ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛИКВЕСТИЯ® (LIQUESTIA)

Состав:

действующее вещество: фебуксостат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит фебуксостата 80 мг или 120 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармеллоза, лактоза безводная, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

пленочная оболочка: спирт поливиниловый (Е 1203), диоксид титана (Е 171), макрогол 3350 (Е 1521), тальк (Е 553b), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 80 мг: таблетки продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением «80» на одной стороне и гладкие на другой;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 120 мг: таблетки продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением «120» на одной стороне и гладкие на другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, подавляющие образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется в ходе следующей реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза катализирует обе стадии этой реакции. Фебуксостат представляет собой производное 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого обусловлено снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови за счёт селективного ингибирования ксантиноксидазы. Фебуксостат — это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его константа ингибирования (Ki) in vitro составляет менее 1 наномоля. Было показано, что фебуксостат значительно подавляет активность как окисленной, так и восстановленной форм ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза, оратофосфорибозилтрансфераза, оратидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и безопасность

Подагра. Эффективность фебуксостата была подтверждена в трёх основных исследованиях III фазы (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), в которые включили 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований III фазы фебуксостат обеспечивал более выраженное снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и поддержание её на надлежащем уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в исследованиях APEX и FACT была доля пациентов, у которых в течение последних трёх месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании III фазы CONFIRMS, результаты которого стали доступны после первой регистрации фебуксостата, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов (см. раздел «Особенности применения»).

Исследование APEX: исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринолом III фазы (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) представляло собой рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое исследование продолжительностью 28 недель. Всего было рандомизировано 1072 пациента: плацебо (n=134), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=267), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n=269), фебуксостат 240 мг 1 раз в сутки (n=134) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n=258) для пациентов с исходной концентрацией креатинина в сыворотке ≤ 1,5 мг/дл или 100 мг 1 раз в сутки (n=10) для пациентов с исходной концентрацией креатинина в сыворотке > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендованной дозы).

Исследование APEX показало статистически значимое преимущество обоих режимов лечения — фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки — по сравнению с аллопуринолом в стандартной дозе 300 мг (n = 258)/100 мг (n=10) в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (см. табл. 1 ниже). На рис. 1 показаны средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке в зависимости от времени для каждой терапевтической группы лечения в обоих основных исследованиях III фазы.

Рисунок 1. Средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке по данным объединённых опорных исследований (фаза III)

**

**

Примечание: 509 пациентов получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз в сутки; 10 пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке > 1,5 мг/дл и < 2,0 мг/дл получали аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз в сутки (10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе, в 2 раза превышающей максимальную рекомендованную.

Исследование FACT: исследование эффективности фебуксостата с контролем по аллопуринолу (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) III фазы было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым исследованием продолжительностью 52 недели. Всего было рандомизировано 760 пациентов: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 256), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n = 253).

Исследование FACT показало статистически значимое преимущество обоих режимов — фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки — по сравнению с аллопуринолом в стандартной дозе 300 мг в снижении и поддержании концентрации мочевой кислоты в сыворотке ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

В табл. 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.

Таблица 1

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в течение трёх последних ежемесячных визитов

Способность фебуксостата быстро снижать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке была быстрой и продолжительной. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось далее в течение лечения.

Исследование CONFIRMS: исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием III фазы продолжительностью 26 недель, проведённым для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг у пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего было рандомизировано 2269 пациентов: фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки (n=757), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n=756). По крайней мере, у 65 % пациентов имелись нарушения функции почек лёгкой и умеренной степени (клиренс креатинина 30–89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 недель.

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на последнем визите составила 45 % в группе фебуксостата 40 мг, 67 % — в группе фебуксостата 80 мг и 42 % — в группе аллопуринола 300/200 мг.

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушениями функции почек. В исследовании APEX оценивали эффективность препарата у 40 пациентов с нарушениями функции почек (т.е. с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата снижали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах приёма фебуксостата у 44 % пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 45 % (120 мг 1 раз в сутки) и у 60 % (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0 % в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо.

