Левомак

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛЕВОМАК (LEVOMAC)

Состав:

действующее вещество: левофлоксацин;

1 таблетка содержит левофлоксацина гемигидрата, эквивалентное левофлоксацину 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, полисорбат 80, кросповидон, тальк, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, гидроксипропилметилцеллюлоза, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), пропиленгликоль, диэтилфталат.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричнево-красного цвета, гладкие с обеих сторон (250 мг);

таблетки капсуловидной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, коричнево-красного цвета, гладкие с обеих сторон (500 мг).

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Фторхинолоны.

Код АТХ J01M A12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Левофлоксацин — это синтетическое антибактериальное средство из группы фторхинолонов, являющееся
S-энантиомером рацемической смеси лекарственного средства офлоксацина.

Механизм действия

Как антибактериальное средство из группы фторхинолонов, левофлоксацин действует на комплекс ДНК-ДНК-гиразы и топоизомеразы IV.

Соотношение фармакокинетика / фармакодинамика

Степень бактериальной активности левофлоксацина зависит от соотношения максимальной концентрации в сыворотке крови (Сmax) или площади под фармакокинетической кривой (АUC) и минимальной подавляющей (ингибирующей) концентрации (МПК (MIC)).

Механизм резистентности

Устойчивость к левофлоксацину развивается посредством поэтапного процесса мутаций целевого участка в обеих топоизомеразах II типа — ДНК-гиразе и топоизомеразе IV. Другие механизмы резистентности, такие как барьеры проникновения (характерные для Pseudomonas aeruginosa) и механизмы выведения, также могут влиять на чувствительность к левофлоксацину.

Наблюдается перекрёстная резистентность между левофлоксацином и другими фторхинолонами. Благодаря механизму действия, как правило, отсутствует перекрёстная резистентность между левофлоксацином и другими классами противобактериальных средств.

Граничные значения

Рекомендованные Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST) граничные значения МПК (MIC) для левофлоксацина, разделяющие чувствительные микроорганизмы от умеренно чувствительных (промежуточно резистентных) и умеренно чувствительных от резистентных организмов, указаны в приведённой ниже таблице тестирования МПК (мг/л).

Клинические граничные значения МПК (MIC) EUCAST для левофлоксацина (версия 10.0, 2020-01-01):

Патоген	Чувствительные	Резистентные
Enterobacterales	≤ 0,5 мг/л	> 1 мг/л
Pseudomonas spp.	≤ 0,001 мг/л	> 1 мг/л
Acinetobacter spp.	≤ 0,5 мг/л	> 1 мг/л
Staphylococcus aureus (коагулазонегативные стафилококки)	≤ 0,001 мг/л	> 1 мг/л
Enterococcus spp.1	≤ 4 мг/л	> 4 мг/л
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,001 мг/л	> 2 мг/л
Streptococcus A, B, C и G	≤ 0,001 мг/л	> 2 мг/л
Haemophilus influenzae	≤ 0,06 мг/л	> 0,06 мг/л
Moraxella catarrhalis	≤ 0,125 мг/л	> 0,125 мг/л
Helicobacter pylori	≤ 1 мг/л	> 1 мг/л
Aerococcus sanguinicola и urinae	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Aeromonas spp.	≤ 0,5 мг/л	> 1 мг/л
Фк/Фд (не связанные с видами) граничные значения	≤ 0,5 мг/л	> 1 мг/л
1: только неосложненные инфекции мочевыводящих путей 2: Заключение о чувствительности можно сделать на основании чувствительности к ципрофлоксацину

Распространенность резистентности может варьироваться в зависимости от географического региона и времени для отдельных видов, и желательно получать местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости следует проконсультироваться со специалистом, если местная распространенность резистентности такова, что эффективность препарата, по крайней мере для некоторых типов инфекций, вызывает сомнения.

Обычно чувствительные виды Аэробные грамположительные бактерии: Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus метициллинчувствительный, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci групп С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes. Аэробные грамотрицательные бактерии: Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Haemophilus para-influenzae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri. Анаэробные бактерии: Peptostreptococcus. Другие: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum. Виды, в отношении которых приобретённая резистентность может быть проблемой Аэробные грамположительные бактерии: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus метициллинрезистентный*, коагулазонегативный Staphylococcus spp. Аэробные грамотрицательные бактерии: Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Анаэробные бактерии: Bacteroides fragilis. Естественно резистентные штаммы Аэробные грамположительные бактерии: Enterococcus faecium.

*Метициллинрезистентный S. aureus , с большой вероятностью, может иметь перекрестную резистентность к фторхинолонам, включая левофлоксацин.

Фармакокинетика.

Всасывание. При пероральном приёме левофлоксацин быстро и почти полностью всасывается, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа.

Абсолютная биодоступность составляет 99–100 %.

