Липретто

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛИПРЕТТО (LIPRETTO)

Состав:

действующее вещество: rosuvastatin;

1 таблетка содержит розувастатина кальция 10,40 мг или 20,80 мг, или 41,60 мг, что эквивалентно 10 мг или 20 мг, или 40 мг розувастатина;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; кальция гидрофосфат; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; гипромеллоза; диоксид титана (Е 171); тальк; полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки круглой формы, от белого до почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Розувастатин.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, лимитирующего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для снижения уровней холестерина.

Розувастатин увеличивает количество ЛПНП-рецепторов на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, а также подавляет печеночный синтез ЛПНП, тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПНП и ЛПНЩ.

Фармакодинамическое действие

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровни холестерина ЛПВП. Он также снижает уровни апоВ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ-ЛПНП и повышает уровень апоА-I (таблица 1). Розувастатин также снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I.

Таблица 1 – Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90 % максимального эффекта — через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и сохраняется далее.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией — с гипертриглицеридемией или без нее — независимо от расы, пола или возраста пациента, а также у пациентов из особых групп, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

По объединенным данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); у приблизительно 80 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л).

В крупном исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние лекарственного средства на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечали при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) уровень ХС-ЛПНП снизился на 53 %. У 33 % пациентов было достигнуто нормативных уровней ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л).

В открытом исследовании усиленного титрования доз изучали ответ на применение розувастатина в дозах 20–40 мг у 42 пациентов (включая 8 детей) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22 %.

В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов наблюдался аддитивный эффект розувастатина в отношении снижения уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и в отношении повышения уровней ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по шкале Фрамингема < 10 % в течение 10 лет), со средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМСА)) были рандомизированы в две группы и принимали один раз в день либо 40 мг розувастатина, либо плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал - 0,0196, 0,0093; p < 0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составляло -0,0014 мм/год (-0,12 %/год (статистически незначимо)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12 %/год (p < 0,0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска сердечно-сосудистых событий продемонстрировано не было. В исследование METEOR были включены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не являются представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов как средства первичной профилактики (JUPITER) изучали влияние розувастатина на частоту значимых атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний у 17 802 мужчин (≥ 50 лет) и женщин (≥ 60 лет).

Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n = 8901) или розувастатина в дозе 20 мг один раз в день (n = 8901) и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет.

Концентрации холестерина-ЛПНП снизились на 45 % (p < 0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.

В ретроспективном анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением > 20 % по шкале Фрамингема (1558 участников) наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, включающей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,028), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение риска событий составило 8,8 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р = 0,193). В ретроспективном анализе данных подгруппы высокого риска (9302 участника в общей сложности) с исходным значением ≥ 5 % по шкале SCORE (экстраполированной с целью включения данных участников в возрасте старше 65 лет) наблюдалось значительное снижение частоты событий комбинированной конечной точки, включающей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,0003), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженного частотой событий, составило 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р = 0,076).

В исследовании JUPITER 6,6 % участников группы приема розувастатина и 6,2 % участников группы плацебо прекратили применение исследуемого лекарственного средства из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приведшими к прекращению лечения, были миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % — плацебо), боль в животе (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % — плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % — плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевыводящих путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % — плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % — плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % — плацебо) и миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % — плацебо).

Дети

В двойном слепом рандомизированном многоцентровом, плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n = 176, 97 участников мужского и 79 — женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n = 173, 96 участников мужского и 77 — женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (II–IV стадии по Таннеру, девочки, у которых менструации начались не менее чем за 1 год до начала исследования) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг/сут или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования приблизительно 30 % пациентов были в возрасте 10–13 лет и приблизительно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно.

Уровень ХС-ЛПНП снизился на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7 % в группе плацебо.

В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг один раз в день) у 70 из 173 пациентов (40,5 %) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л.

После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу, ИМТ или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n = 176) не подходит для сравнения редких нежелательных явлений.

Розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевым титрованием дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 — женского пола, стадия развития по Таннеру < II - V). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в день. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в день, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) — до максимальной дозы 20 мг один раз в день.

После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35 % (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до < 10, от 10 до < 14 и от 14 до < 18 лет соответственно.

Результатом применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также были статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями таких вторичных переменных величин липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет.

После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, перекрестном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг один раз в день по сравнению с плацебо у 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоящую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, находившиеся на терапии эзетимибом или аферезе, продолжали получать это лечение в течение всего исследования.

Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдали через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1 %, р = 0,003), ХС-неЛПВП (22,9 %, р = 0,003) и апоВ (17,1 %, р = 0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечения плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-неЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг.

Во время продолжения открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 %.

В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-неЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдался в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательств предоставлять результаты исследований применения розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (Сmax) достигается приблизительно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 20 %.

Распределение

Розувастатин значительно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (приблизительно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит приблизительно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение

Приблизительно 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (вместе всасывавшаяся и не всасывавшаяся действующая вещество), остальное выводится с мочой. Приблизительно 5 % выводится с мочой в неизмененной форме. Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса препарата из плазмы крови составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации — 21,7 %). Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночное захватывание розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Экспозиция розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобной или ниже, чем у взрослых пациентов с дислипидемией (см. раздел «Дети»).

Раса

Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) медианные значения AUC и Cmax приблизительно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и Cmax повышены приблизительно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находившихся на гемодиализе, были приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда – Пью. Однако у двух пациентов, которые набрали 8 и 9 баллов по шкале Чайлда – Пью, системная экспозиция была по меньшей мере в 2 раза выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается в более чем 9 баллов по шкале Чайлда – Пью, отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с. 421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с. 521ТТ или ABCG2 с. 421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но если известно, что пациент имеет такой полиморфизм, рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Дети

Два исследования фармакокинетики розувастатина (в лекарственной форме таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (в общей сложности 214 пациентов) показали, что экспозиция лекарственного средства у детей ниже или подобна экспозиции у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в соответствии с дозой и продолжительностью приема в течение более чем 2 лет наблюдений.

Клинические характеристики

Показания

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных мер (например, физических упражнений, снижения массы тела) недостаточно эффективны.

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим липидснижающим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение нецелесообразно.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Профилактика значимых сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, у которых, по оценкам, высок риск первого сердечно-сосудистого события (см. раздел «Фармакодинамика»), в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

Противопоказания

Лекарственное средство ЛИПРЕТТО противопоказано:

• пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или любому из вспомогательных веществ препарата;
• пациентам с активными заболеваниями печени, включая стойкие повышения трансаминаз сыворотки неизвестной этиологии и любые повышения трансаминаз в сыворотке, превышающие верхнюю границу нормы (ВГН) в 3 раза;
• пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренсом креатинина < 30 мл/мин);
• пациентам с миопатией;
• пациентам, одновременно получающим комбинацию софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• пациентам, одновременно получающим циклоспорин;
• в период беременности и лактации, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяющим надлежащие методы контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам, склонным к миопатии/рабдомиолизу.

К факторам такого риска относятся:

• умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• наличие в анамнезе пациента или в семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• ситуации, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови;
• принадлежность к монголоидной расе;
• одновременное применение фибратов (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние сопутствующих лекарственных средств на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая печеночный транспортер поглощения OATP1B1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение препарата ЛИПРЕТТО с лекарственными средствами, ингибирующими эти транспортные белки, может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Циклоспорин

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Лекарственное средство ЛИПРЕТТО противопоказано пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение препарата ЛИПРЕТТО и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного рассмотрения коррекции дозы розувастатина с учетом ожидаемого увеличения его экспозиции (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Гемфиброзил и другие липидснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

С учетом данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию при монотерапии. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг розувастатина.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу 2). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные лекарственные средства

Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выражен при применении антацидов через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Это взаимодействие может быть обусловлено усиленной перистальтикой кишечника под действием эритромицина.

Тикагрелор

Тикагрелор может вызывать почечную недостаточность и влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. В некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня КФК и развитию рабдомиолиза. Рекомендуется контролировать функцию почек и уровень КФК при одновременном применении тикагрелора и розувастатина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами, обусловленные метаболизмом, опосредованным Р450, не ожидается. Клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2)

При необходимости применения препарата ЛИПРЕТТО с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу препарата ЛИПРЕТТО следует скорректировать. Если ожидается, что экспозиция розувастатина (AUC) увеличится примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг* один раз в сутки. Максимальную суточную дозу препарата ЛИПРЕТТО следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, наблюдаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, при применении с гемфиброзилом доза препарата ЛИПРЕТТО составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу снижать не нужно, однако следует соблюдать осторожность при увеличении дозы препарата ЛИПРЕТТО свыше 20 мг.

Таблица 2 – Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания величины) по опубликованным данным клинических исследований

* Применяют лекарственные средства с действующим веществом розувастатин в соответствующей дозировке.

** Данные, представленные как изменение в х разах, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разницу по сравнению с показателями при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, уменьшение – ↓.

*** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице 2 приведено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства / комбинации, которые не оказывали клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при совместном применении: алеглитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 7 дней 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг 11 дней 1 раз в сутки; фозампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг 7 дней 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг 7 дней 1 раз в сутки; силомарин 140 мг 5 дней 3 раза в сутки.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при начале применения препарата ЛИПРЕТТО или при увеличении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумарины-антикоагулянты), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения препарата ЛИПРЕТТО или снижение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях рекомендуется соответствующий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы / гормональная заместительная терапия (ГЗТ)

Совместное применение препарата ЛИПРЕТТО и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение концентрации в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключить подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

По данным специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать при одновременном применении системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба) пока не установлен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе летальных) у пациентов, получавших данную комбинацию.

Пациентам, которым системная фузидовая кислота считается необходимой, лечение розувастатином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Также см. раздел «Особенности применения».

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная при анализе с помощью тест-полосок и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших высокие дозы розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьёзных нарушениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг.

Уровень креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВНГ), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ для подтверждения результатов. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВНГ, начинать применение препарата не следует.

Перед началом лечения

Препарат ЛИПРЕТТО, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст > 70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодейств游戏副本

Способ применения и дозы

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться на протяжении всего курса терапии. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями действующих общепринятых руководств.

ЛИПРЕТТО можно принимать в любое время суток независимо от приёма пищи.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг* или 10 мг розувастатина перорально один раз в сутки как для пациентов, ранее не принимавших статины, так и для пациентов, переведённых на препарат с приёма другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровни холестерина у каждого конкретного пациента, риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. При необходимости повышение дозы до следующего уровня возможно через 4 недели (см. раздел «Фармакодинамика»). Учитывая, что при применении препарата в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах (см. раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до максимальной дозы 40 мг следует только пациентам с тяжёлой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности, у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь цели терапии при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). При инициации приёма препарата в дозе 40 мг рекомендуется наблюдение специалистов.

Профилактика сердечно-сосудистых событий

В исследовании по снижению риска сердечно-сосудистых событий препарат применяли в дозе 20 мг в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте > 70 лет составляет 5 мг* розувастатина (см. раздел «Особенности применения»). Другая коррекция дозы с учётом возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг* розувастатина. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение препарата ЛИПРЕТТО пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек противопоказано в любых дозах (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени, оцениваемым по шкале Чайлда – Пью на 7 или менее баллов, повышения системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у лиц с нарушением функции печени на 8 и 9 баллов по шкале Чайлда – Пью системная экспозиция увеличивалась (см. раздел «Фармакокинетика»). У таких пациентов целесообразна оценка функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения препарата пациентам, набравшим более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью, отсутствует. Препарат ЛИПРЕТТО противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени (см. раздел «Противопоказания»).

Расовая принадлежность

У пациентов монголоидной расы наблюдалось повышенное системное воздействие препарата (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг* розувастатина; доза 40 мг таким пациентам противопоказана.

Генетический полиморфизм

Некоторые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу препарата ЛИПРЕТТО.

Пациенты с предрасположенностью к развитию миопатии

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг* розувастатина (см. раздел «Особенности применения»).

Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при сопутствующем применении препарата ЛИПРЕТТО с определёнными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорином и определёнными ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и при необходимости временно прервать терапию препаратом ЛИПРЕТТО. Если сопутствующее применение этих лекарственных средств с ЛИПРЕТТО избежать невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск от сопутствующего применения и соответствующим образом скорректировать дозу ЛИПРЕТТО (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

* Применять лекарственные средства с действующим веществом розувастатин в соответствующей дозировке.

Дети

Применение препарата детям должно проводиться только специалистом.

Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (стадия Таннера ˂ II–V).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг* розувастатина в сутки.

Обычная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг* до 10 мг розувастатина перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения препарата в дозах более 10 мг у данной популяции не изучались.

Обычная доза для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг* до 20 мг розувастатина перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения препарата в дозах более 20 мг у данной популяции не изучались.

Дозу следует повышать в зависимости от индивидуального ответа ребёнка на лечение и переносимости препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться на протяжении всего лечения.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендуемая максимальная доза для детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг один раз в сутки.

Рекомендуемая начальная доза составляет от 5 мг* до 10 мг розувастатина один раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела пациента и предыдущего применения статинов. Повышение до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки следует проводить в зависимости от индивидуального ответа ребёнка на лечение и переносимости препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться на протяжении всего лечения.

Опыт лечения данной популяции дозами более 20 мг ограничен.

Таблетки по 40 мг детям не применяют.

* Применяют лекарственные средства с действующим веществом розувастатин в соответствующей дозировке.

Дети в возрасте до 6 лет

Безопасность и эффективность применения розувастатина детям в возрасте до 6 лет не изучались. Таким образом, препарат ЛИПРЕТТО не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет.

Передозировка

Специфического лечения передозировки не существует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применить поддерживающие меры. Необходимо контролировать функцию печени и уровни КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции

Нежелательные явления, возникающие при применении розувастатина, обычно легкие и временные. В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, принимавших розувастатин, прекратили участие в исследовании из-за нежелательных реакций.

Перечень побочных реакций

Ниже приведен профиль нежелательных реакций на розувастатин по данным клинических исследований и большого опыта пострегистрационного применения. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системно-органным классам.

По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Эндокринные нарушения: часто — сахарный диабет¹.

Психические расстройства: частота неизвестна — депрессия.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; очень редко — полиневропатия, потеря памяти; частота неизвестна — периферическая нейропатия, нарушения сна (включая бессонницу и ночные кошмары), миастения гравис.

Со стороны органов зрения: частота неизвестна — офтальмомиастения.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частота неизвестна — кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — запор, тошнота, боли в животе; редко — панкреатит; частота неизвестна — диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — повышение уровня печеночных трансаминаз; очень редко — желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто — зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна — синдром Стивенса – Джонсона, реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: часто — миалгия; редко — миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц; очень редко — артралгия; частота неизвестна — нарушения со стороны сухожилий, иногда осложнявшиеся разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко — гинекомастия.

Общие нарушения и состояние места введения: часто — астения; частота неизвестна — отек.

¹Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная при анализе по тест-полоскам и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или выше наблюдались у < 1 % пациентов периодически в ходе применения препарата в дозах 10 и 20 мг и у приблизительно 3 % — при дозе 40 мг. Незначительное увеличение частоты изменения содержания от нуля или следов до значения + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и пострегистрационных наблюдений на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатина отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований частота ее была низкой.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (включая миозит) и редко — рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, отмечались при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней КК; в большинстве случаев это явление было слабым, бессимптомным и временным. При повышении уровней КК (> 5 раз выше ВНЗ) лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев это явление было слабым, бессимптомным и временным.

На фоне применения некоторых статинов отмечались такие нежелательные явления: нарушение половой функции; отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) выше при применении препарата в дозе 40 мг.

Дети

Повышение уровня креатинкиназы > 10 раз выше ВНЗ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был схожим с таковым у взрослых.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзором по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки по 10 мг, 20 мг

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке или по 9 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

Или по 30 таблеток в банке, по 1 банке вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

Таблетки по 40 мг

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

Или по 30 таблеток в банке, по 1 банке вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ТОВ НВФ «МІКРОХІМ» (ответственный за выпуск серии, не включая контроль/испытание серии).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будіндустрії, д. 5.

Заявитель

ТОВ НВФ «МІКРОХІМ».

Местонахождение заявителя

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будіндустрії, д. 5.

Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства Вы можете по телефону +38 (050) 309-83-54 (круглосуточно).