Летрам

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛЕТРАМ (LETRAM)

Состав:

действующее вещество: levetiracetam;

1 таблетка содержит леветирацетама 250 мг, 500 мг или 1000 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, натрия кроскармеллоза, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат;

пленочное покрытие:

таблетки 250 мг: Opadry II Blue 85F20694 [спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, индигокармин (Е 132)];

таблетки 500 мг: Opadry II Yellow 85F32004 [спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый (Е 172)];

таблетки 1000 мг: Opadry II White 85F18422 [спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк].

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 250 мг: синего цвета, продолговатой формы, с риской, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «Н» с одной стороны и «87» — с другой;

таблетки 500 мг: желтого цвета, продолговатой формы, с риской, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «Н» с одной стороны и «88» — с другой;

таблетки 1000 мг: белого цвета, продолговатой формы, с риской, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «Н» с одной стороны и «91» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код АТХ N03A X14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Действующее вещество леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), химическая структура которого отличается от известных противосудорожных лекарственных средств.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, однако установлено, что он отличается от механизма действия известных противосудорожных препаратов. На основании проведённых исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию.

Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путём частичного угнетения тока через Са2+-каналы N-типа и снижения высвобождения Са2+ из внутринейрональных депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК- и глицин-регулируемого тока, индуцированного цинком и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками мозговой ткани грызунов. Этот участок связывания представляет собой синаптический везикулярный белок 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Леветирацетам и родственные аналоги демонстрируют упорядоченность аффинности к связыванию с синаптическим везикулярным белком 2А, что коррелирует с их противосудорожным действием в аудиогенной модели эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и синаптическим везикулярным белком 2А способствует противосудорожному действию препарата.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично генерализованных приступов у животных, не вызывая про-судорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.

У человека активность препарата как при парциальной, так и при генерализованной форме эпилепсии (эпилептиформные проявления / фотопароксизмальная реакция) подтверждает наличие широкого спектра фармакологического профиля леветирацетама.

Фармакокинетика.

Леветирацетам является высокорастворимым и проницаемым соединением. Фармакокинетический профиль линейный и характеризуется низкой меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью. Изменений клиренса после многократного приёма препарата не наблюдается. Данных о наличии клинически значимых изменений, связанных с полом, расой или суточным циклом, нет. Фармакокинетический профиль был схожим у здоровых добровольцев и у пациентов с эпилепсией.

Благодаря полной и линейной абсорбции уровень концентрации в плазме крови можно прогнозировать в зависимости от пероральной дозы леветирацетама, выраженной в миллиграммах на килограмм (мг/кг) массы тела. Таким образом, необходимость в проведении мониторинга уровня концентрации леветирацетама в плазме крови отсутствует.

Значительная корреляция между концентрацией в слюне и в плазме крови была выявлена у взрослых и детей (показатель концентрации в плазме/слюне находился в диапазоне от 1 до 1,7 после приёма таблеток и через 4 часа после приёма орального раствора).

Взрослые и подростки

Всасывание

Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100 %. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1,3 часа после приёма препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата 2 раза в сутки. Cmax обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг 2 раза в сутки соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не изменяется под действием пищи.

Распределение

Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительно не связываются с белками плазмы крови (< 10 %). Объём распределения леветирацетама составляет от 0,5 до 0,7 л/кг, что приблизительно соответствует общему объёму воды в организме.

Метаболизм

Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путём метаболизма (24 % дозы) является ферментативный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита — ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве клеток, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были выявлены два второстепенных метаболита. Один образуется в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6 % от дозы), второй — в результате раскрытия пирролидинового кольца (0,9 % от дозы).

Другие неопределённые компоненты составляли лишь 0,6 % от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не угнетали активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидролазы. Также леветирацетам не угнетает глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам проявлял слабое влияние на CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал незначительную индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и данные о взаимодействии in vivo с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на отсутствие значимой индукции ферментов in vivo. Поэтому взаимодействие препарата с другими веществами или наоборот маловероятно.

Выведение

Период полувыведения препарата из плазмы крови у взрослых составлял 7 ± 1 ч и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0,96 мл/мин/кг.