При этом клинически значимых различий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев не отмечалось независимо от функционального состояния почек (58 % в группе с нормальной функцией почек и 55 % в группе с тяжёлым нарушением функции почек).

Проспективный анализ, проведённый с участием пациентов с подагрой и нарушениями функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно более эффективным: уровень мочевой кислоты в сыворотке снижался < 6,0 мг/дл по сравнению с аллопуринолом 300 мг / 200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек лёгкой и умеренной степени (65 % испытуемых).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл. Исходная сывороточная концентрация мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл отмечалась примерно у 40 % пациентов (объединённые исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл на последних 3 визитах) была достигнута в подгруппах фебуксостата: у 41 % пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 48 % пациентов (120 мг 1 раз в сутки) и у 66 % пациентов (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 9 % в группе аллопуринола 300 мг/100 мг 1 раз в сутки и 0 % в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (с сывороточной концентрацией мочевой кислоты < 6,0 мг/дл на последнем визите), в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, составила 27 % (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки — 49 % (125/254), аллопуринол 300 мг/200 мг 1 раз в сутки — 31 % (72/230).

Клинические результаты: доля пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры

Исследование APEX: в течение 8-недельного профилактического периода пациенты из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36 %), нуждавшиеся в терапии приступов подагры, сравнивались с пациентами, принимавшими фебуксостат 80 мг (28 %), аллопуринол 300 мг (23 %) или плацебо (20 %). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. От 46 % до 55 % пациентов получали лечение приступов подагры с 8-й по 28-ю неделю. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4 недель испытаний (24–28 недели), наблюдались у 15 % пациентов (фебуксостат 80, 120 мг), 14 % пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20 % пациентов (плацебо).

Исследование FACT: в течение 8-недельного профилактического периода пациенты из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36 %), нуждавшиеся в терапии приступов подагры, сравнивались с обеими терапевтическими группами, принимавшими фебуксостат 80 мг (22 %) или аллопуринол 300 мг (21 %). В течение 8-недельного профилактического периода частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64 % и 70 % пациентов, получавших лечение в связи с приступами подагры с 8-й по 52-ю неделю). Приступы подагры в течение последних 4 недель испытаний (49–52 недели) наблюдались у 6–8 % пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг) и у 11 % пациентов (аллопуринол 300 мг).

Доля пациентов, нуждавшихся в лечении обострений подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке после лечения снижалась до < 6,0 мг/дл, < 5,0 мг/дл или < 4,0 мг/дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥ 6,0 мг/дл в последние 32 недели лечения (с 20–24 недели по 49–52 неделю).

Во время исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры (1 день каждые 6 месяцев), составила 31 % и 25 % в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры, между группами, принимавшими фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.

Долгосрочные расширенные открытые исследования. Исследование EXCEL (C02-021): EXCEL было трёхлетним, открытым, многоцентровым, рандомизированным, расширенным, контролируемым аллопуринолом исследованием безопасности III фазы, проведённым для оценки безопасности у пациентов, прошедших основные исследования III фазы (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1086 пациентов, принимавших: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 649), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 292) или аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n = 145). Около 69 % пациентов не требовали коррекции терапии для достижения окончательного стабильного лечения. Пациенты, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты которых при трёхкратном последовательном измерении составляли > 6,0 мг/дл, были исключены из исследования.

Уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты со временем не изменились (например, у 91 % и 93 % пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах соответственно 80 мг и 120 мг, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты составляли менее 6,0 мг/дл на 36-м месяце).

По данным трёхлетнего наблюдения у менее чем 4 % пациентов, нуждавшихся в лечении приступов, отмечено снижение частоты приступов подагры на 16–24 месяце и 30–36 месяце (т.е. более чем у 96 % пациентов не было необходимости в лечении приступов).

У 46 % и 38 % пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом соответственно в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса с начала до последнего визита.

