Метронидазол

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МИТРОЗИД (MITROZYD)

Состав:

действующее вещество: azithromycin;

1 флакон содержит азитромицина дигидрат, эквивалентный азитромицину 500 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная, моногидрат; натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса или порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Азитромицин.

Код АТХ J01F A10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Азитромицин является макролидным антибиотиком, относящимся к группе азалидов. Молекула образуется в результате введения атома азота в лактонное кольцо эритромицина А. Механизм действия азитромицина заключается в ингибировании синтеза бактериального белка за счёт связывания с 50S-субъединицей рибосом и подавления транслокации пептидов.

Механизм резистентности.

Резистентность к азитромицину может быть наследственной или приобретённой. Существует полная перекрёстная резистентность среди Streptococcus pneumoniae, бета-гемолитического стрептококка группы А, Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus, включая метициллинрезистентный золотистый стафилококк (MRSA), к эритромицину, азитромицину, другим макролидам и линкозамидам.

Макролиды, вводимые внутривенно, активны в отношении Legionella pneumophila. Макролиды применяют для лечения инфекций, вызванных Campylobacter jejuni. Азитромицин показан для лечения инфекций, вызванных S. typhi и Shigella spp.

Распространённость приобретённой резистентности выделенных видов может варьировать в зависимости от региона и времени, поэтому необходима местная информация о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. В случае необходимости можно обратиться за квалифицированной консультацией, если местная распространённость резистентности такова, что эффективность препарата при лечении по крайней мере некоторых типов инфекций вызывает сомнения.

Спектр антимикробного действия азитромицина

*Метициллинрезистентный золотистый стафилококк имеет очень высокую распространенность приобретенной устойчивости к макролидам и указан здесь из-за редкой чувствительности к азитромицину.

Фармакокинетика.

У пациентов с негоспитальной пневмонией, которые ежедневно получали внутривенные инфузии 500 мг азитромицина в течение 1 часа в концентрации 2 мг/мл, средняя максимальная концентрация (Cmax) ± СО (стандартное отклонение) составляла 3,63 ± 1,60 мкг/мл, тогда как минимальная концентрация (через 24 часа) составляла 0,2 ± 0,15 мкг/мл, а AUC24 была 9,6 ±
4,80 мкг·ч/мл.

У здоровых добровольцев, получавших внутривенную инфузию 500 мг азитромицина в течение 3 часов в концентрации 1 мг/мл, средние значения Cmax ± СО, минимальной концентрации
(через 24 часа) и AUC24 составили 1,14 ± 0,14 мкг/мл, 0,18 ± 0,02 мкг/мл и 8,03 мкг·ч/мл соответственно.

После перорального применения значительно более высокие уровни азитромицина обнаруживались в различных тканях, например, в легких, миндалинах или простате, где концентрация азитромицина была в 50 раз выше, чем в плазме. Высокие концентрации азитромицина регистрировались в тканях половых органов через 96 часов после однократного приема 500 мг перорального азитромицина.

Средний объем распределения составляет приблизительно 30 л/кг. Период полувыведения составляет
2–4 дня как в плазме, так и в тканях.

Метаболизм осуществляется путем деметилирования, гидроксилирования и гидролиза.

Плазменный клиренс составляет приблизительно 600 мл/мин. Основной путь выведения азитромицина — через печень. В желчи обнаруживались высокие концентрации неизмененного вещества вместе с многочисленными микробиологически неактивными метаболитами. Примерно 12 % внутривенно введенной дозы выводилось неизмененным с мочой в течение 3 дней после введения, в основном — в первые 24 часа.

У пациентов с тяжелой дисфункцией почек (скорость клубочковой фильтрации < 10 мл/мин) наблюдалось увеличение системной экспозиции азитромицина на 33 %. Различий в фармакокинетике при легкой или умеренной дисфункции печени выявлено не было.

Клинические характеристики.

Показания.

Инфекции, требующие начальной инфузионной терапии, вызванные микроорганизмами, чувствительными к азитромицину:

− внебольничная пневмония;

− воспалительные заболевания органов малого таза.

Противопоказания.

Азитромицин противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к азитромицину, эритромицину, к любому макролидному или кетолидному антибиотику или к любому другому компоненту препарата.

В связи с теоретической возможностью эрготизма азитромицин не следует назначать одновременно с производными спорыньи.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует осторожно назначать азитромицин пациентам одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT.

