация по вопросам контрацепции, если это уместно.

Долгосрочная эффективность терапии аторвастатином, начатой в детском возрасте, в отношении снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена.

Безопасность и эффективность терапии аторвастатином не установлены для детей в возрасте до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Эффективность аторвастатина в дозах до 80 мг в сутки в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 детей.

Передозировка.

Специфического лечения передозировки аторвастатина не существует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие мероприятия. Из-за высокой степени связывания аторвастатина с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса препарата при помощи гемодиализа.

Побочные реакции.

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту побочных реакций, наблюдавшихся во время клинических исследований аторвастатина, нельзя напрямую сравнивать с данными, полученными в ходе клинических исследований других лекарственных средств, и они могут не отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике.

К побочным реакциям относятся:

Общие нарушения: ощущение недомогания, лихорадка.

Со стороны пищеварительной системы: дискомфорт в желудке и кишечнике, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: боль в мышцах и костях, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отек суставов, тендинопатия (иногда осложняется разрывом сухожилия).

Со стороны обмена веществ, метаболизма: повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокиназы, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: кошмары.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: носовое кровотечение.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница, редко — лихеноидная реакция, вызванная лекарственным средством.

Со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения; частота неизвестна — офтальмомиастения.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: лейкоцитурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Со стороны сосудов: редко — васкулит.

Также сообщалось об инфекциях мочевыводящих путей, сахарном диабете, инсульте.

Частота возникновения побочных реакций определялась следующим образом: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна — не может быть определена на основании имеющихся данных.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко — периферическая нейропатия; частота неизвестна — миастения.

Со стороны пищеварительной системы: часто — запор; нечасто — панкреатит, рвота.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — боль в суставах, боль в спине; редко — миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: нечасто — астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: нечасто — гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — кожные высыпания, зуд, алопеция; редко — ангионевротический отек, буллезный дерматит (включая многоформную эритему), синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — боль в горле и гортани.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто — аллергические реакции; очень редко — анафилаксия.

Со стороны органов зрения: нечасто — помутнение зрения.

Лабораторные показатели: часто — отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности креатинфосфокиназы крови; нечасто — положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Опыт пострегистрационного применения лекарственного средства

В ходе пострегистрационного применения аторвастатина были выявлены нижеперечисленные побочные реакции. Поскольку сообщения о данных побочных реакциях поступают на добровольной основе от неизвестного числа пациентов, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением лекарственного средства.

К побочным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированным после выхода препарата на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания (включая экссудативную многоформную эритему, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальное заболевание легких.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротической миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»). Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных нарушениях (например, потеря памяти, безпамятство, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные нарушения были зарегистрированы при применении всех статинов. Сообщения в целом не относились к категории серьезных нежелательных реакций и были обратимыми после прекращения приема статинов, с различным временем до начала проявления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптомов (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При применении некоторых статинов описаны такие побочные реакции: нарушение половой функции; исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении.

При постмаркетинговых наблюдениях сообщалось о следующих побочных реакциях:

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (включая анафилактический шок).

Со стороны обмена веществ, метаболизма: увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, утомление.

Лабораторные показатели: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение актив游戏副本