Исследование FOCUS (TMX-01-005) было пятилетним, открытым, многоцентровым, расширенным исследованием безопасности II фазы, проведённым с участием пациентов, завершивших 4-недельный приём фебуксостата с двойным слепым дозированием в испытании TMX-00-004. Исследование включало 116 пациентов, которые изначально получали фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. У 62 % пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл коррекция дозы не была необходима, а 38 % пациентов требовали коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.

Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент последнего визита составила более 80 % (81–100 %) в каждой из групп по дозе фебуксостата.

В клинических исследованиях III фазы у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0 %). Частота этих изменений была схожа с таковой при приёме аллопуринола (4,2 %) (см. раздел «Особенности применения»). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5 %) или аллопуринол (5,8 %) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ [тиреотропный гормон] (> 5,5 мкМО/мл) (см. раздел «Особенности применения»).

Послереегистрационные долгосрочные исследования. Исследование CARES представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование отсутствия меньшей эффективности, в ходе которого сравнивались результаты сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализацию по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевание периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (sUA) менее 6 мг/дл дозу фебуксостата титровали с 40 мг до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг с 300 до 600 мг для пациентов с нормальной функцией почек и лёгкой почечной недостаточностью и с 200 до 400 мг для пациентов с умеренной почечной недостаточностью.

Первичной конечной точкой в исследовании CARES было время до первого появления серьёзных побочных сердечно-сосудистых явлений (СПССЯ), составной нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта, смерти от сердечно-сосудистых патологий и нестабильной стенокардии с неотложной коронарной реваскуляризацией.

Конечные показатели (первичные и вторичные) оценивали методом ИТТ-анализа (ИТТ — англ. intention-to-treat), включая всех субъектов, которые были рандомизированы и получили по крайней мере одну дозу препарата в ходе двойного слепого исследования.

В целом 56,6 % пациентов прекратили пробное лечение преждевременно, а 45 % пациентов завершили не все визиты исследования.

В целом, 6190 пациентов находились под наблюдением в течение 32 месяцев, средняя продолжительность воздействия составила 728 дней у пациентов группы фебуксостата (n = 3098) и 719 дней у пациентов группы аллопуринола (n = 3092).

Первичная конечная точка наблюдалась с аналогичными показателями в группах лечения фебуксостатом и аллопуринолом (10,8 % против 10,4 % пациентов соответственно; отношение рисков [ОР] 1,03; двусторонний повторный 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,89–1,21).

При анализе отдельных СПССЯ частота смертности от сердечно-сосудистых патологий была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (4,3 % против 3,2 % пациентов; ОР 1,34; 95 % ДИ 1,03–1,73). Частота других СПССЯ была схожа в группах фебуксостата и аллопуринола: нелетального инфаркта миокарда (3,6 % против 3,8 % пациентов; ОР 0,93; 95 % ДИ 0,72–1,21), нелетального инсульта (2,3 % против 2,3 % пациентов; ОР 1,01; 95 % ДИ 0,73–1,41) и экстренной реваскуляризации при нестабильной стенокардии (1,6 % против 1,8 % пациентов; ОР 0,86; 95 % ДИ 0,59–1,26).

Частота смертности от всех причин также была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (7,8 % против 6,4 % пациентов; ОР 1,22; 95 % ДИ 1,01–1,47), что в основном обусловлено более высоким уровнем смертности от сердечно-сосудистых патологий в этой группе (см. раздел «Особенности применения»).

Уровни госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозных тромбоэмболических явлений и госпитализации по поводу транзиторных ишемических атак были сопоставимы в группах фебуксостата и аллопуринола.