Антациды. При изучении влияния одновременного применения антацидов на фармакокинетику азитромицина в целом не наблюдалось изменений в биодоступности, хотя плазменные пиковые концентрации азитромицина снижались примерно на 25 %. Пациентам не следует принимать азитромицин и антацид одновременно. Применение антацида перорально не влияет на распределение азитромицина, вводимого внутривенно.

Цетиризин. У здоровых добровольцев при одновременном применении азитромицина в течение 5 дней с цетиризином по 20 мг в состоянии равновесия не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия или существенных изменений интервала QT.

Диданозин. При одновременном применении суточных доз 1200 мг азитромицина с диданозином не было выявлено влияния на фармакокинетику диданозина по сравнению с плацебо.

Дигоксин. Сообщалось, что совместное применение макролидных антибиотиков, включая азитромицин, и субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксин, приводит к повышению уровня субстрата Р-гликопротеина в сыворотке крови. Следовательно, при совместном применении азитромицина и дигоксина необходимо учитывать возможность повышения концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Зидовудин. Однократные дозы 1000 мг и 1200 мг или многократные дозы 600 мг азитромицина не влияли на плазменную фармакокинетику или выведение с мочой зидовудина или его глюкуронидных метаболитов. Однако прием азитромицина повышал концентрацию фосфорилированного зидовудина — клинически активного метаболита — в мононуклеарах периферической крови. Клиническая значимость этих данных не установлена.

Рижики. В связи с теоретической возможностью развития эрготизма одновременное введение азитромицина с производными спорыньи не рекомендуется.

Азитромицин не имеет существенного взаимодействия с печеночной системой цитохрома Р450. Считается, что препарат не имеет фармакокинетического лекарственного взаимодействия, наблюдаемого с эритромицином и другими макролидами. Азитромицин не вызывает индукцию или инактивацию печеночного цитохрома Р450 через цитохром-метаболитный комплекс.

Были проведены фармакокинетические исследования применения азитромицина и нижеперечисленных препаратов, метаболизм которых в значительной степени происходит с участием цитохрома Р450.

Аторвастатин. одновременное применение аторвастатина (10 мг в сутки) и азитромицина (500 мг в сутки) не приводило к изменению концентрации аторвастатина в плазме (на основании анализа ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы).

Карбамазепин. В исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев азитромицин не оказывал значительного влияния на плазменные уровни карбамазепина или его активных метаболитов.

Циметидин. В фармакокинетическом исследовании влияния однократной дозы циметидина, принятой за 2 часа до приема азитромицина, на фармакокинетику азитромицина изменений в фармакокинетике азитромицина не наблюдалось.

Пероральные антикоагулянты кумаринового типа. В исследовании фармакокинетического взаимодействия азитромицин не изменял антикоагулянтный эффект однократной дозы 15 мг варфарина, назначенной здоровым добровольцам. В постмаркетинговый период были получены сообщения о потенцировании антикоагулянтного эффекта при одновременном применении азитромицина и пероральных антикоагулянтов кумаринового типа. Хотя причинная связь не установлена, следует учитывать необходимость проведения частого контроля протромбинового времени при назначении азитромицина пациентам, получающим пероральные антикоагулянты кумаринового типа.

Циклоспорин. Некоторые родственные макролидные антибиотики влияют на метаболизм циклоспорина. Поскольку не проводились фармакокинетические и клинические исследования возможного взаимодействия азитромицина и циклоспорина, следует тщательно взвесить терапевтическую ситуацию до назначения одновременного приема этих лекарств. Если комбинированное лечение считается оправданным, необходимо проводить тщательный мониторинг уровней циклоспорина и соответствующим образом регулировать дозировку.

Эфавиренз. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 600 мг и 400 мг эфавиренза ежедневно в течение 7 дней не приводило к какой-либо клинически значимой фармакокинетической взаимодействию.

Флуконазол. одновременное применение однократной дозы азитромицина 1200 мг не приводит к изменению фармакокинетики однократной дозы флуконазола 800 мг. Общая экспозиция и период полувыведения азитромицина не изменялись при одновременном применении флуконазола, однако наблюдалось клинически незначительное снижение Cmax (18 %) азитромицина.

Индинавир. одновременное применение однократной дозы азитромицина 1200 мг не оказывает статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавира, принимаемого в дозе 800 мг 3 раза в день в течение 5 дней.