Пища слабо влияет на всасывание левофлоксацина.

Равновесная концентрация достигается в течение 48 часов при режиме дозирования 500 мг 1 или 2 раза в сутки.

Распределение. Около 30–40 % левофлоксацина связывается с белками плазмы крови. Средний объём распределения левофлоксацина составляет приблизительно 100 л после однократной и повторной дозы 500 мг, что указывает на широкое распределение в тканях организма.

Проникновение в ткани и жидкости организма. Продемонстрировано проникновение левофлоксацина в слизистую оболочку бронхов, бронхиальный секрет, ткань лёгких, альвеолярные макрофаги, лёгочную ткань, кожу (жидкость пузырей), ткань простаты и мочу. Однако левофлоксацин плохо проникает в цереброспинальную жидкость.

Биотрансформация. Левофлоксацин метаболизируется в очень незначительной степени; метаболитами являются диметил-левофлоксацин и левофлоксацин N-оксид. Эти метаболиты составляют < 5 % дозы и выделяются с мочой. Левофлоксацин стереохимически стабилен и не подвергается инверсии хиральной структуры.

Выведение. После перорального и внутривенного введения левофлоксацин выводится из плазмы крови относительно медленно (период полувыведения (t½) составляет 6–8 часов). Основное выведение происходит почками (> 85 % введённой дозы).

Средний общий клиренс левофлоксацина после однократной дозы 500 мг составлял

175±29,2 мл/мин.

Не наблюдается существенной разницы в фармакокинетике левофлоксацина после внутривенного и перорального введения, что свидетельствует о взаимозаменяемости этих путей введения.

Линейность. Левофлоксацин имеет линейную фармакокинетику в диапазоне от 50 до 1000 мг.

Пациенты с нарушением функции почек. На фармакокинетику левофлоксацина влияет степень нарушения функции почек. При ухудшении функции почек снижается почечное выведение и клиренс, а период полувыведения увеличивается, как показано в таблице ниже.

Фармакокинетика при почечной недостаточности после однократной пероральной дозы 500 мг:

Клиренс креатинина (мл/мин)	< 20	20–49	50–80
Почечный клиренс (мл/мин)	13	26	57
Период полувыведения (часы)	35	27	9

Пациенты пожилого возраста. Нет существенных различий в фармакокинетике левофлоксацина у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста, за исключением различий, связанных с клиренсом креатинина.

Гендерные различия. Отдельный анализ у пациентов женского и мужского пола продемонстрировал незначительные различия в фармакокинетике левофлоксацина в зависимости от пола. Нет доказательств того, что эти гендерные различия являются клинически значимыми.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные не выявляют особой опасности для человека на основании традиционных исследований токсичности однократной дозы, токсичности повторных доз, канцерогенного потенциала, а также токсичности для репродукции и развития.

Левофлоксацин не вызывал ухудшения фертильности или репродуктивной способности у крыс, а его единственным влиянием на плод было замедленное созревание в результате токсичности для матери.

Левофлоксацин не индуцировал генные мутации в клетках бактерий или млекопитающих, однако индуцировал хромосомные аберрации в клетках легких китайского хомяка in vitro. Эти эффекты можно объяснить ингибированием топоизомеразы II. Тесты in vivo (тест на микроядра, обмен сестринскими хроматидами, незапланированный синтез ДНК, доминантные летальные тесты) не выявили генотоксического потенциала.

Исследования на мышах показали, что левофлоксацин оказывает фототоксическое действие только при очень высоких дозах.

Левофлоксацин не проявил генотоксического потенциала в исследовании фотомутагенности, а в исследовании фотоканцерогенности он снижал развитие опухоли. Как и другие фторхинолоны, левофлоксацин продемонстрировал влияние на хрящ (пузыри и полости) у крыс и собак. Эти результаты чаще наблюдались у молодых животных.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат назначать взрослым для лечения следующих инфекций:

• Острый пиелонефрит и осложненные инфекции мочевыводящих путей.
• Хронический бактериальный простатит.
• Ингаляционная сибирская язва: постконтактная профилактика и лечение.

При перечисленных выше инфекциях препарат следует применять только в тех случаях, когда считается нецелесообразным использование антибактериальных препаратов, которые обычно рекомендуются для начальной терапии этих инфекций.
• Острый бактериальный синусит.
• Обострение хронического бронхита.
• Внебольничная пневмония.
• Осложненные инфекции кожи и мягких тканей.
• Неосложненный цистит.
Препарат также может использоваться для завершения курса терапии у пациентов, у которых отмечается улучшение при начальном лечении левофлоксацином внутривенно.
Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему использованию антибактериальных препаратов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к левофлоксацину или другим хинолонам, к любому компоненту препарата, эпилепсия, жалобы на побочные реакции со стороны сухожилий после предыдущего применения фторхинолонов, детский возраст до 18 лет, период беременности или грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на препарат