Исследование FAST было проспективным, рандомизированным, открытым, с ослеплением конечной точки, в котором сравнивали профиль безопасности фебуксостата и аллопуринола при сердечно-сосудистых заболеваниях у пациентов с хронической гиперурикемией (в условиях, когда отложения уратов уже произошли) и факторами сердечно-сосудистого риска (т.е. пациенты в возрасте от 60 лет с по крайней мере одним фактором сердечно-сосудистого риска). Пациенты, соответствовавшие критериям, получали лечение аллопуринолом до рандомизации, и при необходимости требовалась коррекция дозы в соответствии с клинической оценкой, рекомендациями EULAR [European League Against Rheumatism — Европейская лига борьбы с ревматизмом] и утверждённой дозой. В конце начальной фазы приёма аллопуринола пациенты с уровнем sUA < 0,36 ммоль/л (<6 мг/дл), получавшие максимальную переносимую дозу или максимальную разрешённую дозу аллопуринола, были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения лечения фебуксостатом или аллопуринолом. Первичной конечной точкой исследования FAST было время до первого появления любого события совокупной конечной точки, включавшей: 1) госпитализацию по поводу инфаркта миокарда (ИМ), не угрожающего жизни / положительного биомаркера острого коронарного синдрома (ОКС); 2) инсульт, не угрожающий жизни; 3) смерть вследствие сердечно-сосудистых нарушений. Первичный анализ основывался на ОТ-анализе (ОТ — on-treatment).

В целом было рандомизировано 6128 пациентов: 3063, получавших фебуксостат и 3065 — аллопуринол.

В первичном ОТ-анализе фебуксостат не уступал аллопуринолу по частоте первичной конечной точки, наблюдавшейся у 172 пациентов (1,72/100 пациенто-лет), получавших фебуксостат, по сравнению с 241 пациентом (2,05/100 пациенто-лет), получавших аллопуринол, с скорректированным ОР 0,85 (95 % ДИ: 0,70, 1,03), p < 0,001. ОТ-анализ для первичной конечной точки в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом или ОКС в анамнезе не показал существенной разницы между группами лечения: в группе фебуксостата было 65 (9,5 %) пациентов с нежелательными явлениями и 83 (11,8 %) пациентов — в группе аллопуринола; скорректированное ОР 1,02 (95 % ДИ: 0,74–1,42); р = 0,202.

Лечение фебуксостатом не ассоциировалось с увеличением сердечно-сосудистой смертности или смерти от всех причин в целом и в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом или ОКС в анамнезе. В целом в группе фебуксостата было меньше смертей (62 случая сердечно-сосудистой смерти и 108 случаев смерти от всех причин), чем в группе аллопуринола (82 случая сердечно-сосудистой смерти и 174 случая смерти от всех причин).

Наблюдалось большее снижение уровня мочевой кислоты при лечении фебуксостатом по сравнению с лечением аллопуринолом.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). Эффективность и безопасность применения фебуксостата для профилактики и лечения при СЛО оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие в отношении снижения уровня уратов по сравнению с аллопуринолом.

FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1), двойное слепое, опорное исследование III фазы, проведённое для сравнения фебуксостата в дозировке 120 мг 1 раз в сутки и аллопуринола в дозировке 200–600 мг в сутки (средняя суточная доза аллопуринола ± стандартное отклонение: 349,7 ± 112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке. Отобранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичные конечные точки представляли собой площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в сыворотке (AUC sUA1–8) и изменение уровня креатинина в сыворотке (sC) с первого по восьмой день каждая.

В исследование было включено 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получавших химиотерапию и имевших средний/высокий риск развития СЛО. Среднее значение AUC sUA1–8 (мг×ч/дл) было значительно ниже при приёме фебуксостата (514,0 ± 225,71 по сравнению с 708,0 ± 234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: –196,794 [95 % ДИ: –238.600; –154.988]; p < 0,0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении фебуксостата, начиная с первых 24 часов лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между фебуксостатом и аллопуринолом не было (–0,83 ± 26,98 по сравнению с –4,92 ± 16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4,0970 [95 % ДИ: –0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). С учётом вторичных конечных точек, статистически значимых различий по частоте развития лабораторно подтверждённого СЛО не было (8,1 % и 9,2 % для фебуксостата и аллопуринола соответственно; ОР: 0,875 [95 % ДИ: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488) и клиники синдрома распада опухоли не было (1,7 % и 1,2 % для фебуксостата и аллопуринола соответственно; ОР: 0,994 [95 % ДИ: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций, составила 67,6 % по сравнению с 64,7 % и 6,4 % по сравнению с 6,4 % для фебуксостата и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие в отношении снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке по сравнению с аллопуринолом. Данные по сравнению фебуксостата и расбуриказы на данный момент отсутствуют. Эффективность и безопасность применения фебуксостата не были установлены для пациентов с острым тяжёлым СЛО, например для пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют.