Метилпреднизолон. В исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев азитромицин существенно не влиял на фармакокинетику метилпреднизолона.

Мидазолам. У здоровых добровольцев одновременное применение азитромицина 500 мг в сутки в течение 3 дней не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики и фармакодинамики мидазолама.

Нелфинавир. одновременное применение азитромицина (1200 мг) и нелфинавира в состоянии равновесных концентраций (750 мг 3 раза в день) приводит к повышению концентрации азитромицина. Клинически значимых побочных явлений не наблюдалось, следовательно, коррекция дозы не требуется.

Рифабутин. Одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияло на концентрацию этих препаратов в сыворотке крови. Нейтропения наблюдалась у пациентов, принимавших одновременно азитромицин и рифабутин. Хотя нейтропения была связана с применением рифабутина, причинная связь с одновременным приемом азитромицина не установлена.

Силденафил. У здоровых добровольцев мужского пола не было выявлено доказательств влияния азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 дней) на значения AUC и Cmax силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Терфенадин. В фармакокинетических исследованиях не сообщалось о взаимодействии между азитромицином и терфенадином. В отдельных случаях возможность такого взаимодействия полностью исключить нельзя, однако специальных данных о наличии такого взаимодействия нет.

Теофиллин. Отсутствуют данные о клинически значимом фармакокинетическом взаимодействии при одновременном применении азитромицина и теофилина.

Триазолам. Одновременное применение азитромицина 500 мг в первый день и 250 мг во второй день с 0,125 мг триазолама существенно не влияло на фармакокинетические показатели триазолама по сравнению с применением триазолама и плацебо.

Триметоприм/сульфаметоксазол. одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола двойная концентрация (160 мг/800 мг) в течение 7 дней с азитромицином 1200 мг в сутки в течение 7 дней не выявило существенного влияния на максимальные концентрации, общую экспозицию или выведение с мочой триметоприма или сульфаметоксазола. Значения концентраций азитромицина в сыворотке крови соответствовали тем, которые наблюдались в других исследованиях.

Особенности применения.

Аллергические реакции. Как и в случае с эритромицином и другими макролидными антибиотиками, сообщалось о редких, но тяжелых аллергических реакциях, включая ангионевротический отек и анафилаксию (в отдельных случаях — с летальным исходом). Некоторые из этих реакций, вызванных азитромицином, сопровождались рецидивирующими симптомами и требовали более длительного наблюдения и лечения.

Нарушения функции печени. Поскольку печень является основным путем выведения азитромицина, препарат следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелыми заболеваниями печени. Сообщалось о случаях фульминантного гепатита при приеме азитромицина, приводившего к угрожающей жизни печеночной недостаточности. Возможно, у некоторых пациентов в анамнезе имелись заболевания печени или они принимали другие гепатотоксические лекарственные средства.

Необходимо проводить анализы/пробы функции печени в случае развития симптомов дисфункции печени, например, быстро прогрессирующей астении, сопровождающейся желтухой, темной мочой, склонностью к кровотечениям или печеночной энцефалопатией.

При выявлении нарушений функции печени применение азитромицина следует прекратить.

Рижи. У пациентов, принимающих производные спорыньи, одновременное применение некоторых макролидных антибиотиков вызывает быстрое развитие эрготизма. Данные о возможном взаимодействии между спорыньей и азитромицином отсутствуют. Однако в связи с теоретической возможностью развития эрготизма азитромицин не следует назначать одновременно с производными спорыньи.

Суперинфекции. Как и при применении других антибиотиков, рекомендуется наблюдать за признаками суперинфекции, вызванной нечувствительными микроорганизмами, включая грибы.

При приеме почти всех антибактериальных препаратов, включая азитромицин, сообщалось о диарее, ассоциированной с Clostridium difficile (CDAD), тяжесть которой варьировала от слабо выраженной диареи до колита с летальным исходом. Лечение антибактериальными препаратами изменяет нормальную флору толстой кишки, что приводит к избыточному росту C. difficile.