Соли железа, соли цинка, антациды, содержащие магний и алюминий, диданозин. Всасывание левофлоксацина значительно уменьшается при одновременном приеме с солями железа или антацидами, содержащими магний или алюминий, или диданозином (только для форм, содержащих буферные агенты алюминия или магния). Одновременное применение фторхинолонов с поливитаминами, содержащими цинк, приводит к снижению их пероральной абсорбции. Не рекомендуется принимать препараты, содержащие двухвалентные или трехвалентные катионы, такие как соли железа, соли цинка, антациды, содержащие магний или алюминий, или диданозин (только для форм диданозина, содержащих буферные агенты алюминия или магния), в течение 2 часов до/после применения левофлоксацина. Соли кальция минимально влияли на пероральную абсорбцию левофлоксацина.

Сукральфат

Биодоступность таблеток левофлоксацина значительно снижается при одновременном применении с сукральфатом. Если пациенту необходимо принимать как сукральфат, так и левофлоксацин, лучше принимать сукральфат через 2 часа после приема левофлоксацина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Теофиллин, фенбуфен или другие подобные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства

Фармакокинетическое взаимодействие левофлоксацина с теофиллином не выявлено. Однако возможно существенное снижение судорожного порога при одновременном применении хинолонов с теофиллином и нестероидными противовоспалительными препаратами, а также другими агентами, которые снижают судорожный порог. Концентрация левофлоксацина в присутствии фенбуфена была примерно на 13 % выше, чем при приеме только левофлоксацина.

Пробенецид и циметидин

Пробенецид и циметидин статистически достоверно влияют на выведение левофлоксацина.

Почечный клиренс левофлоксацина снижается в присутствии циметидина на 24 % и пробенецида на 34 %. Это связано с тем, что оба препарата способны блокировать канальцевую секрецию левофлоксацина. Однако при дозах, использовавшихся в ходе исследования, маловероятно, что статистически значимые кинетические различия имели клиническую значимость. Следует с осторожностью применять левофлоксацин одновременно с лекарственными средствами, влияющими на канальцевую секрецию, такими как пробенецид и циметидин, особенно у пациентов с почечной недостаточностью.

Другое

На фармакокинетику левофлоксацина при одновременном применении не оказывают клинически значимого влияния карбонат кальция, дигоксин, глибенкламид, ранитидин.

Влияние препарата на другие лекарственные средства

Циклоспорин

Период полувыведения циклоспорина увеличивается на 33 % при одновременном приеме с левофлоксацином.

Антагонисты витамина К

При одновременном применении с антагонистами витамина К (например, варфарином) сообщалось о повышении показателей коагуляции (ПВ/международное нормализованное отношение) и/или кровотечениях, которые могут быть выраженными. В связи с этим у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К, необходимо контролировать показатели коагуляции (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Левофлоксацин, как и другие фторхинолоны, следует применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, известные своей способностью удлинять интервал QT (например, антиаритмические средства класса IA и III, трициклические антидепрессанты и макролиды, антипсихотические препараты) (см. раздел «Особенности применения» («Удлинение интервала QT»)).

Другая важная информация

В исследовании фармакокинетического взаимодействия левофлоксацин не влиял на фармакокинетику теофиллина (который является пробным субстратом для CYP1A2), что свидетельствует о том, что левофлоксацин не является ингибитором CYP1A2.

Другие формы взаимодействия

Прием пищи

Клинически значимого взаимодействия с пищевыми продуктами не наблюдалось. Таблетки левофлоксацина, таким образом, можно принимать независимо от приема пищи.

Особенности применения.

Следует избегать применения левофлоксацина пациентам, у которых в прошлом наблюдались серьезные побочные реакции при применении препаратов, содержащих хинолоны или фторхинолоны (см. раздел «Побочные действия»).

Лечение этих пациентов левофлоксацином следует начинать только в случае отсутствия альтернативных вариантов лечения и после тщательной оценки соотношения польза/риск (см. также раздел «Противопоказания»).

Риск резистентности

Для метициллинрезистентного Staphylococcus aureus (MRSA) существует очень высокая вероятность совместной резистентности к фторхинолонам, включая левофлоксацин. В связи с этим левофлоксацин не рекомендуется для лечения инфекций, возбудителем которых является известный или подозреваемый MRSA, за исключением случаев, когда результаты лабораторных тестов подтвердили чувствительность возбудителя к левофлоксацину (обычно рекомендованные антибактериальные средства для лечения инфекций MRSA считаются неуместными).

Левофлоксацин можно применять для лечения острого бактериального синусита и обострения хронического бронхита, если эти инфекции были диагностированы надлежащим образом.

