Лопинавир/ритонавир маклеодс
УкраинаСодержание
ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛОПИНАВИР/РИТОНАВИР МАКЛЕОДС (LOPINAVIR/RITONAVIR MACLEODS)
Состав:
Таблетки по 200 мг/50 мг:
действующие вещества: лопинавир, ритонавир;
1 таблетка содержит лопинавира 200 мг и ритонавира 50 мг;
вспомогательные вещества: коповидон, сорбитанлаурат, диоксид кремния коллоидный безводный, фосфат кальция двуосновный безводный, стеарилфумарат натрия; покрытие Opadry II Yellow 85F520041: спирт поливиниловый частично гидролизованный, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, оксид железа желтый (Е 172).
Таблетки по 100 мг/25 мг:
действующие вещества: лопинавир, ритонавир;
1 таблетка содержит лопинавира 100 мг и ритонавира 25 мг;
вспомогательные вещества: коповидон, сорбитанлаурат, диоксид кремния коллоидный безводный, фосфат кальция двуосновный безводный, стеарилфумарат натрия; покрытие Opadry II Yellow 85F42187: спирт поливиниловый частично гидролизованный, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, оксид железа желтый (Е 172).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
Таблетки по 200 мг/50 мг
Двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, капсуловидной формы, желтого цвета, с гравировкой «М 32» на одной стороне и гладкие с другой стороны.
Таблетки по 100 мг/25 мг
Двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, капсуловидной формы, бледно-желтого цвета, с гравировкой «М 31» на одной стороне и гладкие с другой стороны.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код АТХ J05AR10.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Лопинавир обеспечивает противовирусное действие лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Лопинавир — ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Подавление протеазы ВИЧ препятствует расщеплению полипротеина gag-pol, приводя к образованию незрелого неинфекционного вируса.
Изменения на электрокардиограмме
Интервал QTcF оценивался в рандомизированном перекрёстном плацебо-контролируемом исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки) у 39 здоровых взрослых добровольцев с 10 измерениями через 12 часов на 3-й день. Максимальное среднее (95 % верхнего доверительного интервала) различие с плацебо по значениям QTcF составило 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) для дозы 400/100 мг дважды в сутки и надтерапевтической дозы 800/200 мг дважды в сутки лопинавира/ритонавира соответственно. Удлинение интервала QRS от 6 мс до 9,5 мс, индуцированное высокими дозами лопинавира/ритонавира (800/200 мг дважды в сутки), способствует пролонгации QT. На третий день после применения указанных режимов экспозиция была приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем при стабильной рекомендованной дозе лопинавира/ритонавира (один или два раза в сутки).
Умеренное удлинение интервала PR также отмечалось на третий день у пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в этом же исследовании. Средние отклонения от исходного уровня для интервала PR находились в диапазоне от 11,6 мс до 24,4 мс в 12-часовом интервале. Максимальная продолжительность интервала PR составила 286 мс, случаев блокады сердца II или III степени не наблюдалось.
Противовирусная активность in vitro
Противовирусная активность лопинавира in vitro в отношении лабораторных штаммов ВИЧ, а также клинических изолятов ВИЧ оценивалась соответственно в остроинфицированных лимфобластных клетках и лимфоцитах периферической крови. В отсутствие сыворотки крови человека средняя 50% эффективная концентрация (EC50) лопинавира в отношении пяти различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составляла 19 нМ. В отсутствие или при наличии 50% сыворотки крови человека средняя EC50 лопинавира против ВИЧ-1IIIB в клетках МТ4 составляла от 17 нМ до 102 нМ соответственно. В отсутствие сыворотки крови человека средняя EC50 лопинавира составляла 6,5 нМ в отношении нескольких клинических изолятов ВИЧ-1.
Резистентность
Селекция резистентности в экспериментах in vitro
В экспериментах in vitro были выделены изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру. ВИЧ-1 передавался в условиях in vitro только в присутствии лопинавира либо в комбинации лопинавира и ритонавира в диапазоне плазменных концентраций, наблюдаемых при терапии препаратом «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Анализ генотипа и фенотипа вирусов, выделенных в этих образцах, позволяет предположить, что присутствие ритонавира в таких концентрациях не оказывает заметного влияния на селекцию вирусов, резистентных к лопинавиру. В целом, характеристика in vitro фенотипической перекрёстной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы позволяет предположить, что сниженная чувствительность к лопинавиру тесно коррелирует со сниженной чувствительностью к ритонавиру и индинавиру, но с ампренавиром, саквинавиром и нелфинавиром такая тесная корреляция отсутствует.
Анализ резистентности у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию
В клинических исследованиях с ограниченным количеством анализируемых изолятов резистентность к лопинавиру не наблюдалась у пациентов, ранее не получавших терапию без существенной резистентности к ингибиторам протеазы на исходном уровне. См. ниже информацию о клинических исследованиях.
Анализ резистентности у пациентов, ранее получавших терапию ингибиторами протеазы (ИП)
Определение резистентности к лопинавиру у пациентов с отсутствием ответа на предыдущую терапию ингибиторами протеазы проводилось методом анализа продольных изолятов, выделенных у 19 пациентов, ранее получавших терапию ингибиторами протеазы в рамках двух исследований фазы II и одного исследования фазы III. У этих пациентов наблюдалась неполная вирусологическая супрессия или резкое повышение вирусной нагрузки вследствие первоначального ответа на терапию, а также отмечалась дополнительная резистентность in vitro в период от исходного уровня до резкого повышения вирусной нагрузки (определяемая как появление новых мутаций или изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру в 2 раза). Постепенная резистентность чаще всего наблюдалась у пациентов, у которых на исходном уровне в изолятах выявлялось несколько мутаций, связанных с применением ингибиторов протеазы, при этом чувствительность к лопинавиру на исходном уровне была снижена менее чем в 40 раз. Наиболее часто отмечались мутации V82A, I54V и M46I. Также были выявлены мутации L33F, I50V и V32I в комбинации с I47V/A. В выделённых 19 изолятах выявлено увеличение EC50 в 4,3 раза по сравнению с изолятами на исходном уровне (увеличение от 6,2 до 43 раз по сравнению с вирусом «дикого» типа).
Генотипические корреляты, связанные со снижением фенотипической чувствительности вирусов к лопинавиру, учитываются при выборе других ингибиторов протеазы. Было проведено исследование противовирусной активности лопинавира in vitro против 112 клинических изолятов, выделенных у пациентов с отсутствием ответа на терапию одним или несколькими ингибиторами протеазы. В рамках этой группы с пониженной чувствительностью к лопинавиру in vitro были связаны следующие мутации ВИЧ-протеазы: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Средняя EC50 лопинавира в отношении изолятов, содержащих 0–3, 4–5, 6–7 и 8–10 мутаций в вышеуказанных аминокислотных позициях, была в 0,8, 2,7, 13,5 и 44,0 раз выше, чем EC50 в отношении ВИЧ «дикого» типа соответственно. Все 16 вирусов, чувствительность которых изменилась более чем в 20 раз, содержали мутации в позициях 10, 54, 63 плюс 82 и/или 84. Кроме того, они содержали в среднем 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90. Помимо вышеуказанных мутаций, в изолятах со сниженной чувствительностью к лопинавиру, выделенных после резкого увеличения вирусной нагрузки у пациентов, ранее получавших терапию ингибиторами протеазы и проходивших лечение лопинавиром/ритонавиром, были выявлены мутации V32I и I47A, а в изолятах со сниженной чувствительностью к лопинавиру, выделенных после резкого повышения вирусной нагрузки у пациентов, проходивших курс лечения лопинавиром/ритонавиром, были выявлены мутации I47A и L76V.
Выводы, сделанные относительно значимости конкретных мутаций и карт мутаций, могут изменяться при получении дополнительных данных, поэтому при оценке результатов анализа на резистентность рекомендуется руководствоваться действующими системами интерпретации данных.
Противовирусная активность лопинавира/ритонавира у пациентов с отсутствием ответа на терапию ингибиторами протеазы
Было проведено исследование клинической значимости снижения чувствительности к лопинавиру in vitro путём оценки вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром относительно генотипа и фенотипа вируса на исходном уровне у 56 пациентов с отсутствием ответа на ранее проводимую терапию комбинацией ингибиторов протеазы. EC50 лопинавира в отношении 56 вирусных изолятов, выделенных на исходном уровне, была в 0,6–96 раз выше, чем EC50 в отношении ВИЧ «дикого» типа. После терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы продолжительностью 48 недель плазменная концентрация РНК ВИЧ < 400 копий/мл наблюдалась у 93 % (25/27), 73 % (11/15) и 25 % (2/8) пациентов при снижении чувствительности к лопинавиру на исходном уровне менее чем в 10 раз, от 10 до 40 раз и более чем в 40 раз соответственно. Кроме того, вирусологический ответ отмечался у 91 % (21/23), 71 % (15/21) и 33 % (2/6) пациентов, изоляты которых содержали 0–5, 6–7 и 8–10 мутаций из вышеуказанных мутаций ВИЧ-протеазы при пониженной чувствительности к лопинавиру in vitro. С учётом того, что эти пациенты ранее не получали лечение лопинавиром/ритонавиром или эфавирензом, ответ может быть частично обусловлен противовирусной активностью препарата эфавиренз, особенно у пациентов, инфицированных вирусом с высокой резистентностью к лопинавиру. Дизайн исследования не предусматривал наличие контрольной группы пациентов, не получавших лечение лопинавиром/ритонавиром.
Перекрёстная резистентность
Определяли активность других ингибиторов протеазы против изолятов, которые проявляли рост резистентности к лопинавиру после терапии лопинавиром/ритонавиром у пациентов, ранее получавших терапию ингибиторами протеазы. Наличие перекрёстной резистентности к другим ингибиторам протеазы анализировалось на 18 изолятах, выделенных после резкого повышения вирусной нагрузки у пациентов, ранее получавших терапию ингибиторами протеазы, которые продемонстрировали увеличение резистентности к лопинавиру в рамках трёх исследований лопинавира/ритонавира фазы II и одного исследования фазы III. В среднем EC50 лопинавира этих 18 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, была в 6,9–63 раз выше, чем EC50 против ВИЧ «дикого» типа соответственно. В целом изоляты, выделенные после резкого повышения вирусной нагрузки, проявляли такую же перекрёстную резистентность (если таковая существовала на исходном уровне) или развивали новую существенную перекрёстную резистентность к индинавиру, саквинавиру и атазанавиру. Было отмечено умеренное снижение активности ампренавира со средним увеличением EC50 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 3,7–8 раз соответственно. Изоляты сохраняли чувствительность к типранавиру со средним увеличением EC50 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 1,9–1,8 раза по сравнению с EC50 против ВИЧ «дикого» типа соответственно.