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) и площадь под кривой (AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах от 120 мг до 300 мг увеличение AUC было большим, чем пропорционально дозе. При применении доз 10–240 мг каждые 24 часа накопления фебуксостата не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t1/2) фебуксостата составлял приблизительно 5–8 часов. Был проведён популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, принимавших фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров были схожи с таковыми у здоровых добровольцев, что является хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.

Всасывание. Фебуксостат быстро (tmax (время достижения максимальной концентрации) 1,0–1,5 часа) и хорошо (по крайней мере 84 %) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки Сmax соответственно составляет 2,8–3,2 мкг/мл и 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность таблеток фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Сmax снижалась на 49 % и 38 %, а AUC — на 18 % и 16 % соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени снижения уровня мочевой кислоты в плазме крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом, фебуксостат можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение. Предполагаемый объём распределения в равновесном состоянии (Vss/F) фебуксостата изменяется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2 % и не изменяется при повышении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91 %.

Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путём конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р 450 (CYP). Всего описано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата, 3 из которых были выявлены у человека в плазме крови. Исследования in vitro на микросомах печени человека свидетельствовали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 и CYP2С9, тогда как глюкуронид фебуксостата образуется главным образом под действием УДФ-глюкуронилтрансферазы 1А1, 1А8, 1А9.

Выведение. Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После перорального применения 14С-фебуксостата в дозе 80 мг приблизительно 49 % выводилось с мочой в виде неизменённого фебуксостата (3 %), ацилглюкуронида действующего вещества (30 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13 %) и других неизвестных метаболитов (3 %). Кроме почечной экскреции, приблизительно 45 % выводилось с калом в виде неизменённого фебуксостата (12 %), ацилглюкуронида действующего вещества (1 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25 %) и других неизвестных метаболитов (7 %).

Почечная недостаточность. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено изменений Сmax фебуксостата у пациентов с лёгкой, умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась приблизительно в 1,8 раза с 7,5 мкг×ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг×ч/мл у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью лёгкой или умеренной степени коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Печёночная недостаточность. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с лёгкой (класс А по шкале Чайлда — Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлда — Пью) печёночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследование лекарственного средства у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда — Пью) не проводилось.

Возраст. При многократном пероральном применении фебуксостата не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол. При многократном пероральном применении фебуксостата Сmax и AUC фебуксостата у женщин были на 24 % и 12 % выше, чем у мужчин. Однако Сmax и AUC, скорректированные по массе тела, были схожи в обеих группах, поэтому изменение дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.

Клинические характеристики.

Показания.

Ликвестия® 80 мг и Ликвестия® 120 мг

Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, включая наличие тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.

Ликвестия® 120 мг

Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов, получающих химиотерапию по поводу гематологических злокачественных новообразований со средним или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛО).

Лекарственное средство Ликвестия® показано взрослым пациентам.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу препарата, указанному в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Меркаптопурин/азатиоприн.

В соответствии с механизмом действия фебуксостат подавляет ксантиноксидазу, поэтому одновременное применение не рекомендуется. Подавление ксантиноксидазы может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови, что может вызвать миелотоксическую реакцию.

При одновременном применении с фебуксостатом дозу меркаптопурина/азатиоприна следует снизить до 20 % или менее от ранее назначенной дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Адекватность предложенной коррекции дозы, основанной на моделировании и имитационном анализе доклинических данных на крысах, была подтверждена результатами клинического исследования взаимодействия лекарственных средств с участием здоровых добровольцев, получавших азатиоприн 100 мг отдельно и уменьшенную дозу азатиоприна (25 мг) в комбинации с фебуксостатом (40 или 120 мг).

Отсутствуют данные о безопасности применения фебуксостата во время цитотоксической химиотерапии.