Резистентность к фторхинолонам у Escherichia coli (наиболее частого возбудителя инфекций мочевыводящих путей) варьирует в разных странах. При назначении фторхинолонов следует учитывать местную распространенность резистентности Escherichia coli к фторхинолонам.

Ингаляционная сибирская язва: применение у людей основано на данных о чувствительности Bacillus anthracis in vitro и экспериментальных данных на животных, а также на ограниченных данных исследований на людях. Врачи должны обращаться к национальным и/или международным консенсусным документам по лечению сибирской язвы.

Длительные, инвалидизирующие и потенциально необратимые серьезные побочные реакции на лекарственные средства

У пациентов, получавших хинолоны и фторхинолоны, были зарегистрированы очень редкие случаи длительных (длящихся месяцы или годы), приводящих к инвалидизации и потенциально необратимых серьезных побочных реакций, влияющих на различные, иногда несколько систем организма (скелетно-мышечную, нервную, психиатрическую и органы чувств), независимо от возраста и наличия факторов риска. Применение левофлоксацина следует немедленно прекратить при появлении первых признаков или симптомов любой серьезной побочной реакции, а пациентам следует посоветовать обратиться к врачу за консультацией.

Тендинит и разрыв сухожилий.

При лечении хинолонами могут возникать тендиниты, которые могут привести к разрыву сухожилий, включая ахиллово сухожилие. Тендинит и разрыв сухожилий, иногда билиатеральные, могут возникать в течение 48 часов после применения левофлоксацина и даже через несколько месяцев после прекращения его применения. Наиболее подвержены тендиниту и разрыву сухожилий пациенты в возрасте от 60 лет, пациенты, получающие суточную дозу 1000 мг левофлоксацина, и пациенты, получающие лечение кортикостероидами. Суточную дозу необходимо корректировать у пожилых пациентов с учетом клиренса креатинина. Таким образом, необходимо проводить контроль состояния пожилых пациентов при назначении им левофлоксацина. При подозрении на тендинит лечение левофлоксацином следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение (например, обеспечить иммобилизацию сухожилия).

Миоклонус

Сообщалось о случаях миоклонуса у пациентов, принимавших левофлоксацин (см. раздел «Побочные реакции»). Риск развития миоклонуса повышается у пожилых пациентов и у пациентов с почечной недостаточностью, если дозу левофлоксацина не скорректировали в соответствии с клиренсом креатинина. Левофлоксацин следует немедленно отменить при первом появлении миоклонуса и начать соответствующее лечение.

Заболевания, вызванные Clostridium difficile.

Диарея, особенно тяжелая, стойкая или с примесью крови во время или после лечения (включая несколько недель после лечения) левофлоксацином, может быть симптомом заболевания, вызванного Clostridium difficile (CDAD). CDAD может варьировать по степени тяжести от легкой до угрожающей жизни, наиболее тяжелой формой которой является псевдомембранозный колит (см. раздел «Побочные действия»). Поэтому важно учитывать этот диагноз у пациентов, у которых во время или после лечения лекарственным средством левофлоксацин развивается серьезная диарея. Если есть подозрение или подтверждена CDAD, прием левофлоксацина следует немедленно прекратить и срочно начать соответствующее лечение. В такой ситуации противопоказаны препараты, подавляющие перистальтику кишечника.

Пациенты, склонные к судорогам.

Хинолоны могут снижать порог судорожной готовности и провоцировать развитие судорог. Левофлоксацин противопоказан пациентам с эпилепсией в анамнезе.

Как и другие хинолоны, препарат следует применять с особой осторожностью у пациентов, склонных к судорогам, или при одновременной терапии лекарствами, снижающими порог судорожной готовности, такими как теофиллин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае возникновения судорог лечение левофлоксацином следует прекратить.

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Пациенты с латентной или выраженной недостаточностью активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы могут быть склонны к гемолитическим реакциям, если их лечат хинолоновыми антибактериальными препаратами. Поэтому, если левофлоксацин необходимо применять таким пациентам, следует контролировать возможное появление гемолиза.

Почечная недостаточность.

Левофлоксацин выводится в основном почками, поэтому пациентам с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы.

Реакции гиперчувствительности.

Левофлоксацин может время от времени вызывать серьезные потенциально летальные реакции повышенной чувствительности (включая ангионевротический отек, анафилактический шок), даже после первого применения. При возникновении реакций гиперчувствительности необходимо отменить прием левофлоксацина, обратиться к врачу и начать соответствующее лечение.

Тяжелые кожные побочные реакции.

При применении левофлоксацина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (SCAR), включая токсико-эпидермальный некролиз (TEN: также известный как синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и реакцию на лекарства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными (см. раздел «Побочные действия»). При назначении пациентов следует информировать об признаках и симптомах серьезных кожных реакций и находиться под тщательным наблюдением. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, следует немедленно прекратить прием левофлоксацина и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента развилась серьезная реакция, такая как SJS, TEN или DRESS во время применения левофлоксацина, лечение левофлоксацином не может быть возобновлено у этого пациента в любое время.