Клинические результаты
Было исследовано действие лопинавира/ритонавира (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами) на биологические маркеры (плазменные уровни РНК ВИЧ и количество CD4+ Т-клеток) в контролируемых исследованиях лопинавира/ритонавира продолжительностью от 48 до 360 недель.
Применение взрослым пациентам
Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию
Исследование М98-863 было рандомизированным, двойным слепым исследованием с участием 653 пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, для оценки лопинавира/ритонавира (400/100 мг дважды в сутки) в сравнении с нелфинавиром (750 мг три раза в сутки) плюс ставудин и ламивудин. Среднее исходное количество CD4+Т-клеток составляло 259 клеток/мм³ (диапазон: от 2 до 949 клеток/мм³), а среднее исходное количество РНК ВИЧ-1 в плазме крови составляло 4,9 log₁₀ копий/мл (диапазон: от 2,6 до 6,8 log₁₀ копий/мл).
Таблица 1
| Результаты на 48 неделе: исследование М98-863 |
||
| Лопинавир/ритонавир (N=326) |
Нельфинавир (N=327) |
|
| РНК ВИЧ <400 копий/мл* |
75% |
63% |
| РНК ВИЧ <50 копий/мл* ǂ |
67% |
52% |
| Среднее увеличение количества CD4+ Т-клеток (клеток/ мм3) по сравнению с исходным уровнем |
207 |
195 |
* Анализ выборки «все пациенты, начавшие получение лечения», при котором пациенты с отсутствующими показателями были отнесены к категории пациентов с отсутствием вирусологического ответа.
ǂ р<0,001.
113 пациентов, получавших нелфинавир, и 74 пациента, получавших лопинавир/ритонавир, имели более 400 копий/мл РНК ВИЧ с 24 недели по 96 неделю лечения. Из них тесты на резистентность были проведены у 96 пациентов, получавших нелфинавир, и у 51 пациента, получавшего лопинавир/ритонавир. Резистентность к нелфинавиру, определённая как наличие мутаций D30N или Е90М в протеазе, наблюдалась у 41 из 96 (43 %) пациентов. Резистентность к лопинавиру, определённая как наличие любой первичной мутации или мутаций в ключевых сайтах протеазы (см. выше), наблюдалась у 0 из 51 (0 %) пациентов. Отсутствие резистентности к лопинавиру подтверждено фенотипическими анализами.
Исследование М05-730 — это рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование по сравнению лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг один раз в сутки плюс тенофовир DF и эмтрицитабин и лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки плюс тенофовир DF и эмтрицитабин у 664 пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. В связи с фармакокинетическим взаимодействием между лопинавиром/ритонавиром и тенофовиром результаты этого исследования не следует строго экстраполировать на другие базовые режимы лечения с применением лопинавира/ритонавира.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг один раз в сутки (n = 333) или лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки (n = 331). Дополнительная стратификация в каждой группе проводилась в соотношении 1:1 (одна часть пациентов получала таблетки, другая — мягкие капсулы). Пациенты принимали препарат в виде таблеток или мягких капсул в течение 8 недель, после чего все пациенты получали таблетки один или два раза в сутки на протяжении оставшегося периода исследования. Пациенты получали эмтрицитабин в дозе 200 мг один раз в сутки и тенофовир DF в дозе 300 мг один раз в сутки. Протокольно определённая не меньшая эффективность режима один раз в сутки по сравнению с режимом два раза в сутки считалась доказанной, если нижняя граница 95 % доверительного интервала для разницы в доле участников исследования с ответом на лечение (один раз в сутки минус два раза в сутки) исключала –12 % на 48 неделе. Средний возраст пациентов, включённых в исследование, составлял 39 лет (от 19 до 71): 75 % были представителями белой расы, 78 % — мужчины. Среднее количество CD4+ Т-клеток составляло 216 клеток/мм³ (диапазон: от 20 до 775 клеток/мм³), а средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови составлял 5,0 log₁₀ копий/мл (диапазон: 1,7–7,0 log₁₀ копий/мл).
Таблица 2
| Вирусологический ответ участников исследования на 48-й и 96-й неделе |
||||||
| 48 неделя |
96 неделя |
|||||
| Один раз в сутки (QD) |
Дважды в сутки (BID) |
Разница [95 % ДИ] |
QD |
BID |
Разница [95 % ДИ] |
|
| Отсутствие ответа |
257/333 (77,2 %) |
251/331 (75,8 %) |
1,3 % [–5,1, 7,8] |
216/333 (64,9 %) |
229/331 (69,2 %) |
[–11,5, 2,8] |
| Данные наблюдения |
257/295 (87,1 %) |
250/280 (89,3 %) |
[–7,4, 3,1] |
216/247 (87,4 %) |
229/248 (92,3 %) |
[–10,2, 0,4] |
| Среднее увеличение количества CD4+ Т-клеток (клеток/мм3) по сравнению с исходным уровнем |
186 |
198 |
238 |
254 |
||
На 96-й неделе были получены результаты тестирования генотипической резистентности у 25 пациентов из группы QD и 26 пациентов из группы BID, у которых наблюдался неполный вирусологический ответ. В группе QD ни один пациент не продемонстрировал резистентности к лопинавиру, а в группе BID у 1 пациента, у которого уже на исходном уровне имелась существенная резистентность к ингибиторам протеазы, во время исследования появилась дополнительная резистентность к лопинавиру.
Стойкий вирусологический ответ на лопинавир/ритонавир (в комбинации с нуклеозидными/нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы) наблюдался в небольшом исследовании фазы II (М97-720) спустя 360 недель лечения. Первоначально 100 пациентов получали лопинавир/ритонавир (из них 51 пациент принимал 400/100 мг препарата дважды в сутки, а 49 пациентов получали 200/100 мг дважды в сутки или 400/200 мг препарата дважды в сутки). Все пациенты были переведены на «открытое» применение лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки между 48 и 72 неделями.
39 пациентов (39 %) прекратили участие в исследовании, в том числе 16 (16 %) — из-за побочных реакций, одна из которых закончилась летальным исходом. 61 пациент завершил исследование (35 пациентов получали рекомендованную дозу 400/100 мг дважды в сутки на протяжении всего периода исследования).
Таблица 3
| Результаты на 360 неделе: исследование М97-720 |
|
| Лопинавир/ритонавир (N = 100) |
|
| РНК ВИЧ < 400 копий/мл |
61 % |
| РНК ВИЧ < 50 копий/мл |
59 % |
| Среднее увеличение количества CD4+ Т-клеток (клеток/мм3) по сравнению с исходным уровнем |
501 |
Через 360 недель лечения анализ генотипа вирусных изолятов был успешно проведен у 19 из 28 пациентов с подтвержденной РНК ВИЧ выше 400 копий/мл и не выявил ни одной первичной мутации или локусов активных мутаций в протеазе (аминокислоты в позициях 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 и 90) или протеазоингибиторную фенотипическую резистентность.
Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию
М06-802 — это рандомизированное открытое исследование по сравнению безопасности, переносимости и противовирусной активности таблеток лопинавира/ритонавира при применении в режиме один раз в сутки и дважды в сутки у 559 пациентов с вирусной нагрузкой, обнаруживаемой при применении их текущей противовирусной терапии. Ранее пациенты не принимали лопинавир/ритонавир. Они были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг один раз в сутки (n = 300) или лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки (n = 299). Пациенты получали по меньшей мере два нуклеозидных/нуклеотидных ингибитора обратной транскриптазы, выбранных исследователем. Популяция исследования имела умеренный опыт предыдущей терапии ингибиторами протеазы: более половины пациентов ранее никогда не получали ИП, и около 80 % пациентов имели штамм вируса с менее чем тремя мутациями ИП. Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составлял 41 год (от 21 до 73); 51 % составляли представители белой расы, 66 % были мужского пола. Среднее количество CD4+ Т-клеток составляло 254 клетки/мм3 (диапазон: от 4 до 952 клеток/мм3), а средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови составлял 4,3 log10 копий/мл (диапазон: 1,7–6,6 log10 копий/мл). У около 85 % пациентов вирусная нагрузка составляла < 100 000 копий/мл.
Таблица 4
| Вирусологический ответ участников исследования на 48-й неделе; исследование 802 |
|||
| QD |
BID |
Разница [95 % ДИ] |
|
| Отсутствие ответа |
171/300 (57 %) |
161/299 (53,8 %) |
3,2 % [–4,8 %, 11,1 %] |
| Данные наблюдения |
171/225 (76,0 %) |
161/223 (72,2 %) |
3,8% [–4,3 %, 11,9 %] |
| Среднее увеличение количества CD4+Т-клеток (клеток/мм3) по сравнению с исходным уровнем |
135 |
122 |
|
На 48-й неделе были получены результаты тестирования генотипической резистентности у 75 пациентов из группы QD и 75 пациентов из группы BID, у которых наблюдался неполный вирусологический ответ. В группе QD у 6 из 75 (8 %) пациентов были выявлены новые первичные мутации ингибитора протеазы (кодоны 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), а в группе BID — у 12 из 77 (16 %) пациентов.
Дети
Исследование М98-940 представляло собой открытое исследование применения жидкой лекарственной формы лопинавира/ритонавира у 100 детей, ранее получавших (56 %) и не получавших (44 %) антиретровирусную терапию. Ни один из пациентов не получал лечения нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Пациенты были рандомизированы в 2 группы лечения: 230 мг лопинавира / 57,5 мг ритонавира / м² или 300 мг лопинавира / 75 мг ритонавира / м². Ранее не леченным пациентам дополнительно назначали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Ранее леченным пациентам назначали невирапин в комбинации с одним или двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Через 3 недели проводилась оценка безопасности, эффективности и фармакокинетического профиля обеих схем лечения у каждого пациента. Далее все пациенты продолжили лечение по схеме 300/75 мг/м². Средний возраст пациентов составил 5 лет (от 6 месяцев до 12 лет), возраст 14 пациентов был менее 2 лет, возраст 6 пациентов — 1 год и менее. Среднее значение концентрации CD4+ Т-клеток на исходном уровне составило 838 клеток/мм³, а средняя плазменная концентрация РНК ВИЧ-1 на исходном уровне — 4,7 log₁₀ копий/мл.