C. difficile продуцирует токсины А и В, которые вызывают развитие CDAD. Штаммы C. difficile, продуцирующие гипертоксины, являются причиной повышенного уровня заболеваемости и смертности, поскольку такие инфекции могут быть резистентными к антимикробной терапии и требовать проведения колэктомии. Необходимо учитывать возможность развития CDAD у всех пациентов с диареей, вызванной применением антибиотиков. Требуется тщательное ведение истории болезни, поскольку CDAD может развиться в течение двух месяцев после приема антибактериальных препаратов.

Нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой дисфункцией почек (скорость клубочковой фильтрации < 10 мл/мин) наблюдалось увеличение системной экспозиции азитромицина на 33 %.

Удлинение интервала QT и сердечной реполяризации, повышающие риск развития сердечной аритмии и желудочковой тахикардии типа torsade de pointes, наблюдались при лечении другими макролидными антибиотиками, включая азитромицин. Поскольку состояния, сопровождающиеся повышенным риском развития желудочковых аритмий (включая torsade de pointes), могут привести к остановке сердца, азитромицин следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим факторы риска возникновения аритмии (особенно женщинам и пожилым пациентам), а именно:

• пациентам с врожденным или зарегистрированным удлинением интервала QT;
• пациентам, которые в настоящее время проходят лечение с применением других активных веществ, удлиняющих интервал QT, например антиаритмических препаратов классов IA (хинидин и прокаинамид) и III (дофетилид, амиодарон и соталол), цисаприда и терфенадина, нейролептиков, таких как пимозид; антидепрессантов (таких как циталопрам) и фторхинолонов, например моксифлоксацина и левофлоксацина;
• пациентам с нарушением электролитного баланса, особенно при гипокалиемии и гипомагниемии;
• пациентам с клинически значимой брадикардией, сердечной аритмией или тяжелой сердечной недостаточностью.

Миастения gravis. Сообщалось об обострении симптомов миастении gravis или о новом развитии миастенического синдрома у пациентов, получающих терапию азитромицином.

Стрептококковые инфекции. Азитромицин, как правило, эффективен при лечении стрептококковой инфекции ротоглотки. Однако нет данных, демонстрирующих эффективность азитромицина в профилактике ревматической лихорадки. Антимикробный препарат с анаэробной активностью следует применять в комбинации с азитромицином, если предполагается, что анаэробные микроорганизмы способствуют развитию инфекции.

Безопасность и эффективность препарата для профилактики или лечения Mycobacterium Avium Complex у детей не установлены.

Безопасность и эффективность внутривенного применения азитромицина оценивались только в рамках сроков, описанных в клинических исследованиях с применением препарата пациентам с внесосудистой пневмонией и воспалением органов малого таза.

Азитромицин для инъекций необходимо восстанавливать и разводить в соответствии с инструкцией и применять в виде внутривенной инфузии продолжительностью не менее 60 минут. Препарат нельзя применять в виде внутривенного болюса или внутримышечной инъекции.

Этот лекарственный препарат содержит около 188 мг натрия (в виде гидроксида) в каждом флаконе. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин. В ходе исследований репродуктивной токсичности на животных было выявлено способность азитромицина проникать через плацентарный барьер, однако тератогенных эффектов не наблюдалось. Безопасность азитромицина при применении в период беременности не подтверждена. Поэтому азитромицин следует назначать в период беременности только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Сообщалось, что азитромицин проникает в грудное молоко, однако соответствующие и должным образом контролируемые клинические исследования, позволяющие охарактеризовать фармакокинетику экскреции азитромицина в грудное молоко человека, не проводились. Поэтому применение азитромицина в период кормления грудью возможно, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Фертильность

Исследования фертильности на крысах продемонстрировали снижение показателя беременности после применения азитромицина. Значимость этих данных для человека неизвестна.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Доказательств того, что азитромицин может ухудшать способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, нет, однако следует учитывать возможность развития побочных реакций, таких как головокружение, сонливость, нарушение зрения.

Способ применения и дозы.

Взрослые.

Внебольничная пневмония. 500 мг внутривенно 1 раз в сутки, не менее чем в течение 2 дней, далее терапия продолжается перорально по 500 мг азитромицина в виде одноразовой суточной дозы. Общая продолжительность лечения — 7–10 дней. Переход на пероральную терапию следует проводить по назначению врача и в соответствии с клинической реакцией.