Изменение уровня глюкозы в крови.

Как и при применении всех хинолонов, нарушения уровня глюкозы в крови, включая гипогликемию и гипергликемию, чаще возникают у пожилых пациентов, обычно у больных диабетом, получающих сопутствующее лечение пероральными гипогликемическими средствами (например, глибенкламидом) или инсулином. Сообщалось о случаях гипогликемической комы. У больных сахарным диабетом рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы в крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Длительное лечение следует немедленно прекратить, если пациент сообщает о нарушении уровня глюкозы в крови, а также следует рассмотреть альтернативную не фторхинолоновую антибактериальную терапию.

Профилактика реакций фоточувствительности.

Во время лечения левофлоксацином сообщалось о реакциях фоточувствительности.

С целью предотвращения возникновения реакций фоточувствительности пациентам, принимающим левофлоксацин, следует избегать солнечного облучения и УФ**–**лучей (лампы искусственного ультрафиолетового излучения, солярий) из-за возможной фотосенсибилизации во время приема левофлоксацина или в течение 48 часов после прекращения его применения.

Пациентам, принимающим антагонисты витамина K, следует контролировать показатели свертывания крови при одновременном приеме левофлоксацина и антагонистов витамина K (варфарин) из-за потенциального риска увеличения показателей свертывания крови (протромбиновое время/МНО) и/или кровотечения.

Психотические реакции.

У пациентов, получавших хинолоны, включая левофлоксацин, наблюдались психотические реакции. В редких случаях они приводили к суицидальным мыслям и самодеструктивному поведению — иногда даже после приема одной дозы левофлоксацина. В случае, если у пациента возникают эти реакции, прием левофлоксацина следует прекратить и принять соответствующие меры. Рекомендуется с осторожностью применять левофлоксацин пациентам с психотическими расстройствами или пациентам с психическими заболеваниями в анамнезе.

Удлинение интервала QT.

При приеме фторхинолонов сообщалось о случаях удлинения интервала QT. Следует соблюдать осторожность при приеме фторхинолонов, включая левофлоксацин, у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT:

• синдром врожденного или приобретенного удлиненного интервала QT;
• при одновременном применении лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (включая антиаритмические средства класса IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, антипсихотические лекарственные средства);
• при нарушении баланса электролитов (включая гипокалиемию, гипомагниемию);
• заболевания сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия).

Пожилые пациенты и женщины более чувствительны к лекарственным средствам, удлиняющим интервал QT. Поэтому применение фторхинолонов, включая левофлоксацин, у этой группы пациентов следует проводить с осторожностью.

Периферическая нейропатия.

У пациентов, получавших хинолоны и фторхинолоны, сообщалось о случаях сенсорной или сенсомоторной полинейропатии, приводивших к парестезии, гипестезии, дизестезии или слабости.

Пациентам, получающим лечение левофлоксацином, следует сообщить своему врачу перед продолжением лечения, если присутствуют такие симптомы нейропатии, как боль, жжение, покалывание, онемение или слабость, чтобы предотвратить развитие потенциально необратимого состояния (см. раздел «Побочные реакции»).

Гепатобилиарные расстройства.

При применении левофлоксацина сообщалось о случаях некроза печени вплоть до печеночной недостаточности, угрожающей жизни, преимущественно у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями, например сепсисом (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует порекомендовать прекратить лечение и обратиться к врачу, если возникают такие проявления и симптомы заболевания печени, как анорексия, желтуха, темная моча, зуд или боль в животе.

Myasthenia gravis

Фторхинолоны, включая левофлоксацин, блокируют нервно-мышечную передачу и могут провоцировать мышечную слабость у пациентов с миастенией гравис. При приеме фторхинолонов в пострегистрационный период сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая летальные случаи и необходимость применения поддержки дыхания у пациентов с миастенией гравис. Левофлоксацин не рекомендуется применять пациентам с миастенией гравис в анамнезе.

Расстройства зрения.

Если наблюдаются нарушения зрения или другой эффект на глаза, следует немедленно обратиться к офтальмологу (см. разделы «Побочные реакции», «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»).

Суперинфекция.

При применении левофлоксацина, особенно длительном, возможен развитие оппортунистических инфекций и роста резистентных микроорганизмов. При развитии вторичной инфекции необходимо принять соответствующие меры.

Лабораторные исследования.

У пациентов, получавших левофлоксацин, определение опиатов в моче может дать ложноположительный результат. Может возникнуть необходимость подтвердить положительные результаты на опиаты с помощью специфических методов.