Таблица 5
| Результаты на 48 неделе: исследование М98-940 |
||
| Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (N = 44) |
Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию (N = 56) |
|
| РНК ВИЧ < 400 копий/мл |
84 % |
75 % |
| Среднее увеличение количества CD4+ Т-клеток (клеток/мм3) по сравнению с исходным уровнем |
404 |
284 |
KONCERT/PENTA 18 — это проспективное многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование по оценке фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности схем применения лопинавира/ритонавира в форме таблеток по 100 мг / 25 мг (расчёт по массе тела) два раза в сутки и один раз в сутки в рамках комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) у ВИЧ-1-инфицированных детей с вирусологической супрессией (n = 173). В исследование допускались дети в возрасте до 18 лет, с массой тела > 15 кг, получающие кАРТ, включающую лопинавир/ритонавир, с содержанием рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВИЧ-1 < 50 копий/мл в течение как минимум 24 недель, способные принимать таблетки. На 48-й неделе эффективность и безопасность схемы приёма лопинавира/ритонавира в форме таблеток по 100 мг / 25 мг дважды в сутки (n = 87) в педиатрической популяции сравнивались с результатами по безопасности и эффективности, полученными в ранее проведённых исследованиях с применением лопинавира/ритонавира дважды в сутки у взрослых и детей. Процентное соотношение пациентов, достигших значения РНК ВИЧ-1 > 50 копий/мл в течение 48 недель, было выше у детей, получавших таблетки лопинавира/ритонавира один раз в сутки (12 %), по сравнению с пациентами, получавшими дозу дважды в сутки (8 %, p = 0,19), в основном из-за меньшей приверженности в группе, принимавшей один раз в сутки. Результаты показывают преимущество схемы приёма лекарственных средств по режиму дважды в сутки, что подтверждается анализом фармакокинетических параметров, свидетельствующих о существенном преимуществе такой схемы приёма.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства лопинавира при введении вместе с ритонавиром изучались у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных лиц; при этом не было получено достоверной разницы между параметрами в этих двух группах. Лопинавир почти полностью метаболизируется под действием CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболический распад лопинавира и, таким образом, обеспечивает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. При сравнении результатов различных исследований показано, что при применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки у ВИЧ-инфицированных пациентов средняя концентрация лопинавира в равновесном состоянии выше в 15–20 раз по сравнению с концентрацией ритонавира. Концентрация ритонавира в плазме крови составляет менее 7 % от концентрации, наблюдаемой после введения ритонавира в дозе 600 мг дважды в сутки. В экспериментах in vitro показано, что антивирусная эффективная концентрация ЭС50 лопинавира примерно в 10 раз ниже, чем концентрация ритонавира. Таким образом, противовирусная активность лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» обусловлена наличием лопинавира.
Всасывание
После многократного применения лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки в течение 2 недель без ограничения в пище Cmax лопинавира в плазме крови составляла 12,3 ± 5,4 мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) примерно через 4 часа после введения. Средняя концентрация в равновесном состоянии перед введением утренней дозы составляла 8,1 ± 5,7 мкг/мл. Величина AUC лопинавира через 12 часов после введения в среднем составляла 113,2 ± 60,5 мкг·ч/мл. Величина абсолютной биологической доступности лопинавира при введении вместе с ритонавиром у человека не установлена.
Влияние пищи на абсорбцию при пероральном применении
Сравнивалось однократное применение дозы 400/100 мг лопинавира/ритонавира в форме таблеток после приёма жирной пищи (872 ккал, 56 % из них из жиров) и натощак. Значимых изменений в величинах Сmax и AUCinf выявлено не было. Поэтому лопинавир/ритонавир в форме таблеток можно применять независимо от приёма пищи. Кроме того, отмечена меньшая вариабельность фармакокинетических параметров от приёма пищи по сравнению с лопинавиром/ритонавиром в форме мягких капсул.
Распределение
В равновесном состоянии примерно 98–99 % лопинавира связывается с белками плазмы. Лопинавир способен связываться как с альфа-1-ацидгликопротеином, так и с альбумином, однако сродство лопинавира к альфа-1-ацидгликопротеину выше. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки связывание лопинавира с белками в равновесном состоянии остаётся постоянным в широком диапазоне концентраций и не отличается у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Биотрансформация
Эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что лопинавир метаболизируется преимущественно путём окисления. Лопинавир интенсивно метаболизируется в печени под действием системы цитохрома Р450, в частности изофермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности CYP3A и тем самым ингибирует метаболический распад лопинавира и обеспечивает увеличение его концентрации в плазме крови. Эксперименты с мечёным 14С-лопинавиром показали, что после введения людям однократной дозы лопинавира/ритонавира 400/100 мг 89 % от общей радиоактивности в плазме крови обусловлено материнским веществом. У человека идентифицировано по меньшей мере 13 окислительных метаболитов лопинавира. Основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью, являются 4-оксо и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары, однако они представляют лишь незначительные количества общей радиоактивности плазмы. Показано, что ритонавир стимулирует активность метаболических ферментов и тем самым ускоряет собственный метаболический распад, а также, вероятно, ускоряет метаболизм лопинавира. При введении повторных доз концентрация лопинавира перед следующим введением снижается, стабилизация концентрации достигается в течение примерно от 10 дней до 2 недель.
Выведение
После введения 14С-лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг вместе с мочой и фекалиями выводилось соответственно 10,4 ± 2,3 % и 82,6 ± 2,5 % 14С-лопинавира от введённой дозы. В неизменённом виде находилось 2,2 % и 19,8 % лопинавира соответственно в моче и фекалиях. После многократного введения препарата в неизменённом виде с мочой выводилось менее 3 % лопинавира от введённой дозы. Период полувыведения (снижение от максимальной до минимальной концентрации препарата в равновесном состоянии) лопинавира в течение 12-часового перерыва между введением препарата в среднем составляет 5–6 часов, а кажущийся общий клиренс (CL/F) лопинавира равен 6–7 л/ч.
Применение один раз в сутки: фармакокинетика приёма лопинавира/ритонавира 1 раз в сутки изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения антиретровирусными средствами. Лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 мг применялся в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром DF 300 мг 1 раз в сутки. После многократного применения лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель без ограничения в пище (n = 16) средняя Сmax лопинавира составляла 14,8 ± 3,5 мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) примерно через 6 часов после применения. Средние равновесные концентрации лопинавира до утренней дозы составляли 5,5 ± 5,4 мкг/мл. Среднее значение AUC в течение 24 часов составляло 206,5 ± 89,7 мкг·ч/мл.
По сравнению со схемой применения дважды в сутки, схема применения препарата один раз в сутки ассоциируется со снижением значений Сmin/Сthrough примерно на 50 %.
Фармакокинетика у детей
Доза 200/50 мг
Имеются ограниченные фармакокинетические данные по детям до 2 лет. Фармакокинетика приёма лопинавира/ритонавира в форме перорального раствора в дозах 300/75 мг/м² дважды в сутки и 230/57,5 мг/м² дважды в сутки изучалась у 53 детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Стационарные средние уровни AUC, Сmax и Сmin составляли 72,6 ± 31,1 мкг·ч/мл, 8,2 ± 2,9 мкг/мл и 3,4 ± 2,1 мкг/мл соответственно после приёма лопинавира/ритонавира в пероральном растворе в дозах 230/57,5 мг/м² без невирапина (n = 12) и 85,8 ± 36,9 мкг·ч/мл, 10,0 ± 3,3 мкг/мл и 3,6 ± 3,5 мкг/мл соответственно после приёма лопинавира/ритонавира в пероральном растворе в дозах 300/75 мг/м² с невирапином (n = 12). Схема 230/57,5 мг/м² дважды в сутки без невирапина и схема 300/75 мг/м² дважды в сутки с невирапином обеспечили концентрации лопинавира в плазме, сопоставимые с теми, что получены у взрослых пациентов, получавших схему 400/100 мг дважды в сутки без невирапина.
Доза 100/25 мг
Имеются ограниченные фармакокинетические данные по детям до 2 лет. Фармакокинетика приёма лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» 100/25 мг дважды в сутки без применения невирапина изучалась у 53 детей. Для лопинавира среднее значение AUC, Cmax и C12 ± стандартное отклонение в равновесном состоянии составляли 112,5 ± 37,1 мкг·ч/мл, 12,4 ± 3,5 мкг/мл и 5,71 ± 2,99 мкг/мл соответственно. Применение дважды в сутки в зависимости от веса без невирапина обеспечило концентрации лопинавира в плазме, сопоставимые с концентрациями, полученными у взрослых пациентов, получавших схему приёма 400/100 мг дважды в сутки без невирапина.
Пол, раса и возраст
Фармакокинетика лопинавира/ритонавира у пожилых людей не изучалась. У взрослых пациентов фармакокинетика не зависит от возраста или пола. Клинически значимой зависимости фармакокинетики от расы также не установлено.
Беременность и послеродовой период
В открытом исследовании фармакокинетики 12 женщин, инфицированных ВИЧ, с сроком беременности до 20 недель, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, изначально получали лопинавир/ритонавир в дозе 400 мг / 100 мг (две таблетки по 200/50 мг) дважды в сутки до 30-й недели беременности. На 30-й неделе беременности доза была увеличена до 500/125 мг (две таблетки по 200/50 мг плюс одна таблетка по 100/25 мг) дважды в сутки, и по такой схеме женщины принимали препарат до окончания второй недели после родов. Концентрации лопинавира в плазме крови измерялись в рамках четырёх 12-часовых периодов во втором триместре (20–24 недели беременности), третьем триместре до увеличения дозы (30-я неделя беременности), третьем триместре после повышения дозы (на 32-й неделе беременности) и через восемь недель после родов. Повышение дозы не приводило к значительному увеличению концентрации лопинавира в плазме крови.
В другом открытом исследовании фармакокинетики 19 беременных женщин, инфицированных ВИЧ, во время беременности получали лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг дважды в сутки в составе комбинированной антиретровирусной терапии, которая была начата ещё до зачатия. Были отобраны серии образцов крови до приёма препарата и с интервалами в 12 часов во 2-м и 3-м триместрах, при родах и через 4–6 недель после родов (у женщин, продолжавших лечение после рождения ребёнка) с целью фармакокинетического анализа общей плазменной концентрации лопинавира, а также концентрации независимого вещества.
Фармакокинетические данные, полученные у беременных женщин, инфицированных ВИЧ-1, принимавших таблетки лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки, представлены в таблице.
Таблица 6
| Средние (% CV) фармакокинетические параметры лопинавира в равновесном состоянии у ВИЧ-инфицированных беременных женщин |
|||
| Фармакокинетический параметр |
2-й триместр n = 17* |
3-й триместр n = 23 |
После родов n = 17** |
| AUC0–12, мкг·ч/мл |
68,7 (20,6) |
61,3 (22,7) |
94,3 (30,3) |
| Сmax, мкг/мл |
7,9 (21,1) |
7,5 (18,7) |
9,8 (24,3) |
| Сpredose, мкг/мл |
4,7 (25,2) |
4,3 (39,0) |
6,5 (40,4) |
| * n = 18 для Сmax ** n = 16 для Сpredose |
|||
Почечная недостаточность
Фармакокинетика лопинавира/ритонавира не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью; однако почечный клиренс лопинавира незначителен, поэтому снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается.
