Лориста® нd

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Лозартан 100/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА Лозартан 100/гидрохлоротиазид 25 КРКА Лозартан 50/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА (Losartan 100/hydrochlorothiazide 12,5 KRKA) (Losartan 100/hydrochlorothiazide 25 KRKA) (Losartan 50/hydrochlorothiazide 12,5 KRKA)

Состав:

действующие вещества: лозартан, гидрохлоротиазид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

100 мг лозартана калия и 12,5 мг гидрохлоротиазида или

100 мг лозартана калия и 25 мг гидрохлоротиазида, или

50 мг лозартана калия и 12,5 мг гидрохлоротиазида;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 4000, тальк, краситель хинолиновый желтый (Е 104) – только в препаратах Лозартан 50/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА и Лозартан 100/гидрохлоротиазид 25 КРКА, диоксид титана (E 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Лозартан 100/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА: белые овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой;

Лозартан 100/гидрохлоротиазид 25 КРКА: желтые овальные, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой;

Лозартан 50/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА: желтые овальные, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской с одной стороны, не предназначенной для деления таблетки.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина II. Лозартан и диуретики. Код АТХ C09D A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лозартан/гидрохлоротиазид

Доказано, что действие компонентов препарата на артериальное давление является аддитивным, поэтому препарат в большей степени снижает артериальное давление, чем его компоненты по отдельности. Кроме того, в результате диуретического эффекта гидрохлоротиазид увеличивает активность ренина в плазме крови и выделение альдостерона, снижает концентрацию калия и повышает уровень ангиотензина II в плазме крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и, благодаря подавлению эффектов альдостерона, может способствовать уменьшению потерь калия, связанных с применением диуретика.

Лозартан оказывает умеренное и преходящее урикозурическое действие. Гидрохлоротиазид незначительно повышает уровень мочевой кислоты в крови; комбинация лозартана и гидрохлоротиазида ослабляет гиперурикемию, вызванную диуретиком.

Антигипертензивный эффект препарата сохраняется в течение 24 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется при непрерывном применении препарата. Известно, что в клинических исследованиях продолжительностью не менее одного года антигипертензивный эффект сохранялся при непрерывном лечении. Несмотря на существенное снижение артериального давления, терапия препаратом не оказывала клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений. В клинических исследованиях после 12 недель применения препарата было зарегистрировано снижение диастолического артериального давления в положении сидя в среднем на 13,2 мм рт. ст.

Комбинация лозартана / гидрохлоротиазида эффективна для снижения артериального давления у мужчин и женщин, пациентов негроидной расы и лиц других рас, у молодых пациентов (< 65 лет) и пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет); препарат эффективен для пациентов с любой степенью тяжести артериальной гипертензии.

Лозартан

Лозартан — это синтетический антагонист рецептора ангиотензина II (типа АТ1), применяемый перорально. Ангиотензин II, мощное сосудосуживающее вещество, является основным активным гормоном ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и важным определяющим фактором патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с рецепторами АТ1, которые содержатся во многих тканях (например: гладкая мускулатура сосудов, надпочечники, почки и сердце), и проявляет несколько важных биологических эффектов, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию клеток гладкой мускулатуры.

Лозартан селективно блокирует рецептор АТ1. In vitro и in vivo лозартан и его фармакологически активный метаболит — карбоксильная кислота (E 3174) — блокируют все физиологически значимые эффекты ангиотензина II независимо от источника или пути синтеза.

Лозартан не связывает и не блокирует рецепторы других гормонов и ионные каналы, важные для регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Кроме этого, лозартан не влияет на действие ангиотензинпревращающего фермента (киназа II), который отвечает за расщепление брадикинина. Поэтому не отмечаются нежелательные реакции, связанные с повышенной концентрацией брадикинина. При введении лозартана тормозится отрицательное действие ангиотензина II на образование ренина, что приводит к повышению активности ренина в плазме крови. Повышение активности ренина приводит к повышению уровня ангиотензина II в плазме крови. Несмотря на эти повышения, антигипертензивная активность и снижение уровня альдостерона в плазме крови сохраняются, что указывает на эффективное блокирование рецептора ангиотензина II. После прекращения терапии лозартаном активность ренина в плазме крови и концентрация ангиотензина II в течение трёх дней возвращаются к норме.

Лозартан и его основной активный метаболит обладают более выраженным аффинитетом к рецептору АТ1, чем к рецептору АТ2. Активный метаболит, по объёмному проценту, в 10–40 раз эффективнее, чем лозартан.

В исследовании, специально разработанном для оценки частоты возникновения кашля у пациентов, получавших лозартан, по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы АПФ, частота возникновения кашля, о которой сообщали пациенты, получавшие лозартан или гидрохлоротиазид, была схожей и значительно ниже, чем у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. Также общий анализ данных 16 двойных слепых клинических исследований с участием 4131 пациента показал, что частота случаев развития кашля, о которых инициативно сообщали пациенты, получавшие лозартан, была схожей (3,1 %) с частотой у пациентов, получавших плацебо (2,6 %) или гидрохлоротиазид (4,1 %), в то время как этот показатель составлял 8,8 % у пациентов, получавших ингибиторы АПФ.

У пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с протеинурией без сахарного диабета применение лозартана калия значительно снижает протеинурию, а также фракционную экскрецию альбумина и IgG. Лозартан поддерживает уровень клубочковой фильтрации и снижает фильтрационную фракцию. В целом лозартан вызывает снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (обычно < 0,4 мг/дл), что сохраняется в процессе длительной терапии.

Лозартан не влияет на автономные рефлексы и не оказывает длительного влияния на уровень норадреналина в плазме крови.

У пациентов с недостаточностью левого желудочка применение лозартана в дозах 25 мг и 50 мг вызывало позитивные гемодинамические и нейрогормональные эффекты, характеризующиеся повышением сердечного индекса и снижением давления в лёгочных капиллярах, снижением системного сосудистого сопротивления, среднего артериального давления, а также снижением частоты сердечных сокращений и уровня альдостерона и норадреналина, циркулирующих в крови, соответственно. Проявления артериальной гипотензии у этой группы пациентов с сердечной недостаточностью были дозозависимыми.

Исследования у пациентов с артериальной гипертензией

В контролируемых клинических исследованиях применение лозартана 1 раз в сутки пациентам со слабой и умеренной эссенциальной гипертензией позволило достичь статистически значимого снижения систолического и диастолического артериального давления. Измерения артериального давления через 24 часа после приёма препарата по сравнению с измерениями через 5–6 часов после приёма показали, что снижение артериального давления сохраняется в течение 24 часов; естественный суточный ритм был сохранён. Снижение артериального давления в конце интервала дозирования составляло 70–80 % от эффекта, наблюдавшегося через 5–6 часов после приёма препарата.

Прекращение приёма лозартана у пациентов с артериальной гипертензией не приводило к внезапному повышению артериального давления (синдром отмены). Несмотря на значительное снижение артериального давления, лозартан не оказывал клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений.

Применение лозартана одинаково эффективно у мужчин и женщин, у молодых пациентов (< 65 лет) и у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией.

Исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint — исследование влияния лозартана на конечную точку снижения тяжести артериальной гипертензии)

Известно, что интервенционное исследование лозартана для достижения целевого снижения артериального давления при артериальной гипертензии (исследование LIFE) было рандомизированным, тройным слепым исследованием с активным контролем с участием 9193 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 до 80 лет, у которых по данным ЭКГ имелась гипертрофия левого желудочка. Пациентов случайным образом распределяли в группы лечения либо лозартаном в дозе 50 мг 1 раз в сутки, либо атенололом в дозе 50 мг 1 раз в сутки. Если не удавалось достичь целевого показателя (< 140/90 мм рт. ст.), к лечению сначала добавляли гидрохлоротиазид (12,5 мг), а при необходимости дозу лозартана или атенолола увеличивали до 100 мг в сутки. При необходимости добавляли другие антигипертензивные средства для достижения целевого показателя артериального давления, кроме ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензина II или бета-блокаторов.

Средняя продолжительность периода дальнейшего наблюдения составляла 4,8 года.

Основным параметром эффективности был комбинированный показатель заболеваемости сердечно-сосудистой системы и летальности вследствие нарушений работы сердечно-сосудистой системы, который измеряли по снижению общей частоты летальных исходов вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инсульт и инфаркт миокарда. Артериальное давление было значительно ниже по сравнению с данными, полученными в двух группах. В результате лечения лозартаном риск снизился на 13 % (p = 0,021, 95 % доверительный интервал 0,77–0,98) по сравнению с пациентами, получавшими атенолол. Таким образом, основной комбинированный конечный результат был достигнут. Этот результат преимущественно обусловлен снижением количества инсультов. В результате лечения лозартаном риск инсульта снизился на 25 % по сравнению с лечением атенололом (p = 0,001, 95 % доверительный интервал 0,63–0,89).

Между группами лечения не отмечалось значительной разницы частоты летальных исходов вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (Текущее международное исследование применения телмисартана, как монотерапии и комбинированной терапии с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (Исследование нефропатии при диабете, проводившееся департаментом США по делам ветеранов)) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II.

ONTARGET — исследование, проведённое с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или больных сахарным диабетом II типа, сопровождавшимся признаками поражения органов-мишеней. VA NEPHRON-D — исследование, проведённое с участием пациентов с сахарным диабетом II типа или диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали существенного благоприятного влияния на исходы со стороны почек и/или сердечно-сосудистой системы и смертность, в то же время наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого поражения почек и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. С учётом аналогичных фармакодинамических свойств эти результаты также могут быть отнесены к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II. Следовательно, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Исследование ALTITUDE (Исследование алискиренa у пациентов с сахарным диабетом II типа с применением конечных точек, связанных с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями) — исследование, предназначенное для проверки преимущества добавления алискиренa к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническими заболеваниями почек или сердечно-сосудистой системы, или обеими патологиями. Исследование было прекращено досрочно из-за высокого риска побочных реакций. Летальность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и инсульт в группе алискиренa была выше, чем в группе плацебо, а указанные побочные явления и серьёзные побочные явления (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек) чаще наблюдались в группе алискиренa, чем в группе плацебо.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид является диуретиком тиазидового ряда. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков неизвестен. Тиазиды влияют на почечный канальцевый механизм реабсорбции электролитов, тем самым непосредственно повышая секрецию натрия и хлора в приблизительно одинаковых количествах. Диуретическое действие гидрохлоротиазида снижает объём плазмы крови, повышает активность ренина в плазме крови, повышает секрецию альдостерона с последующим ростом показателей калия в моче и потерей бикарбоната и снижением уровня калия в сыворотке крови. Возможно, за счёт блокады ренин-альдостероновой системы (РАС) сопутствующее назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II способствует обратимой потере калия, связанной с диуретиком тиазидового ряда.