Левофлоксацин подавляет рост Mycobacterium tuberculosis и поэтому может наблюдаться ложноотрицательный результат при проведении бактериологического исследования у пациентов с туберкулезом.

Аневризма и расслоение аорты, регургитация/недостаточность сердечного клапана

Эпидемиологические исследования сообщают о повышенном риске аневризмы и расслоения аорты, особенно у пожилых пациентов, а также регургитации и недостаточности аортального и митрального клапанов после приема фторхинолонов. Сообщалось о случаях аневризмы и расслоения аорты, иногда осложненных разрывом (включая летальные случаи), а также о регургитации / недостаточности любого из клапанов сердца у пациентов, получавших фторхинолоны (см. раздел «Побочные реакции»).

Таким образом, фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск и рассмотрения других терапевтических вариантов у пациентов с положительным семейным анамнезом заболевания аневризмой или врожденным пороком сердечного клапана, или у пациентов с уже существующей аневризмой и/или расслоением аорты или заболеванием сердечного клапана, или при наличии других факторов риска или состояний, способствующих:

• как для аневризмы, так и для расслоения аорты и регургитации / недостаточности сердечного клапана (например, заболевания соединительной ткани, такие как синдром Марфана или синдром Элерса-Данлоса, синдром Тернера, болезнь Бехчета, гипертония, ревматоидный артрит) или дополнительно
• при аневризме и расслоении аорты (например, сосудистые заболевания, такие как артериит Такаясу или гигантоклеточный артериит, или известный атеросклероз, или синдром Шегрена) или дополнительно
• при регургитации / недостаточности сердечного клапана (например, инфекционный эндокардит).

Риск аневризмы и расслоения аорты, а также их разрыва также может быть повышен у пациентов, одновременно получающих системные кортикостероиды.

В случае внезапной боли в животе, груди или спине пациентам следует посоветовать немедленно обратиться к врачу в отделение неотложной помощи.

Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае острой одышки, нового приступа учащенного сердцебиения или развития отека живота или нижних конечностей.

Острый панкреатит

У пациентов, принимающих левофлоксацин, может наблюдаться острый панкреатит. Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита. Пациенты, которые испытывают тошноту, недомогание, абдоминальный дискомфорт, острый абдоминальный болевой синдром или рвоту, должны пройти немедленное медицинское обследование. При подозрении на острый панкреатит прием левофлоксацина следует прекратить; в случае подтверждения лечение левофлоксацином не следует возобновлять. Пациентам, имеющим панкреатит в анамнезе, следует быть осторожными (см. раздел «Побочные действия»).

Нарушения со стороны крови

Во время лечения левофлоксацином может развиться недостаточность костного мозга, включая лейкопению, нейтропению, панцитопению, гемолитическую анемию, тромбоцитопению, апластическую анемию или агранулоцитоз (см. раздел «Побочные реакции»). При подозрении на любое из этих нарушений следует контролировать результаты анализа крови. В случае получения аномальных результатов следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения левофлоксацином.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данные о применении левофлоксацина беременным женщинам ограничены.

Имеются данные исследований на животных, которые не указывают на прямое или косвенное вредное влияние на репродуктивную токсичность. Однако из-за отсутствия исследований действия на организм человека и на основании экспериментальных данных, указывающих на риск повреждения фторхинолонами суставного хряща растущего организма, левофлоксацин не может быть назначен беременным.

Кормление грудью. Левофлоксацин противопоказан женщинам, которые кормят грудью. Информации о проникновении левофлоксацина в грудное молоко недостаточно, хотя другие фторхинолоны экскретируются в грудное молоко. Из-за отсутствия исследований с участием людей и возможного повреждения фторхинолонами суставного хряща растущего организма, левофлоксацин не может быть назначен женщинам, которые кормят грудью.

Фертильность. Известно, что левофлоксацин не приводил к нарушениям фертильности и репродуктивной функции у крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Некоторые побочные реакции (например, головокружение/вертиго, сонливость, нарушения зрения) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость его реакции и, таким образом, обуславливать повышенный риск в ситуациях, когда эти качества имеют особо большое значение (например, при вождении автомобиля или управлении механизмами).

Способ применения и дозы.

Препарат принимать 1 или 2 раза в сутки. Доза зависит от типа и тяжести инфекции. Продолжительность лечения зависит от течения заболевания. Таблетки Левомак в данной лекарственной форме (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) можно применять для завершения курса терапии пациентам, у которых отмечено улучшение в процессе первичного лечения левофлоксацином, раствором для инфузий, используя при этом такие же дозировки, учитывая биоэквивалентность парентеральной и пероральной форм лекарственного средства.