Печеночная недостаточность
Стационарные фармакокинетические параметры лопинавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени сравнивались с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. При многократном применении определялись дозы лопинавира/ритонавира 400 мг/100 мг дважды в сутки. Наблюдалось незначительное увеличение общих концентраций лопинавира приблизительно на 30 %, что не имело клинического значения.
Клинические характеристики.
Показания
«Лопинавир/ритонавир Маклеодс» назначается в комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения взрослых и детей в возрасте от 2 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).
Выбор препарата «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» для лечения пациентов, инфицированных ВИЧ-1, наряду с другими ингибиторами протеазы должен основываться на результатах индивидуального тестирования на вирусную устойчивость и на истории лечения.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к лопинавиру или ритонавиру, либо к любому вспомогательному компоненту препарата.
Тяжелое нарушение функции печени.
«Лопинавир/ритонавир Маклеодс» содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450.
Лопинавир/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от активности CYP3A, и повышение концентрации которых в плазме крови может вызвать развитие серьезных или угрожающих жизни реакций.
К таким лекарственным средствам относятся:
Препараты, уровень которых в плазме крови при совместном применении повышается
Антагонист альфа1-адренорецепторов
Альфузозин. Повышается концентрация альфузозина в плазме крови, что может привести к тяжелой артериальной гипотензии.
Антиангинальные средства
Ранолазин. Повышается концентрация ранолазина в плазме крови, что может привести к серьезным или угрожающим жизни реакциям.
Антиаритмические средства
Амиодарон, дронедарон. Повышается концентрация амиодарона и дронедарона в плазме крови, в результате — увеличивается риск аритмий или других серьезных нежелательных реакций.
Антибиотики
Фузидовая кислота. Повышается концентрация фузидовой кислоты в плазме крови. Совместное применение с фузидовой кислотой противопоказано при дерматологических инфекциях.
Противоопухолевые средства
Нератиниб. Повышение концентрации нератиниба в плазме крови увеличивает вероятность серьезных и/или опасных для жизни реакций.
Венетоклакс. Увеличивается плазменная концентрация венетоклакса. Повышается риск развития синдрома лизиса опухоли при начальной дозе и в фазе насыщения. Для пациентов, завершивших фазу насыщения и перешедших на поддерживающую суточную дозу венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса как минимум на 75 % при применении с сильными ингибиторами CYP3A.
Противоподагрические средства
Колхицин. Повышается концентрация колхицина в плазме крови, что может привести к развитию серьезных или угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением функции почек и/или печени.
Антигистаминные средства
Астемизол, терфенадин. Повышаются концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови. В результате увеличивается риск серьезных аритмий, вызванных этими веществами.
Антипсихотические/нейролептические средства
Луразидон. Повышается концентрация луразидона в плазме крови, что может привести к серьезным или угрожающим жизни реакциям.
Пимозид. Повышается концентрация пимозида в плазме крови. В результате — увеличивается риск серьезных нарушений со стороны кроветворной системы или других серьезных нежелательных явлений.
Кветиапин. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови может привести к коме.
Блонансерин. Совместное применение с блонансерином противопоказано.
Алкалоиды спорыньи
Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин. Повышение концентрации производных спорыньи в плазме крови может вызвать острую эрготоксичность, включая спазм сосудов и ишемию.
Средства, действующие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
Цизаприд. Повышается концентрация цизаприда в плазме крови. В результате увеличивается риск развития серьезных аритмий, вызванных этим веществом.
Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С
Элбасвир/гразопревир. Повышается риск увеличения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ).
Омбитасвир/паритапревир/ритонавир, с дасабувиром или без него. Повышается концентрация паритапревира в плазме крови. В результате увеличивается риск повышения уровня АЛТ.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Ловастатин, симвастатин. Повышаются концентрации ловастатина и симвастатина в плазме крови. В результате увеличивается риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.
Ингибитор микросомального белка переноса триглицеридов (MTTP)
Ломитапид. Повышается концентрация ломитапида в плазме крови.
Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ5)
Аванафил. Повышается концентрация аванафила в плазме крови.
Силденафил. Противопоказан только при применении для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышается концентрация силденафила в плазме крови. В результате — повышенный риск развития побочных реакций силденафила, включая артериальную гипотензию и синкопе.
Варденафил. Повышается концентрация варденафила в плазме крови.
Седативные/снотворные средства
Пероральный мидазолам, триазолам. Повышаются концентрации перорального мидазолама и триазолама в плазме крови. В результате — увеличивается риск развития чрезмерного седативного эффекта и респираторной недостаточности, вызванных этими веществами.
Препараты, которые при совместном применении снижают уровень лопинавира/ритонавира в плазме крови
Растительные препараты
Зверобой продырявленный. Существует риск того, что растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), снижают концентрации и клинический эффект лопинавира и ритонавира.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
«Лопинавир/ритонавир Маклеодс» содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Одновременное назначение лопинавира/ритонавира и лекарственных средств, которые в первую очередь метаболизируются системой CYP3A, может привести к увеличению плазменных концентраций других препаратов, что может усилить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, применяемых в клинических условиях.
«Лопинавир/ритонавир Маклеодс» in vivo индуцирует собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, метаболизирующихся с участием ферментной системы цитохрома Р450 (включая CYP2C9 и CYP2C19), а также путем глюкуронидации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и уменьшению их эффективности при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром.
Все исследования взаимодействия, если иное не указано, проводились с применением капсул лопинавира/ритонавира, при применении которых экспозиция лопинавира была примерно на 20 % ниже, чем при применении таблеток по 200/50 мг.
В таблице ниже приведены взаимодействия между препаратом «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и другими одновременно применяемыми препаратами (увеличение концентрации препарата обозначено символом «↑», уменьшение — «↓», отсутствие изменений — «↔»).
Если иное не указано, исследования проводились с применением рекомендованной дозы лопинавира/ритонавира (то есть 400/100 мг дважды в сутки).
Таблица 7
| Лекарственное средство в пределах каждой терапевтической группы |
Влияние на концентрацию препарата Средняя геометрическая изменение (%) AUC, Cmax, Cmin, механизмы взаимодействия |
Клинические рекомендации по одновременному применению с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» |
|||||||||||||||||||||||
| Антиретровирусные препараты |
|||||||||||||||||||||||||
| Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) |
|||||||||||||||||||||||||
| Ставудин, ламивудин |
Лопинавир: ↔ |
Коррекция дозы не требуется. |
|||||||||||||||||||||||
| Абакавир, зидовудин |
Абакавир, зидовудин: концентрации могут снижаться вследствие увеличения глюкуронизации со стороны лопинавира/ритонавира |
Клиническая значимость снижения концентраций абакавира и зидовудина неизвестна. |
|||||||||||||||||||||||
| Тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг 1 раз в сутки (эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила) |
Тенофовир: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Лопинавир: ↔ |
Коррекция дозы не требуется. Повышенные концентрации тенофовира могут усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая нарушения функции почек. |
|||||||||||||||||||||||
| Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) |
|||||||||||||||||||||||||
| Эфавиренз, 600 мг один раз в сутки |
Лопинавир: AUC: ↓ 20% Cmax: ↓13% Cmin: ↓ 42% |
Дозу таблеток «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» следует увеличить до 500 мг / 125 мг дважды в сутки при одновременном применении с эфавирензом. «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» не следует принимать один раз в сутки в комбинации с эфавирензом. |
|||||||||||||||||||||||
| Эфавиренз, 600 мг один раз в сутки (лопинавир/ ритонавир 500 мг / 125 мг дважды в сутки) |
Лопинавир: ↔ (относится к дозе 400 мг / 100 мг 2 раза в сутки, принимаемой отдельно) |
||||||||||||||||||||||||
| Невирапин, 200 мг дважды в сутки |
Лопинавир: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 19% Cmin: ↓ 51% |
Доза таблеток «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» должна быть увеличена до 500/125 мг дважды в сутки при одновременном применении с невирапином. «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» не следует принимать один раз в сутки в комбинации с невирапином. |
|||||||||||||||||||||||
| Этравирин (лопинавир/ ритонавир 400 мг / 100 мг дважды в сутки) |
Этравирин: AUC: ↓ 35% Cmin: ↓ 45% Cmax: ↓ 30% Лопинавир: AUC: ↔ Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔ |
Коррекция дозы не требуется |
|||||||||||||||||||||||
| Рилпивирин (лопинавир/ ритонавир, капсулы 400 мг/100 мг дважды в сутки) |
Рилпивирин: AUC: ↑ 52% Сmin: ↑ 74% Сmax: ↑ 29% Лопинавир: AUC: ↔ Cmin: ↓ 11% Сmax: ↔ (ингибирование ферментов CYP3A) |
Одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» с рилпивирином приводит к увеличению плазменных концентраций рилпивирина, однако коррекция дозы не требуется. |
|||||||||||||||||||||||
| Антагонист хемокинового рецептора CCR5 ВИЧ |
|||||||||||||||||||||||||
| Мара́вирок |
Мара́вирок: AUC: ↑ 295% Сmax: ↑ 97% В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром |
Доза мара́вирока должна быть уменьшена до 150 мг дважды в сутки при совместном применении с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» в дозе 400 мг / 100 мг дважды в сутки. |
|||||||||||||||||||||||
| Ингибитор интегразы |
|||||||||||||||||||||||||
| Ралтегравир |
Ралтегравир: AUC: ↔ Сmax: ↔ С12:↓30% Лопинавир: ↔ |
Коррекция дозы не требуется. |
|||||||||||||||||||||||
| Одновременное применение с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (ИП) В соответствии с действующими протоколами лечения, двойная терапия ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендуется |
|||||||||||||||||||||||||
| Фосампренавир/ ритонавир (700/100 мг дважды в сутки) (лопинавир/ ритонавир 400 мг / 100 мг дважды в сутки) или Фосампренавир (1400 мг дважды в сутки) (лопинавир/ ритонавир 533 мг / 133 мг дважды в сутки) |
Фосампренавир: концентрация ампренавира существенно снижается |
Совместное применение повышенных доз фосампренавира (1400 мг дважды в сутки) с лопинавиром/ритонавиром (533/133 мг дважды в сутки) у пациентов, ранее лечившихся ингибиторами протеазы, приводило к более высокой частоте нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышению уровней триглицеридов без повышения вирусологической эффективности по сравнению со стандартными дозами фосампренавира/ритонавира. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется. «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» не следует принимать один раз в сутки в комбинации с ампренавиром. |
|||||||||||||||||||||||
| Индинавир 600 мг дважды в сутки |
Индинавир: AUC: ↔ Cmin: ↑ 3,5 раза Сmax: ↓ (относится к индинавиру в дозе 800 мг трижды в сутки, принимаемому отдельно) Лопинавир: ↔ (Относится к сравнению данных анамнеза) |
Для этой комбинации не установлены оптимальные дозы с точки зрения эффективности и безопасности. |
|||||||||||||||||||||||
| Саквинавир 1000 мг дважды в сутки |
Саквинавир: ↔ |
Коррекция дозы не требуется. |
|||||||||||||||||||||||
| Типранавир/ ритонавир (500/100 мг дважды в сутки) |
Лопинавир: AUC: ↓ 55 % Cmin: ↓ 70 % Cmax: ↓47 % |
Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется. |
|||||||||||||||||||||||
| Препараты, снижающие кислотность желудка |
|||||||||||||||||||||||||
| Омепразол (40 мг один раз в сутки) |
Омепразол: ↔ Лопинавир: ↔ |
Коррекция дозы не требуется. |
|||||||||||||||||||||||
| Ранитидин (150 мг разовая доза) |
Ранитидин: ↔ |
Коррекция дозы не требуется. |
|||||||||||||||||||||||
| Альфа1-адреноблокаторы |
|||||||||||||||||||||||||
| Альфузозин |