Основная часть препарата, в среднем 95 % дозы, выводится почками (примерно 93 % дозы выводится в течение 48 часов). С калом выводится лишь 0,3 % дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляло 66 % и 24 % от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путём клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и о том, что основный метаболит также выводится путём активной канальцевой секреции дополнительно к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается примерно на 40 % (10–11 часов). Это связано с ухудшением функции почек у данной популяции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции почек

Очевидный общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с анурией на терминальной стадии почечной болезни период полувыведения составлял приблизительно 25 и 3,1 часа соответственно в междусеансовый период и во время проведения диализа. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводилось 51 % леветирацетама.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени клиренс леветирацетама не изменялся. У большинства пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама был снижен более чем на 50 % из-за сопутствующей почечной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Педиатрическая популяция: дети в возрасте 4–12 лет

После приёма однократной дозы препарата перорально (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией (в возрасте от 6 до 12 лет), период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс, скорректированный по массе тела, был приблизительно на 30 % выше, чем у взрослых, больных эпилепсией.

После повторного перорального приёма препарата (от 20 до 60 мг/кг/сут) у больных эпилепсией детей (в возрасте от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро всасывался. Cmax наблюдалась через 0,5–1,0 часа после приёма препарата. Cmax и площадь под фармакокинетической кривой зависимости концентрации от времени увеличивались линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял приблизительно 5 часов, видимый общий клиренс — 1,1 мл/мин/кг.

Клинические характеристики.

Показания.

Монотерапия (препарат выбора первого ряда) при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

В качестве добавочной терапии при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков и детей в возрасте от 6 лет, страдающих эпилепсией;
• миоклонических судорог у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму, другим производным пирролидона или к любому вспомогательному веществу препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противоэпилептические препараты

Постмаркетинговые данные клинических исследований у взрослых показывают, что леветирацетам не влияет на концентрацию в сыворотке других имеющихся противоэпилептических средств (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина, габапентина и примидона), а также что противоэпилептические лекарственные средства не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Также отсутствуют очевидные доказательства клинически значимого взаимодействия лекарственных средств у детей, как и у взрослых, принимающих леветирацетам в дозе до 60 мг/кг/сут.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия препаратов у детей и подростков, страдающих эпилепсией (в возрасте от 4 до 17 лет), подтвердила, что добавочная терапия пероральным леветирацетамом не влияла на концентрацию в сыворотке в стабильном состоянии при одновременном применении карбамазепина и вальпроата. Однако данные свидетельствуют о том, что клиренс леветирацетама будет на 20 % выше у детей, принимающих противоэпилептические лекарственные средства, индуцирующие ферменты. Коррекция дозы не требуется.

Пробенецид

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) блокирует канальцевую секрецию, подавляет почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрация этого метаболита остается низкой.

Метотрексат

Отмечено, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/удлинению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней. Уровень метотрексата и леветирацетама в крови следует тщательно контролировать у пациентов, одновременно принимающих эти два лекарственных средства.

Пероральные контрацептивы. Другие фармакокинетические взаимодействия

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровень лютеинизирующего гормона и прогестерона) не изменялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени оставались неизменными. Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении.

Слабительные средства

В отдельных случаях сообщалось о снижении эффективности леветирацетама при одновременном приеме осмотического слабительного макрогола с пероральной формой леветирацетама. Таким образом, макрогол не следует принимать перорально в течение одного часа до и одного часа после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь

Степень всасывания леветирацетама не зависит от приема пищи, однако скорость всасывания несколько снижается при приеме во время еды. Данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем нет.

Особенности применения.

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы леветирацетама. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется оценить функцию почек перед тем, как определять дозу лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острое поражение почек

Применение леветирацетама очень редко сопровождалось острым поражением почек, время до возникновения которого варьировало от нескольких дней до нескольких месяцев.

Лабораторные исследования крови

При введении леветирацетама обычно сначала наблюдаются редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения). Общий анализ крови рекомендуется пациентам со значительной слабостью, лихорадкой, рецидивирующими инфекциями или нарушениями свёртывания крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Суицид

Сообщали о случаях суицида, попыток суицида, суицидальных мыслей и поведения, наблюдавшихся у пациентов, проходивших лечение с применением противосудорожных препаратов (включая леветирацетам). Метаанализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний показал некоторое увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен.

В связи с наличием такого риска состояние пациентов следует контролировать на наличие признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и поведения, и при необходимости проводить коррекцию лечения. Пациентов (или их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать о любых симптомах депрессии и/или суицидальных мыслях или поведении своему врачу.