Таблетки Левомак следует проглатывать, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости. При необходимости таблетку можно разделить вдоль риски для разделения. Принимать их можно как вместе с пищей, так и в другое время. Таблетки левофлоксацина следует принимать не менее чем за 2 часа до или после приема солей железа, солей цинка, антацидов, содержащих магний или алюминий, или диданозина (только лекарственные формы диданозина с буферными веществами, содержащими алюминий или магний) и сукральфата, поскольку может наблюдаться снижение абсорбции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В отношении дозирования следует соблюдать следующие рекомендации для взрослых пациентов с нормальной функцией почек, у которых клиренс креатинина составляет более 50 мл/мин:

Показания	Суточная доза (в зависимости от тяжести)	Продолжительность лечения (в зависимости от тяжести)
Острый бактериальный синусит	500 мг 1 раз в сутки	10–14 дней
Острые бактериальные обострения хронической обструктивной болезни лёгких, включая бронхит	500 мг 1 раз в сутки	7–10 дней
Внесосудистая пневмония	500 мг 1–2 раза в сутки	7–14 дней
Острый пиелонефрит	500 мг 1 раз в сутки	7–10 дней
Осложнённые инфекции мочевыводящих путей	500 мг 1 раз в сутки	7–14 дней
Неосложнённый цистит	250 мг 1 раз в сутки	3 дня
Хронический бактериальный простатит	500 мг 1 раз в сутки	28 дней
Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей	500 мг 1–2 раза в сутки	7–14 дней
Ингаляционная сибирская язва	500 мг 1 раз в сутки	8 недель

Особые группы

Нарушение функции почек (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин)

	Режим дозирования
	250 мг/24 часа	500 мг/24 часа	500 мг/12 часов
Клиренс креатинина	первая доза: 250 мг	первая доза: 500 мг	первая доза: 500 мг
50–20 мл/мин	последующие: 125–250 мг/ 24 часа	последующие: 250 мг/ 24 часа	последующие: 250 мг/ 12 часов
19–10 мл/мин	последующие: 125–250 мг/ 48 часов	последующие: 125–250 мг/ 24 часа	последующие: 125–250 мг/ 12 часов
<10 мл/мин (включая гемодиализ и ХАПД1)	последующие: 125–250 мг/ 48 часов	последующие: 125–250 мг/ 24 часа	последующие: 125–250 мг/ 24 часа

1После гемодиализа или хронического амбулаторного перитонеального диализа (ХАПД) дополнительные дозы не требуются.

2Так как таблетка не делится, в случае назначения препарата в дозе менее 250 мг следует применять препараты левофлоксацина с возможностью такого дозирования.

Дозирование для пациентов с нарушением функции печени. Коррекция дозы не требуется, поскольку левофлоксацин в незначительной степени метаболизируется в печени и преимущественно выводится почками.

Дозирование для пожилых пациентов. Если функция почек не нарушена, коррекция дозы не требуется.

Дети.

Препарат противопоказан детям в возрасте до 18 лет.

Передозировка.

Согласно исследованиям токсичности на животных или клиническим фармакологическим исследованиям, проведенным при применении доз, превышающих терапевтические, наиболее важными ожидаемыми признаками острой передозировки левофлоксацина являются симптомы со стороны центральной нервной системы, такие как спутанность сознания, головокружение, нарушение сознания и судорожные припадки, удлинение интервала QT, а также желудочно-кишечные реакции, такие как тошнота и эрозии слизистой оболочки.

Во время пострегистрационного применения левофлоксацина наблюдались эффекты со стороны центральной нервной системы, включая спутанность сознания, судороги, миоклонус, галлюцинации и тремор. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение. Необходимо проводить мониторинг ЭКГ, поскольку существует возможность удлинения интервала QT. Для защиты слизистой оболочки желудка можно использовать антациды. Гемодиализ, включая перитонеальный диализ и ХАПД, не является эффективным для выведения левофлоксацина из организма. Специфических антидотов не существует.

Побочные реакции.

Приведенная ниже информация основана на данных клинических исследований более чем у 8300 пациентов и на обширном послерегистрационном опыте применения левофлоксацина.

Частота определена в соответствии со следующим условным обозначением: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным).

В рамках каждой частотной группы побочные реакции перечислены в порядке убывания выраженности.