Исследования взаимодействия фебуксостата с другими цитотоксическими химиопрепаратами не проводились.

Розиглитазон / субстраты CYP2C8.

Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro. В ходе исследования одновременное применение 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и однократного перорального приема дозы розиглитазона 4 мг у здоровых добровольцев не оказывало влияния на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглитазона, что демонстрирует, что фебуксостат не подавляет фермент CYP2C8 in vivo. Таким образом, одновременное применение фебуксостата и розиглитазона или других субстратов CYP2C8 не требует коррекции дозы этих препаратов.

Теофиллин. Проведено исследование взаимодействия фебуксостата с участием здоровых добровольцев для оценки влияния подавления ксантиноксидазы на повышение уровня теофиллина в циркулирующей крови, наблюдавшееся с другими ингибиторами ксантиноксидазы. Одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не вызывало фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых предостережений. Данных по дозе фебуксостата 120 мг нет.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронидации.

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронидации, например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и пробенецид, теоретически могут изменять выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостата (Cmax — на 28 %, AUC — на 41 %, t1/2 (период полувыведения) — на 26 %). В ходе клинических исследований применение напроксена и других НПВС / ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций.

Фебуксостат можно применять одновременно с напроксеном без изменения их доз.

Индукторы глюкуронидации.

Мощные индукторы УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостата. У пациентов, принимающих мощные индукторы глюкуронидации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1–2 недели одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронидации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме крови.

Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин.

Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без изменения доз препаратов.

Также не требуется изменять дозу фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение фебуксостата с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение фебуксостата (80 мг или 120 мг 1 раз в сутки) с варфарином у здоровых добровольцев не влияло на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на МНО (международное нормализованное отношение) и активность фактора VІІ.

Дезипрамин / субстраты CYP2D6.

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22 %, что свидетельствует о слабом подавляющем действии фебуксостата на фермент CYP2D6 in vivo.

Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов CYP2D6 нет необходимости изменять их дозы.

Антациды.

При одновременном применении с антацидами, содержащими гидроксид магния и гидроксид алюминия, отмечается задержка всасывания фебуксостата (примерно на 1 час) и снижение Cmax на 32 %, однако AUC фебуксостата существенно не изменяется, поэтому фебуксостат можно сочетать с антацидами.

Особенности применения.

Сердечно-сосудистые заболевания.

У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, инфарктом миокарда, инсультом или нестабильной стенокардией) в ходе разработки препарата и в одном пострегистрационном исследовании (CARES) отмечалось большее количество сердечно-сосудистых нарушений, угрожающих жизни, при применении фебуксостата по сравнению с аллопуринолом.

Однако последующее пострегистрационное исследование (FAST) показало, что применение фебуксостата не уступало аллопуринолу по частоте возникновения сердечно-сосудистых нарушений, как с угрозой для жизни, так и без нее.

Лечение этой группы пациентов следует проводить с осторожностью и с регулярным контролем их состояния. Более подробно о безопасности применения фебуксостата для сердечно-сосудистой системы см. в разделах «Фармакодинамика» и «Побочные реакции».

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛП.

Пациенты, получающие химиотерапию по поводу гематологических злокачественных новообразований со средним или высоким риском СЛП и применяющие лекарственное средство Ликвестия®, при наличии клинических показаний должны находиться под наблюдением кардиолога.

Аллергия/гиперчувствительность к лекарственным средствам.

В рамках постмаркетингового наблюдения были редкие сообщения о серьезных аллергических реакциях / реакциях гиперчувствительности, включая случаи угрожающего жизни синдрома Стивенса — Джонсона, токсического эпидермального некролиза и острых анафилактических реакций/шока. В большинстве случаев такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостата. У некоторых, но не у всех пациентов имелись нарушения функции почек и/или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, включая медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), в отдельных случаях сопровождались лихорадкой, гематологическими нарушениями, почечной или печеночной недостаточностью.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах гиперчувствительности/аллергии, а также за ними следует наблюдать на предмет развития таких реакций. При появлении серьезных аллергических реакций / реакций гиперчувствительности, в частности синдрома Стивенса — Джонсона, применение фебуксостата необходимо немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у пациента ранее имели место аллергическая реакция / реакция гиперчувствительности, включая синдром Стивенса — Джонсона, а также острые анафилактические реакции/шок, повторное назначение фебуксостата противопоказано.