Альфузозин: в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается увеличение концентраций альфузозина |
Одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и альфузозина противопоказано в связи с возможным увеличением связанной с альфузозином токсичности, включая артериальную гипотензию. |
|||||||||||||||||||||||
| Анальгетики |
|||||||||||||||||||||||||
| Фентанил |
Фентанил: повышенный риск возникновения побочных реакций (подавление дыхания, седативный эффект) вследствие более высоких плазменных концентраций в связи с ингибированием CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» |
При сопутствующем применении фентанила и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» рекомендуется тщательно наблюдать за пациентом на предмет возникновения побочных реакций (в основном, подавление дыхания и седативный эффект). |
|||||||||||||||||||||||
| Антиангинальные средства |
|||||||||||||||||||||||||
| Ранолазин |
Ожидается, что вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром концентрации ранолазина будут расти |
Одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и ранолазина противопоказано |
|||||||||||||||||||||||
| Антиаритмические средства |
|||||||||||||||||||||||||
| Амиодарон Дронедарон |
Амиодарон, дронедарон: концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» |
Одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и амиодарона или дронедарона противопоказано, поскольку в таких случаях увеличивается риск аритмий или других серьезных нежелательных реакций. |
|||||||||||||||||||||||
| Дигоксин |
Дигоксин: плазменные концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием Р-гликопротеина лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Повышенный уровень дигоксина может со временем уменьшаться с ростом индукции P-гликопротеина. |
В случае совместного применения лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и дигоксина необходимо быть осторожными и, по возможности, осуществлять терапевтический лекарственный мониторинг концентраций дигоксина. Следует быть особенно осторожными, назначая «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» пациентам, которые принимают дигоксин, поскольку предполагается, что острая ингибирующая активность ритонавира на Р-гликопротеин существенно повысит уровни дигоксина. Назначение дигоксина пациентам, которые уже принимают «Лопинавир/ритонавир Маклеодс», вероятно приведет к меньшему, чем ожидается, повышению концентраций дигоксина. |
|||||||||||||||||||||||
| Бепридил, системный лидокаин, хинидин |
Бепридил, системный лидокаин, хинидин: концентрации могут увеличиваться при одновременном применении с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» |
Следует быть осторожными и, по возможности, осуществлять терапевтический лекарственный мониторинг концентраций лекарственного средства. |
|||||||||||||||||||||||
| Антибиотики |
|||||||||||||||||||||||||
| Кларитромицин |
Кларитромицин: ожидается умеренное увеличение AUC кларитромицина в связи с ингибированием CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» |
Для пациентов с нарушениями функции почек (при клиренсе креатинина < 30 мл/мин) следует рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицина. Следует быть осторожными при назначении кларитромицина вместе с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» пациентам с нарушением функции печени или почек. |
|||||||||||||||||||||||
| Противораковые средства и ингибиторы киназы |
|||||||||||||||||||||||||
| Абемациклиб |
Концентрации в сыворотке крови могут повышаться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром |
Следует избегать одновременного применения абемациклиба и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Необходимо наблюдать за возможными нежелательными реакциями, связанными с абемациклибом. |
|||||||||||||||||||||||
| Апалутамид |
Апалутамид является умеренным или сильным индуктором CYP3A4, и это может привести к снижению воздействия лопинавира/ритонавира. Концентрации апалутамида в сыворотке крови могут повышаться вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. |
Снижение воздействия лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» может привести к потере вирусологического ответа. Кроме того, совместное применение апалутамида и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» может привести к возникновению серьезных побочных явлений, включая судороги вследствие повышения уровня апалутамида. Одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» с апалутамидом не рекомендуется. |
|||||||||||||||||||||||
| Афатиниб (Ритонавир 200 мг дважды в сутки) |
Афатиниб: AUC: ↑ Сmax: ↑ Степень увеличения зависит от времени приема ритонавира. Связано с ингибированием БРПМЗ (белка резистентности рака молочной железы/ABCG2) и острым ингибированием P-гликопротеина лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» |
Следует быть осторожными при назначении афатиниба в комбинации с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Необходимо наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат афатиниб. |
|||||||||||||||||||||||
| Церитиниб |
Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A и P-гликопротеина лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» |
Следует быть осторожными при назначении церитиниба в комбинации с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Необходимо наблюдать за возможными нежелательными реакциями на церитиниб. |
|||||||||||||||||||||||
| Большинство ингибиторов тирозинкиназы, например дасатиниб, нилотиниб, винкристин и винбластин |
Большинство ингибиторов тирозинкиназы, например десатиниб, нилотиниб, а также винкристин и винбластин: риск увеличения частоты развития нежелательных явлений в связи с более высокими сывороточными концентрациями вследствие ингибирования CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» |
Следует осуществлять тщательное наблюдение за переносимостью этих противораковых средств. |
|||||||||||||||||||||||
| Энкорафениб |
Концентрации в сыворотке крови могут повышаться вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром |
Одновременное применение энкорафениба с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» может увеличить экспозицию энкорафениба, что повышает риск токсичности, включая риск серьезных побочных явлений, таких как удлинение интервала QT. Следует избегать одновременного применения энкорафениба и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Если считается, что польза превышает риск, и необходимо применять «Лопинавир/ритонавир Маклеодс», состояние пациента следует тщательно контролировать. |
|||||||||||||||||||||||
| Фостаматиниб |
Увеличение экспозиции метаболита фостаматиниба R406 |
Одновременное применение фостаматиниба с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» может повысить экспозицию метаболита фостаматиниба R406, что вызовет дозозависимые побочные эффекты, такие как гепатотоксичность, нейтропения, артериальная гипертензия или диарея. |
|||||||||||||||||||||||
| Ибрутиниб |
Концентрации в сыворотке крови могут повышаться вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром |
Одновременное применение ибрутиниба и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» может увеличить экспозицию ибрутиниба, что повышает риск токсичности, включая риск синдрома лизиса опухоли. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Если считается, что польза превышает риск, и необходимо применять «Лопинавир/ритонавир Маклеодс», необходимо уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг и внимательно наблюдать за пациентом на предмет токсичности. |
|||||||||||||||||||||||
| Нератиниб |
Концентрации в сыворотке крови могут повышаться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром |
Одновременное применение нератиниба с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» противопоказано из-за серьезных и/или потенциально опасных для жизни реакций, включая гепатотоксичность. |
|||||||||||||||||||||||
| Венетоклакс |
Концентрации в сыворотке крови могут повышаться вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром |
Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A. Совместное применение венетоклакса и лопинавира/ритонавира может увеличивать экспозицию венетоклакса, что вызывает серьезный риск синдрома лизиса опухоли. Для пациентов, которые завершили фазу титрования и получают постоянную суточную дозу венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса не менее чем на 75 % при применении с сильными ингибиторами CYP3A. Следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет признаков токсичности венетоклакса. |
|||||||||||||||||||||||
| Антикоагулянты |
|||||||||||||||||||||||||
| Варфарин |
Варфарин: одновременное применение с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» может изменять концентрации в связи с индукцией CYP2C9 |
Рекомендуется наблюдать за МНО (международным нормализованным отношением). |
|||||||||||||||||||||||
| Ривароксабан (Ритонавир 600 мг 2 раза в сутки) |
Ривароксабан: AUC: ↑ 153 % Сmax: ↑ 55 % В связи с ингибированием CYP3A и P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром |
Одновременное применение ривароксабана и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» может увеличивать концентрацию ривароксабана, что, в свою очередь, повышает риск кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующую терапию лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». |
|||||||||||||||||||||||
| Дабигатрана этексилат, Эдоксабан |
Дабигатрана этексилат, Эдоксабан: Плазменные концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием Р-гликопротеина лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». |
Следует рассмотреть возможность клинического мониторинга и/или снижения дозы прямых пероральных антикоагулянтов (DOAC), если DOAC транспортируется Р-гликопротеинами, но не метаболизируется CYP3A4, в том числе дабигатрана этексилат и эдоксабан, при применении вместе с «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». |
|||||||||||||||||||||||
| Ворапаксар |
Концентрации в сыворотке крови могут повышаться вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром |
Одновременное применение ворапаксара с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется. |
|||||||||||||||||||||||
| Противосудорожные препараты |
|||||||||||||||||||||||||
| Фенитоин |
Фенитоин: концентрации в равновесном состоянии умеренно снижались в связи с индукцией CYP2C9 и CYP2C19 лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» Лопинавир: концентрации уменьшаются в связи с индукцией CYP3A фенитоином |
Следует быть осторожными при назначении фенитоина в комбинации с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». При сопутствующем применении с фенитоином возможно прогнозировать увеличение дозы лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». В клинической практике увеличение дозы не оценивалось. «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» не следует принимать один раз в сутки в комбинации с фенитоином. |
|||||||||||||||||||||||
| Карбамазепин и фенобарбитал |
Карбамазепин: концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» Лопинавир: концентрации могут уменьшаться в связи с индукцией CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом |
Следует быть осторожными при назначении карбамазепина или фенобарбитала в комбинации с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Уровни карбамазепина и фенобарбитала необходимо мониторить при одновременном приеме с лопинавиром/ритонавиром. При одновременном применении с карбамазепином или фенобарбиталом возможно прогнозировать увеличение дозы лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». В клинической практике увеличение дозы не оценивалось. «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» не следует принимать один раз в сутки в комбинации с карбамазепином и фенобарбиталом. |
|||||||||||||||||||||||
| Ламотриджин и вальпроат |
Ламотриджин: AUC: ↓ 50 % Сmax: ↓ 46 % Cmin: ↓56 % В связи с индукцией глюкуронизации ламотриджина Вальпроат: ↓ |
За пациентами необходимо вести пристальное наблюдение на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном применении лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и вальпроевой кислоты. Для пациентов, которые начинают или прекращают прием лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» во время приема поддерживающей дозы ламотриджина может потребоваться увеличение дозы ламотриджина или снижение дозы при отмене лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Следовательно, следует проводить мониторинг концентрации ламотриджина в плазме крови, особенно до начала совместного применения с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и в течение первых 2 недель после начала или отмены лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс», для определения необходимости изменения дозы ламотриджина. Для пациентов, которые уже принимают «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и начинают принимать ламотриджин, корректирование дозы до рекомендованного увеличения дозы ламотриджина не требуется. |
|||||||||||||||||||||||
| Антидепрессанты и анксиолитики |
|||||||||||||||||||||||||
| Тразодон, разовая доза (Ритонавир 200 мг дважды в сутки) |
Тразодон: AUC: ↑ 2,4 раза После одновременного применения тразодона и ритонавира наблюдались такие нежелательные явления, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и синкопе |
Неизвестно, вызывает ли комбинация лопинавира/ритонавира аналогичное увеличение экспозиции тразодона. Такую комбинацию следует использовать с осторожностью и необходимо рассмотреть возможность снижения дозы тразодона. |
|||||||||||||||||||||||
| Протигрибковые препараты |
|||||||||||||||||||||||||
| Кетоконазол и итраконазол |
Кетоконазол, итраконазол: концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» |
Высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг/сутки) не рекомендуются. |
|||||||||||||||||||||||
| Вориконазол |
Вориконазол: концентрации могут уменьшаться |
Одновременного применения вориконазола и низкой дозы ритонавира (100 мг дважды в сутки), содержащейся в лекарственном средстве «Лопинавир/ритонавир Маклеодс», следует избегать, если только польза для пациента не превышает риск. |
|||||||||||||||||||||||
| Средства для лечения подагры |
|||||||||||||||||||||||||
| Колхицин, разовая доза (Ритонавир 200 мг дважды в сутки) |
Колхицин: AUC: ↑ 3 раза Сmax: ↑ 1,8 раза В связи с ингибированием P-гликопротеина и/или CYP3A4 ритонавиром |
Одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» с колхицином пациентам с нарушением функции почек и/или печени противопоказано в связи с возможным развитием серьезных или угрожающих жизни реакций, связанных с колхицином, таких как нейромышечная токсичность (включая рабдомиолиз). Если пациентам с нормальной функцией почек и печени требуется терапия лопинавиром/ритонавиром, рекомендуется снижение дозы колхицина или прекращение его применения. |
|||||||||||||||||||||||
| Антигистаминные лекарственные средства |
|||||||||||||||||||||||||
| Астемизол, терфенадин |
Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций астемизола и терфенадина |
Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку возникает риск появления серьезной аритмии. |
|||||||||||||||||||||||
| Антибактериальные препараты |
|||||||||||||||||||||||||
| Фузидовая кислота |
Фузидовая кислота: концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром |
Одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» с фузидовой кислотой противопоказано для применения в дерматологической практике в связи с повышенным риском нежелательных явлений, связанных с фузидовой кислотой, особенно рабдомиолиза. При применении для лечения инфекций костей и суставов, когда совместного применения этих препаратов не избежать, настоятельно рекомендуется тщательно наблюдать за пациентом на предмет возможных нежелательных явлений со стороны мышц. |
|||||||||||||||||||||||
| Противотуберкулезные препараты |
|||||||||||||||||||||||||
| Бедаквилин (разовая доза) (лопинавир/ ритонавир 400 мг / 100 мг дважды в сутки, многократная доза) |
Бедаквилин: AUC: ↑ 22 % Сmax: ↔ При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может наблюдаться более выраженный эффект на содержание бедаквилина в плазме крови. Ингибирование CYP3A4, вероятно, связано с лопинавиром/ритонавиром. |
В связи с риском развития нежелательных явлений, связанных с применением бедаквилина, комбинации бедаквилина и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» следует избегать. Если польза превышает риск, при одновременном применении бедаквилина с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» следует быть очень осторожными. Рекомендуется более часто делать электрокардиограмму и мониторить уровни трансаминаз. |
|||||||||||||||||||||||
| Деламанид (100 мг дважды в сутки) (лопинавир/ ритонавир 400 мг / 100 мг дважды в сутки) |
Деламанид: AUC: ↑ 22 % DM-6705 (активный метаболит деламанида): AUC: ↑ 30 % Более выраженный эффект на содержание DM-6705 может наблюдаться при длительном одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром |
В связи с риском удлинения QTc, ассоциированного с DM-6705, если одновременное применение деламанида с лопинавиром/ритонавиром является необходимым, рекомендован мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом. |
|||||||||||||||||||||||
| Рифабутин, 150 мг один раз в сутки |
Рифабутин (исходное лекарственное вещество и активный метаболит 25-О-десацетил): AUC: ↑ 5,7 раза Сmax: ↑ 3,5 раза |
При сопутствующем применении с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» рекомендованная доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю в заранее установленные дни недели (например, в понедельник, среду и пятницу). Необходим усиленный мониторинг на предмет связанных с рифабутином нежелательных реакций, включая нейтропению и увеит в связи с ожидаемым повышением экспозиции рифабутина. Пациентам, которые не переносят дозу 150 мг три раза в неделю, рекомендуется дальнейшее снижение дозы рифабутина до 150 мг дважды в неделю. Следует помнить, что доза 150 мг дважды в неделю может не обеспечивать оптимальной экспозиции рифабутина, приводя таким образом к риску возникновения резистентности к рифабутину и, как следствие, неэффективного лечения. Корректировка дозы лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» не требуется. |
|||||||||||||||||||||||
| Рифампицин |
Лопинавир: значительное снижение концентраций лопинавира может наблюдаться в связи с индукцией CYP3A рифампицином |
Одновременное применение препарата лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» с рифампицином не рекомендуется, поскольку снижение концентрации лопинавира может значительно снизить терапевтический эффект лопинавира. Корректировка дозы лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» до 400 мг / 400 мг (т.е. «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» 400 мг / 100 мг + ритонавир 300 мг) 2 раза в сутки позволила компенсировать индуцирующее действие рифампицина на CYP3A4. Однако такая корректировка дозы может быть связана с повышением уровней АЛТ (аланинаминотрансфераза) / АСТ (аспартатаминотрансфераза) и с увеличением частоты расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. Следовательно, такой комбинации следует избегать, если только в ней нет четкой необходимости. Если такого одновременного применения препаратов избежать не удается, увеличенные до 400 мг / 400 мг дважды в сутки дозы лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» могут назначаться в комбинации с рифампицином при условии тщательного наблюдения за безопасностью и терапевтического лекарственного мониторинга. Дозу лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» необходимо повышать постепенно только после начала приема рифампицина. |
|||||||||||||||||||||||
| Антипсихотические средства |
|||||||||||||||||||||||||
| Луразидон |
Ожидается повышение концентраций луразидона вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ ритонавиром |
Совместное назначение с луразидоном противопоказано. |
|||||||||||||||||||||||
| Пимозид |
Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение концентрации пимозида в крови |
Одновременное применение этих препаратов повышает риск возникновения серьезных гематологических нарушений и других серьезных побочных реакций. |
|||||||||||||||||||||||
| Кветиапин |
В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается увеличение концентраций кветиапина |
Одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и кветиапина противопоказано, поскольку может привести к повышению токсичности, связанной с кветиапином. |
|||||||||||||||||||||||
| Бензодиазепины |
|||||||||||||||||||||||||
| Мидазолам |
Пероральный мидазолам: AUC: ↑ 13 раз Парентеральный мидазолам: AUC: ↑ 4 раза В связи с ингибированием CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» |
«Лопинавир/ритонавир Маклеодс» не следует назначать в комбинации с пероральным мидазоламом, а также следует быть осторожными, назначая «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» совместно с парентеральным мидазоламом. В случае назначения лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» в комбинации с парентеральным мидазоламом лечение должно происходить в отделении интенсивной терапии (ОИТ) или аналогичном учреждении, обеспечивающем возможность тщательного клинического мониторинга и лечения в случае подавления дыхания и/или длительного седативного эффекта. Необходимо рассмотреть возможность корректировки дозы мидазолама, особенно в случае введения более чем одной дозы мидозолама. |
|||||||||||||||||||||||
| Бета-2-адреномиметики (длительного действия) |
|||||||||||||||||||||||||
| Сальметерол |
Сальметерол: концентрации могут увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром |
Комбинированное применение увеличивает риск развития побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применением сальметерола, в частности удлинения интервала QT, учащенного сердцебиения и синусовой тахикардии. В связи с этим одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и сальметерола не рекомендуется. |
|||||||||||||||||||||||
| Блокаторы кальциевых каналов |
|||||||||||||||||||||||||
| Фелодипин, нифедипин и никардипин |
Фелодипин, нифедипин и никардипин: концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» |
При одновременном применении этих препаратов с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» рекомендовано осуществлять клинический мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений. |
|||||||||||||||||||||||
| Кортикостероиды |
|||||||||||||||||||||||||
| Дексаметазон |
Лопинавир: концентрации могут уменьшаться в связи с индукцией CYP3A дексаметазоном |
При одновременном применении этих препаратов с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» рекомендовано осуществлять клинический мониторинг противовирусного эффекта. |
|||||||||||||||||||||||
| Флутиказона пропионат (ингаляционно, интраназально или в виде инъекций), будесонид, триамцинолон |
Флутиказона пропионат: концентрации в плазме крови ↑ уровни кортизола ↓ 86 % |
При ингаляциях флутиказона пропионата можно ожидать более выраженных эффектов. Сообщалось о явлениях, связанных с системным действием кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренальную супрессию, у пациентов, получавших ритонавир и флутиказона пропионат в форме ингаляций или интраназально. Это также может быть характерным и для других кортикостероидов, метаболизирующихся путем СYP3A4, например будесонида и триамцинолона. Следовательно, одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и глюкокортикостероидов не рекомендуется, если только потенциальная польза от лечения не превышает риски возникновения явлений, связанных с системным действием кортикостероидов. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы глюкокортикостероидов с тщательным мониторингом местных и системных явлений или перехода на глюкокортикостероиды, не являющиеся субстратами CYP3A4 (например, беклометазон). Кроме того, в случае отмены глюкокортикостероидов может потребоваться более длительное, чем обычно, постепенное снижение дозы. |
|||||||||||||||||||||||
| Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ5) |
|||||||||||||||||||||||||
| Аванафил (Ритонавир 600 мг дважды в сутки) |
Аванафил: AUC: ↑ 13 раз В связи с ингибированием CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» |
Одновременное применение аванафила и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» противопоказано. |
|||||||||||||||||||||||
| Тадалафил |
Тадалафил: AUC: ↑ 2 раза В связи с ингибированием CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» |
Для лечения легочной гипертензии: одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и силденафила противопоказано. Одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и тадалафила не рекомендуется. Для лечения эректильной дисфункции: следует применять с осторожностью и осуществлять тщательный мониторинг возникновения побочных явлений, включая артериальную гипотензию, синкопе, нарушения зрения и пролонгированную эрекцию. При одновременном применении с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг в течение 72 часов. |
|||||||||||||||||||||||
| Силденафил |
Силденафил: AUC: ↑ 11 раз В связи с ингибированием CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» |
||||||||||||||||||||||||
| Варденафил |
Варденафил: AUC: ↑ 49 раз В связи с ингибированием CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» |
Одновременное применение варденафила и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» противопоказано. |
|||||||||||||||||||||||
| Алкалоиды спорыньи |
|||||||||||||||||||||||||
| Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин |
Плазменные концентрации могут увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром |
Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку это может привести к острой эрготоксичности, в том числе васоспазму и ишемии. |
|||||||||||||||||||||||
| Средства, действующие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) |
|||||||||||||||||||||||||
| Цизаприд |
Плазменная концентрация цизаприда может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром |
Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку повышается риск возникновения серьезной аритмии. |
|||||||||||||||||||||||
| Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С |
|||||||||||||||||||||||||
| Элбасвир/ Гразопревир 50/200 мг один раз в сутки |
Элбасвир: AUC: ↑ 2,71 раза Cmax: ↑ 1,87 раза C24: ↑ 3,58 раза Гразопревир AUC: ↑ 11,86 раза Cmax: ↑ 6,31 раза C24: ↑ 20,70 раза (комбинации механизмов, включая ингибирование CYP3A) Лопинавир: ↔ |
Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано. |
|||||||||||||||||||||||
| Глекапревир/ пирентасвир |
Концентрации в сыворотке крови могут повышаться вследствие ингибирования P-гликопротеина, BCRP и OATP1B лопинавиром/ ритонавиром. |
Одновременное применение глекапревира/пирентасвира и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» не рекомендуется из-за повышенного риска повышения уровня АЛТ, связанного с увеличением экспозиции глекапревира. |
|||||||||||||||||||||||
| Омбитасвир/ паритапревир/ ритонавир с дасабувиром (25/150/100 мг + 400 мг дважды в сутки) Лопинавир/ритонавир 400/100 мг дважды в сутки |
Омбитасвир: ↔ Паритапревир: AUC: ↑ 2,17 раза Cmax: ↑ 2,04 раза Ctrough: ↑ 2,36 раза (ингибирование CYP3A) Дасабувир: ↔ Лопинавир: ↔ |
Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг один раз в сутки назначали вместе с омбитасвиром/паритапревиром/ ритонавиром, с дасабувиром или без него. Эффект на противовирусные лекарственные средства прямого действия и лопинавир был подобен эффекту, который наблюдался при применении лопинавира/ритонавира 400/100 мг дважды в сутки. |
|||||||||||||||||||||||
| Омбитасвир/ паритапревир/ ритонавир (25/150/100 мг дважды в сутки ) Лопинавир/ритон Особенности примененияНарушение функции печени Безопасность и эффективность лопинавира/ритонавира у пациентов с выраженным нарушением функции печени не установлена. Лопинавир/ритонавир противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени. У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. При применении комбинированной антиретровирусной терапии пациентам с гепатитом В или С следует руководствоваться соответствующими инструкциями по применению этих лекарственных средств. У пациентов с ранее существовавшим нарушением функции печени, включая хронический гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышенная частота развития нарушений функции печени. За такими пациентами следует осуществлять тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. При наличии симптомов ухудшения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения. Повышение уровней трансаминаз, с повышением уровня билирубина или без него, наблюдалось у ВИЧ-1-монойнфицированных пациентов и пациентов, получавших постконтактную профилактику, уже в течение 7 дней после применения лопинавира/ритонавира в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях нарушения функции печени были серьезными. Перед началом применения лопинавира/ритонавира следует провести соответствующие лабораторные анализы и тщательно наблюдать за пациентами во время лечения. Нарушение функции почек Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, увеличение плазменных концентраций у пациентов с нарушением функции почек не ожидается. Поскольку лопинавир и ритонавир имеют высокую степень связывания с белками плазмы, маловероятно, что они будут удаляться путем гемодиализа или перитонеального диализа. Гемофилия Были сообщения о повышенной кровоточивости, в частности о спонтанных кожных гематомах и гемартрозах у пациентов с гемофилией типа А и B, получавших ингибиторы протеазы. Некоторым пациентам назначался дополнительный фактор VIII. В более чем половине указанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось или возобновлялось после его прерывания. Предполагалась причинно-следственная связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны знать о возможности повышенной кровоточивости. Панкреатит Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получавших «Лопинавир/ритонавир Маклеодс», включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев пациенты ранее страдали панкреатитом и/или принимали другие лекарственные средства, которые могли способствовать развитию панкреатита. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита повышен. При наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений лабораторных показателей (повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке крови) следует рассматривать возможность развития панкреатита. Пациентов, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при установлении диагноза панкреатита терапию препаратом «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» необходимо прекратить. Синдром восстановления иммунной системы У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и тяжелые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci). Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать соответствующее лечение. Также, как сообщается, аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) развиваются в условиях восстановления иммунитета, однако это может проявиться через много месяцев после начала лечения. Остеонекроз Несмотря на то, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, иммунодефицит тяжелой степени, высокий индекс массы тела), отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-заболевания и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациенту необходимо рекомендовать обратиться к врачу, если он ощущает боль в суставах, скованность в суставах или трудности при движении. Удлинение интервала PR Лопинавир/ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала PR у нескольких здоровых добровольцев. На фоне приема лопинавира/ритонавира были единичные сообщения об атриовентрикулярной блокаде II или III степени у пациентов с сопутствующими органическими поражениями сердца и существующими нарушениями проводимости или у пациентов, получавших лекарственные средства, удлиняющие интервал PR (например, верапамил или атазанавир). «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» следует применять с осторожностью таким пациентам. Масса тела и метаболические параметры Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается повышения уровней липидов, есть свидетельства того, что в некоторых случаях это стало результатом лечения, тогда как не было получено убедительных доказательств, что увеличение массы тела было связано с определенным способом лечения. Контроль уровней липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Нарушения уровней липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Лекарственное средство «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» содержит действующие вещества лопинавир и ритонавир, оба из которых являются ингибиторами изофермента P450 CYP3A. Лекарственное средство «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, которые преимущественно метаболизируются CYP3A. Эти повышения плазменных концентраций лекарственных средств, применяемых одновременно, могут усиливать или удлинять их терапевтический эффект и побочные эффекты. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как ингибиторы протеазы, могут усиливать действие бедаквилина, что увеличивает риск развития соответствующих нежелательных реакций, связанных с бедаквилином. Следовательно, рекомендуется избегать совместного применения бедаквилина и лопинавира/ритонавира. Однако если польза превышает риск, допускается совместное применение бедаквилина и лопинавира/ритонавира с осторожностью. Рекомендуется чаще проводить ЭКГ и контроль содержания трансаминаз. Одновременное применение деламанида с другим мощным ингибитором CYP3A (лопинавир/ритонавир) может увеличить количество метаболитов деламанида, что ассоциируется с удлинением скорректированного интервала QT. Таким образом, если одновременное применение деламанида с лопинавиром/ритонавиром является необходимым, рекомендовано очень часто проводить ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом. Лекарственные взаимодействия с угрожающими для жизни последствиями и лекарственные взаимодействия со смертельным исходом были зарегистрированы у пациентов, получавших колхицин и мощные ингибиторы CYP3A, такие как ритонавир. Одновременное применение с колхицином пациентам с заболеванием печени и/или почек запрещается. Не рекомендуется применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» в комбинации со следующими средствами:
Применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» в комбинации с аторвастатином не рекомендуется. Если существуют четкие показания к применению аторвастатина, следует назначить максимально низкую дозу аторвастатина и проводить тщательный мониторинг на предмет безопасности. При применении лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» в комбинации с розувастатином следует проявлять осторожность и применять препараты в низких дозах. При необходимости проведения терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы препаратами выбора являются правастатин или флувастатин. Ингибиторы ФДЕ5 Следует с осторожностью применять силденафил или тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, которые применяют «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Ожидается, что совместное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и этих препаратов значительно повысит их концентрацию в плазме крови и вызовет появление ассоциированных побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, синкопе, нарушения зрения и пролонгированная эрекция. Одновременное применение аванафила или варденафила и лопинавира/ритонавира противопоказано. Одновременное применение силденафила для лечения пациентов с легочной артериальной гипертензией и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» противопоказано. Следует соблюдать особую осторожность при назначении лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» одновременно с препаратами, вызывающими удлинение интервала QT, такими как хлорфенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин. Применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» может увеличивать концентрацию совместно применяемых средств и вызывать соответствующие нежелательные реакции со стороны сердца. В доклинических исследованиях лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» сообщалось о явлениях со стороны сердца, поэтому нельзя исключить действие лекарственного средства на сердце. Одновременное применение лекарственного средства с рифампицином не рекомендуется. Рифампицин в комбинации с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» вызывает существенное снижение концентрации лопинавира, что может, в свою очередь, привести к значимому снижению его терапевтического действия. Это явление можно избежать при увеличении дозы лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс», однако это повышает риск токсического действия на печень и желудочно-кишечный тракт. Таким образом, без крайней необходимости не следует применять такую комбинацию лекарственных средств. Совместное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и флутиказона или других глюкокортикостероидов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, требует осторожности из-за риска развития системного кортикостероидного эффекта, включая синдром Кушинга, и супрессии надпочечников. Другое «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» не является лекарственным средством непосредственно против ВИЧ или СПИДа. Хотя было доказано, что эффективное вирусное подавление при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключить остаточный риск. Необходимо соблюдать соответствующие профилактические меры, чтобы избежать передачи инфекции. У лиц, принимающих «Лопинавир/ритонавир Маклеодс», возможен развитие инфекций, ассоциированных с ВИЧ и СПИДом. Применение в период беременности или лактации Беременность Как правило, принимая решение о применении антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, соответственно, для снижения риска «вертикальной» передачи ВИЧ от матери к новорожденному, необходимо учитывать данные исследований на животных, а также клинический опыт у беременных женщин, чтобы определить безопасность для плода. Влияние лопинавира/ритонавира оценивалось у более чем 3000 женщин во время беременности, в том числе у более чем 1000 женщин в течение первого триместра беременности. На основании пострегистрационных сообщений, включенных в Реестр случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности с января 1989 года, не было выявлено повышения риска врожденных дефектов развития у более чем 1000 беременных женщин, получавших лечение в первом триместре беременности. Частота врожденных дефектов развития после применения лопинавира в любом триместре беременности сопоставима с такой в общей популяции. Не было зафиксировано врожденных дефектов, которые могли бы свидетельствовать о единой этиологии. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. На основании указанных данных можно сделать вывод, что риск дефектов развития у людей является маловероятным. При наличии клинических показаний лопинавир может использоваться во время беременности. Лактация Исследования на крысах показали, что лопинавир экскретируется в грудное молоко. Неизвестно, экскретируется ли этот лекарственный препарат в молоко матери. Общая рекомендация заключается в том, что ВИЧ-инфицированные женщины ни при каких обстоятельствах не должны кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ. Фертильность Исследования на животных не продемонстрировали никакого влияния на фертильность. Данные о влиянии лопинавира/ритонавира на фертильность человека отсутствуют. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Исследования влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить, что при лечении лопинавиром/ритонавиром отмечались случаи возникновения тошноты. Способ применения и дозы«Лопинавир/ритонавир Маклеодс» должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Таблетки следует глотать целиком, не разжёвывать, не делить и не измельчать. Дозировка Взрослые и подростки Рекомендуемая стандартная доза таблеток «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» составляет 400/100 мг (2 таблетки по 200/50 мг) 2 раза в сутки независимо от приёма пищи или 800/200 мг (4 таблетки по 200/50 мг) 1 раз в сутки независимо от приёма пищи. Пациентам с менее чем тремя мутациями, ассоциированными с лопинавиром, возможно применение 1 раз в сутки, принимая во внимание риск меньшей устойчивости вирусологического подавления (см. раздел «Фармакодинамика») и повышенный риск развития диареи (см. раздел «Побочные реакции») по сравнению с рекомендованным стандартным применением 2 раза в сутки. Дети от 2 лет Детям не следует применять «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» 1 раз в сутки. Детям с массой тела 40 кг и более или с площадью поверхности тела (ППТ)* более 1,4 м² применяют дозу для взрослых — 400/100 мг 2 раза в сутки. * Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле: ППТ (м²) = √ (рост [см] × масса тела [кг]/3600). Для детей с массой тела менее 40 кг или с площадью поверхности тела (ППТ)* от 0,5 до 1,4 м², которые могут проглотить таблетку целиком, применяют таблетки «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» дозировкой 100 мг / 25 мг. Детям, которые не могут проглотить таблетку, лопинавир/ритонавир следует применять в виде раствора для перорального применения. Перед назначением таблеток «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» дозировкой 100/25 мг младенцам и детям младшего возраста следует оценить способность проглатывать таблетки целиком. Рекомендации по дозировке таблеток «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» 100/25 мг на основе массы тела и ППТ для детей. Таблица 8
*Рекомендации по дозировке на основе массы тела основаны на ограниченных данных. Если это удобно для пациентов, таблетки «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» 200/50 мг можно применять отдельно или в комбинации с таблетками «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» 100/25 мг для достижения рекомендованной дозы. Дети до 2 лет Безопасность и эффективность лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» у детей в возрасте до 2 лет не установлены. Рекомендации по дозировке дать невозможно. Сопутствующая терапия: эфавиренц, невирапин Рекомендации по применению таблеток «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» 100/25 мг в зависимости от ППТ при одновременном применении эфавиренца, невирапина для детей. Таблица 9
Если это удобно для пациентов, таблетки «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» 200/50 мг можно применять отдельно или в комбинации с таблетками «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» 100/25 мг для достижения рекомендованной дозы. Нарушения функции печени У ВИЧ-инфицированных пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени наблюдается увеличение экспозиции лопинавира примерно на 30 %, однако это повышение не будет клинически значимым. Данных по пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени нет. Применение таблеток «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» таким пациентам не рекомендуется. Нарушения функции почек Почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, поэтому увеличение плазменных концентраций у пациентов с нарушением функции почек не ожидается. Поскольку лопинавир и ритонавир имеют высокую степень связывания с белками плазмы, маловероятно, что они будут выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе. Беременность и послеродовой период
Дети Лекарственное средство «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» применяется детям с 2 лет. Безопасность и эффективность лопинавира/ритонавира у детей до 2 лет не установлены. Передозировка На данный момент клинический опыт острого передозировки таблеток «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» у людей ограничен. Симптомами передозировки у собак были слюнотечение, рвота, диарея / нарушение дефекации. Признаки токсического действия препарата, отмеченные у мышей, крыс и собак, включали снижение активности, атаксию, истощение, дегидратацию и тремор. Специфического антидота при передозировке лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» не существует. Лечение передозировки должно включать общую поддерживающую терапию на фоне наблюдения за жизненно важными функциями организма и клиническим состоянием больного. При необходимости проводят промывание желудка для выведения неабсорбированного активного вещества. Применение активированного угля также может быть вспомогательным средством для выведения неабсорбированного активного вещества. Поскольку «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» активно связывается с белками плазмы, проведение диализа не приведёт к значительному удалению активного вещества из организма. Побочные реакцииБезопасность применения лопинавира/ритонавира изучалась более чем у 2600 пациентов в ходе клинических исследований II–IV фаз, из которых более 700 пациентов получали дозу 800/200 мг (6 капсул или 4 таблетки) один раз в сутки. В некоторых исследованиях лопинавир/ритонавир применялся в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИЗТ), а также с эфавирензом или невирапином. В ходе клинических испытаний наиболее часто сообщали о следующих побочных реакциях, связанных с терапией лопинавиром/ритонавиром: диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Риск возникновения диареи может быть выше при приёме лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» по схеме один раз в сутки. Диарея, тошнота и рвота могут возникать в начале лечения, тогда как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиваться позже. Нежелательные явления, возникшие в ходе лечения, привели к досрочному прекращению участия в исследованиях II–IV фаз в 7 % случаев. Важно отметить, что у пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, отмечались случаи панкреатита, в том числе у тех пациентов, у которых развивалась гипертриглицеридемия. Кроме того, поступали единичные сообщения об удлинении интервала PR при терапии лопинавиром/ритонавиром. Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период у взрослых пациентов и детей Нижеуказанные явления были идентифицированы как побочные реакции. Категория частоты включает все сообщавшиеся побочные реакции средней и тяжёлой степени тяжести независимо от оценки причинно-следственной связи в каждом конкретном случае. Побочные реакции приведены по органо-системным классам и классифицированы по частоте: очень часто (>1/10), часто (>1/100 — <1/10), нечасто (>1/1000 — <1/100), редко (⩾1/10 000 — <1/1000) и неизвестно (частота не может быть установлена по имеющимся данным). В пределах каждой группы частоты побочные реакции перечислены в порядке уменьшения тяжести. Явления, частота которых указана как «неизвестно», были выявлены в ходе пострегистрационного наблюдения. Инфекции и инвазии Очень часто: инфекция верхних дыхательных путей. Часто: инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, включая флегмону, фолликулит и фурункулы. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто: анемия, лейкопения, нейтропения, увеличение лимфатических узлов. Нарушения со стороны иммунной системы Часто: повышенная чувствительность, включая крапивницу и ангионевротический отёк. Нечасто: синдром иммунной реактивации. Нарушения со стороны эндокринной системы Нечасто: гипогонадизм. Нарушения метаболизма и питания Часто: изменение концентрации глюкозы в плазме крови, включая сахарный диабет; гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, снижение массы тела, снижение аппетита. Нечасто: увеличение массы тела, повышение аппетита. Психические расстройства Часто: тревожность. Нечасто: нарушения сна, снижение либидо. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головная боль (включая мигрень), нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, бессонница. Нечасто: цереброваскулярные нарушения, судороги, дисгевзия, агевзия, тремор. Нарушения со стороны органа зрения Нечасто: нарушение зрения. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта Нечасто: шум в ушах, вертиго. Нарушения со стороны сердца Нечасто: атеросклероз (в том числе осложняющийся инфарктом миокарда), атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана. Нарушения со стороны сосудов Часто: артериальная гипертензия. Нечасто: тромбоз глубоких вен. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: тошнота, диарея. Часто: панкреатит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастроэнтерит и колит, боль в животе (в верхней и нижней частях), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм. Нечасто: желудочно-кишечные кровотечения, включая язву желудка и двенадцатиперстной кишки, дуоденит, гастрит и ректальные кровотечения, стоматит и язвы полости рта, недержание кала, запоры, сухость во рту. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: гепатит (включая повышение активности АСТ, АЛТ и ГГТ [гамма-глутамилтрансферазы]). Нечасто: желтуха, стеатоз печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто: сыпь, включая макулопапулёзную сыпь, дерматит (включая экзему и себорейный дерматит), повышенное потоотделение ночью, зуд. Нечасто: алопеция, капилляропатия, васкулит. Редко: синдром Стивенса — Джонсона, многоформная эритема. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Часто: миалгия, боль со стороны скелетно-мышечной системы, включая артралгию и боль в спине, мышечные судороги, мышечная слабость. Нечасто: рабдомиолиз, остеонекроз. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто: снижение уровня клиренса креатинина, нефрит, гематурия. Частота неизвестна: нефролитиаз. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Часто: эректильная дисфункция, нарушения менструального цикла — аменорея, меноррагия. Общие нарушения и реакции в месте введения Часто: утомление, включая общую слабость. Описание отдельных побочных реакций Сообщалось о случаях синдрома Кушинга у пациентов, получавших ритонавир и пропионат флутиказона в форме ингаляций или интраназально; это также характерно и для других кортикостероидов, метаболизирующихся путём Р450 3А, например, будесонида. Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы (КФК), миалгии, миозите и редко — о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИЗТ). Метаболические параметры При антиретровирусной терапии может повышаться масса тела, а также уровни липидов и глюкозы в крови. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы. Также отмечались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако они могут проявиться спустя много месяцев после начала лечения. Наблюдались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции или при длительной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами (КАРТ). Частота таких явлений неизвестна. Дети У детей от 2 лет профиль безопасности аналогичен таковому у взрослых пациентов. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua”. Срок годности. 2 года. Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 °С в сухом и защищённом от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка Таблетки по 200 мг / 50 мг По 120 таблеток в пластиковом флаконе с защитной крышкой от детей из полипропилена, содержащем два пакетика с силикагелем. Таблетки по 100 мг/25 мг По 60 таблеток в пластиковом флаконе с защитной крышкой от детей из полипропилена, содержащем два пакетика с силикагелем. Категория отпуска. По рецепту. Производитель. МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности Виледж Тхеда, РО Лодхимайра, Техсил Бадди, Дистрикт Солан, Химачал Прадеш, 174101, Индия. | |||||||||||||||||||||||||