Нестандартное или агрессивное поведение

Леветирацетам может вызывать психотические симптомы и нарушения поведения, включая раздражительность и агрессивность. За пациентами, принимающими леветирацетам, следует наблюдать на предмет развития психических симптомов, свидетельствующих о значительных изменениях настроения и/или личности. При появлении такого поведения рекомендуется адаптировать лечение или постепенно его отменить. См. раздел «Способ применения и дозы» относительно отмены лечения.

Ухудшение приступов

Как и при применении других противосудорожных лекарственных средств, применение леветирацетама редко может увеличить частоту или тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщали в течение первого месяца после начала применения леветирацетама или при повышении дозы. Этот эффект был обратимым после прекращения применения лекарственного средства или при снижении дозы. Пациентам следует порекомендовать немедленно обратиться за консультацией к своему врачу в случае ухудшения эпилепсии.

Например, недостаточную эффективность лечения или ухудшение приступов наблюдали у пациентов с эпилепсией, ассоциированной с мутациями α-субъединицы потенциал-зависимых натриевых каналов.

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ)

В ходе постмаркетингового наблюдения сообщали о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. Леветирацетам следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT, у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, влияющие на интервал QT, и у пациентов с соответствующими сопутствующими заболеваниями сердца или электролитным дисбалансом.

Дети

Лекарственная форма в виде таблеток не приспособлена для приема младенцами и детьми в возрасте до 6 лет.

Имеющиеся данные у детей не свидетельствуют о влиянии на развитие и половое созревание. Однако потенциальное влияние на когнитивные способности, рост, эндокринную систему, половое созревание при применении препарата детьми остается неизвестным.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста

Специальные рекомендации следует предоставить женщинам репродуктивного возраста. Лечение леветирацетамом следует пересмотреть, если женщина планирует беременность. Как и при применении всех противосудорожных средств, необходимо избегать резкой отмены леветирацетама, поскольку это может привести к приступу судорог, что может иметь серьезные последствия для женщины и нерождённого ребёнка.

По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку лечение несколькими противосудорожными средствами может быть связано с более высоким риском врождённых пороков, чем при применении монотерапии, в зависимости от комбинации препаратов.

Беременность

Большое количество постмаркетинговых данных, полученных от беременных женщин, применявших леветирацетам (более 1800 женщин, из которых 1500 женщин применяли препарат в течение I триместра), не свидетельствует о повышенном риске значительных врождённых пороков. Существует только ограниченное количество данных о развитии нервной системы детей, подвергшихся воздействию монотерапии леветирацетамом in utero. Однако существующие эпидемиологические исследования (приблизительно 100 детей) не свидетельствуют о повышенном риске расстройств или задержки развития нервной системы. Леветирацетам можно применять во время беременности, если после тщательной оценки это считается клинически необходимым. В таком случае рекомендуется применять наименьшую эффективную дозу.

Физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Во время беременности наблюдалось снижение плазменной концентрации леветирацетама. Такое снижение наиболее выражено в III триместре (до 60 % от исходной концентрации до беременности). Следует обеспечить надлежащий клинический контроль за беременными женщинами, получающими леветирацетам.

Период грудного вскармливания

Леветирацетам проникает в грудное молоко женщины. Таким образом, грудное вскармливание не рекомендуется. Однако, если леветирацетам необходимо применять в период грудного вскармливания, следует взвесить пользу и риски лечения и важность грудного вскармливания.

Фертильность

Во время исследований на животных влияния на фертильность выявлено не было. Потенциальный риск для человека неизвестен, поскольку нет доступных клинических данных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леветирацетам незначительно или умеренно влияет на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость, головокружение и другие симптомы, связанные с влиянием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными при занятии деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортными средствами и работы с другими механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что их способность заниматься такой деятельностью не нарушена.

Способ применения и дозы.

Таблетки необходимо принимать перорально, запивая достаточным количеством воды, во время приёма пищи или между приёмами пищи. При пероральном применении леветирацетам может иметь горький привкус. Суточную дозу распределяют на 2 одинаковые дозы.

Частичные приступы

Рекомендуемая доза для монотерапии (пациенты в возрасте от 16 лет) и дополнительной терапии является одинаковой и указана ниже.