Обострение (приступ) подагры.

Лечение фебуксостатом следует начинать только в период после обострения заболевания. Фебуксостат может спровоцировать приступ подагры в начале лечения из-за изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке вследствие выхода уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначать НПВС или колхицин в течение не менее 6 месяцев для профилактики приступов подагры.

При развитии приступа подагры на фоне применения фебуксостата лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложение ксантинов.

У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леша — Нихана) возможно значительное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что в редких случаях сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. Этого не наблюдалось в опорном клиническом исследовании фебуксостата при СЛП. В связи с ограниченным опытом применения фебуксостата он не показан пациентам с синдромом Леша — Нихана.

Меркаптопурин/азатиоприн.

Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, которые одновременно получают меркаптопурин/азатиоприн, поскольку угнетение ксантиноксидазы фебуксостатом может привести к повышению концентрации меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови и вызвать тяжелую токсичность.

Если комбинацию избежать невозможно, состояние пациентов следует тщательно контролировать. Рекомендуется снизить дозу меркаптопурина или азатиоприна до 20 % или менее от ранее назначенной дозы для предотвращения возможных гематологических эффектов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов следует тщательно контролировать, а дозу меркаптопурина/азатиоприна в дальнейшем корректировать в зависимости от терапевтического ответа и возможных токсических эффектов.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов.

Опыт применения фебуксостата у данной категории пациентов отсутствует, поэтому применение лекарственного средства не показано.

Теофиллин.

Однократное одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не выявило фармакокинетических взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без риска повышения концентрации теофиллина в плазме крови. Данных по дозе фебуксостата 120 мг нет.

Заболевания печени.

В ходе комбинированной фазы III клинических исследований у 5,0 % пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей, поэтому рекомендуется проверять функциональные печеночные пробы до назначения фебуксостата и во время лечения при наличии показаний.

Заболевания щитовидной железы.

У 5,5 % пациентов, длительно получавших фебуксостат, отмечалось повышение уровня ТТГ (> 5,5 мкМО/мл) в ходе долгосрочных открытых расширенных исследований. Поэтому лекарственное средство следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции щитовидной железы.

Лактоза.

Лекарственное средство содержит лактозу. Если у пациента установлено непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом перед приемом этого лекарственного средства.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния препарата на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. В ходе исследований на животных не было отмечено прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. Фебуксостат не следует применять во время беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает негативное влияние на развитие новорожденных, которых кормят этим молоком. Риск попадания препарата в грудное молоко не может быть исключен. Фебуксостат не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность

Исследования фертильности на животных в дозе 48 мг/кг/сут не выявили зависимости побочных реакций от дозы. Влияние лекарственного средства Ликвестия® на репродуктивную функцию человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезий и нарушений четкости зрения на фоне применения фебуксостата. Поэтому пациентам, принимающим лекарственное средство Ликвестия®, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в отсутствии вышеуказанных побочных явлений препарата.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Подагра. Рекомендуемая доза лекарственного средства Ликвестия® составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2–4 недель лечения, следует рассмотреть возможность увеличения дозы лекарственного средства Ликвестия® до 120 мг 1 раз в сутки. Эффект препарата проявляется достаточно быстро, что позволяет повторно определить концентрацию мочевой кислоты уже через 2 недели. Целью лечения является снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке и поддержание её на уровне ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Длительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). Рекомендуемая доза лекарственного средства Ликвестия® составляет 120 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи.

Применение лекарственного средства Ликвестия® следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 дней; однако длительность лечения может быть продлена до 9 дней в зависимости от продолжительности химиотерапии и клинической оценки.

Пациенты пожилого возраста. Для данной категории пациентов коррекция дозы не требуется.