После перорального приёма усиление диуреза начинается в течение двух часов, достигает пика примерно через 4 часа и продолжается 6–12 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется не более 24 часов.

Немеланомный рак кожи (НМРК)

На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между гидрохлоротиазидом и НМРК. Одно исследование включало популяцию, состоящую из 71533 случаев базальноклеточного рака (БКР) и 8629 случаев плоскоклеточного рака (ПКР), которую сравнивали с 1430833 и 172462 лицами контрольной популяции соответственно. Высокие дозы гидрохлоротиазида (≥ 50000 мг кумулятивная доза) ассоциировались с скорректированным ОР 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) для БКР и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для ПКР. Наблюдалась чёткая связь между кумулятивной дозой и ответом БКР и ПКР. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКР) и воздействием гидрохлоротиазида: 633 случая рака губы сравнивали с 63067 лицами контрольной популяции, используя стратегию случайной выборочной совокупности. Соотношение кумулятивная доза – ответ было продемонстрировано с корректировкой ОР 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), которое увеличивалось до

3,9 (3,0–4,9) для высоких доз (~ 25000 мг) и ОР 7,7 (5,7–10,5) для самой высокой кумулятивной дозы (~ 100000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Всасывание.

Лозартан

После перорального применения лозартан хорошо всасывается и подвергается первичному метаболизму с образованием одного активного карбоксильного метаболита и других фармакологически неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана составляет приблизительно 33 %. Максимальная концентрация лозартана и его активного метаболита достигается приблизительно через 1 час и через 3–4 часа после приёма соответственно. Приём пищи не вызывает клинически значимых отклонений фармакокинетического профиля.

Распределение

Лозартан

Более 99 % лозартана и его активного метаболита связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами. Объём распределения лозартана составляет 34 л. В исследовании на крысах лозартан незначительно или совсем не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, не проникает через гематоэнцефалический барьер; проникает в грудное молоко.

Биотрансформация

Лозартан

Приблизительно 14 % перорально или внутривенно введённой дозы лозартана метаболизируется в его активный метаболит. После перорального или внутривенного введения лозартана, меченного 14C, радиоактивность плазмы крови связана с лозартаном и его активным метаболитом. У 1 % обследованных лиц лозартан лишь незначительно превращается в активный метаболит.

Помимо активного метаболита, образуются неактивные метаболиты, включая два наиболее важных метаболита, образованных путём гидроксилирования бутиловой цепи, и небольшой метаболит — N-2 тетразол глюкуронид.

Выведение

Лозартан

Клиренс лозартана и его активного метаболита из плазмы крови составляет приблизительно 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Клиренс лозартана и его активного метаболита с почками составляет приблизительно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При пероральном введении с мочой выводится 4 % применённой дозы лозартана в неизменённом виде и 6 % — в виде активного метаболита.

Фармакокинетические свойства лозартана и его активного метаболита линейно изменяются при применении пероральных доз лозартана калия до 200 мг.

После перорального приёма концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови уменьшаются полиэкспоненциально; период полувыведения составляет приблизительно 2 часа и 6–9 часов соответственно. При однократном применении 100 мг в сутки ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливаются в плазме крови.

И печеночная, и почечная экскреция играют роль в элиминации лозартана и его активных метаболитов. После приёма пероральной дозы, меченной 14C лозартаном, приблизительно 35 % радиоактивности обнаруживается в моче, а 58 % — в кале.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выводится почками. Когда концентрации препарата в плазме крови контролировали в течение не менее 24 часов, период полувыведения из плазмы крови гидрохлоротиазида составлял 5,6–14,8 часа. По меньшей мере 61 % пероральной дозы выводится в неизменённом виде в течение 24 часов.

Характеристики у пациентов

Лозартан/гидрохлоротиазид

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови и всасывание гидрохлоротиазида у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией значительно не отличаются от тех, что наблюдаются у молодых пациентов с артериальной гипертензией.

Лозартан.

После перорального применения пациентам с алкогольным циррозом печени лёгкой и умеренной степени тяжести концентрации лозартана и его активных метаболитов в плазме крови были соответственно в 5 и в 1,7 раза выше, чем у молодых добровольцев.

В фармакокинетических исследованиях было показано, что у здоровых добровольцев мужского пола японского и неяпонского происхождения площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) лозартана не отличалась. Однако AUC метаболита карбоновой кислоты (E-3174) различалась в двух группах, при этом его экспозиция у добровольцев японского происхождения превышала таковую у добровольцев неяпонского происхождения в 1,5 раза. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Лозартан и активный метаболит не удаляются при проведении гемодиализа.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эссенциальной гипертензии у пациентов, у которых адекватный контроль артериального давления не достигается при применении одного только лозартана или одного только гидрохлоротиазида.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к лозартану, производным сульфонамида (таким как гидрохлоротиазид) или к любому из вспомогательных веществ.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Анурия.