Классификация по органам и системам	Часто (от ≥1/100 до <1/10)	Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100)	Редко (от ≥1/10000 до <1/1000)	Неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным)
Инфекции и инвазии		Грибковая инфекция, включая инфекцию, вызванную грибками рода Candida Устойчивость патогенных микроорганизмов
Со стороны крови и лимфатической системы		Лейкопения Эозинофилия	Тромбоцитопения Нейтропения	Недостаточность костного мозга, включая апластическую анемию, панцитопению, агранулоцитоз, гемолитическую анемию
Со стороны иммунной системы			Ангионевротический отек Повышенная чувствительность	Анафилактический шок Анафилактоидный шок
Со стороны эндокринной системы			Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH)
Со стороны метаболизма и питания		Анорексия	Гипогликемия, особенно у пациентов с сахарным диабетом Гипогликемическая кома	Гипергликемия
Со стороны психики*	Бессонница	Тревожность Спутанность сознания Нервозность	Психотические реакции (например, с галлюцинациями, паранойей) Депрессия Ажитация Необычные сновидения Ночные кошмары Бред	Психотические реакции с саморазрушительным поведением, включая суицидальные мысли или действия, манию.
Со стороны нервной системы*	Головная боль Головокружение	Сонливость Тремор Дисгевзия	Судороги Парестезия Нарушение памяти	Периферическая сенсорная нейропатия Периферическая сенсомоторная нейропатия Паросмия, включая аносмию Дискинезия Экстрапирамидные расстройства Агевзия Синкопе Доброкачественная внутричерепная гипертензия Миоклонус
Со стороны органов зрения*			Нарушение зрения, такие как помутнение зрения	Временная потеря зрения Увеит
Со стороны органов слуха и лабиринта*		Вертиго	Шум в ушах	Потеря слуха Нарушение слуха
Со стороны сердца**			Тахикардия Ощущение сердцебиения	Желудочковая тахикардия, которая может привести к остановке сердца Желудочковая аритмия и пируэтная тахикардия (сообщалось преимущественно у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT) Удлинение интервала QT на ЭКГ
Со стороны сосудов**	Применяется только для в/в форм: Флебиты		Гипотензия
Со стороны дыхательной системы		Одышка		Бронхоспазм Аллергический пневмонит
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея Рвота Тошнота	Боль в животе Диспепсия Вздутие живота Запор		Геморрагическая диарея, которая в очень редких случаях может указывать на энтероколит, включая псевдомембранозный колит Панкреатит
Гепатобилиарные нарушения	Повышение показателей печеночных ферментов (АЛТ/АСТ, щелочная фосфатаза, ГГТ)	Повышение билирубина крови		Желтуха и тяжелое поражение печени, включая случаи летального острого печеночного недостаточности, преимущественно у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями Гепатит
Со стороны кожи и подкожной тканиb		Высыпания Зуд Крапивница Гипергидроз	Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), фиксированный лекарственный дерматоз	Токсико-эпидермальный некролиз Синдром Стивенса-Джонсона Многоформная эритема Реакции фоточувствительности Лейкоцитокластический васкулит Стоматит Гиперпигментация кожи.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани*		Артралгия Миалгия	Поражение сухожилий, включая тендинит (например, ахиллова сухожилия) Мышечная слабость, что может иметь значение для пациентов с миастенией гравис	Рабдомиолиз Разрыв сухожилий (например, ахиллова сухожилия) Разрыв связок Разрыв мышц Артрит
Со стороны мочевыделительной системы		Повышение креатинина в сыворотке крови	Острая почечная недостаточность (например, вследствие интерстициального нефрита)
Общие нарушения и состояния в месте введения	Применяется только для в/в форм: Реакции в месте введения (боль, покраснение)	Астения	Пирексия	Боль (включая боль в спине, груди и конечностях)

aАнафилактические и анафилактоидные реакции могут иногда возникать даже после первой дозы.

bКожно-слизистые реакции могут иногда возникать даже после первой дозы.

Другие побочные реакции, ассоциированные с применением фторхинолонов:

приступы порфирии у пациентов с порфирией.

* Очень редкие случаи продолжительных (до месяцев или лет), инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных реакций на лекарственные средства, затрагивающих несколько систем органов и органов чувств (включая такие реакции, как тендинит, разрыв сухожилия, артралгия, боль в конечностях, нарушение походки, нейропатии, связанные с парестезией, депрессия, утомляемость, нарушения памяти, расстройства сна, а также нарушения слуха, зрения, вкуса и обоняния), сообщались при применении хинолонов и фторхинолонов в некоторых случаях независимо от наличия ранее имевшихся факторов риска (см. раздел «Особенности применения»); также сообщалось о тревожности, суицидальных мыслях, панических атаках, невралгии и нарушениях концентрации внимания как о потенциальных проявлениях длительных и инвалидизирующих побочных реакций, вызванных фторхинолонами.

**У пациентов, получавших фторхинолоны, сообщались случаи аневризм и расслоения аорты, иногда осложнявшиеся разрывом (включая летальные исходы), а также регургитация / недостаточность любого из клапанов сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 5 таблеток в блистере, по 1 или 2 блистера в картонной упаковке; по 5 таблеток в блистере; по 4 блистера, соединённых между собой, по 5 таких блистеров в картонной упаковке;

по 10 таблеток в блистере; по 10 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Маклеодс Фармасьютикалс Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Фаза II, участок № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 и 30, кадастр № 366, Примьер Индастриал Эстейт, Качигам, Даман, 396210, Индия.