Все показания

Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (от 12 до 17 лет) с массой тела от 50 кг

Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки. Это начальная доза, которую назначают в первый день лечения. Однако врач может назначить более низкую начальную дозу — 250 мг 2 раза в сутки — на основании оценки снижения частоты судорог по сравнению с потенциальными побочными эффектами. Эту дозу можно увеличить до 500 мг 2 раза в сутки через 2 недели.

В зависимости от клинического ответа и переносимости препарата суточную дозу можно увеличить до максимальной — 1500 мг 2 раза в сутки. Изменять дозу на 250 мг или 1000 мг/сут (500 мг 2 раза в сутки) можно каждые 2–4 недели.

Дети в возрасте от 6 лет и подростки (от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от массы тела, возраста и дозы. По вопросам коррекции дозировки в зависимости от массы тела см. раздел «Дети».

Прекращение лечения

В случае необходимости прекращения приёма препарата отмену рекомендуется проводить постепенно (например, для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более — снижать дозу на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 недели; для детей и подростков с массой тела менее 50 кг — снижать разовую дозу не более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Коррекция дозы рекомендуется пациентам пожилого возраста с нарушениями функции почек (см. ниже «Почечная недостаточность»).

Почечная недостаточность

Суточная доза должна быть индивидуально скорректирована в соответствии с состоянием функционирования почек.

Для коррекции дозы взрослым следует использовать приведённую ниже таблицу.

Для коррекции дозы по таблице необходимо определить клиренс креатинина (КК) в миллилитрах в минуту (мл/мин).

КК для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать на основе концентрации креатинина сыворотки по формуле:

[140 – возраст (годы)] × масса тела (кг)

КК (мл/мин) = ----------------------------------------------------- × 0,85 (для женщин)

72 × креатинин сыворотки крови (мг/дл)

Затем КК корректируют в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ), как показано далее:

КК (мл/мин)

КК (мл/мин/1,73 м²) = --------------------------- × 1,73

ППТ пациента (м²)

Таблица 1

Режим дозирования для взрослых и подростков с почечной недостаточностью с массой тела более 50 кг

Степень тяжести почечной недостаточности	Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²)	Режим дозирования
Нормальная функция почек	≥ 80	от 500 до 1500 мг 2 раза в сутки
Лёгкая степень	50–79	от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки
Средняя степень	30–49	от 250 до 750 мг 2 раза в сутки
Тяжёлая степень	< 30	от 250 до 500 мг 2 раза в сутки
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе(1))	—	от 500 до 1000 мг 1 раз в сутки(2)

(1) В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется прием нагрузочной дозы 750 мг.

(2) После диализа рекомендуется дополнительная доза 250–500 мг.

Для детей с почечной недостаточностью дозу леветирацетама необходимо корректировать в зависимости от функции почек, поскольку клиренс леветирацетама связан с функцией почек. Эта рекомендация основана на исследовании с участием взрослых пациентов с нарушениями функции почек.

Для подростков, детей и младенцев СКФ в мл/мин/1,73 м² можно рассчитать на основании концентрации креатинина в сыворотке крови (мг/дл) по следующей формуле (формула Шварца):

Высота (см) × ks

СКФ (мл/мин/1,73 м²) = ------------------------------------------

креатинин сыворотки крови (мг/дл)

У детей в возрасте до 13 лет и у подростков-девушек ks = 0,55, у подростков-юношей ks = 0,7.

Таблица 2

Рекомендации по коррекции дозы для детей и подростков с нарушениями функции почек с массой тела менее 50 кг

Степень тяжести почечной недостаточности	Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²)	Дети в возрасте от 6 лет и подростки с массой тела менее 50 кг(1)
Нормальная функция почек	≥ 80	10–30 мг/кг (0,10–0,30 мл/кг) 2 раза в сутки
Легкая степень	50–79	10–20 мг/кг (0,10–0,20 мл/кг) 2 раза в сутки
Средняя степень	30–49	5–15 мг/кг (0,05–0,15 мл/кг) 2 раза в сутки
Тяжелая степень	< 30	5–10 мг/кг (0,05–0,10 мл/кг) 2 раза в сутки
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе)		10–20 мг/кг (0,10–0,20 мл/кг) 1 раз в сутки (2)(3)

(1) При дозировке до 250 мг, при дозах, не кратных 250 мг, когда рекомендуемая дозировка не может быть достигнута приёмом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, следует применять пероральный раствор леветирацетама.