Почечная недостаточность. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) эффективность и безопасность применения препарата изучены недостаточно. Пациентам с лёгкой или умеренной степенью нарушения функции почек коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность. Исследования эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) не проводились.

Подагра. При лёгком нарушении функции печени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения препарата при умеренном нарушении функции печени ограничен.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). Из основного исследования фазы III (FLORENCE) были исключены только субъекты с тяжелой печеночной недостаточностью. Для пациентов, включённых в исследование, коррекция дозы в связи с состоянием функции печени не требуется.

Способ применения

Для перорального применения.

Ликвестия® применяется перорально независимо от приема пищи.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ликвестия® у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные по применению отсутствуют.

Передозировка.

В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности.

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4072 пациента, получавших дозу от 10 до 300 мг), пострегистрационных исследованиях безопасности (исследование FAST: 3001 пациент, получавший дозу от 80 до 120 мг) и в ходе пострегистрационного наблюдения у пациентов с подагрой были обострения (приступы) подагры, нарушения функции печени, диарея, тошнота, головная боль, головокружение, одышка, сыпь, зуд, артралгия, миалгия, боль в конечностях, отёки и усталость. Эти реакции в большинстве случаев имели лёгкую и среднюю степень тяжести. В ходе пострегистрационного наблюдения поступали сообщения о редких случаях тяжёлых реакций гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из которых сопровождались системными реакциями, а также о редких случаях внезапной сердечной смерти.

В таблице 2 указаны побочные реакции, возникавшие у пациентов при применении фебуксостата. По частоте возникновения побочные реакции классифицированы следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000). Частота развития основана на данных исследований и пострегистрационном опыте у пациентов с подагрой.

В каждой группе по частоте развития побочные реакции представлены в порядке убывания степени тяжести.

Таблица 2.

Побочные реакции, наблюдавшиеся на фазе III комбинированных расширенных долгосрочных исследований, пострегистрационных исследований безопасности и в период пострегистрационного наблюдения у пациентов с подагрой.

* Побочные реакции, выявленные в рамках постмаркетингового анализа.

** Диарея, требовавшая терапии, и отклонения результатов функциональных проб печени от нормы, наблюдавшиеся в исследованиях фазы III, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином.

*** См. раздел «Фармакодинамика» относительно частоты обострений (приступов) подагры, наблюдавшихся на фазе III отдельных рандомизированных контролируемых исследований.

Побочные реакции, наблюдавшиеся во время после регистрации исследований безопасности.

Описание отдельных побочных реакций.

В рамках постмаркетингового наблюдения поступали сообщения о редких случаях тяжелых реакций гиперчувствительности на фебуксостат, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются прогрессирующей кожной сыпью с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться такими симптомами: кожными реакциями, характеризующимися инфильтрированными макулопапулезными высыпаниями, генерализованными или эксфолиативными высыпаниями, а также поражениями кожи, отеком лица, лихорадкой, гематологическими нарушениями, такими как тромбоцитопения и эозинофилия, и поражением отдельных органов или нескольких органов (печень и почки, включая тубулоинтерстициальный нефрит).

Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев терапии. Частота приступов подагры снижалась со временем. При применении фебуксостата рекомендуется профилактика острых приступов подагры.

Синдром лизиса опухоли (СЛО).

Резюме профиля безопасности.

В ходе рандомизированного, двойного слепого опорного исследования фазы III FLORENCE (FLO-01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (346 пациентов, получающих химиотерапию по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛО), побочные реакции наблюдались только у 22 (6,4 %) пациентов, а именно у 11 (6,4 %) пациентов в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций были легкой или умеренной степени тяжести.

В целом в ходе исследования FLORENCE дополнительных подозрений в отношении безопасности применения фебуксостата пациентам с подагрой не было, за исключением нижеперечисленных трех побочных реакций (см. табл. 2).

Со стороны сердца: нечасто — блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.

Со стороны сосудов: нечасто — кровотечения.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Данное лекарственное средство не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере. По 2 или 4 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «Фармак» (производство из продукции in bulk фирмы-производителя Дженефарм С.А., Греция).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.