Тяжелая печеночная недостаточность; холестаз.

Обструктивные заболевания желчевыводящих путей.

Терапевтически резистентная гипокалиемия или гиперкальциемия.

Рефрактерная гипонатриемия.

Симптоматическая гиперурикемия/подагра.

II и III триместр беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение при беременности или кормлении грудью»).

Дети.

Одновременное применение препарата с лекарственными средствами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лозартан

Сообщалось о случаях, когда рифампицин и флуконазол снижали уровень активного метаболита. Клинические последствия этих взаимодействий не оценивались.

Как и при применении других препаратов, блокирующих рецепторы ангиотензина II или их эффекты, одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, триамтерена, амилорида), калиевых добавок, солезаменителей, содержащих калий, или других препаратов, которые могут повышать уровень калия (например, лекарственных средств, содержащих триметоприм), может привести к увеличению концентрации калия в сыворотке крови. Совместное применение не рекомендуется.

Как и при применении других лекарственных средств, влияющих на выведение натрия, может уменьшиться выведение лития. Поэтому при одновременном применении солей лития с антагонистами рецепторов ангиотензина II необходимо тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, селективные ингибиторы ЦОГ-2) и неселективные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства могут уменьшать антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II. Совместный прием антагонистов рецепторов ангиотензина II или диуретиков и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств может привести к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, и повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Такую комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. Пациентам необходимо обеспечить адекватную гидратацию и проводить тщательный контроль функции почек в начале и периодически в ходе сопутствующей терапии.

У некоторых пациентов с нарушением функции почек совместный прием антагонистов рецепторов ангиотензина II и препаратов, подавляющих циклооксигеназу-2, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Эти эффекты, как правило, обратимы.

В клинических исследованиях было показано, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с повышенным риском побочных явлений, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, блокирующего РААС (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Другие препараты, которые могут вызывать артериальную гипотензию как основное заболевание или побочный эффект, — это трициклические антидепрессанты, нейролептики, баклофен, амифостин. Совместное применение этих препаратов может повысить риск артериальной гипотензии.

Грейпфрутовый сок содержит компоненты, которые ингибируют ферменты CYP450 и могут снижать концентрацию активного метаболита лозартана, что может уменьшить терапевтический эффект. Во время приема препарата следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Гидрохлоротиазид

При одновременном приеме с тиазидными диуретиками могут взаимодействовать следующие препараты:

Алкоголь, барбитураты, наркотики или антидепрессанты: возможно усиление ортостатической гипотензии;

Антидиабетические препараты (пероральные препараты и инсулин): лечение тиазидами может влиять на толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы антидиабетического препарата. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска лактацидоза, вызванного возможной функциональной почечной недостаточностью, связанной с гидрохлоротиазидом;

Другие антигипертензивные средства: аддитивный эффект;

Смолы холестирамина и колестирамина: абсорбция гидрохлоротиазида нарушается в присутствии смол ионного обмена. Однократные дозы холестирамина или колестирамина связывают гидрохлоротиазид и снижают его абсорбцию из желудочно-кишечного тракта на 85 % и 43 % соответственно;

Кортикостероиды, адренокортикотропный гормон: усиливается снижение уровня электролитов, особенно гипокалиемия;

Прессорные амины (например, адреналин): возможно снижение реакции на прессорные амины, однако этого недостаточно для прекращения их применения;

Скелетно-мышечные релаксанты, недеполяризующие (например, тубокурарин): возможно усиление реакции на применение мышечного релаксанта;

Литий: диуретики уменьшают клиренс лития через почки и увеличивают риск токсичности лития; совместное применение не рекомендуется;

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол): может потребоваться коррекция дозы препаратов, способствующих выведению мочевой кислоты, поскольку гидрохлоротиазид может повысить уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в увеличении дозы пробенецида или сульфинпиразона. Совместный прием тиазида может повысить частоту возникновения реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу;

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден): возможно повышение биодоступности тиазидных диуретиков вследствие снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка;

Цитотоксические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат): тиазиды могут снизить выведение цитотоксических лекарственных средств почками и усилить их миелосупрессивные эффекты;

Салицилаты: при приеме высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать токсическое действие салицилатов на центральную нервную систему (ЦНС);

Метилдопа: были единичные сообщения о гемолитической анемии, возникавшей при совместном приеме гидрохлоротиазида и метилдопы;

Циклоспорин: совместное лечение циклоспорином может повысить риск гиперурикемии и осложнений типа подагры;

Сердечные гликозиды: гипокалиемия или гипомагниемия, вызванные тиазидами, могут спровоцировать развитие сердечных аритмий, вызванных приемом сердечных гликозидов;

Лекарственные средства, на которые влияет нарушение уровня калия в сыворотке крови: периодический мониторинг калия в сыворотке крови и ЭКГ рекомендуется при применении препарата лозартан/гидрохлоротиазид с лекарственными средствами, на которые влияет нарушение уровня калия в сыворотке крови (такими как сердечные гликозиды и антиаритмические средства), и с лекарственными средствами, которые могут вызывать желудочковую тахикардию «torsades de pointes» (включая некоторые антиаритмические средства); гипокалиемия является провоцирующим фактором желудочковой тахикардии «torsades de pointes»:

• антиаритмические препараты класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые нейролептики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• другие (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин внутривенно).