Воспалительные заболевания органов малого таза, включая инфекции мочеполовой системы, такие как эндометрит и сальпингит. 500 мг внутривенно 1 раз в сутки в течение 1–2 дней, далее терапию продолжать перорально по 250 мг азитромицина 1 раз в сутки в виде одноразовой суточной дозы. Общая продолжитель游戏副本

Концентрат для раствора для инфузий можно разводить с помощью:

0,9 % раствора натрия хлорида;

0,45 % раствора натрия хлорида;

5 % водного раствора d-глюкозы;

раствора Рингера;

5 % раствора d-глюкозы в 0,3 % растворе натрия хлорида;

5 % раствора d-глюкозы в 0,45 % растворе натрия хлорида.

Перед введением восстановленный и разведенный растворы необходимо визуально проверить на наличие частиц. Можно использовать только прозрачные растворы, не содержащие частиц. Если раствор содержит частицы, его необходимо утилизировать. Неиспользованный препарат или остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность внутривенного применения азитромицина в лечении инфекций у детей не установлены.

Передозировка.

Опыт клинического применения азитромицина свидетельствует о том, что побочные проявления, возникающие при приеме доз, превышающих рекомендованные, схожи с теми, что наблюдаются при применении обычных терапевтических доз, а именно: могут включать диарею, тошноту, рвоту, обратимую потерю слуха.

В случае передозировки рекомендуется прием активированного угля и проведение общих симптоматических и поддерживающих лечебных мероприятий.

Побочные реакции.

При применении азитромицина внутривенно или перорально при лечении негоспитальной пневмонии наиболее часто регистрировались нежелательные явления: диарея/жидкий стул, тошнота, боль в желудке, рвота. При внутривенном введении азитромицина сообщалось о местном воспалении/боли. Частота и тяжесть этих реакций были сопоставимы с таковыми при инфузии 500 мг азитромицина в течение 1 часа (2 мг/мл в виде 250 мл инфузии) или 3 часов (1 мг/мл в виде 500 мл инфузии).

У взрослых женщин при применении азитромицина внутривенно или перорально при лечении воспалительных заболеваний органов малого таза наиболее часто регистрировались такие нежелательные явления, как диарея, тошнота, вагинит, боль в желудке, анорексия, сыпь и зуд. При одновременном применении азитромицина и метронидазола у большинства женщин наблюдались такие нежелательные явления, как тошнота, боль в желудке, рвота, раздражение в месте инфузии, стоматит, головокружение или одышка.

В приведённой ниже таблице указаны побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований и в период постмаркетингового наблюдения, при применении всех лекарственных форм азитромицина по системам органов и частоте. Нежелательные реакции, зарегистрированные в период постмаркетингового наблюдения, выделены курсивом. Группы по частоте определялись по следующей шкале: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Таблица 2

Нежелательные реакции, которые могут быть связаны с азитромицином, на основании данных, полученных в ходе клинических исследований и в период постмаркетингового наблюдения

Информация о нежелательных реакциях, которые могут быть связаны с профилактикой и лечением MycobacteriumAviumComplex, основана на данных клинических исследований и наблюдений в постмаркетинговый период. Эти нежелательные реакции отличаются по типу или частоте от тех, о которых сообщалось при применении лекарственных форм быстрого действия и лекарственных форм длительного действия:

Таблица 3

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Восстановленный раствор химически и физически стабилен в течение 24 часов при хранении при температуре не выше 25 °С или в течение 7 дней при хранении при температуре от 2 до 8 °С. С микробиологической точки зрения восстановленный раствор необходимо использовать немедленно.

Несовместимость.

Применять только указанные в разделе «Способ применения и дозы» растворители.

Упаковка.

Стеклянные флаконы, укупоренные резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с контролем первого вскрытия, снабжённым крышкой флэп-офф.

По 1 флакону или 10 флаконов с лиофилизатом в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ИММАКУЛ ЛАЙФСАЙЕНСИЗ ПРАЙВИТ ЛИМИТЕД

IMMACULE LIFESCIENCES PRIVATE LIMITED

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Вилладж Тантевал, Ропар Роад, Налагарх, округ Солан, Химачал Прадеш, 174101, Индия

Village Thanthewal, Ropar Road, Nalagarh, District Solan, Himachal Pradesh, India 174101

Заявитель.

М.БИОТЕК ЛИМИТЕД

M.BIOTECH LIMITED

Место нахождения заявителя.

Гладстоун Хаус, 77–79 Хай Стрит, Игем, TW20 9HY, Суррей, Великобритания

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom