ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛІНАДЕКС (LINADEX)

Состав:

действующее вещество: леналидомид (lenalidomide);

1 капсула твёрдая содержит леналидомида 5 мг или 10 мг, или 25 мг;

вспомогательные вещества:

капсулы твёрдые по 5 мг или по 25 мг: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, капсулы твёрдые желатиновые (состав: желатин, диоксид титана (Е 171));

капсулы твёрдые по 10 мг: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, капсула твёрдая желатиновая (состав: желатин, диоксид титана (Е 171), жёлтый «Западный FCF» (E 110)).

Лекарственная форма. Капсулы твёрдые.

Основные физико-химические свойства:

для 5 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером «2» с белой непрозрачной крышкой и белым непрозрачным корпусом, с надписью «H» на крышке и «L2» — на корпусе, заполненные порошком от почти белого до бледно-жёлтого цвета;

для 10 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером «0» с оранжевой непрозрачной крышкой и белым непрозрачным корпусом, с надписью «H» на крышке и «L4» — на корпусе, заполненные порошком от почти белого до бледно-жёлтого цвета;

для 25 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером «0» с белой непрозрачной крышкой и белым непрозрачным корпусом, с надписью «H» на крышке и «L7» — на корпусе, заполненные порошком от почти белого до бледно-жёлтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессанты. Другие иммунодепрессанты.

Код АТХ L04A X04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Леналидомид непосредственно связывается с цереблостином — компонентом кулин-кольцевого комплекса E3-убиквитинлигазы, включающего белок 1, связывающийся с повреждённой ДНК (DDB1), кулин 4 (CUL4) и регулятор кулинов 1 (Roc1). В гематопоэтических клетках леналидомид связывает цереблостин, что приводит к накоплению субстратных белков Aiolos и Ikaros — лимфоидных транскрипционных факторов, вызывая их убиквитинирование и последующую деградацию, что обусловливает прямое цитотоксическое и иммуномодулирующее действие.

В частности, леналидомид подавляет пролиферацию и усиливает апоптоз некоторых клеток гематологических опухолей (включая опухолевые плазматические клетки множественной миеломы (ММ), опухолевые клетки фолликулярной лимфомы (ФЛ) и клетки с цитогенетическими дефектами хромосомы 5), усиливает опосредованный Т-клетками и естественными киллерами (ЕК) клеточный иммунитет, увеличивает количество ЕК, Т- и ЕК Т-клеток. При миелодиспластическом синдроме (МДС) с del(5q) показано, что леналидомид избирательно подавляет аномальный клон за счёт усиления апоптоза клеток с del(5q).

Комбинация леналидомида и ритуксимаба усиливает антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и прямой апоптоз опухолевых клеток фолликулярной лимфомы.

Механизм действия леналидомида также включает дополнительные эффекты, такие как антиангиогенные и проэритропоэтические свойства. Леналидомид подавляет ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов; усиливает продукцию фетального гемоглобина за счёт CD34+ гемопоэтических стволовых клеток и подавляет выработку провоспалительных цитокинов (например, TNF-α и IL-6) моноцитами.

Фармакокинетика.

Леналидомид содержит асимметрический атом углерода и, следовательно, может существовать в виде оптически активных форм S(-) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь этих изомеров. Леналидомид обычно хорошо растворим в органических растворителях и достигает максимальной растворимости в буферном растворе 0,1 М HCl.

Всасывание.

Леналидомид быстро всасывается после перорального приёма натощак у здоровых добровольцев, при этом максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5–2 часа после приёма. У пациентов, а также у здоровых добровольцев максимальная концентрация (Cmax) и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) увеличиваются пропорционально росту дозы. Многократное применение не приводит к заметному накоплению препарата. В плазме крови относительная экспозиция S- и R-энантиомеров леналидомида составляет приблизительно 56 % и 44 % соответственно.

Одновременный приём с жирной и калорийной пищей у здоровых добровольцев снижает степень абсорбции препарата, в результате чего AUC уменьшается примерно на 20 %, а Cmax в плазме крови — на 50 %. Однако в основных доклинических исследованиях ММ и МДС, в которых была установлена эффективность и безопасность леналидомида, препарат применяли независимо от приёма пищи. Таким образом, леналидомид можно применять независимо от приёма пищи.

Популяционный фармакокинетический анализ указывает на то, что степень абсорбции при пероральном применении леналидомида схожа у пациентов с ММ, МДС и МКЛ.

Распределение.

In vitro связывание (14С)-леналидомида с белками плазмы крови у пациентов с ММ и у здоровых добровольцев низкое и составляет в среднем 23 % и 29 % соответственно.

Леналидомид присутствует в сперме (< 0,01 % дозы) после приёма в дозе 25 мг/сут и не обнаруживается через 3 дня после прекращения приёма препарата у здоровых добровольцев (см. раздел «Особенности применения»).

Биотрансформация и выведение.

Результаты исследований метаболизма у человека in vitro указывают на то, что изоферменты системы цитохрома P450 не участвуют в метаболизме леналидомида, поэтому при совместном применении леналидомида с лекарственными средствами, ингибирующими изоферменты системы цитохрома Р450, метаболические лекарственные взаимодействия маловероятны. Исследования in vitro показывают, что леналидомид не оказывает ингибирующего влияния на CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Следовательно, маловероятно, что леналидомид вызывает клинически значимые взаимодействия при одновременном применении с субстратами этих ферментов.

Исследования in vitro указывают на то, что леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), транспортеров белка множественной лекарственной резистентности (MRP) MRP1, MRP2 или MRP3, транспортеров органических анионов (OAT) OAT1 и OAT3, полипептидного транспортера органических анионов 1B1 (OATP1B1), транспортеров органических катионов (OCT) OCT1 и OCT2, белка экструзии лекарственных средств и токсинов (MATE) MATE1 и нового транспортера органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2.

Исследования in vitro указывают на то, что леналидомид не оказывает ингибирующего влияния на помпу, экспортирующую желчные кислоты у человека (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2.

Основная часть леналидомида выводится с мочой. Доля почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной функцией почек составляет 90 %, 4 % леналидомида выводится с калом.

Леналидомид почти не метаболизируется в организме, поскольку 82 % его дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59 % и 1,83 % выведенной дозы соответственно. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость клубочковой фильтрации, поэтому процесс выведения имеет частично активный характер.

В дозах от 5 до 25 мг/сут период полувыведения в плазме крови составляет около 3 часов у здоровых добровольцев и варьирует от 3 до 5 часов у пациентов с ММ, МДС или МКЛ.

Пациенты пожилого возраста.

Специальные клинические исследования для оценки фармакокинетики леналидомида у пациентов пожилого возраста не проводились. Популяционный фармакокинетический анализ охватывал людей в возрасте от 39 до 85 лет, и его результаты свидетельствуют о том, что возраст не влияет на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме крови). Поскольку у пациентов пожилого возраста функция почек может снижаться, следует соблюдать осторожность при выборе дозы. Рекомендуется проводить мониторинг функции почек.

Нарушения функции почек.

Фармакокинетику леналидомида изучали у лиц с нарушениями функции почек, не связанными с онкологическими новообразованиями. В этом исследовании использовали два метода классификации функции почек: клиренс креатинина мочи, измеренный в течение 24 часов, и клиренс креатинина по формуле Кокрофта–Голта. Результаты указывают на то, что с уменьшением функции почек (< 50 мл/мин) общий клиренс леналидомида снижается пропорционально, что приводит к увеличению AUC. AUC увеличивалась примерно в 2,5; 4 и 5 раз у лиц с умеренной, тяжёлой и терминальной почечной недостаточностью соответственно по сравнению с группой, в которую объединены лица с нормальной функцией почек и лица со слабой почечной недостаточностью. Период полувыведения леналидомида увеличивался примерно с 3,5 часов у лиц с клиренсом креатинина > 50 мл/мин до более чем 9 часов у лиц со сниженной функцией почек < 50 мл/мин. Однако нарушения функции почек не изменяли пероральную абсорбцию леналидомида. Cmax была одинаковой у здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Примерно 30 % препарата выводилось из организма за 4-часовой сеанс диализа. Рекомендуемая коррекция дозы у пациентов с нарушениями функции почек описана в разделе «Способ применения и дозы».

Нарушения функции печени.

Популяционный фармакокинетический анализ включал пациентов со слабыми нарушениями функции печени (N=16, общий билирубин — от > 1 до ≤ 1,5 × ВГН (верхняя граница нормы) или АСТ > ВГН) и показал, что слабые нарушения функции печени не влияют на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме крови). Данные о пациентах с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Другие внутренние факторы.

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что масса тела (33–135 кг), пол, раса и тип гематологического злокачественного новообразования (ММ, МДС или МКЛ) не оказывают клинически значимого влияния на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Клинические характеристики.

Показания.

Множественная миелома (ММ)

В качестве монотерапии Линадекс показан для поддерживающего лечения у взрослых пациентов с впервые диагностированной ММ, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток (АСТ).

Линадекс в составе комбинированной терапии с дексаметазоном, или бортезомибом и дексаметазоном, или мелфаланом и преднизолоном показан для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной ММ, которым противопоказана трансплантация.

Линадекс в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с ММ, получавших по меньшей мере одну линию предыдущей терапии.

Миелодиспластические синдромы (МДС)

В качестве монотерапии Линадекс показан для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией вследствие МДС низкого или промежуточного-1 риска, связанных с изолированной цитогенетической аномалией делеции 5q, когда другие варианты лечения являются недостаточными или неприемлемыми.

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)

В качестве монотерапии Линадекс показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или резистентной МКЛ.

Фолликулярная лимфома (ФЛ)

Линадекс в составе комбинированной терапии с ритуксимабом (антитело против CD20) показан для лечения взрослых пациентов с ранее леченной ФЛ (стадии 1–3а).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»);
Период беременности;
Репродуктивный возраст у женщин, за исключением тех, которые соблюдают все условия «Программы профилактики беременности» (см. разделы «Особенности применения» и «Применение при беременности или кормлении грудью»).

Особые меры безопасности.

Капсулы нельзя открывать или измельчать. При попадании порошка леналидомида на кожу необходимо немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. При попадании леналидомида на слизистые оболочки их следует тщательно промыть водой. Неиспользованный препарат или отходы следует возвращать для безопасной утилизации в соответствии с местными требованиями.

Медицинские работники и ухаживающие лица должны надевать одноразовые перчатки при работе с блистером или капсулами.

Беременным женщинам или женщинам, которые подозревают, что могут быть беременны, не следует прикасаться к блистеру или капсуле (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эритропоэтические средства, а также другие препараты, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормональной заместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с ММ, получающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пероральные контрацептивы

Исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводилось. Леналидомид не является индуктором ферментов. In vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных проверенных концентрациях не индуцировал CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому при применении только леналидомида не ожидается индукции, приводящей к снижению эффективности лекарственных средств, включая гормональные контрацептивы. Однако известно, что дексаметазон является слабым или умеренным индуктором CYP3A4, а также может влиять на другие ферменты и транспортеры. Нельзя исключить снижение эффективности пероральных контрацептивов в период лечения. Следует применять эффективные меры для предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение при беременности или кормлении грудью»).

Варфарин

Одновременное применение многократных доз по 10 мг леналидомида не влияло на фармакокинетику однократной дозы R- и S-варфарина. Одновременное применение однократной дозы 25 мг варфарина не влияло на фармакокинетику леналидомида. Однако неизвестно, существует ли взаимодействие при клиническом применении (одновременное применение с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым или умеренным индуктором ферментов, его влияние на варфарин неизвестно. В период лечения рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Дигоксин

Одновременное применение с леналидомидом 10 мг один раз в сутки повышало экспозицию дигоксина в плазме крови (0,5 мг, однократная доза) на 14 % с 90 % ДИ (доверительным интервалом) [0,52–28,2 %]. Неизвестно, будет ли иной эффект при клиническом применении (более высокие дозы леналидомида и одновременное применение с дексаметазоном). Поэтому во время лечения леналидомидом рекомендуется мониторинг концентрации дигоксина.

Статины

Существует повышенный риск рабдомиолиза при применении статинов вместе с леналидомидом, который может быть просто аддитивным. Следует проводить расширенный клинический и лабораторный контроль, особенно в первые недели лечения.

Дексаметазон

Одновременное применение однократной или многократных доз дексаметазона (40 мг один раз в сутки) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику многократных доз леналидомида (25 мг один раз в сутки).

Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)

In vitro леналидомид является субстратом P-gp, но не ингибитором P-gp. Одновременное применение многократных доз мощного ингибитора P-gp хинидина (600 мг два раза в сутки) или умеренного ингибитора/субстрата P-gp темсиролимуса (25 мг) не оказывает клинически релевантного влияния на фармакокинетику леналидомида (25 мг). Одновременное применение леналидомида не изменяет фармакокинетику темсиролимуса.

Особенности применения.

Если леналидомид назначается в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению.

Применение в отдельных группах населения.

Предупреждение относительно беременности

Леналидомид — структурный аналог талидомида. Талидомид — известное действующее вещество, оказывающее тератогенное действие на человека и способное вызывать тяжелые и угрожающие жизни врожденные пороки. Леналидомид вызывал у обезьян дефекты, подобные описанным для талидомида (см. раздел «Побочные реакции»). При применении леналидомида в период беременности ожидается тератогенный эффект у человека.

Требование соблюдать условия Программы предотвращения беременности распространяется на всех пациенток, за исключением случаев, когда имеются убедительные доказательства того, что пациентка не способна к деторождению.

Критерии для женщин, не способных к деторождению

Женщины-пациентки или женщины-партнеры мужчин-пациентов считаются способными к деторождению, за исключением случаев, когда присутствует хотя бы один из перечисленных критериев:

возраст ≥ 50 лет и продолжительность естественной аменореи ≥ 1 год (аменорея вследствие противоопухолевой терапии или во время грудного вскармливания не исключает способности к деторождению);
ранняя недостаточность яичников, подтвержденная специалистом-гинекологом;
предшествующая двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Консультирование

Применение леналидомида женщинам, способным к деторождению, противопоказано, за исключением случаев, когда выполняются все условия, указанные ниже:

женщина понимает ожидаемый тератогенный риск для будущего ребенка;
женщина понимает необходимость непрерывного применения эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после лечения;
женщина, способная к деторождению, даже в случае аменореи, должна соблюдать все правила эффективной контрацепции;
женщина должна быть способна соблюдать все правила эффективной контрацепции;
женщина информирована и понимает возможные последствия беременности, а также необходимость немедленного обращения за консультацией при подозрении на наступление беременности;
женщина понимает необходимость немедленного приема леналидомида после получения отрицательных результатов теста на беременность;
женщина понимает необходимость проведения теста и соглашается проходить тест на беременность каждые 4 недели, за исключением подтвержденной трубной стерилизации;
женщина признает, что понимает опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с применением леналидомида.

Применение мужчинам

Для мужчин-пациентов, принимающих леналидомид, данные фармакокинетических исследований свидетельствуют о том, что леналидомид содержится в сперме пациентов в период лечения в крайне низких концентрациях и не обнаруживается в течение 3 дней после прекращения применения у здоровых добровольцев. В целях предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида у особых групп пациентов (например, у пациентов с нарушением функции почек), все мужчины-пациенты, принимающие леналидомид, должны соответствовать следующим требованиям:

должны понимать ожидаемый риск тератогенного действия при половом контакте с беременной женщиной или женщиной, способной к деторождению;
должны понимать необходимость использования презерватива при половом контакте с беременной женщиной или женщиной, способной к деторождению, которая не использует надежные методы контрацепции (даже если мужчине была проведена вазэктомия), в период лечения и в течение 4 недель после перерыва в лечении/завершения лечения;
мужчины-пациенты, принимающие леналидомид, не должны сдавать сперму в течение 4 недель после прекращения применения.
должны понимать, что если их половая партнерша забеременеет во время приема леналидомида или вскоре после прекращения приема леналидомида, они должны немедленно сообщить об этом своему врачу, и что их партнерше рекомендовано обратиться к врачу, специализирующемуся на тератологии или имеющему опыт в тератологии, для оценки рисков и консультации.

Врач, назначающий лечение женщинам, способным к деторождению, должен:

убедиться, что пациентка соблюдает все условия Программы предотвращения беременности, в частности получить подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию;
убедиться, что пациентка признала условия, указанные выше.

Контрацепция

Женщины, способные к деторождению, должны использовать по крайней мере один из эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии леналидомидом и в течение 4 недель после окончания лечения, даже в случае перерывов в лечении. Исключение составляют только пациентки, полностью воздерживающиеся от половых отношений в течение всего указанного срока, что документально подтверждается ежемесячно. Если женщина не подобрала эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу, имеющему соответствующую квалификацию для подбора метода эффективной контрацепции, чтобы начать его применение.

Методы контрацепции, подходящие для применения:

имплант;
внутриматочная левоноргестрел-высвобождающая система (ВМС);
депо-препараты медроксипрогестерона ацетата;
трубная стерилизация;
половые контакты с партнером, которому проведена вазэктомия; вазэктомия партнера подтверждается двумя отрицательными анализами спермы;
таблетки, подавляющие овуляцию, содержащие только прогестерон (например, дезогестрел).

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан пациентам с ММ при лечении леналидомидом в комбинированной терапии и в меньшей степени — пациентам с ММ, МДС и МКЛ, получающим леналидомид в качестве монотерапии, в связи с повышенным риском венозной тромбоэмболии. Если пациентка принимает комбинированные пероральные контрацептивы, ей следует перейти на один из перечисленных выше эффективных методов. Риск развития венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Эффективность контрацептивных стероидов может быть снижена при одновременном применении дексаметазона (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Импланты и ВМС, выделяющие левоноргестрел, связаны с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки и нерегулярными вагинальными кровотечениями. Пациенткам, особенно с нейтропенией, следует назначать антибиотики с профилактической целью.

Использование ВМС, выделяющих медь, обычно не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, что может усугубить степень тяжести нейтропении или тромбоцитопении у пациентки.

Тест на беременность

В соответствии с местной практикой, тест на беременность у женщин репродуктивного возраста должен выполняться под медицинским наблюдением в соответствии с указанным ниже (минимальная чувствительность теста должна составлять 25 мМО/мл). Это требование распространяется и на женщин, способных к деторождению, которые полностью и длительно воздерживаются от половых контактов. В идеале тест на беременность, выписывание рецепта и получение препарата должны происходить в один день. Леналидомид следует выдавать женщинам репродуктивного возраста в течение 7 дней после назначения.

Перед началом лечения

Тест на беременность выполняется во время консультации, когда назначается леналидомид, в присутствии медицинского работника или за 3 дня до визита к врачу, после того как пациентки использовали эффективный метод контрацепции в течение не менее 4 недель. Результаты теста должны подтвердить отсутствие беременности у пациентки перед началом лечения леналидомидом.

Дальнейшее лечение и завершение

Тест на беременность следует повторять под медицинским наблюдением каждые 4 недели, включая 4 недели после окончания лечения, за исключением случая, когда есть подтверждение трубной стерилизации. Эти тесты на беременность следует проводить в день назначения или за 3 дня до визита к врачу, выписывающему рецептурные препараты.

Дополнительные меры безопасности

Следует разъяснять пациентам, что этот лекарственный препарат нельзя передавать другим лицам, а все неиспользованные капсулы в конце лечения необходимо вернуть своему фармацевту для безопасной утилизации.

Пациенты не должны быть донорами крови, спермы или семенной жидкости в течение терапии или в течение 7 дней после прекращения приема леналидомида.

Обучающие материалы, ограничения по назначению и выдаче

Чтобы помочь пациентам избежать воздействия леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения должен предоставить медицинскому персоналу обучающие материалы, содержащие все предупреждения относительно ожидаемого тератогенного действия леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом лечения и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Лицо, назначающее препарат, должно информировать пациентов (мужчин и женщин) об ожидаемом тератогенном риске и строгих мерах предотвращения беременности, как указано в Программе предотвращения беременности, и предоставлять пациентам соответствующую обучающую брошюру для пациентов, карточку пациента и/или эквивалентный документ в соответствии с введенной национальной системой карточек пациентов. Национальная система контролируемой выдачи была введена во взаимодействии с каждым национальным компетентным органом власти. Система контролируемой выдачи включает использование карточки пациента и/или эквивалентного документа для контроля назначения и/или выдачи, а также сбор подробных данных о назначении с целью тщательного наблюдения за ненадлежащим использованием в пределах национальной территории. Тест на беременность, выписывание рецепта и получение препарата должны происходить в один день. Леналидомид следует выдавать женщинам репродуктивного возраста в течение 7 дней после назначения, после отрицательного результата теста на беременность, выполненного в присутствии медицинского работника. Выдача лекарственного средства женщинам с сохраненной способностью к деторождению должна проводиться не более чем на 4 недели лечения, всем другим категориям пациентов — не более чем на 12 недель.

Другие специальные предупреждения и меры предосторожности при применении

Инфаркт миокарда

Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимавших леналидомид, особенно у лиц с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, в течение первых 12 месяцев при применении в комбинации с дексаметазоном. При наличии известных факторов риска, в частности тромбозов в анамнезе, необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, а также принимать меры, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска, которые могут быть изменены (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

У пациентов с ММ при комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном наблюдается повышенный риск венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), что в меньшей степени наблюдалось при применении комбинации леналидомида с мелфаланом и преднисоном.

У пациентов с ММ, МДС и МКЛ лечение леналидомидом в виде монотерапии связано с более низким риском венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), чем у пациентов с множественной миеломой, получающих лечение леналидомидом в комбинированной терапии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»).

У пациентов с ММ при комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечается повышенный риск артериальной тромбоэмболии (главным образом инфаркта миокарда и инсульта), что в меньшей степени наблюдалось при применении комбинации леналидомида с мелфаланом и преднисоном. Риск артериальной тромбоэмболии ниже у пациентов с ММ, получающих лечение леналидомидом в виде монотерапии, чем у пациентов с ММ, получающих лечение леналидомидом в комбинированной терапии.

Таким образом, необходимо тщательно наблюдать за пациентами, имеющими известные факторы риска тромбоэмболии, в частности тромбозы в анамнезе. Необходимо принимать меры, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска, которые могут быть изменены (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Тромботический риск может также повышаться сопутствующей терапией эритропоэтическими средствами или тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе. Таким образом, эритропоэтические препараты, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормональная заместительная терапия), следует с осторожностью назначать пациентам с множественной миеломой, получающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предполагает прекращение терапии эритропоэтическими средствами.

Врачи и пациенты должны тщательно оценивать признаки и симптомы тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Рекомендуется применять профилактические антикоагулянтные средства, особенно пациентам с дополнительными факторами риска возникновения тромбозов. Решение о назначении профилактических антикоагулянтных средств следует принимать после тщательной оценки основных индивидуальных факторов риска пациента.

Если у пациента развивается тромбоэмболия, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии и все осложнения, вызванные тромбоэмболическим явлением, будут устранены, можно возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе в зависимости от оценки соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего последующего периода лечения леналидомидом.

Легочная гипертензия.

Сообщалось о случаях легочной гипертензии, некоторые из которых имели летальный исход, у пациентов, принимавших леналидомид. Перед началом и во время терапии леналидомидом пациентов следует обследовать на наличие признаков и симптомов сердечно-легочных заболеваний.

Нейтропения и тромбоцитопения

К основным видам дозолимитирующей токсичности леналидомида относятся нейтропения и тромбоцитопения. В течение первых 8 недель лечения леналидомидом рекомендуется в начале лечения и еженедельно проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В дальнейшем исследования крови следует выполнять ежемесячно для выявления возможного появления цитопений. У пациентов с МКЛ мониторинг следует проводить каждые 2 недели в циклах 3 и 4, а затем в начале каждого цикла. Может потребоваться снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения факторов роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать врачу о повышении температуры.

Рекомендуется тщательный контроль со стороны врача и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровотечение из носа, особенно у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение (см. раздел «Побочные реакции», Геморрагические расстройства).

С осторожностью следует назначать леналидомид с другими миелосупрессивными средствами.

Впервые диагностированная множественная миелома (ВДММ): пациенты, которым проведена АТСК и получающие поддерживающую терапию леналидомидом

В исследовании CALGB 100104 к побочным реакциям относились явления, о которых сообщали после применения высоких доз мелфалана и АТСК (ВДМ/АТСК), а также явления из периода поддерживающей терапии. Второй анализ выявлял явления, которые произошли после начала поддерживающей терапии. В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции регистрировались только в период поддерживающей терапии.

В целом нейтропения IV степени тяжести была выявлена с более высокой частотой в группах поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группами плацебо в двух исследованиях, в которых оценивалась поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов с ВДММ, перенесших АТСК (32,1 % против 26,7 % [16,1 % против 1,8 % после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 16,4 % против 0,7 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно).

Нейтропения, возникшая на фоне лечения и ставшая причиной прекращения применения леналидомида, была зафиксирована у 2,2 % пациентов в исследовании CALGB 100104 и у 2,4 % пациентов в исследовании IFM 2005-02 соответственно. В обоих исследованиях фебрильную нейтропению IV степени регистрировали с одинаковой частотой в группах пациентов, принимавших поддерживающую дозу леналидомида, по сравнению с группами плацебо в обоих исследованиях (0,4 % против 0,5 % [0,4 % против 0,5 % после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 0,3 % против 0 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно). Пациентам рекомендуется немедленно сообщать о случаях повышения температуры, возможно, потребуется прервать лечение и/или уменьшить дозу (см. «Способ применения и дозы»).

Тромбоцитопения III или IV степени наблюдалась с более высокой частотой в группах пациентов, принимавших поддерживающую дозу леналидомида, по сравнению с группами плацебо в исследованиях, в которых оценивалась поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов с ВДММ, которым проведена АТСК (37,5 % против 30,3 % [17,9 % против 4,1 % после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 13,0 % против 2,9 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно).

Рекомендуется тщательный контроль со стороны врача и пациента признаков и симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровотечение из носа, особенно у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение (см. раздел «Побочные реакции», Геморрагические расстройства).

ВДММ: пациенты, которым невозможно провести трансплантацию и которые получают лечение леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Нейтропения IV степени наблюдалась с меньшей частотой в группе пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (RVd), по сравнению с группой сравнения Rd (2,5 % против 5,9 %) в исследовании SWOG S0777. С одинаковой частотой сообщалось о фебрильной нейтропении IV степени в группе RVd и Rd (0,0 % против 0,4 %). Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного сообщения о возникновении лихорадки. Возможно прерывание лечения и/или уменьшение дозы препарата (см. раздел» Способ применения и дозы»).

Тромбоцитопения III или IV степени наблюдалась с более высокой частотой в группе RVd по сравнению с группой сравнения Rd (17,2 % против 9,4 %).

ВДММ: пациенты, которым невозможно провести трансплантацию и которые получают лечение леналидомидом в комбинации с низкой дозой дексаметазона

Нейтропения IV степени наблюдалась в группах леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона в меньшей степени, чем в группе сравнения (8,5 % в Rd [длительное лечение] и Rd18 [лечение в течение 18 4-недельных циклов] по сравнению с 15 % в группе мелфалан/преднизон/талидомид, см. раздел «Побочные реакции»). Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени соответствовали группе сравнения (0,6 % в Rd и Rd18 у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 0,7 % в группе мелфалан/преднизон/талидомид, см. раздел «Побочные реакции»).

Тромбоцитопения III или IV степени наблюдалась в меньшей степени в группах Rd и Rd18, чем в группе сравнения (8,1 % против 11,1 %).

ВДММ: пациенты, которым невозможно провести трансплантацию и которые получают лечение леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном в клинических исследованиях пациентов с ВДММ связана с более высокой частотой нейтропении IV степени (34,1 % в группе мелфалана, преднизона и леналидомида, за которой следуют пациенты, получающие леналидомид [MPR+R] и мелфалан, преднизон и леналидомид, после чего следуют пациенты, получающие плацебо [MPR+p] по сравнению с 7,8 % в группе MPp+p пациентов, см. раздел «Побочные реакции»). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались редко (1,7 % у пациентов MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0 % у пациентов MPp+p) (см. раздел «Побочные реакции»). Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ММ связана с более высокой частотой тромбоцитопении III и IV степени (40,4 % у пациентов MPR+R/MPR+p по сравнению с 13,7 % у пациентов MPp+p) (см. раздел «Побочные реакции»).

ММ: пациенты, получившие по крайней мере одну линию терапии

Комбинация леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ, ранее получавших по крайней мере один курс терапии, связана с более высокой частотой нейтропении IV степени (5,1 % в группе, получавшей леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 0,6 % в группе, получавшей плацебо/дексаметазон); эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко (0,6 % в группе, получавшей леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 0,0 % в группе, получавшей плацебо/дексаметазон; см. раздел «Побочные реакции»). Комбинация леналидомида с дексаметазоном при ММ связана с более высокой частотой тромбоцитопении III-IV степени (9,9 % и 1,4 % соответственно в группе, получавшей леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 2,3 % и 0,0 % в группе, получавшей плацебо/дексаметазон; см. раздел «Побочные реакции»).

МДС

Лечение леналидомидом МДС связано с более высокой частотой нейтропении III‑IV степени и тромбоцитопении по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (см. раздел «Побочные реакции»).

МКЛ

Лечение леналидомидом МКЛ связано с более высокой частотой нейтропении III‑IV степени и тромбоцитопении по сравнению с пациентами в контрольной группе (см. раздел «Побочные реакции»).

ФЛ

Комбинация леналидомида с ритуксимабом у пациентов с ФЛ связана с более высокой частотой нейтропении III‑IV степени и тромбоцитопении по сравнению с пациентами в группе комбинации плацебо/ритуксимаб. Фебрильную нейтропению III‑IV степени чаще регистрировали в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб (см. раздел «Побочные реакции»).

Со стороны щитовидной железы

Были зарегистрированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, которые могут влиять на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить контроль функции щитовидной железы в начале и в течение лечения.

Периферическая нейропатия

Леналидомид — структурный аналог талидомида, который, как известно, вызывает серьезную периферическую нейропатию. Не наблюдалось увеличения количества случаев периферической нейропатии при применении леналидомида в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом и преднизолоном, или при монотерапии, или при длительном лечении леналидомидом для лечения ВДММ.

Комбинация леналидомида при внутривенном введении бортезомиба и дексаметазона для лечения пациентов с ММ была связана с более высокой частотой периферической нейропатии. Частота была ниже при подкожном введении бортезомиба. Для получения дополнительной информации необходимо смотреть раздел «Побочные реакции» и соответствующую инструкцию на этот препарат.

Реакция «опухолевого всплеска» и синдром лизиса опухоли

Поскольку леналидомид обладает противоопухолевой активностью, может возникнуть такое осложнение, как синдром лизиса опухоли (СЛО). Сообщалось о случаях СЛО и реакция «опухолевого всплеска» (РОВ), включая летальные случаи (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентами, склонными к риску развития СЛО и РОВ, являются те, у кого имеется высокая опухолевая нагрузка еще до начала лечения. Следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов леналидомидом. За этими пациентами необходимо тщательно наблюдать, особенно в течение первого цикла или при повышении дозы, и при необходимости принимать соответствующие меры предосторожности.

Мантийно-клеточная лимфома

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку на предмет РОВ. Пациенты с диагностированным высоким Международным прогностическим индексом мантийно-клеточной лимфомы (МПИМ) или генерализованной лимфаденопатией (по крайней мере один очаг ≥ 7 см в наибольшем диаметре), находящиеся на начальном уровне, подпадают под риск развития РОВ. Реакция «опухолевого всплеска» может имитировать прогрессирование заболевания. Пациенты, столкнувшиеся с РОВ I и II степени, получали терапию кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и/или наркотическими анальгетиками для лечения симптомов РОВ. Решение о начале терапии РОВ должно быть принято после тщательного клинического обследования конкретного пациента (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»). В отдельном исследовании фазы 2 МКЛ один случай реакции опухолевого всплеска имел летальный исход.

Фолликулярная лимфома

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку на предмет РОВ. Реакция «опухолевого всплеска» может имитировать прогрессирование заболевания. Пациенты, столкнувшиеся с РОВ I и II степени, получали терапию кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и/или наркотическими анальгетиками для лечения симптомов РОВ. Решение о начале терапии РОВ должно быть принято после тщательного клинического обследования конкретного пациента (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку в отношении развития СЛО. Профилактика СЛО должна состоять из адекватной гидратации пациентов и проведения в течение первого цикла или дольше дополнительных к еженедельному набору (панели) биохимических анализов, если это клинически показано (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Опухолевая нагрузка

Мантийно-клеточная лимфома

Леналидомид не рекомендуется назначать для лечения МКЛ пациентам с высокой опухолевой нагрузкой, если имеются варианты альтернативного лечения.

Ранняя смерть

В исследовании было выявлено общее увеличение летальности в начале лечения (в течение 20 недель). Пациенты с большой опухолевой нагрузкой в начале лечения имеют повышенный риск ранней смерти, наблюдалось 16/81 (20 %) ранних смертей в группе леналидомида и 2/28 (7 %) ранних смертей в контрольной группе. В течение 52 недель соответствующие цифры были 32/81 (40 %) и 6/28 (21 %).

Нежелательные явления

В исследовании MCL-002, в течение цикла лечения 1, 11/81 (14 %) пациентов с большой опухолевой нагрузкой прекратили лечение в группе леналидомида против 1/28 (4 %) в контрольной группе. Главной причиной прекращения лечения для пациентов с большой опухолевой нагрузкой в течение цикла лечения 1 в группе леналидомида были нежелательные явления, 7/11 (64 %).

Поэтому за пациентами с большой опухолевой нагрузкой следует тщательно наблюдать за побочными реакциями, в частности за реакциями «опухолевого всплеска» (РОВ). Информация о коррекции дозы в случае возникновения таких реакций содержится в разделе «Способ применения и дозы». Высокая опухолевая нагрузка — это по крайней мере один очаг очага ≥ 5 см в диаметре или 3 очага ≥ 3 см в диаметре.

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

Сообщалось о случаях аллергических реакций, включая ангионевротический отек, анафилактическую реакцию и тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса–Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и лекарственную кожную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), у пациентов, получавших лечение леналидомидом (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты должны быть проинформированы врачами о признаках или симптомах этих реакций и должны немедленно сообщать медицинским работникам в случае развития таких симптомов. Леналидомид следует отменить при возникновении ангионевротического отека, анафилактической реакции, экссудативного или буллезного дерматита или при подозрении на ССД, ТЭН или DRESS, не следует возобновлять применение леналидомида после исчезновения этих реакций. Временное прекращение лечения или отмена леналидомида также может рассматриваться и при других видах кожных реакций, в зависимости от тяжести. За пациентами, ранее имевшими аллергические реакции во время лечения талидомидом, следует тщательно наблюдать, поскольку в литературе сообщалось о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом. Леналидомид нельзя назначать пациентам, в анамнезе которых есть указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Непереносимость лактозы

Капсулы содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять этот лекарственный препарат.

Первичные злокачественные опухоли иной локализации (ПЗОИЛ)

В клинических исследованиях была отмечена более высокая частота возникновения ПЗОИЛ среди пациентов с миеломой, ранее лечившихся леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 человеко-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 человеко-лет). Неинвазивные ПЗОИЛ включали базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ПЗОИЛ относились к солидным опухолям.

В клинических исследованиях у пациентов с ВДММ, не подпадающих под критерии для проведения трансплантации, наблюдалось 4,9-кратное увеличение заболеваемости гематологическими формами ПЗОИЛ (случаи острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), МДС) у пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном до прогрессирования (1,75 на 100 человеко-лет), по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизоном (0,36 на 100 человеко-лет). 2,12-кратное увеличение случаев заболеваемости солидными опухолями ПЗОИЛ наблюдалось у пациентов, получавших лечение леналидомидом (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизоном (1,57 на 100 человеко-лет), по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизоном (0,74 на 100 человеко-лет).

У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, рост заболеваемости гематологическими ПЗОИЛ (0,16 на 100 человеко-лет) не был повышен по сравнению с пациентами, получавшими лечение талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном (0,79 на 100 человеко-лет). 1,3-кратное увеличение заболеваемости солидными опухолями ПЗОИЛ наблюдалось у пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет), по сравнению с пациентами, получавшими лечение талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном (1,19 на 100 человеко-лет).

У пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, частота случаев гематологических ПЗОИЛ составляла 0,00–0,16 на 100 человеко-лет, а частота заболеваемости солидной опухолью ПЗОИЛ — 0,21–1,04 на 100 человеко-лет.

Повышенный риск возникновения ПЗОИЛ, связанных с леналидомидом, сопоставим с ВДММ после перенесенной аутологической трансплантации стволовых клеток. Поскольку риск недостаточно изучен, следует учитывать это при рассмотрении и использовании леналидомида при таких условиях.

Частота возникновения гематологических злокачественных заболеваний, чаще всего ОМЛ, МДС и В-клеточные злокачественные новообразования (в частности, лимфома Ходжкина), была 1,31 на 100 человеко-лет для групп леналидомида и 0,58 на 100 человеко-лет для групп плацебо (1,02 на 100 человеко-лет для пациентов, принимавших леналидомид после АТСК, и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, не принимавших леналидомид после АТСК). Частота возникновения солидных опухолей ПЗОИЛ была 1,36 на 100 человеко-лет для групп леналидомида и 1,05 на 100 человеко-лет для групп плацебо (1,26 на 100 человеко-лет для пациентов, принимавших леналидомид после АТСК, и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, не принимавших леналидомид после АТСК).

Риск возникновения гематологических ПЗОИЛ следует учитывать перед началом лечения лекарственным средством или в комбинации с мелфаланом, или сразу после применения высоких доз мелфалана и проведения АТСК. Врачи должны тщательно оценивать состояние пациентов до и во время лечения, используя стандартный скрининг на рак для выявления ПЗОИЛ и своевременного лечения.

Прогрессирование до острого миелоидного лейкоза при низком и среднем-1 риске МДС

Кариотип

С прогрессированием до ОМЛ у лиц, зависимых от переливаний крови и имеющих аномалию Del (5q), связывают базальные переменные, в частности комплексную цитогенетику. В комбинированном анализе двух клинических исследований леналидомида при МДС с низким или средним-1 риском у лиц с комплексной цитогенетикой был самый высокий оцененный 2-летний кумулятивный риск прогрессирования до ОМЛ (38,6 %). Оцененный 2-летний показатель прогрессирования до ОМЛ у пациентов с изолированной аномалией Del (5q) был 13,8 %, по сравнению с 17,3 % для пациентов с Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией.

Как следствие, соотношение пользы/риска леналидомида, когда МДС связывается с Del (5q) и комплексной цитогенетикой, неизвестно.

Статус TP53

Мутация TP53 присутствует у 20–25 % пациентов с нижним риском МДС с Del (5q) и сопровождается более высоким риском прогрессии до острого миелоидного лейкоза. В анализе по полученным результатам клинического исследования леналидомида при МДС с низким или средним-1 риском (MDS-004), оцененный 2-летний показатель прогрессирования до ОМЛ был 27,5 % у пациентов с положительным IHC-p53 (1 % порог отсечки окрашивания ядер с помощью иммуногистохимической оценки белка p53 как суррогата для статуса мутации TP53) и 3,6 % у пациентов с отрицательным IHC-p53 (p=0,0038) (см. раздел «Побочные реакции»).

Прогрессирование до других злокачественных новообразований при МКЛ

При МКЛ потенциальным риском являются ОМЛ, В-клеточные злокачественные новообразования и немеланомный рак кожи (НРК).

Первичные злокачественные опухоли иной локализации (ПЗОИЛ) при ФЛ

В проведенном исследовании с участием пациентов с рецидивной/рефрактерной индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ), включавшем пациентов с ФЛ, не наблюдалось повышения риска возникновения ПЗОИЛ в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб. В группе комбинации леналидомид/ритуксимаб частота такого гематологического ПЗОИЛ, ОМЛ, равнялась 0,29 на 100 человеко-лет по сравнению с 0,29 на 100 человеко-лет среди пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб. Общая частота гематологических и солидных опухолей ПЗОИЛ (исключая НРК) составляла 0,87 на 100 человеко-лет в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с 1,17 на 100 человеко-лет среди пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб, со средним периодом последующего наблюдения: 30,59 месяца (диапазон от 0,6 до 50,9 месяца).

Идентифицированным риском являются немеланомные онкологические заболевания кожи, которые включают плоскоклеточный рак кожи или базально-клеточный рак.

Врачи должны тщательно обследовать пациентов на возможность развития ПЗОИЛ. При рассмотрении вопроса о назначении терапии леналидомидом следует учитывать оба потенциальных риска, как пользу леналидомида, так и риск возникновения ПЗОИЛ.

Поражения со стороны печени

У пациентов, получавших леналидомид в составе комбинированной терапии, зафиксирована печеночная недостаточность, включая летальные случаи. Сообщалось о таких нарушениях, как острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы серьезной гепатотоксичности, вызванной препаратом, неизвестны, хотя в некоторых случаях факторами риска могут быть вирусное заболевание печени в анамнезе, повышенный исходный уровень печеночных ферментов и, возможно, лечение антибиотиками.

Было зафиксировано много сообщений о отклонениях от нормы показателей функции печени, которые обычно были бессимптомны и возвращались к норме после прекращения лечения. После возвращения параметров к исходному уровню можно рассмотреть возможность продолжения применения препарата в более низкой дозе.

Леналидомид выводится почками. Важно корректировать дозу у пациентов с нарушением функции почек с целью избежания уровней в плазме крови, которые могут повысить риск гематологических нежелательных реакций или гепатотоксичности. Рекомендуемый мониторинг функции печени, особенно когда имеется или была в анамнезе вирусная инфекция печени, или когда леналидомид комбинируют с лекарственными средствами, которые связаны с нарушениями функции печени.

Инфекции при отсутствии или наличии нейтропении

Пациенты с ММ склонны к инфекциям, в частности к пневмонии. Наблюдалась более высокая частота инфекций при применении леналидомида в комбинации с дексаметазоном, чем с MPT (мелфалан, преднизон и талидомид) у пациентов с ВДММ, не подлежащих трансплантации, и при применении поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо у пациентов с ВДММ, которым проведена АТСК. Инфекции ≥ III степени возникали в контексте нейтропении менее чем у одной трети пациентов. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами с известными факторами риска возникновения инфекций. Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обращаться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, высокая температура и др.), чтобы своевременно начать лечение и уменьшить тяжесть проявлений.

Реактивация вируса

У пациентов, получавших леналидомид, сообщалось о реактивации вируса, в частности о серьезных случаях реактивации опоясывающего герпеса или вируса гепатита В (HBV).

Некоторые случаи вирусной реактивации имели летальные последствия.

Некоторые случаи реактивации опоясывающего герпеса имели своим следствием диссеминированный опоясывающий герпес, менингеальный опоясывающий герпес или опоясывающий герпес с офтальмологическими осложнениями, что требует временного воздержания от лечения или постоянного прекращения лечения леналидомидом и назначения адекватного противовирусного лечения.

Редко сообщалось о реактивации гепатита В у пациентов, получавших леналидомид, которые были ранее инфицированы вирусом гепатита В (HBV). Некоторые из этих случаев прогрессировали до острой печеночной недостаточности, в результате чего было прекращено применение леналидомида и назначено адекватное противовирусное лечение. Перед началом применения леналидомида следует установить статус HBV. Для пациентов с положительным результатом на инфекцию HBV рекомендована консультация врача, имеющего опыт в лечении гепатита В. Следует проявлять осторожность при применении леналидомида пациентам, ранее инфицированным HBV, в частности пациентам с анти-HBc положительными, но HBsAg отрицательными. Необходимо тщательно наблюдать за этими пациентами на предмет признаков и симптомов активной инфекции HBV во время лечения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

При применении леналидомида сообщалось о случаях ПМЛ, включая случаи с летальным исходом. О ПМЛ сообщали в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения леналидомидом. ПМЛ наблюдали чаще у пациентов, которые сопутственно применяли дексаметазон или ранее применяли иммуносупрессивную химиотерапию. Врачам следует проводить регулярный мониторинг состояния пациентов и учитывать ПМЛ при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с появлением новых или ухудшением уже существующих неврологических, когнитивных или поведенческих признаков и симптомов. Пациентам также следует рекомендовать информировать своего партнера или лиц, которые за ними ухаживают, о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, которых пациент не осознает.

Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, МРТ головного мозга и анализе спинномозговой жидкости на ДНК JC-вируса (JCV) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии головного мозга с исследованием на JCV. Отрицательная ПЦР JCV не исключает ПМЛ. Дополнительное наблюдение и оценка могут быть оправданы, если нельзя установить альтернативный диагноз.

При подозрении на ПМЛ дальнейшее применение препарата необходимо приостановить до исключения ПМЛ. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение леналидомидом необходимо отменить и больше не назначать препарат.

Пациенты с ВДММ

Наблюдалась более высокая частота непереносимости (нежелательные явления III или IV степени, серьезные нежелательные явления, прекращение лечения) у пациентов в возрасте > 75 лет, стадия ISS III, ECOG PS ≥ 2 или CLcr < 60 мл/мин, когда леналидомид применялся в комбинации. Следует тщательно оценивать пациентов на их способность переносить леналидомид в комбинации, учитывая возраст, стадию III ISS, ECOG PS ≥ 2 или CLcr < 60 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Катаракта

С более высокой частотой сообщали о катаракте у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно при длительном применении. Рекомендован регулярный мониторинг зрения.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Из-за тератогенного потенциала леналидомид назначается при условии выполнения Программы предотвращения беременности (см. раздел «Особенности применения»), за исключением случаев, когда имеются надежные доказательства того, что женщина не может забеременеть.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции. Если у женщины, получающей лечение леналидомидом, диагностирована беременность, необходимо прекратить применение леналидомида, а пациентку следует направить на консультацию к врачу-специалисту в области тератологии для оценки ситуации и клинических рекомендаций. В случае, когда у женщины, являющейся половым партнером пациента, получающего лечение леналидомидом, диагностируют беременность, женщину также направляют на консультацию к врачу-специалисту в области тератологии для оценки ситуации и клинических рекомендаций.

Леналидомид содержится в сперме человека в период лечения в крайне низких концентрациях и не определяется через 3 дня после прекращения применения у здоровых добровольцев. В целях предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида у особых групп пациентов (например, у пациентов с нарушением функции почек), все мужчины-пациенты, принимающие леналидомид, должны использовать презерватив в течение всего курса лечения, во время приостановки приема препарата и в течение 1 недели после прекращения лечения в случае, если половой партнер — беременная женщина или женщина репродуктивного возраста, которая не использует высокоэффективные методы контрацепции.

Беременность

Леналидомид — структурный аналог талидомида. Талидомид — известное действующее вещество, оказывающее тератогенное действие на человека и вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Леналидомид вызывал у обезьян пороки развития, подобные описанным для талидомида. Поэтому ожидается тератогенный эффект леналидомида, леналидомид противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. Поэтому в период лечения леналидомидом грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фертильность

Исследования фертильности у крыс с дозами леналидомида до 500 мг/кг (приблизительно в 200–500 раз больше доз, рекомендованных для человека по 25 мг и 10 мг соответственно, на основе площади поверхности тела) не оказали негативного влияния на фертильность и не вызвали родительской токсичности.

Пациенты-мужчины, принимающие леналидомид, не должны сдавать сперму в течение 4 недель после прекращения применения (см. раздел «Применение в отдельных группах населения»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леналидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. При применении леналидомида сообщали об утомлении, головокружении, сонливости, вертиго и нечеткости зрения. Поэтому при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендована осторожность.

Способ применения и дозы.

Лечение необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Для всех показаний, описанных ниже:

Коррекцию дозы следует проводить на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особенности применения»).
Рекомендуется корректировать дозу в течение лечения и при повторных курсах лечения в случае возникновения тромбоцитопении III или IV степени, нейтропении или другой токсичности III или IV степени, связанной с леналидомидом.
При развитии нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту факторов роста.
Если с момента пропущенного приёма препарата прошло менее 12 часов, пациент может принять пропущенную дозу. Если с момента пропущенной дозы прошло более 12 часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, однако следующую дозу необходимо принять в следующий день в обычное время.

Дозирование

Впервые диагностированная множественная миелома (ВДММ)

Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым невозможно провести трансплантацию

Начинать лечение препаратом нельзя, если АЧТ < 1,0 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 50 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида — 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторяющихся 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона — 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни 1, 8, 15 и 22 повторяющихся 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или возникновения непереносимости.

Пошаговое снижение дозы

	Леналидомида, мг	Дексаметазона, мг
Начальная доза	25	40
Доза I уровня	20	20
Доза II уровня	15	12
Доза III уровня	10	8
Доза IV уровня	5	4
Доза V уровня	2,5*	Не применяется

а снижение дозы для обоих лекарственных средств можно проводить отдельно;

* применяют препарат в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения

Когда уровень тромбоцитов	Рекомендуемый курс действий
Снижается до < 25 × 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом до конца цикла^а
Возвращается к ≥ 50 × 10⁹/л	Снизить дозу на один уровень, когда лечение возобновляется в следующем цикле

Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) возникает на > 15-й день цикла, применение леналидомида следует прекратить как минимум до конца текущего 28-дневного цикла.

Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) – нейтропения

Когда уровень АЧТ	Рекомендуемый курс
Сначала снижается до < 0,5 × 10⁹/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к значению ≥ 1 × 10⁹/л, когда нейтропения является единственной наблюдаемой токсичностью	Возобновить применение леналидомида в исходной дозе 1 раз в сутки
Возвращается к значению ≥ 0,5 × 10⁹/л, когда наблюдается зависимая от дозы гематологическая токсичность, отличная от нейтропении	Возобновить применение леналидомида в дозе I уровня 1 раз в сутки
При каждом последующем снижении ниже 0,5 × 10⁹/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к значению ≥ 0,5 × 10⁹/л	Возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки

по усмотрению врача, если нейтропения является единственным видом токсичности при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

При гематологической токсичности дозу леналидомида можно вновь повышать до следующего более высокого уровня (вплоть до начальной дозы) после улучшения функции костного мозга (отсутствие гематологической токсичности в течение как минимум 2 последовательных циклов: АЧН ≥ 1,5 × 10⁹/л при количестве тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л в начале нового цикла).

Леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном с последующей терапией леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым невозможно провести трансплантацию

Начальное лечение: леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Лечение препаратом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном не следует начинать, если АЧН < 1,0 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 50 × 10⁹/л.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида — 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 14-й день каждого 21-дневного цикла лечения в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном. Бортезомиб следует вводить подкожно (1,3 мг/м² площади поверхности тела) 2 раза в неделю в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й день каждого 21-дневного цикла. Дополнительную информацию о дозах, режиме и коррекции доз препаратов, применяемых вместе с леналидомидом, см. в разделе «Фармакологические свойства» и в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов. Рекомендуется провести до восьми 21-дневных циклов лечения (24 недели начальной терапии).

Продолжение лечения: леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания

Продолжать прием леналидомида по 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторяющихся 28-дневных циклов в комбинации с дексаметазоном. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности.

Пошаговое снижение дозы

	Леналидомида, мг
Начальная доза	25
Доза I уровня	20
Доза II уровня	15
Доза III уровня	10
Доза IV уровня	5
Доза V уровня	2,5

и снижение дозы для всех лекарственных средств можно проводить отдельно.

Тромбоцитопения

Когда уровень тромбоцитов	Рекомендуемый курс действий
Снижается до < 30 × 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 50 × 109/л	Возобновить применение леналидомида в дозе I уровня 1 раз в сутки
При каждом последующем снижении ниже 30 × 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 50 × 109/л	Возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) – нейтропения

Когда уровень АЧН	Рекомендуемый курс действий
Сначала снижается до < 0,5 × 10⁹/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 1 × 10⁹/л, когда нейтропения является единственной наблюдаемой токсичностью	Возобновить применение леналидомида в исходной дозе 1 раз в сутки
Возвращается к ≥ 0,5 × 10⁹/л, когда наблюдается дозозависимая гематологическая токсичность, отличная от нейтропении	Возобновить применение леналидомида в дозе I уровня 1 раз в сутки
При каждом последующем снижении < 0,5 × 10⁹/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 0,5 × 10⁹/л	Возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки

а по усмотрению врача, если нейтропения является единственным видом токсичности при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым невозможно провести трансплантацию

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АЧТ < 1,5 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 75 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида — 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторяющихся 28-дневных циклов в течение максимум 9 циклов, мелфалана — 0,18 мг/кг перорально с 1-го по 4-й день повторяющихся 28-дневных циклов, преднизолона — 2 мг/кг перорально с 1-го по 4-й день повторяющихся 28-дневных циклов. Пациенты, завершившие 9 циклов или неспособные завершить комбинированную терапию из-за непереносимости, получают монотерапию леналидомидом следующим образом: 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторяющихся 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания.

Пошаговое снижение дозы

	Леналидомид, мг	Мелфалан, мг/кг	Преднизон, мг/кг
Начальная доза	10а	0,18	2
Доза I уровня	7,5	0,14	1
Доза II уровня	5	0,10	0,5
Доза III уровня	2,5	Не применяется	0,25

а если нейтропения — единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить ГКСФ и поддерживать уровень

дозы леналидомида.

Тромбоцитопения

Когда уровень тромбоцитов	Рекомендуемый курс
Сначала снижается до < 25 × 10⁹/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 25 × 10⁹/л	Возобновить применение леналидомида и мелфалана в дозе уровня I
При каждом последующем снижении ниже 30 × 10⁹/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 30 × 10⁹/л	Возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня (уровень дозировки II или III) 1 раз в сутки

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) – нейтропения

Когда уровень АЧТ	Рекомендуемый курс
Сначала снижается до < 0,5 × 10⁹/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 0,5 × 10⁹/л, когда нейтропения — единственная наблюдаемая токсичность	Возобновить применение леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки
Возвращается к ≥ 0,5 × 10⁹/л, когда наблюдается зависимая от дозы гематологическая токсичность, отличная от нейтропении	Возобновить применение леналидомида в дозе I уровня 1 раз в сутки
При каждом последующем снижении < 0,5 × 10⁹/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 0,5 × 10⁹/л	Возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки

Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов, перенесших аутологическую трансплантацию стволовых клеток АТСК

Поддерживающую терапию леналидомидом следует начинать после адекватного восстановления гематологических показателей после АТСК у пациентов без признаков прогрессирования заболевания. Начинать лечение леналидомидом нельзя, если абсолютное количество нейтрофилов (АЧН) < 1,0 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 75 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида — 10 мг перорально, 1 раз в сутки, непрерывно (с 1-го по 28-й день повторяющихся 28-дневных циклов), до прогрессирования заболевания или непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки при хорошей переносимости.

Пошаговое снижение дозы

	Начальная доза (10 мг)	При повышении дозы (15 мг)а
Доза I уровня	5 мг	10 мг
Доза II уровня	5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней)	5 мг
Доза III уровня	не применять	5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней)
	не применять дозу ниже 5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней)

а после 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки при условии хорошей переносимости.

Тромбоцитопения

Когда уровень тромбоцитов	Рекомендуемый курс действий
Снижается до < 30 × 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 30 × 109/л	Возобновить применение леналидомида в дозе I уровня 1 раз в сутки
При каждом последующем снижении ниже 30 × 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 30 × 109/л	Возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) – нейтропения

Когда уровень АЧТ	Рекомендуемый курс
Снижается до < 0,5 × 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 0,5 × 109/л	Возобновить применение леналидомида в дозе I уровня 1 раз в сутки
При каждом последующем снижении ниже 0,5 × 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 0,5 × 109/л	Возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки

по решению врача, если нейтропения является единственным видом токсичности при любой дозе, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и поддерживать дозу леналидомида.

ММ у пациентов, получавших по меньшей мере одну линию терапии

Лечение леналидомидом не следует начинать, если АЧТ < 1 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 75 × 10⁹/л, или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов < 30 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида — 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторяющихся 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона — 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни с 1-го по 4-й, с 9-го по 12-й, с 17-го по 20-й каждого 28-дневного цикла в течение первых 4 циклов терапии, а затем 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни с 1-го по 4-й каждые 28 дней.

Лечащий врач должен тщательно оценить, какую дозу дексаметазона следует назначить, учитывая состояние пациента и степень тяжести заболевания.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	25 мг
Доза I уровня	15 мг
Доза II уровня	10 мг
Доза III уровня	5 мг

Тромбоцитопения

Когда уровень тромбоцитов	Рекомендуемый курс действий
Сначала снижается до < 30 × 10⁹/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 30 × 10⁹/л	Возобновить применение леналидомида в дозе I уровня
При каждом последующем снижении ниже 30 × 10⁹/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 30 × 10⁹/л	Возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня (уровень дозирования II или III) 1 раз в сутки. Не применять в дозе менее 5 мг 1 раз в сутки

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) – нейтропения

Когда уровень АЧН	Рекомендуемый курс действий
Сначала снижается до < 0,5 × 10⁹/л	Прервать лечение леналидомидом.
Возвращается к ≥ 0,5 × 10⁹/л, когда нейтропения является единственной наблюдаемой токсичностью	Возобновить применение леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки
Возвращается к ≥ 0,5 × 10⁹/л, когда наблюдается зависимая от дозы гематологическая токсичность, отличная от нейтропении	Возобновить применение леналидомида в дозе уровня I 1 раз в сутки
При каждом последующем снижении < 0,5 × 10⁹/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 0,5 × 10⁹/л	Возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня (уровень дозирования I, II или III) 1 раз в сутки. Не применять менее 5 мг 1 раз в сутки

по решению врача, если нейтропения является единственным видом токсичности при любой дозе, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

МДС

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АЧН < 0,5 × 109/л и/или тромбоциты < 25 × 109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида — 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день в течение повторяющихся 28-дневных циклов.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования I	5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 28-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования II	2,5 мг* 1 раз в сутки с 1-го по 28-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования III	2,5 мг* через день с 1-го по 28-й день каждые 28 дней

в странах, где имеются капсулы по 2,5 мг, препарат применяют в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения

Когда уровень тромбоцитов	Рекомендуемый курс действий
Снижается до < 25 × 10⁹/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 25 × 10⁹/л – < 50 × 10⁹/л не менее 2 раз в течение ≥ 7 дней или когда количество тромбоцитов восстановилось до ≥ 50 × 10⁹/л в любое время	Возобновить приём леналидомида со следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки I, II или III)

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) – нейтропения

Когда уровень АЧТ	Рекомендуемый курс
Снижается до < 0,5 × 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 0,5 × 109/л	Возобновить приём леналидомида со следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки I, II или III)

Прекращение приема леналидомида

Если у пациентов в течение 4 месяцев после начала терапии не наблюдается хотя бы незначительного эритроидного ответа, подтвержденного снижением потребности в переливании крови не менее чем на 50 % или, при отсутствии переливаний, повышением гемоглобина на 1 г/дл, следует прекратить прием леналидомида.

МКЛ

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида — 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день в рамках повторяющихся 28-дневных циклов.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	25 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования I	20 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования II	15 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования III	10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования IV	5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования V	2,5 мг* 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней 5 мг через день с 1-го по 21-й день каждые 28 дней

в странах, где имеются капсулы по 2,5 мг, препарат применяют в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения

Когда уровень тромбоцитов	Рекомендуемый курс действий
Снижается до < 50 × 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови (РАК) не реже чем каждые 7 дней
Возвращается к значению ≥ 60 × 10⁹/л	Возобновить прием леналидомида с следующего более низкого уровня (уровень дозирования I)
При каждом последующем снижении ниже 50 × 10⁹/л Возвращается к значению ≥ 60 × 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом и проводить РАК не реже чем каждые 7 дней Возобновить прием леналидомида с следующего более низкого уровня (уровень дозирования I, II, III, IV или V). Доза не ниже уровня дозирования V

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) – нейтропения

Когда уровень АЧТ	Рекомендуемый курс действий
Снижается до < 1 × 10⁹/л в течение не менее 7 дней или Снижается до < 1 × 10⁹/л на фоне лихорадки (температура тела ≥ 38,5 °C) или Снижается до < 0,5 × 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом и проводить РАК не реже чем каждые 7 дней
Восстанавливается до ≥ 1 × 10⁹/л	Возобновить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки I)
При каждом последующем снижении ниже < 1 × 10⁹/л в течение не менее 7 дней или снижении до < 1 × 10⁹/л на фоне лихорадки (температура тела ≥ 38,5 °C), либо снижении до < 0,5 × 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановился до ≥ 1 × 10⁹/л	Возобновить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки I, II, III, IV, V). Доза не ниже уровня дозировки V

ФЛ

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АЧН < 1 × 10⁹/л и/или тромбоциты < 50 × 10⁹/л, если только эти изменения не обусловлены инфильтрацией лимфомы в костный мозг.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида — 20 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день в течение повторяющихся 28-дневных циклов продолжительностью лечения до 12 циклов. Рекомендуемая начальная доза ритуксимаба составляет 375 мг/м² внутривенно (в/в) еженедельно в течение 1 цикла (дни 1, 8, 15 и 22) и в 1-й день каждого 28-дневного цикла для циклов 2–5.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	20 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования I	15 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования II	10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования III	5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней

Для коррекции дозы в связи с токсичностью ритуксимаба необходимо смотреть соответствующую инструкцию на этот препарат.

Тромбоцитопения

Когда уровень тромбоцитов	Рекомендуемый курс действий
Снижается до < 50 × 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови (РАК) не реже чем каждые 7 дней
Возвращается к ≥ 50 × 10⁹/л	Возобновить прием леналидомида с следующего более низкого уровня (уровень дозирования I)
При каждом последующем снижении ниже 50 × 10⁹/л Возвращается к ≥ 50 × 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом и проводить РАК не реже чем каждые 7 дней Возобновить прием леналидомида с следующего более низкого уровня (уровень дозирования II, III). Доза не ниже уровня дозирования III

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) – нейтропения

Когда уровень АЧТ	Рекомендуемый курс
Снижается до < 1,0 × 10⁹/л в течение не менее 7 дней или Снижается до < 1,0 × 10⁹/л на фоне лихорадки (температура тела ≥ 38,5 °C) или Снижается до < 0,5 × 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом и проводить РАК как минимум каждые 7 дней
Возвращается к ≥ 1,0 × 10⁹/л	Возобновить приём леналидомида со следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки I)
При каждом последующем снижении ниже 1,0 × 10⁹/л в течение не менее 7 дней или Снижается до < 1,0 × 10⁹/л на фоне лихорадки (температура тела ≥ 38,5 °C) или Снижается до < 0,5 × 10⁹/л Возвращается к ≥ 1,0 × 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом и проводить РАК как минимум каждые 7 дней Возобновить приём леналидомида со следующего более низкого уровня (уровень дозировки II, III). Доза не ниже уровня дозировки III

а по усмотрению врача, если нейтропения является единственным видом токсичности при любой дозе, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

МКЛ или ФЛ

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Все пациенты должны получать профилактику СЛО (аллопуринолом, расбуриказой или эквивалентным препаратом в соответствии с принятыми рекомендациями), а также достаточное количество жидкости (перорально) в течение первой недели первого цикла или более длительного периода, если это клинически показано. Для мониторинга СЛО пациентам необходимо проводить набор (панель) биохимических анализов еженедельно в течение первого цикла и по клиническим показаниям.

Лечение леналидомидом может быть продолжено (поддерживающая доза) у пациентов с лабораторным СЛО или клиническим СЛО I степени, или по решению врача дозу леналидомида снижают на один уровень и продолжают лечение. Должна быть обеспечена интенсивная внутривенная гидратация и соответствующее медицинское наблюдение в соответствии с местными стандартами лечения до устранения дисбаланса электролитов. Для снижения гиперурикемии может потребоваться применение расбуриказы. Госпитализация пациента — по усмотрению врача.

Пациентам с клиническим СЛО II–IV степени прекращают применение леналидомида и еженедельно проводят набор (панель) биохимических анализов или по клиническим показаниям. Должна быть обеспечена интенсивная внутривенная гидратация и соответствующее медицинское наблюдение в соответствии с местными стандартами лечения до устранения дисбаланса электролитов. Применение расбуриказы и госпитализация пациента — по усмотрению врача. После устранения СЛО до степени 0 возобновляют лечение леналидомидом в меньшей дозе по решению врача (см. раздел «Особенности применения»).

Реакция «опухолевого всплеска» (РОВ)

Пациенты с реакцией «опухолевого всплеска» I или II степени (РОВ) по решению врача могут продолжать применение леналидомида без перерыва или изменения дозы. По усмотрению врача может быть назначено лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), кортикостероидами короткого действия и/или наркотическими анальгетиками. Пациентам с РОВ III или IV степени следует прекратить применение леналидомида и начать лечение НПВП, кортикостероидами и/или наркотическими анальгетиками до уменьшения РОВ до ≤ степени I, после чего возобновить лечение леналидомидом в той же дозе для оставшейся части цикла. Пациенты могут получать симптоматическое лечение в соответствии с рекомендациями по лечению РОВ I и II степени (см. раздел «Особенности применения»).

Все показания

При других видах токсичности III или IV степени тяжести, связанных с применением леналидомида, следует прекратить лечение и возобновить его в дозе следующего более низкого уровня, когда степень токсичности снизится до ≤ степени II, по усмотрению врача.

При кожных высыпаниях II или III степени прием препарата следует прекратить или приостановить. Прием леналидомида необходимо прекратить при ангионевротическом отеке, высыпаниях IV степени, эксфолиативных или буллезных высыпаниях или при подозрении на синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или реакцию на препарат с эозинофилией и системными симптомами, и не следует возобновлять после прекращения применения из-за этих реакций.

Особые группы пациентов

Дети

Препарат не следует применять детям в возрасте до 18 лет по соображениям безопасности (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста

Имеющиеся фармакокинетические данные описаны в разделе «Фармакологические свойства. Фармакокинетика». Леналидомид применяли в клинических исследованиях пациентам с ММ в возрасте до 91 года, пациентам с МДС — до 95 лет и до 88 лет при МКЛ (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Поскольку пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, необходимо осторожное подбор дозы лекарственного средства, а также целесообразен контроль функции почек.

ММУ: пациенты, для которых трансплантация невозможна

Перед назначением лечения следует тщательно обследовать пациентов с ММУ в возрасте от 75 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Для пациентов в возрасте от 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона — 20 мг 1 раз в сутки в дни 1, 8, 15 и 22 каждого 28-дневного цикла лечения.

Корректировка дозы не требуется для пациентов в возрасте от 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднисолоном.

У пациентов с ММУ в возрасте от 75 лет, получавших леналидомид, частота серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций, приведших к прекращению применения препарата, была выше.

Комбинированная терапия с леналидомидом переносилась хуже у пациентов с ММУ в возрасте от 75 лет по сравнению с более молодыми пациентами. Эти пациенты чаще прекращали лечение из-за непереносимости (нежелательные явления III или IV степени и серьезные нежелательные явления), чем пациенты в возрасте до 75 лет.

ММ: пациенты с не менее чем одним предыдущим лечением

Процент пациентов с ММ в возрасте от 65 лет не имел существенных различий между группами леналидомид/дексаметазон и плацебо/дексаметазон. Общих различий в безопасности и эффективности между этими и более молодыми пациентами не наблюдалось, однако нельзя исключать большую склонность у пожилых пациентов.

МДС

Для пациентов с МДС, получавших леналидомид, не было выявлено различий в безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и более молодыми.

МКЛ

Для пациентов с МКЛ, получавших лечение леналидомидом, не наблюдалось различий в безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

ФЛ

У пациентов с ФЛ, получавших лечение леналидомидом в комбинации с ритуксимабом, общая частота побочных реакций была схожей у пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Общих различий в эффективности между двумя возрастными группами не наблюдалось.

Пациенты с нарушениями функции почек

Леналидомид преимущественно выводится почками, пациенты с более выраженным нарушением функции почек могут плохо переносить лечение (см. раздел «Особенности применения»). Дозу препарата следует подбирать осторожно, рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек.

Корректировка дозы не требуется пациентам с легкой почечной недостаточностью и ММ, МДС, МКЛ или ФЛ.

Ниже приведена рекомендованная корректировка дозы в начале и во время терапии для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН).

Опыт исследований III фазы при терминальной стадии почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин, требуется диализ) отсутствует.

Множественная миелома

Почечная функция (КК)	Коррекция дозы
Умеренное нарушение функции почек (30 ≤ КК < 50 мл/мин)	10 мг 1 раз в сутки¹
Тяжелое нарушение функции почек (КК < 30 мл/мин, диализ не требуется)	7,5 мг 1 раз в сутки² 15 мг через день
Стадия терминальной почечной недостаточности (ТПН) (КК < 30 мл/мин, требуется диализ)	5 мг 1 раз в сутки. В дни диализа дозу препарата следует применять после диализа

Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов, если пациент не отвечает на лечение и хорошо переносит терапию.

2 В странах, где доступны капсулы по 7,5 мг.

Миелодиспластические синдромы

Почечная функция (СКК)	Коррекция дозы
Умеренное нарушение функции почек (30 ≤ СКК < 50 мл/мин)	Начальная доза	5 мг 1 раз в сутки (с 1-го по 21 день 28-дневного цикла)
	Уровень дозирования 1*	2,5 мг 1 раз в сутки¹ (с 1-го по 28 день 28-дневного цикла)
	Уровень дозирования 2*	2,5 мг 1 раз в два дня¹ (с 1-го по 28 день 28-дневного цикла)
Тяжелое нарушение функции почек (СКК < 30 мл/мин, диализ не требуется)	Начальная доза	2,5 мг 1 раз в сутки¹ (с 1-го по 21 день 28-дневного цикла)
	Уровень дозирования 1*	2,5 мг через день¹ (с 1-го по 28 день 28-дневного цикла)
	Уровень дозирования 2*	2,5 мг дважды в неделю¹ (с 1-го по 28 день 28-дневного цикла)
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (СКК < 30 мл/мин, требуется диализ) В дни диализа прием лекарственного средства следует назначать после проведения диализа.	Начальная доза	2,5 мг 1 раз в сутки¹ (с 1-го по 21 день 28-дневного цикла)
	Уровень дозирования 1*	2,5 мг через день¹ (с 1-го по 28 день 28-дневного цикла)
	Уровень дозирования 2*	2,5 мг дважды в неделю¹ (с 1-го по 28 день 28-дневного цикла)

* рекомендуемые меры по снижению дозы лекарственного средства в ходе лечения и при восстановлении терапии для контроля нейтропении или тромбоцитопении III–IV степени или других проявлений токсичности III–IV степени, связанных с применением леналидомида.

1 в случае необходимости применения доз 2,5 мг — применять препарат в соответствующей дозировке.

Мантийноклеточная лимфома

Почечковая функция (СКФ)	Коррекция дозы (с 1 по 21 день 28-дневного цикла)
Умеренные нарушения функции почек (30 ≤ СКФ < 50 мл/мин)	10 мг 1 раз в сутки¹
Тяжелые нарушения функции почек (СКФ < 30 мл/мин, диализ не требуется)	7,5 мг 1 раз в сутки² 15 мг через день
Стадия терминальной почечной недостаточности (ТПН) (СКФ < 30 мл/мин, требуется диализ)	5 мг 1 раз в сутки. В дни диализа препарат следует применять после сеанса диализа

1 доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов, если пациент не отвечает на лечение и переносит лечение.

2 в странах, где доступны капсулы по 7,5 мг.

Фолликулярная лимфома

Почечная функция (СКК)	Коррекция дозы (с 1 по 21 день 28-дневного цикла)
Умеренные нарушения функции почек (30 ≤ СКК < 60 мл/мин)	10 мг 1 раз в сутки1,2
Тяжелые нарушения функции почек (СКК < 30 мл/мин, диализ не требуется)	Нет данных3
Стадия терминальной почечной недостаточности (ТПН) (СКК < 30 мл/мин, требуется диализ)	Нет данных3

2 для пациентов, получающих начальную дозу 10 мг, в случае уменьшения дозы для контроля нейтропении или тромбоцитопении III–IV степени, или другими проявлениями токсичности III или IV степени. Доказано, что леналидомид не оказывает токсического влияния в дозах ниже 5 мг в сутки или 2,5 мг 1 раз в сутки.

3 пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или ТСНН были исключены из исследования.

После начала лечения леналидомидом дальнейшая модификация дозы у пациентов с нарушениями функции почек должна основываться на индивидуальной переносимости лечения.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение леналидомида официально не изучалось у пациентов с нарушениями функции печени, нет никаких конкретных рекомендаций по выбору конкретных доз.

Способ применения

Пероральное применение. Капсулы следует принимать в одно и то же время в соответствии с графиком приема. Капсулы не должны вскрываться, разламываться или разжевываться. Капсулы следует глотать целиком, желательно с водой, во время еды или независимо от нее.

Рекомендуется надавливать только на один конец капсулы для извлечения ее из блистера, тем самым снижая риск деформации или разлома капсулы.

Дети.

Из соображений безопасности леналидомид не следует применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Передозировка.

Нет конкретного опыта лечения при передозировке леналидомида у пациентов, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях влияния однократной дозы некоторые пациенты получали до 400 мг препарата. Токсические проявления, ограничивающие дозу в этих исследованиях, были исключительно гематологическими. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

ММ: пациенты, которым было проведено АТС и которые получают поддерживающую терапию леналидомидом

Для определения побочных реакций в исследовании CALGB 100104 применялся консервативный подход. Побочные реакции, описанные в таблице 1, включали события, зарегистрированные после АТС, а также события в период поддерживающей терапии. Вторичный анализ, выявивший события, произошедшие после начала поддерживающего лечения, свидетельствует о том, что частоты, указанные в таблице 1, могут быть выше, чем фактически наблюдавшиеся в период поддерживающей терапии. В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции учитывались только в период поддерживающего лечения.

Серьезные побочные реакции наблюдались чаще (≥ 5 %) при поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо и включали:

Пневмония (10,6 %; комбинированный термин) — по данным IFM 2005-02.
Инфекция лёгких (9,4 % [9,4 % после начала поддерживающей терапии]) — по данным CALGB 100104.

В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции чаще наблюдались при поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо: нейтропения (60,8 %), бронхит (47,4 %), диарея (38,9 %), назофарингит (34,8 %), мышечные спазмы (33,4 %), лейкопения (31,7 %), астения (29,7 %), кашель (27,3 %), тромбоцитопения (23,5 %), гастроэнтерит (22,5 %) и пириксия (20,5 %).

В исследовании CALGB 100104 побочными реакциями, наблюдавшимися чаще при поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо, были: нейтропения (79,0 % [71,9 % после начала поддерживающей терапии]), тромбоцитопения (72,3 % [61,6 %]), диарея (54,5 % [46,4 %]), сыпь (31,7 % [25 %]), инфекции верхних дыхательных путей (26,8 % [26,8 %]), утомляемость (22,8 % [17,9 %]), лейкопения (22,8 % [18,8 %]) и анемия (21 % [13,8 %]).

ММ: пациенты, которым невозможно провести трансплантацию и которые лечатся леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

В исследовании SWOG S0777 серьезные побочные реакции наблюдались чаще (≥ 5 %) при терапии леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном по сравнению с комбинацией леналидомида с дексаметазоном и включали:

артериальную гипотензию (6,5 %), легочную инфекцию (5,7 %), обезвоживание (5,0 %).

Побочные реакции, наблюдавшиеся чаще при применении леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном по сравнению с комбинацией леналидомида с дексаметазоном, включали: утомляемость (73,7 %), периферическую нейропатию (71,8 %), тромбоцитопению (57,6 %), запоры (56,1 %), гипокальциемию (50,0 %).

ММ: пациенты, которым невозможно провести трансплантацию и которые лечатся леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Серьезные побочные реакции наблюдались чаще (≥ 5 %) при применении леналидомида в комбинации с низкими дозами дексаметазона (Rd и Rd18), чем в комбинации с мелфаланом, преднизолоном и талидомидом (МПТ), и включали:

пневмонию (9,8 %);
почечную недостаточность, включая острую (6,3 %).

Из побочных реакций, чаще наблюдавшихся при терапии Rd и Rd18 по сравнению с МПТ, были: диарея (45,5 %), утомление (32,8 %), боль в спине (32,0 %), астения (28,2 %), бессонница (27,6 %), сыпь (24,3 %), снижение аппетита (23,1 %), кашель (22,7 %), гипертермия (21,4 %) и мышечные спазмы (20,5 %).

ММ: пациенты, которым невозможно провести трансплантацию и которые лечатся леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Серьезные побочные реакции наблюдались чаще (≥ 5 %) при приеме леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизоном с последующей поддерживающей терапией (MPR+R) одним леналидомидом или в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующим приемом плацебо (MPR+p), чем при мелфалане, преднизолоне и плацебо с последующим приемом плацебо (MPp+p), и включали:

фебрильную нейтропению (6,0 %);
анемию (5,3 %).

Побочные реакции наблюдались чаще при MPR+R или MPR+p по сравнению с MPp+p и включали: нейтропению (83,3 %), анемию (70,7 %), тромбоцитопению (70,0 %), лейкопению (38,8 %), запор (34,0 %), диарею (33,3 %), сыпь (28,9 %), гипертермию (27,0 %), периферические отеки (25,0 %), кашель (24,0 %), снижение аппетита (23,7 %) и астению (22,0 %).

ММ: пациенты, получавшие по меньшей мере одну линию терапии

В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы III 353 пациента с ММ получали комбинацию леналидомид/дексаметазон, а 351 — комбинацию плацебо/дексаметазон. Наиболее тяжелые побочные реакции наблюдались чаще при приеме комбинации леналидомида с дексаметазоном, чем при комбинации плацебо с дексаметазоном:

венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия);
нейтропения IV степени.

Побочные реакции возникали чаще при приеме комбинации леналидомида с дексаметазоном, чем при комбинации плацебо с дексаметазоном: утомление (43,9 %), нейтропения (42,2 %), запор (40,5 %), диарея (38,5 %), мышечные спазмы (33,4 %), анемия (31,4 %), тромбоцитопения (21,5 %) и сыпь (21,2 %).

МДС

Общий профиль безопасности леналидомида у пациентов с МДС основан на данных 286 пациентов из одного исследования II фазы и одного исследования III фазы. На II фазе все 148 пациентов получали леналидомид. В исследовании III фазы 69 пациентов получали леналидомид 5 мг, 69 пациентов — леналидомид 10 мг и 67 пациентов — плацебо в двойном слепом исследовании.

Большинство побочных реакций обычно наблюдались в течение первых 16 недель терапии леналидомидом. Серьезные побочные реакции включали:

венозную тромбоэмболию (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия) (см. раздел «Особенности применения»);
нейтропению III–IV степени, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению III–IV степени (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов в исследовании III фазы, получавших леналидомид, побочные реакции по сравнению с контрольной группой наблюдались чаще и обычно включали: нейтропению (76,8 %), тромбоцитопению (46,4 %), диарею (34,8 %), запор (19,6 %), тошноту (19,6 %), зуд (25,4 %), сыпь (18,1 %), утомление (18,1 %) и мышечные спазмы (16,7 %).

МКЛ

Общий профиль безопасности леналидомида у пациентов с МКЛ основан на данных 254 пациентов из рандомизированного контролируемого исследования фазы II MCL-002.

Кроме того, в таблицу 3 были включены побочные реакции из поддерживающего исследования MCL-001.

В исследовании MCL-002 наиболее частыми серьезными побочными реакциями, которые чаще регистрировались (с разницей не менее 2 процентных пунктов) в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой, были:

нейтропения (3,6 %);
легочная эмболия (3,6 %);
диарея (3,6 %).

В исследовании MCL-002 наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися чаще в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой, были: нейтропения (50,9 %), анемия (28,7 %), диарея (22,8 %), утомление (21,0 %), запор (17,4 %), гипертермия (16,8 %) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2 %).

В исследовании MCL-002 в целом наблюдалось явное увеличение частоты ранней смерти (в течение 20 недель). Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой на начало лечения имеют повышенный риск ранней смерти: 16/81 (20 %) случаев ранней смерти в группе леналидомида и 2/28 (7 %) случаев в контрольной группе. За 52 недели соответствующие показатели составили 32/81 (39,5 %) и 6/28 (21 %).

В течение 1-го цикла лечения в группе леналидомида терапия была прекращена у 11/81 (14 %) пациентов с высокой опухолевой нагрузкой по сравнению с 1/28 (4 %) в контрольной группе. Основной причиной отмены терапии у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой в группе леналидомида в течение 1-го цикла были побочные эффекты — 7/11 (64 %). Высокая опухолевая нагрузка определялась как наличие по меньшей мере одного опухолевого очага ≥ 5 см в диаметре или 3 очагов размером ≥ 3 см.

ФЛ

Общий профиль безопасности леналидомида в комбинации с ритуксимабом у пациентов с ранее леченной фолликулярной лимфомой основан на данных 294 пациентов из рандомизированного контролируемого исследования фазы III NHL-007. Кроме того, в таблицу 5 были включены побочные реакции из поддерживающего исследования NHL-008.

В исследовании NHL-007 наиболее частыми серьезными побочными реакциями (с разницей не менее 1 процентного пункта) в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб были:

фебрильная нейтропения (2,7 %);
легочная эмболия (2,7 %);
пневмония (2,7 %).

В исследовании NHL-007 побочные реакции наблюдались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб (разница частот между группами составляла не менее 2 %) и включали: нейтропению (58,2 %), диарею (30,8 %), лейкопению (28,8 %), запор (21,9 %), кашель (21,9 %) и утомление (21,9 %).

Табличный список побочных реакций

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших леналидомид, приведены по классам органов и систем и частоте. В каждой категории частоты побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести. По частоте побочные реакции разделены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (от < 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Побочные реакции были включены в соответствующие категории в таблице ниже в соответствии с наиболее частой побочной реакцией, наблюдавшейся в любом из основных клинических исследований.

Обобщенная таблица побочных реакций при монотерапии ММ

Данные следующей таблицы получены в ходе исследований ММ у пациентов, перенесших АТС с последующей поддерживающей терапией леналидомидом. Данные не корректировались с учетом более длительной продолжительности лечения в группах с терапией леналидомидом, которая продолжалась до прогрессирования заболевания, по сравнению с группой, получавшей плацебо, в основных клинических исследованиях множественной миеломы.

Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований у пациентов с ММ, получавших поддерживающее лечение леналидомидом

Таблица 1

Класс системы органов/ Рекомендованные термины

Все побочные реакции/Частота

Побочные реакции III–IV степени/ Частота

Инфекции и инвазии

Очень часто

Пневмония1,4, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенические инфекции, бронхит1, грипп1, гастроэнтерит1, синусит, назофарингит, ринит

Часто

Инфекции1, инфекции мочевыводящих путей1,2, инфекции нижних дыхательных путей, лёгочные инфекции1

Очень часто

Пневмония1,4, нейтропенические инфекции

Часто

Сепсис1,5, бактериемия, лёгочные инфекции1, бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, бронхит1, грипп1, гастроэнтерит1, опоясывающий герпес1, инфекции1

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (в т.ч. кисты и полипы)

Часто

МДС1,2

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения3,1, фебрильная нейтропения3,1, тромбоцитопения3,1, анемия, лейкопения1, лимфопения

Очень часто

Нейтропения3,1, фебрильная нейтропения3,1, тромбоцитопения3,1, анемия, лейкопения1, лимфопения

Часто

Панцитопения1

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Гипокалиемия

Часто:

Гипокалиемия, дегидратация

Со стороны нервной системы

Очень часто

Парестезия

Часто

Периферическая нейропатия6

Часто

Головная боль

Со стороны сосудов

Часто

Эмболия лёгочной артерии1,2

Часто

Тромбоз глубоких вен 3,1,7

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Кашель

Часто

Диспноэ1, ринорея

Часто

Диспноэ1

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Диарея, запор, боль в животе, тошнота

Часто

Рвота, боль в верхней части живота

Часто

Диарея, рвота, тошнота

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто

Аномальные печеночные пробы

Часто

Аномальные печеночные пробы

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Высыпания, сухость кожи

Часто

Высыпания, зуд кожи

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень часто

Мышечные спазмы

Часто

Миалгия, костно-мышечная боль

Общие нарушения и местные осложнения в месте введения

Очень часто

Утомление, астения, лихорадка

Часто

Утомление, астения

1 - Побочные реакции, о которых сообщали как о серьезных в клинических исследованиях у пациентов с ММ, которым проводили ТАСК.

2 - Применять только к серьезным побочным реакциям.

3 - См. описание отдельных побочных реакций в разделе «Побочные реакции».

4 - «Пневмония» – комбинированный термин побочных реакций, включающий следующие термины: бронхопневмония; долевая пневмония; пневмоцистная пневмония; пневмония; пневмония, вызванная Klebsiella pneumoniae; легионеллезная пневмония; микоплазменная пневмония; пневмококковая пневмония; стрептококковая пневмония; вирусная пневмония; поражения легких; пневмонит.

5 - «Сепсис» – комбинированный термин побочных реакций, включающий следующие термины: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис.

6 - «Периферическая нейропатия» – комбинированный термин побочных реакций, включающий следующие термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.

7 - «Тромбоз глубоких вен» – комбинированный термин побочных реакций, включающий следующие термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз.

Сводная таблица побочных реакций при комбинированной терапии ММ

Данные следующей таблицы были получены при применении комбинированной терапии для лечения множественной миеломы. Данные не корректировались с учетом более продолжительной длительности лечения в группе, получавшей леналидомид, по сравнению с контрольной группой в основных клинических исследованиях множественной миеломы.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, дексаметазоном или мелфаланом с преднизоном

Таблица 2

Класс системы органов/ Рекомендованные термины

Все побочные реакции/Частота

Побочные реакции III–IV степени/ Частота

Инфекции и инвазии

Очень часто

Пневмония1,◊, инфекция верхних дыхательных путей1, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)1, назофарингит, фарингит, бронхит1, ринит

Часто

Сепсис1,◊, лёгочная инфекция◊, инфекция мочевыводящих путей◊, синусит1

Часто

Пневмония1,◊, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)1, целлюлит1, сепсис1,◊, лёгочная инфекция◊, бронхит1, инфекция дыхательных путей◊, инфекция мочевыводящих путей◊, инфекционный энтероколит

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто

Базальноклеточный рак1,2, плоскоклеточный рак кожи1,2,3

Часто

Острый миелоидный лейкоз1, МДС1, плоскоклеточный рак кожи1,2,4

Нечасто
Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз1, базальноклеточный рак1,2, СЛП

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения1,2,◊, тромбоцитопения1,2,◊, анемия1, геморрагические синдромы2, лейкопения, лимфопения

Часто

Фебрильная нейтропения1,2, панцитопения1

Нечасто

Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия

Очень часто

Нейтропения1,2,◊, тромбоцитопения1,2,◊, анемия1,

лейкопения, лимфопения

Часто

Фебрильная нейтропения1,2,

панцитопения1, гемолитическая анемия

Нечасто

Гиперкоагуляция, коагулопатия

Со стороны иммунной системы

Нечасто

Гиперчувствительность2

Со стороны эндокринной системы

Часто

Гипотиреоз

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто

Гипокалиемия1,◊, гипергликемия, гипогликемия, гипокальциемия1, гипонатриемия1, дегидратация◊, снижение аппетита◊, потеря массы тела

Часто

Гипомагниемия, гиперурикемия, гиперкальциемия5

Часто

Гипокалиемия1,◊, гипергликемия, гипокальциемия, сахарный диабет1, гипофосфатемия, гипонатриемия1, гиперурикемия, подагра, дегидратация◊, снижение аппетита◊, потеря массы тела

Психические расстройства

Очень часто

Депрессия, бессонница

Нечасто

Потеря либидо

Часто

Депрессия, бессонница

Со стороны нервной системы

Очень часто

Периферическая нейропатия◊, парестезия, головокружение◊, тремор, дизгевзия, головная боль

Часто

Атаксия, нарушение равновесия, синкопе◊, невралгия, дизестезия

Очень часто

Периферическая нейропатия◊

Часто

Инсульт1, головокружение◊, синкопе◊, невралгия

Нечасто

Внутримозговое кровоизлияние2, транзиторная ишемическая атака, церебральная ишемия

Со стороны органов зрения

Очень часто

Катаракта, нечёткость зрения

Часто

Снижение остроты зрения

Часто

Катаракта

Нечасто

Слепота

Со стороны органов слуха и равновесия

Часто

Глухота (включая тугоухость), звон в ушах

Со стороны сердца

Часто

Фибрилляция предсердий1,◊, брадикардия

Нечасто

Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия

Часто

Инфаркт миокарда (включая острый)1,2, фибрилляция предсердий1,◊, застойная сердечная недостаточность1, тахикардия, сердечная недостаточность1,◊, ишемия миокарда1

Со стороны сосудов

Очень часто

Венозные тромбоэмболические осложнения2, преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии1,2,◊, артериальная гипотензия◊

Часто

артериальная гипертензия, экхимозы2

Очень часто

Венозные тромбоэмболические осложнения2, преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии 1,2,◊

Часто

Васкулит, артериальная гипотензия◊, артериальная гипертензия

Нечасто

Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения

Очень часто

Одышка1,◊, носовое кровотечение2,

кашель

Часто

Дисфония

Часто

Дыхательная недостаточность1, одышка1,◊, плевралгия◊, гипоксия◊

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Диарея1,◊, запор1, абдоминальная боль◊, тошнота, рвота◊, диспепсия, сухость во рту, стоматит

Часто

Желудочно-кишечные кровотечения (включая ректальные, геморроидальные, кровотечение при язвенной болезни и пародонтальное кровотечение)2,◊, дисфагия

Нечасто

Колит, тифлит

Часто

Желудочно-кишечные кровотечения1,2,◊, непроходимость тонкой кишки◊, диарея1,◊, запор1, абдоминальная боль1,◊, тошнота, рвота◊

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто

Повышение уровня АЛТ, АСТ

Часто

Гепатоцеллюлярные нарушения◊, отклонение от нормы результатов печеночных проб1, гипербилирубинемия

Нечасто

Печеночная недостаточность2

Часто

Холестаз1, гепатотоксичность, гепатоцеллюлярные нарушения◊, повышение уровня АЛТ,

отклонение от нормы результатов печеночных проб1

Нечасто

Печеночная недостаточность2

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Высыпания◊, зуд

Часто

Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема

Нечасто

Реакции на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами◊, нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации

Часто

Высыпания◊

Нечасто

Реакции на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами◊

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто

Мышечная слабость◊, мышечные судороги, боль в костях1, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине1,◊), боль в конечностях, миалгия, артралгия1

Часто

Отёк сустава

Часто

Мышечная слабость◊, боль в костях1, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине1,◊),

Нечасто

Отёк сустава

Со стороны мочевыделительной системы

Очень часто

Почечная недостаточность (включая острую)1,◊

Часто

Гематурия2, задержка мочи, недержание мочи

Нечасто

Приобретённый синдром Фанкони

Нечасто

Тубулярный почечный некроз

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Часто

Эректильная дисфункция

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень часто

Утомление1,◊, отёки (включая периферические), лихорадка1,◊, астения, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, кашель, миалгию, костно-мышечную боль, головную боль и озноб)

Часто

Боль в груди1,◊, летаргия

Очень часто

Утомление1,◊

Часто

Периферический отёк, лихорадка1,◊, астения

Лабораторные исследования

Очень часто

Повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови

Часто

Повышение концентрации

С-реактивного белка

Повреждения (травмы, раны), отравления

Часто

Слабость, ушиб 2

◊ - Побочные реакции, которые были расценены как «серьезные» во время клинических исследований среди пациентов с ММ, получавших лечение леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.

1 - Побочные реакции, о которых сообщали как о серьезных в клинических испытаниях у пациентов с ВДММ, получавших лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном или с мелфаланом и преднизолоном.

2 - См. описание отдельных побочных реакций в разделе «Побочные реакции».

3 - О плоскоклеточном раке кожи сообщали в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, ранее получавших лечение, при сравнении леналидомида/дексаметазона с контрольной группой.

4 - О плоскоклеточном раке кожи сообщали в клинических исследованиях у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой при сравнении леналидомида/дексаметазона с контрольной группой.

5 - Применяется только к серьезным неблагоприятным реакциям.

Сводная таблица побочных реакций при монотерапии

Данные следующей таблицы были получены при использовании монотерапии леналидомидом для лечения МДС и МКЛ.

Побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований у пациентов с МДС, получавших лечение леналидомидом #

Таблица 3

Класс системы органов/ Рекомендованные термины	Все побочные реакции/Частота	Побочные реакции III–IV степени/ Частота
Инфекции и инвазии	Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)1	Очень часто Пневмония1 Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)1, бронхит
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Тромбоцитопения1,2, нейтропения1,2, лейкопения	Очень часто Тромбоцитопения1,2, нейтропения1,2, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения1,2
Со стороны эндокринной системы	Очень часто Гипотиреоз
Со стороны метаболизма и питания	Очень часто Снижение аппетита Часто Избыток железа, потеря массы тела	Часто Гипергликемия1, снижение аппетита
Психические расстройства		Часто Изменение настроения1,3
Со стороны нервной системы	Очень часто Головокружение, головная боль Часто Парестезия
Со стороны сердца		Часто Острый инфаркт миокарда1,2, мерцательная аритмия1, сердечная недостаточность1
Со стороны сосудов	Часто Артериальная гипертензия, гематома	Часто Венозные тромбоэмболические осложнения, преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии1,2
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения	Очень часто Носовое кровотечение2
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто Диарея1, абдоминальная боль (в том числе верхней части живота), тошнота, рвота, запор Часто Сухость во рту, диспепсия	Часто Диарея1, тошнота, боль в зубах
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто Отклонения от нормы результатов печеночных проб	Часто Отклонения от нормы результатов печеночных проб
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто Высыпания, сухость кожи, зуд	Часто Высыпания, зуд
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Очень часто Судороги мышц, боль со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине1 и конечностях), артралгия, миалгия	Часто Боль в спине1
Со стороны мочевыделительной системы		Часто Почечная недостаточность1
Общие расстройства и реакции в месте введения	Очень часто Утомление, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, кашель, фарингит, миалгию, боль в костях и мышцах, головную боль)	Часто Лихорадка
Повреждения (травмы, раны), отравления		Часто Слабость

1 — Побочные реакции, которые были расценены как «серьезные» во время клинических исследований у пациентов с МДС.

2 — См. описание отдельных побочных реакций в разделе «Побочные реакции».

3 — Изменения настроения регистрировались как частые побочные реакции при лечении МДС в клинических исследованиях III фазы; однако они не расценивались как неблагоприятные побочные реакции III–IV степени тяжести.

Алгоритм, применяемый для включения в SmPC: Все побочные реакции, зафиксированные по протоколу исследования III фазы, включены в SmPC ЕС. Для этих побочных реакций была проведена дополнительная проверка частоты побочных реакций, зарегистрированных по протоколу исследования II фазы, и, если частота побочных реакций в исследовании II фазы была выше, чем в исследовании III фазы, событие было включено в SmPC ЕС с частотой, наблюдавшейся на этапе II фазы исследования.

Алгоритм, примененный при МДС:

МДС, исследование III фазы (двойное слепое в популяции для оценки безопасности применения препарата, разница между группами леналидомида 5/10 мг и плацебо по начальному режиму дозирования, наблюдаемая не менее чем у 2 пациентов).

o Все побочные реакции, возникшие во время лечения, у ≥ 5 % пациентов, получавших леналидомид, и как минимум на 2 % превышающие долю в группе плацебо.

o Все побочные реакции III или IV степени тяжести, возникшие при лечении, у 1 % пациентов, получавших леналидомид, и как минимум на 1 % превышающие долю в группе плацебо.

o Все серьезные побочные реакции, возникшие во время лечения, у 1 % пациентов, получавших леналидомид, и как минимум на 1 % превышающие долю в группе плацебо.
МДС, исследование II фазы.

o Все побочные реакции, возникшие во время лечения, у ≥ 5 % пациентов, получавших леналидомид.

o Все побочные реакции III или IV степени тяжести, возникшие при лечении, у 1 % пациентов, получавших леналидомид.

o Все серьезные побочные реакции, возникшие во время лечения, у 1 % пациентов, получавших леналидомид.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с МКЛ, получавших лечение леналидомидом

Таблица 4

Класс системы органов/ Рекомендованные термины

Все побочные реакции/Частота

Побочные реакции III–IV степени/ Частота

Инфекции и инвазии

Очень часто

Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)¹, назофарингит, пневмония¹

Часто

Синусит

Часто

Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)¹, пневмония¹

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Часто

Реакция «вспышки опухоли»

Часто

Реакция «вспышки опухоли», плоскоклеточный рак кожи^1,2, базально-клеточная карцинома^1,2

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Тромбоцитопения², нейтропения^1,2, лейкопения¹, анемия¹

Часто

Фебрильная нейтропения^1,2

Очень часто

Тромбоцитопения², нейтропения^1,2, анемия¹

Часто

Фебрильная нейтропения^1,2, лейкопения¹

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Снижение аппетита, потеря массы тела, гипокалиемия

Часто

Дегидратация¹

Часто

Дегидратация¹, гипонатриемия, гипокальциемия

Психические расстройства

Часто

Бессонница

Со стороны нервной системы

Часто

Дизгевзия, головная боль, периферическая нейропатия

Часто

Периферическая сенсорная нейропатия, летаргия

Со стороны органов слуха и равновесия

Часто

Головокружение

Со стороны сердца

Часто

Инфаркт миокарда (в том числе острый)^1,2, сердечная недостаточность

Со стороны сосудов

Часто

Артериальная гипотензия¹

Часто

Тромбоз глубоких вен¹, лёгочная эмболия^1,2, артериальная гипотензия¹

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения

Очень часто

Одышка¹

Часто

Одышка¹

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Диарея¹, тошнота¹, рвота¹, запор

Часто

Боль в животе¹

Часто

Диарея¹, боль в животе¹, запор

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Высыпания (включая аллергический дерматит), зуд

Часто

Ночная потливость, сухость кожи

Часто

Высыпания

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень часто

Мышечные судороги, боль в спине

Часто

Артралгия, боль в конечностях, мышечная слабость¹

Часто

Боль в спине, мышечная слабость¹, артралгия, боль в конечностях

Со стороны мочевыделительной системы

Часто

Почечная недостаточность¹

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень часто

Утомление, астения¹, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку¹, кашель)

Часто

Озноб

Часто

Лихорадка¹, астения¹, утомление

1 - Побочные реакции, которые были признаны «серьезными» в ходе клинических исследований среди пациентов с МКЛ. Алгоритм, использованный для включения побочной реакции, зарегистрированной среди пациентов с МКЛ:

МКЛ, контролируемое исследование фазы II

o Все побочные реакции, возникшие во время лечения, у ≥ 5 % пациентов, получавших леналидомид, и с разницей в частоте не менее чем на 2 % между группой леналидомида и контрольной группой.

o Все побочные реакции III или IV степени тяжести, возникшие во время лечения у ≥ 1 % пациентов, получавших леналидомид, и с разницей в соотношении не менее чем на 1 % между группой леналидомида и контрольной группой.

o Все серьезные побочные реакции, возникшие во время лечения у ≥ 1 % пациентов, получавших леналидомид, и с разницей в соотношении не менее чем на 1 % между группой леналидомида и контрольной группой.
МКЛ, одногрупповое исследование фазы II

o Все побочные реакции, возникшие во время лечения, у ≥ 5 % пациентов, получавших леналидомид.

o Все побочные реакции III или IV степени тяжести, возникшие во время лечения у 2 и более пациентов.

o Все серьезные побочные реакции, возникшие во время лечения у 2 и более пациентов.

2 - См. описание отдельных побочных реакций в разделе «Побочные реакции».

Сводная таблица побочных реакций при комбинированной терапии ФЛ

Данные следующей таблицы были получены в ходе основных исследований (NHL-007 и NHL-008) применения комбинированной терапии леналидомидом с ритуксимабом для лечения фолликулярной лимфомы

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с ФЛ, получавших лечение леналидомидом в комбинации с ритуксимабом

Таблица 5

Класс системы органов/ Рекомендованные термины

Все побочные реакции/Частота

Побочные реакции III–IV степени/ Частота

Инфекции и инвазии

Очень часто

Инфекции верхних дыхательных путей

Часто

Пневмония¹, грипп, бронхит, синусит, инфекции мочевыводящих путей

Часто

Пневмония¹, сепсис¹, лёгочная инфекция, бронхит, гастроэнтерит, синусит, инфекции мочевыводящих путей,

целлюлит¹

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Очень часто

Обострение опухоли²

Часто

Плоскоклеточный рак кожи^1,2,3

Часто

Базальноклеточная карцинома^1,2

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения^1,2, анемия¹, тромбоцитопения², лейкопения**, лимфопения***

Очень часто

Нейтропения^1,2

Часто

Анемия¹, тромбоцитопения², фебрильная нейтропения¹, панцитопения, лейкопения**, лимфопения***

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Снижение аппетита, гипокалиемия

Часто

Гипофосфатемия, дегидратация

Часто

Дегидратация, гиперкальциемия¹,

гипокалиемия, гипофосфатемия,

гиперурикемия

Психические расстройства

Часто

Депрессия, бессонница

Со стороны нервной системы

Очень часто

Головная боль, головокружение

Часто

Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия

Часто

Синкопе

Со стороны сердца

Нечасто

Аритмия¹

Со стороны сосудов

Часто

Гипотензия

Часто

Тромбоэмболия лёгочной артерии^1,2, гипотензия

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения

Очень часто

Одышка¹, кашель

Часто

боль в ротоглотке, дисфония

Часто

Одышка¹

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Боль в животе¹,

диарея, запор, тошнота, рвота, диспепсия

Часто

Боль в верхней части живота, стоматит, сухость во рту

Часто

Боль в животе¹,

диарея, запор, стоматит

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Высыпания*, зуд

Часто

Сухость кожи, ночные приливы, эритема

Часто

Высыпания*, зуд

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень часто

Мышечные судороги, боль в спине, артралгия

Часто

Боль в конечностях, мышечная слабость, костно-мышечная боль, миалгия, боль в шее

Часто

Мышечная слабость, боль в шее

Со стороны мочевыделительной системы

Часто

Острая почечная недостаточность¹

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень часто

Лихорадка, утомление, астения, периферические отёки

Часто

Недомогание, озноб

Часто

Утомление, астения,

Лабораторные исследования

Очень часто

Повышение аланинаминотрансферазы

Часто

Снижение массы тела, повышение билирубина в крови

1 - Побочные реакции, которые были оценены как «серьезные» в ходе клинических исследований среди пациентов с ФЛ.

2 - См. описание отдельных побочных реакций в разделе «Побочные реакции».

Алгоритм, применяемый для включения побочной реакции среди пациентов с ФЛ:

Контролируемое исследование — фаза III:

o Побочные реакции в исследовании NHL-007: все побочные реакции, возникшие во время лечения у ≥ 5,0 % субъектов в группе леналидомида/ритуксимаба и с частотой, по крайней мере на 2,0 % выше в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой — (популяция для оценки безопасности препарата).

o Побочные реакции III или IV степени в исследовании NHL-007: все побочные реакции III или IV степени, возникшие во время лечения у не менее чем 1,0 % пациентов в группе леналидомида/ритуксимаба и с частотой, по крайней мере на 1,0 % выше в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой — (популяция для оценки безопасности препарата).

o Серьезные побочные реакции в исследовании NHL-007: все серьезные побочные реакции, возникшие во время лечения, у не менее чем 1,0 % пациентов в группе леналидомида/ритуксимаба и с частотой, по крайней мере на 1,0 % выше в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой — (популяция для оценки безопасности препарата).

Одногрупповое испытание — исследование фазы III с участием пациентов с ФЛ:

o Побочные реакции в исследовании NHL-008: все побочные реакции, возникшие во время лечения у ≥ 5,0 % субъектов.

o Побочные реакции III или IV степени в исследовании NHL-008: все побочные реакции III или IV степени, возникшие во время лечения у 1,0 % субъектов.

o Серьезные побочные реакции в исследовании NHL-008: все серьезные побочные реакции, возникшие во время лечения, у 1,0 % субъектов.

3 - Применяется только при серьезных побочных реакциях на препарат.

* - Высыпания включают преобладающие термины: высыпания и макулопапулезные высыпания.

** - Лейкопения включает преобладающие термины: лейкопения и снижение уровня лейкоцитов.

*** - Лимфопения включает преобладающие термины: лимфопения и снижение уровня лимфоцитов.

Сводная таблица побочных реакций, выявленных в ходе постмаркетинговых исследований

В дополнение к вышеуказанным побочным реакциям, выявленным в ходе основных клинических исследований, в следующей таблице приведены данные, полученные в ходе постмаркетинговых исследований.

Побочные реакции, полученные из постмаркетинговых данных у пациентов, получавших леналидомид

Таблица 6

Класс системы органов/ Рекомендуемые термины	Все побочные реакции/Частота	Побочные реакции III–IV степени/ Частота
Инфекции и инвазии	Частота неизвестна Вирусные инфекции, включая опоясывающий герпес и реактивацию вируса гепатита В	Частота неизвестна Вирусные инфекции, включая опоясывающий герпес и реактивацию вируса гепатита В
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)		Редко Синдром лизиса опухоли
Со стороны крови и лимфатической системы	Частота неизвестна Приобретённая гемофилия
Со стороны иммунной системы	Редко Анафилактическая реакция¹ Частота неизвестна Отторжение трансплантированного твёрдого органа	Редко Анафилактическая реакция¹
Со стороны эндокринной системы	Часто Гипертиреоз
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения		Частота неизвестна Интерстициальная пневмония
Со стороны желудочно-кишечного тракта		Частота неизвестна Панкреатит, перфорация желудочно-кишечного тракта (включая дивертикулярную, кишечную и перфорацию толстой кишки)¹
Со стороны гепатобилиарной системы	Частота неизвестна Острая печеночная недостаточность¹, гепатотоксичность¹, цитолитический гепатит¹, холестатический гепатит¹, смешанный цитолитический/холестатический гепатит¹	Частота неизвестна Острая печеночная недостаточность¹, гепатотоксичность¹
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		Нечасто Ангионевротический отёк (отёк Квинке) Редко Синдром Стивенса–Джонсона¹, токсический эпидермальный некролиз¹ Частота неизвестна Лейкоцитарный васкулит, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)¹

1 - См. описание отдельных побочных реакций в разделе «Побочные реакции».

Описание отдельных побочных реакций

Тератогенность

Леналидомид — структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, который может вызывать тяжелые, угрожающие жизни врожденные пороки развития. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, аналогичные описанным для талидомида (см. раздел «Применение при беременности или в период грудного вскармливания»). При применении леналидомида в период беременности существует высокий риск развития врожденных пороков плода.

Нейтропения и тромбоцитопения

ММ: пациенты, перенесшие ТАГК и получающие поддерживающую терапию леналидомидом

Применение поддерживающей терапии леналидомидом после ТАГК ассоциируется с более высокой частотой развития нейтропении IV степени по сравнению с плацебо (32,1 % против 26,7 % [16,1 % против 1,8 % после начала поддерживающей терапии] в исследовании CALGB 100104 и 16,4 % против 0,7 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно). Побочные реакции нейтропении, возникавшие во время лечения и приводившие к прекращению применения леналидомида, были зарегистрированы у 2,2 % пациентов в исследовании CALGB 100104 и у 2,4 % пациентов в исследовании IFM 2005-02 соответственно. О фебрильной нейтропении IV степени сообщалось с одинаковой частотой в группах поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группами плацебо в обоих исследованиях (0,4 % против 0,5 % [0,4 % против 0,5 % после начала поддерживающей терапии] в исследовании CALGB 100104 и 0,3 % против 0 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно). Применение поддерживающей терапии леналидомидом после ТАГК ассоциируется с более высокой частотой развития тромбоцитопении III или IV степени по сравнению с плацебо (37,5 % против 30,3 % [17,9 % против 4,1 % после начала поддерживающей терапии] в исследовании CALGB 100104 и 13,0 % против 2,9 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно).

ММ: пациенты, не подлежащие трансплантации и получающие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

В исследовании SWOG S0777 нейтропения IV степени наблюдалась в группе RVd с меньшей частотой, чем в контрольной группе Rd (2,7 % против 5,9 %). С аналогичной частотой в группе RVd сообщалось о фебрильной нейтропении IV степени по сравнению с группой Rd (0,0 % против 0,4 %). Тромбоцитопения III или IV степени наблюдалась в группе RVd с более высокой частотой, чем в контрольной группе Rd (17,2 % против 9,4 %).

ММ: пациенты, не подлежащие трансплантации и получающие леналидомид в комбинации с низкой дозой дексаметазона

Применение комбинации леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с ММ сопровождалось снижением частоты возникновения нейтропении IV степени (8,5 % в группах Rd и Rd18 по сравнению с MPT (15 %). Фебрильная нейтропения IV степени наблюдалась редко (0,6 % в группах Rd и Rd18 по сравнению с 0,7 % в группе MPT).

Применение комбинации леналидомида с низкой дозой дексаметазона у пациентов с ММ ассоциируется с более низкой частотой развития тромбоцитопении III и IV степени (8,1 % в группах Rd и Rd18) по сравнению с MPT (11 %).

ММ: пациенты, не подлежащие трансплантации и получающие леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднисоном

Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднисоном у пациентов с ММ ассоциируется с повышенной частотой развития нейтропении IV степени по сравнению с контрольной группой (34,1 % в группах MPR+R/MPR+p) по сравнению с MPp+p (7,8 %). Наблюдалась более высокая частота фебрильной нейтропении IV степени (1,7 % в группах MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0 % в группе MPp+p).

Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднисоном у пациентов с ММ ассоциируется с более высокой частотой развития тромбоцитопении III и IV степени (40,4 % в группах MPR+R/MPR+p) по сравнению с MPp+p (13,7 %).

ММ: пациенты с не менее чем одной предшествующей линией терапии

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ ассоциируется с повышенной частотой развития нейтропении IV степени (5,1 % у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 0,6 % у пациентов, получавших плацебо/дексаметазон).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ ассоциируется с более высокой частотой развития тромбоцитопении III и IV степени (9,9 % и 1,4 % соответственно у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 2,3 % и 0,0 % у пациентов, получавших плацебо/дексаметазон).

Пациенты с МДС

У пациентов с МДС применение леналидомида сопровождалось более высокой частотой развития нейтропении III или IV степени (74,6 % у пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 14,9 % у пациентов, получавших плацебо в исследовании III фазы).

Эпизоды фебрильной нейтропении III или IV степени наблюдались у 2,2 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 0,0 % в группе плацебо. Применение леналидомида ассоциируется с более высокой частотой развития тромбоцитопении III или IV степени (37 % у пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 1,5 % у пациентов, получавших плацебо в исследовании III фазы).

Пациенты с МКЛ

У пациентов с МКЛ применение леналидомида сопровождалось более высокой частотой развития нейтропении III или IV степени (43,7 % у пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 33,7 % у пациентов контрольной группы во II фазе исследования). Эпизоды фебрильной нейтропении III или IV степени наблюдались у 6,0 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 2,4 % у пациентов контрольной группы.

Пациенты с ФЛ

Применение комбинации леналидомида с ритуксимабом у пациентов с ФЛ ассоциируется с более высокой частотой развития нейтропении III или IV степени (50,7 % у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 12,2 % у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб). Все случаи нейтропении III или IV степени были обратимыми при прекращении или снижении дозы и/или применении поддерживающей терапии факторами роста. Кроме того, редко наблюдались случаи фебрильной нейтропении (2,7 % в группе пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 0,7 % у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб).

Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом также ассоциируется с более высокой частотой развития тромбоцитопении III или IV степени (1,4 % в группе пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 0 % среди пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб).

Венозная тромбоэмболия

Повышенный риск тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии ассоциируется с применением комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ и в меньшей степени — у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднисоном, или у пациентов с ММ, МДС и МКЛ, получавших монотерапию леналидомидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе ТГВ также может повышать риск развития тромбозов у таких пациентов.

Инфаркт миокарда

Инфаркт миокарда регистрировался у пациентов, получавших леналидомид, особенно у тех, у которых имелись сопутствующие факторы риска.

Геморрагические нарушения

Геморрагические нарушения указаны в нескольких категориях по классам систем органов: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения (кровотечение из носа); желудочно-кишечные нарушения (кровотечение из десен, геморроидальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки); нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы (гематурия); травмы, отравления и осложнения процедур (синяки), сосудистые нарушения (экхимозы).

Аллергические реакции и серьезные кожные реакции

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

В клинических исследованиях у пациентов с миеломой, ранее получавших лечение леналидомидом/дексаметазоном по сравнению с контрольной группой, преимущественно выявлялись базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

ММ

Случаи ОМЛ наблюдались в ходе клинических исследований у пациентов с ВДММ, получавших лечение леналидомидом в комбинации с мелфаланом, или сразу после приема высоких доз мелфалана (ВДМ) и ТАГК (см. раздел «Особенности применения»). Это повышение не наблюдалось в клинических исследованиях у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с низкой дозой дексаметазона, по сравнению с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднисоном.

МДС

Базальные переменные, включая комплекс цитогенетических и TP53 мутаций, ассоциируются с прогрессированием ОМЛ у пациентов, зависимых от трансфузий и имеющих генетическую аномалию Del (5q). По оценкам, прогнозируемый двухлетний кумулятивный риск прогрессирования ОМЛ составлял 13,8 % у пациентов с аномалией Del (5q) по сравнению с 17,3 % у пациентов с аномалией Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией и 38,6 % у пациентов со сложным кариотипом.

В ретроспективном анализе клинического исследования леналидомида при МДС оцененный двухлетний показатель прогрессирования до ОМЛ составлял 27,5 % у пациентов с положительным IHC-p53 и 3,6 % у пациентов с отрицательным IHC-p53. У пациентов с положительным IHC-p53 наблюдался более низкий показатель прогрессирования до ОМЛ среди пациентов, достигших ответа в виде отсутствия потребности в трансфузиях (11,1 %) по сравнению с теми, кто не достиг ответа (34,8 %).

Поражения печени

Сообщалось о следующих побочных реакциях в пострегистрационный период (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально с летальным исходом), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

Редко наблюдались случаи рабдомиолиза, некоторые из них возникали при взаимодействии леналидомида с препаратами группы статинов.

Поражения щитовидной железы

Сообщалось о случаях развития гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел «Особенности применения»).

Реакция «опухолевого всплеска» (РОВ) и синдром лизиса опухоли (СЛО)

В клиническом исследовании MCL-002 примерно у 10 % пациентов, получавших лечение леналидомидом, возникала РОВ по сравнению с 0 % в контрольной группе. Большинство случаев возникали в течение первого цикла, все оценивались как связанные с лечением, большинство имели степень тяжести I или II. Пациенты с высоким МПИ (международным прогностическим индексом) в диагнозе или большой опухолевой массой (по крайней мере одна опухоль ≥ 7 см в наибольшем диаметре) на начало терапии могут иметь риск возникновения РОВ. В исследовании MCL-002 о СЛО сообщалось у одного пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном исследовании MCL-001 примерно у 10 % субъектов возникала РОВ; все сообщения касались степени I или II по тяжести и все оценивались как связанные с лечением. Большинство случаев происходило в первом цикле. В исследовании MCL-001 о СЛО сообщений не было (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании NHL-007 о возникновении РОВ сообщалось у 13,0 % пациентов в группе леналидомид/ритуксимаб против 0,7 % пациентов в группе плацебо/ритуксимаб. Большинство сообщений о РОВ (18 из 19) в группе леналидомид/ритуксимаб имели место в течение первых двух циклов лечения. В группе леналидомид/ритуксимаб у одного пациента с ФЛ наблюдалась РОВ III степени, тогда как в группе плацебо/ритуксимаб не было ни одного пациента с такой реакцией. В исследовании NHL-008 РОВ наблюдалась у 4,0 % пациентов с ФЛ (из них 3 сообщения о степени I и 4 сообщения о степени II тяжести реакции); одно сообщение оценили как серьезное. В исследовании NHL-007 в группе леналидомид/ритуксимаб СЛО наблюдалась у двух пациентов с ФЛ (1,4 %) и не наблюдалась ни у одного пациента с ФЛ из группы плацебо/ритуксимаб; ни у одного из пациентов не было реакции III или IV степени. СЛО наблюдалась у одного пациента с ФЛ (0,6 %) в исследовании NHL-008. Это событие было идентифицировано как серьезная побочная реакция III степени. В исследовании NHL-007 ни один из пациентов не прекратил терапию леналидомидом/ритуксимабом из-за РОВ или СЛО.

Поражения со стороны желудочно-кишечного тракта

Во время лечения леналидомидом сообщалось о перфорациях желудочно-кишечного тракта. Перфорации желудочно-кишечного тракта могут приводить к септическим осложнениям и могут быть связаны с летальным исходом.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через установленную систему.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере; по 1 или по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-V, Блок-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No. 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India/

Unit-V, Block-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No. 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.