Соли кальция. Тиазидные диуретики могут повышать уровень кальция в сыворотке крови за счет уменьшения его выведения. При необходимости применения препаратов, повышающих содержание кальция, следует проверять уровень кальция в сыворотке крови и соответствующим образом корректировать дозу кальция.

Взаимодействия при проведении лабораторных анализов

Вследствие влияния на метаболизм кальция тиазиды могут взаимодействовать при проведении теста на функцию паращитовидной железы (см. раздел «Особенности применения»).

Карбамазепин. Риск симптоматической гипонатриемии. Необходим клинический и биологический мониторинг.

Контрастные средства с йодом. При диуретик-индуцированном обезвоживании существует повышенный риск острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах йодсодержащего препарата.

Перед применением препарата необходимо восстановить водно-электролитный баланс пациента.

Амфотерицин B (парентеральный), кортикостероиды, адренокортикотропный гормон или стимулирующие слабительные средства и глицирризин (содержится в солодке). Гидрохлоротиазид может усиливать дисбаланс электролитов, особенно гипокалиемию.

Особенности применения.

Лозартан

Ангионевротический отек

Необходим тщательный контроль за пациентами, у которых в анамнезе был ангионевротический отек (отек лица, губ, горла и/или языка) (см. раздел «Побочные эффекты»).

Артериальная гипотензия и снижение внутрисосудистого объема

После приема первой дозы препарата может развиться симптоматическая артериальная гипотензия у пациентов, которые до применения препарата интенсивно лечились диуретиками, ограничивали потребление соли с пищей или у которых была диарея или рвота. Такие состояния следует корректировать до начала применения препарата (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания»).

Дисбаланс электролитов

Дисбаланс электролитов является частым явлением, на которое следует обращать внимание пациентов с нарушением функции почек с/без сахарного диабета. Поэтому необходимо тщательно контролировать концентрацию калия в плазме крови и клиренс креатинина; особенно следует установить мониторинг за пациентами с сердечной недостаточностью и клиренсом креатинина 30–50 мл/мин.

Совместное применение калийсберегающих диуретиков, добавок калия и заменителей соли, содержащих калий, или других лекарственных средств, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови (например, лекарственные средства, содержащие триметоприм) в комбинации лозартан/гидрохлоротиазид не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции печени

На основании фармакокинетических данных, демонстрирующих значительно повышенную концентрацию лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом, такую комбинацию следует применять с осторожностью пациентам с наличием в анамнезе легких или умеренных нарушений функции печени. Отсутствует терапевтический опыт применения лозартана пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому комбинация лозартан/гидрохлоротиазид противопоказана таким пациентам (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

В результате подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) сообщалось о нарушениях функции почек, включая почечную недостаточность (у пациентов, у которых функция почек зависит от РААС, например, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или уже существующими нарушениями функции почек).

Как и при применении других препаратов, влияющих на РААС, также сообщалось о повышении мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки; эти изменения функции почек могут быть обратимыми после прекращения терапии. Лозартан следует применять с осторожностью пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Трансплантация почки

Отсутствует опыт применения пациентам с недавно проведенной трансплантацией почки.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным альдостеронизмом, как правило, терапевтически не реагируют на прием антигипертензивных лекарственных средств, действующих через подавление РААС. Поэтому не рекомендуется применение препарата этой группе пациентов.

Коронарная болезнь сердца и инсульт

Как и при применении других антигипертензивных препаратов, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической сердечно-сосудистой и цереброваскулярной болезнью может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Сердечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью, с нарушениями функции почек или без них, существует (как и при применении других препаратов, влияющих на РААС) риск тяжелой артериальной гипотензии и нарушения функции почек (часто острой).

Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и другие вазодилататоры, препарат следует осторожно назначать пациентам со стенозом аорты или митрального клапана или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

Кишечный ангионевротический отек

Сообщалось о кишечном ангионевротическом отеке у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II, включая лозартан (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались такие симптомы, как боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после прекращения приема антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если у пациента диагностирован кишечный ангионевротический отек, применение лекарственного средства следует прекратить и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.

Этнические особенности

Как и другие ингибиторы АПФ, лозартан и другие антагонисты рецепторов ангиотензина II могут быть менее эффективными в снижении артериального давления у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами других рас, возможно, из-за более высокой распространенности состояний с низким уровнем ренина у лиц негроидной расы.

Беременность

Прием антагонистов рецепторов ангиотензина II не следует начинать в период беременности. Если продолжение терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II не считается важным, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, имеющее утвержденный профиль безопасности применения в период беременности. Если беременность уже выявлена, лечение препаратом следует немедленно прекратить и, если возможно, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или лактации»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Фармакодинамические свойства» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией.

Гидрохлоротиазид

Артериальная гипотензия и электролитный/жидкостный дисбаланс

Как и при применении других антигипертензивных препаратов, у некоторых пациентов при приеме препарата может возникнуть симптоматическая гипотензия. За пациентами следует наблюдать в отношении клинических проявлений жидкостного или электролитного дисбаланса (например, снижение объема жидкости, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия или гипокалиемия), которые могут возникнуть в результате сопутствующей диареи или рвоты. У таких пациентов через определенные интервалы времени следует проводить периодическое определение электролитов в сыворотке крови. При жаркой погоде у пациентов, склонных к отекам, может возникнуть гипонатриемия разведения.

Метаболические и эндокринные эффекты

Тиазидная терапия может ухудшить переносимость глюкозы. Может потребоваться коррекция дозы антидиабетических препаратов, включая инсулин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Латентный сахарный диабет может проявиться во время терапии тиазидами.

Тиазиды могут уменьшить выведение кальция с мочой и вызвать сопутствующее и незначительное повышение уровней кальция в сыворотке крови. Заметная гиперкальциемия может быть проявлением скрытого гиперальдостеронизма.

Применение тиазидов следует прекратить перед проведением анализа функции паращитовидных желез.

Повышение уровней холестерина и триглицеридов может ассоциироваться с терапией тиазидными диуретиками.

У некоторых пациентов в результате влияния тиазидной терапии может возникнуть гиперурикемия и/или обострение подагры. Поскольку лозартан снижает уровень мочевой кислоты, то лозартан в комбинации с гидрохлоротиазидом усиливает вызванную диуретиками гиперурикемию.

Нарушение функции печени

Тиазиды следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку это может вызвать внутрипеченочный холестаз, позже минимальные изменения жидкостного и электролитного баланса могут привести к печеночной коме.

Комбинация лозартан/гидрохлоротиазид противопоказана пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Противопоказания», «Фармакокинетика»).

Другие

У пациентов с наличием в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы или без них, принимающих тиазиды, могут возникать реакции повышенной чувствительности. При применении тиазидов было зафиксировано ухудшение и активация системной красной волчанки.

Особая информация о некоторых ингредиентах

Препараты содержат лактозу, поэтому пациентам с редкой наследственной формой непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Препараты содержат краситель, который может вызвать аллергические реакции.

Немеланомный рак кожи

В ходе двух эпидемиологических исследований, проведенных на базе Датского национального регистра рака, наблюдался повышенный риск развития НМРК (БКК и ПКК) с влиянием повышенных кумулятивных доз гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть потенциальным механизмом развития НМРК.

Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, следует проинформировать о риске развития НМРК, им следует рекомендовать регулярно проверять их кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. Рекомендуются возможные профилактические меры, такие как ограниченное воздействие солнечного света и ультрафиолетовых лучей, а в случае воздействия пациентам следует проводить соответствующие меры защиты, чтобы минимизировать риск развития рака кожи. Подозрительные поражения кожи следует немедленно исследовать, включая гистологические исследования методом биопсии. Целесообразность применения гидрохлоротиазида также следует повторно оценить у пациентов, которые ранее перенесли НМРК (см. раздел «Побочные реакции»).

Острая закрытоугольная глаукома

Сульфаниламиды или сульфаниламидные производные вызывают идиосинкратические реакции, приводящие к острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. К симптомам относятся снижение остроты зрения или боль в глазах, которые обычно возникают в течение периода от нескольких часов до одной недели после введения препарата. Отсутствие лечения острой закрытоугольной глаукомы может привести к окончательной потере зрения. Лечение гидрохлоротиазидом следует прекратить как можно быстрее. Может потребоваться неотложная медицинская, в том числе хирургическая помощь, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать наличие в анамнезе аллергии к сульфонамиду или пенициллину.

Острая респираторная токсичность

Сообщалось о очень редких случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), после приема гидрохлоротиазида. Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. В начале симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких и гипотензию. Если есть подозрение на ОРДС, Лозартан 100/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА, Лозартан 100/гидрохлоротиазид 25 КРКА или Лозартан 50/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА следует отменить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, которые ранее перенесли ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Применение ингибиторов ангиотензина II в I триместре беременности не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Прием ингибиторов ангиотензина II противопоказан во II и III триместрах беременности (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Эпидемиологические выводы относительно риска тератогенности в результате воздействия ингибиторов АПФ в I триместре беременности неоднозначны, однако нельзя исключить небольшое повышение риска. До настоящего времени нет никаких контролируемых эпидемиологических данных относительно риска в связи с приемом ингибиторов ангиотензина II, подобный риск возможен для этого класса препаратов, если продолжение терапии ингибитором ангиотензина II не считается крайне необходимым. Пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет утвержденный профиль безопасности применения в период беременности. Если выявлена беременность, лечение ингибитором ангиотензина II следует немедленно прекратить и, если возможно, начать альтернативную терапию.

Известно, что применение ингибиторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности может вызвать фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержку окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечную недостаточность, артериальную гипотензию, гиперкалиемию).

Если применение ингибиторов ангиотензина II произошло во II триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек и черепа.

Новорожденных, матери которых принимали ингибиторы ангиотензина II, следует тщательно контролировать в отношении артериальной гипотензии.

Гидрохлоротиазид

Существует ограниченный опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности, особенно в I триместре. Исследования на животных ограничены.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. В связи с фармакологическим механизмом действия гидрохлоротиазида, его применение во II и III триместрах может нанести вред кровоснабжению между плацентой и плодом и вызвать у плода и новорожденного желтуху, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопению.

Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения гестационного отека, а также гестационной артериальной гипертензии или при эклампсии из-за возникновения риска уменьшения объема плаценты и гипоперфузии плаценты без положительного влияния на течение заболевания.

Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения артериальной гипертензии у беременных женщин, за исключением случаев, когда нельзя применять альтернативное лечение.

Период лактации

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРАII)

Неизвестно, проникает ли лозартан/гидрохлоротиазид в грудное молоко. Не рекомендуется применять препарат в период лактации. Пациентку следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет утвержденный профиль безопасности применения в период лактации, особенно новорожденных или недоношенных детей.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко в небольших количествах. Тиазиды в высоких дозах, вызывая интенсивный диурез, могут подавлять лактацию. Препарат не рекомендуется применять в период лактации. При применении препарата в период лактации дозы должны быть как можно ниже.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не проводилось никаких исследований относительно влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами.

Однако при управлении автотранспортом или работе со сложными механизмами при применении антигипертензивных препаратов, особенно в начале лечения или при увеличении дозы, возможны головокружение или сонливость.

Способ применения и дозы.

Комбинацию лозартан/гидрохлоротиазид можно применять вместе с другими антигипертензивными препаратами (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетические свойства»). Лозартан/гидрохлоротиазид не назначать в качестве начальной терапии. Препарат применять у пациентов, артериальное давление которых не контролируется только лозартаном или гидрохлоротиазидом.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, независимо от приема пищи.

При наличии показаний у пациентов, у которых артериальное давление недостаточно контролируется, возможен начальный переход от монотерапии к применению комбинированного препарата с фиксированной дозой.

Определение дозы препарата осуществлять путем подбора дозы отдельных компонентов (лозартана и гидрохлоротиазида).

Артериальная гипертензия

Обычная поддерживающая доза — 1 таблетка препарата Лозартан 50/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА 1 раз в сутки. Пациентам, которым применение 1 таблетки препарата Лозартан 50/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА не обеспечивает достаточного эффекта, дозу препарата можно повысить до 2 таблеток данной дозировки 1 раз в сутки или до 1 таблетки препарата Лозартан 100/гидрохлоротиазид 25 КРКА 1 раз в сутки. Максимальная доза — 1 таблетка препарата Лозартан 100/гидрохлоротиазид 25 КРКА 1 раз в сутки. Обычно антигипертензивный эффект достигается в течение 3–4 недель после начала терапии.

Лозартан 100/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА предназначен для тех пациентов, которые получают доказанную путем титрования дозу лозартана 100 мг и нуждаются в дополнительном контроле артериального давления.

Применение у пациентов с нарушением функции почек и у пациентов, проходящих сеансы гемодиализа

Коррекция начальной дозы не требуется у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин). Применение лозартана и гидрохлоротиазида не рекомендуется у пациентов, проходящих сеансы гемодиализа. Таблетки с комбинацией лозартан/гидрохлоротиазид не следует применять у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

Применение у пациентов с уменьшением внутрисосудистого объема

Перед применением препарата следует скорректировать уменьшение объема жидкости и/или соли.

Применение у пациентов с нарушениями функции печени

Препарат противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Применение у пожилых пациентов

Обычно нет необходимости в коррекции дозы у пожилых пациентов.

Дети.

Опыт применения препарата у детей отсутствует, поэтому комбинацию лозартан/гидрохлоротиазид не следует применять детям (в возрасте до 18 лет).

Передозировка.

Симптомы

Отсутствует специфическая информация о лечении передозировки препарата. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Прием лозартана/гидрохлоротиазида следует прекратить и установить тщательное наблюдение за пациентом. Рекомендуемые меры включают вызывание рвоты, если прием препарата произошел недавно, а также лечение дегидратации, дисбаланса электролитов, печеночной комы и артериальной гипотензии с помощью симптоматической терапии.

Лозартан

Наиболее вероятным проявлением передозировки может быть артериальная гипотензия и тахикардия; брадикардия может быть следствием парасимпатической (вагусной) стимуляции. При возникновении симптоматической артериальной гипотензии следует начать поддерживающее лечение.

Ни лозартан, ни его активный метаболит не могут быть выведены с помощью гемодиализа.

Гидрохлоротиазид

Основные проявления и симптомы обусловлены снижением уровня электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратацией, которая является результатом чрезмерного диуреза. При одновременном приеме сердечных гликозидов гипокалиемия может привести к усилению сердечных аритмий.

Гидрохлоротиазид выводится с помощью гемодиализа, однако степень его удаления не установлена.

Побочные реакции.

Ниже указаны побочные реакции, классифицированные по системам органов и частоте их проявлений:

• очень часто (≥ 1/10);
• часто (≥ 1/100, < 1/10);
• нечасто (≥ 1/1000, < 1/100);
• редко (≥ 1/10000, < 1/1000);
• очень редко (< 1/10000);
• неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Во время клинических исследований лозартана калия и гидрохлоротиазида никаких побочных реакций, характерных для данной комбинации, не наблюдалось. Побочные реакции ограничивались теми, которые ранее отмечались при применении лозартана калия и/или гидрохлоротиазида.

Известно, что в ходе контролируемых клинических исследований у пациентов с первичной артериальной гипертензией, принимавших лозартан и гидрохлоротиазид, единственной побочной реакцией, связанной с приемом препарата, было головокружение, которое отмечалось с частотой 1 % (что превышало частоту данной реакции в группе, получавшей плацебо).

Одновременно с этими побочными реакциями в постмаркетинговый период сообщали и о таких побочных реакциях:

со стороны нервной системы: часто — головокружение;

со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — гепатит;

лабораторные показатели: редко — гиперкалиемия, повышение уровня АЛТ.

Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при приеме одного из компонентов препарата и которые могут быть потенциальными побочными реакциями при приеме лозартана/гидрохлоротиазида, являются следующие:

Лозартан

со стороны кровеносной и лимфатической систем: нечасто — анемия, пурпура Геноха–Шенлейна, экхимоз, гемолизис; неизвестно — тромбоцитопения;

со стороны иммунной системы: редко — реакции повышенной чувствительности (анафилактические реакции, ангионевротический отек, включая отек гортани и голосовой щели, приводящий к обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка; ангионевротический отек в анамнезе при применении лекарственных средств, включая ингибиторы АПФ; крапивница);

со стороны нарушений метаболизма: нечасто — анорексия, подагра;

со стороны психики: часто — бессонница; нечасто — чувство страха, тревожное расстройство, паническое расстройство, спутанность сознания, депрессия, аномальные сновидения, нарушения сна, сонливость, нарушение памяти;

со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — нервозность, парестезия, периферическая нейропатия, тремор, мигрень, потеря сознания; неизвестно — дисвергия;

со стороны органов зрения: нечасто — затуманенное зрение, жжение/покалывание в глазах, конъюнктивит, снижение зрительной активности;

со стороны органов слуха: нечасто — вертиго, шум в ушах;

со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, стенокардия, цереброваскулярные нарушения, AV-блокада II степени, инсульт, инфаркт миокарда, частое сердцебиение, аритмии (фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков);

со стороны дыхательной системы: часто — кашель, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, синусит, нарушения со стороны околоносовых пазух; нечасто — дискомфорт в горле, фарингит, ларингит, диспноэ, одышка, бронхит, носовое кровотечение, ринит, заложенность дыхательных путей;

со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боли в животе, тошнота, диарея, диспепсия; нечасто — запор, зубная боль, сухость во рту, метеоризм, гастрит, рвота, кишечная непроходимость; редко — кишечный ангионевротический отек; неизвестно — панкреатит;

со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно — нарушение функции печени;

со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — алопеция, дерматит, сухость кожи, эритема, покраснение, фоточувствительность, зуд, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение; неизвестно — реактивация кожной формы красной волчанки;

со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечные судороги, боль в спине, боль в ногах, миалгия; нечасто — боль в руках, отек суставов, боль в коленях, боль в опорно-двигательном аппарате, боль в плечах, скованность, артралгия, артрит, коксалгия, фибромиалгия, слабость мышц; неизвестно — рабдомиолиз;

со стороны мочевыделительной системы: часто — нарушение функции почек, почечная недостаточность; нечасто — никтурия, частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей;

со стороны половой системы и молочных желез: нечасто — снижение либидо, эректильная дисфункция/импотенция;

общие нарушения: часто — астения, утомление, боль за грудиной; нечасто — отек лица, лихорадка; неизвестно — симптомы гриппа, недомогание;

со стороны сосудов: нечасто — васкулит; неизвестно — дозозависимый ортостатический эффект.

лабораторные показатели: часто — гиперкалиемия, незначительное снижение гематокрита и гемоглобина, гипогликемия; нечасто — незначительное снижение уровней мочевины и креатинина в сыворотке крови; очень редко — повышение ферментов печени и билирубина.

Гидрохлоротиазид

доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)1: неизвестно — немеланомный рак кожи (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак)1.

со стороны кровеносной и лимфатической систем: нечасто — агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения;

со стороны иммунной системы: редко — анафилактическая реакция;

со стороны нарушений обмена веществ и питания: нечасто — анорексия, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия;

со стороны психики: нечасто — бессонница, изменения настроения;

со стороны нервной системы: часто — головная боль;

со стороны органов зрения: нечасто — преходящее затуманенное зрение, ксантопсия; неизвестно — хориоидальный выпот, острая миопия, острая закрытоугольная глаукома;

со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — некротический ангиит (васкулит, подкожный васкулит).

со стороны дыхательной системы: нечасто — нарушение дыхания, включая пневмонит и отек легких; очень редко — острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС);

со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто — сиалоаденит, спазмы, раздражение желудка, тошнота, рвота, диарея, запор;

со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — желтуха (внутрипеченочный холестаз), панкреатит;

со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — фоточувствительность, крапивница, токсический эпидермальный некролиз; редко — синдром Стивенса–Джонсона, кожные реакции, напоминающие кожную форму системной красной волчанки, реактивация кожной формы красной волчанки;

со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — мышечные судороги;

со стороны мочевыделительной системы: нечасто — глюкозурия, интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, почечная недостаточность;

общие нарушения: нечасто — лихорадка, головокружение.

1 Немеланомный рак кожи: на основании имеющихся данных, полученных в эпидемиологических исследованиях, описано взаимосвязь между суммарной дозой гидрохлоротиазида и НМРШ (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения /
KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения /
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.