(2) В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

(3) После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 5–10 мг/кг (0,05–0,10 мл/кг).

Печеночная недостаточность

Для пациентов со слабыми и умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому для пациентов с клиренсом креатинина < 60 мл/мин/1,73 м² суточную поддерживающую дозу рекомендуется снизить на 50 %.

Педиатрические пациенты

Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от возраста, массы тела и рассчитанной дозы.

Лекарственное средство в форме таблеток не рекомендуется для применения детям в возрасте до 6 лет. Данной группе пациентов предпочтительно применять препарат в форме перорального раствора. Кроме того, имеющиеся дозировки таблеток не подходят для начального лечения детей с массой тела до 25 кг, для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, или для применения доз до 250 мг. Во всех вышеуказанных случаях лечение следует начинать препаратом в форме раствора для перорального применения.

Монотерапия

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Летрам в качестве монотерапии детям и подросткам в возрасте до 16 лет не установлены.

Данные отсутствуют.

Подростки (в возрасте 16–17 лет) с массой тела от 50 кг с частичными приступами с вторичной генерализацией или без неё, у которых впервые диагностирована эпилепсия

См. выше раздел «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг».

Дополнительная терапия для детей в возрасте от 6 лет и подростков (от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг

Младенцам и детям в возрасте до 6 лет предпочтительно применять препарат леветирацетам в форме перорального раствора.

Детям в возрасте от 6 лет пероральный раствор леветирацетама следует применять при дозировке препарата до 250 мг, при дозах, не кратных 250 мг, когда рекомендуемая дозировка не может быть достигнута приёмом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки.

При всех показаниях следует применять наименьшую эффективную дозу. Начальная доза для ребёнка или подростка с массой тела 25 кг должна составлять 250 мг дважды в сутки, максимальная доза — 750 мг дважды в сутки.

Детям с массой тела более 50 кг дозировку при всех показаниях назначают по схеме, приведённой для взрослых.

См. выше подраздел «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (от 12 до 17 лет) с массой тела от 50 кг» для всех показаний.

Вспомогательная терапия для младенцев в возрасте от 1 до 6 месяцев

Младенцам применяют препарат в форме перорального раствора.

Дети.

Лекарственное средство в форме таблеток не рекомендуется для применения детям в возрасте до 6 лет.

Пероральный раствор леветирацетама следует применять младенцам в возрасте от 1 месяца и детям в возрасте до 6 лет.

Передозировка .

Симптомы

При передозировке лекарственного средства наблюдались сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение сознания; угнетение дыхательной функции и кома.

Лечение

После острого отравления необходимо промывание желудка или вызывание рвоты. Специфического антидота для леветирацетама не существует. При необходимости проводят симптоматическое лечение, включая применение гемодиализа (выводится до 60 % леветирацетама и 74 % основного метаболита).

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщали о таких побочных реакциях, как назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение. Профиль побочных реакций, приведенный ниже, основан на обобщенном анализе данных плацебо-контролируемых клинических исследований по всем показаниям, в которых в общей сложности приняли участие 3416 пациентов, получавших леветирацетам. Эти данные дополнены данными применения леветирацетама в соответствующих расширенных открытых исследованиях, а также послепрода-жным опытом.

Профиль безопасности леветирацетама, как правило, схож в возрастных группах (взрослые и дети) в установленных показаниях при эпилепсии.

Побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях (у взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца) и в течение постмаркетингового периода, указаны в таблице 3 по системам органов и по частоте возникновения. Побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести, а их частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Таблица 3

Системные органы по MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]	Группы по частоте
	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко
Инфекции и инвазии	Назофарингит			Инфекция
Поражения со стороны кровеносной и лимфатической систем			Тромбоцитопения, лейкопения	Панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз
Поражения со стороны иммунной системы				Лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), повышенная чувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию)
Нарушения питания и обмена веществ		Анорексия	Увеличение или уменьшение массы тела	Гипонатриемия
Психические расстройства		Депрессия, враждебность / агрессивность, тревожность, бессонница, нервозность / раздражительность	Попытки самоубийства, суицидальные мысли, психотические расстройства, аномальное поведение, галлюцинации, гнев, спутанность сознания, панические атаки, аффективная лабильность / перепады настроения, возбуждение	Суицид, расстройства личности, нарушения мышления, делирий	Обсессивно-компульсивное расстройство**
Поражения со стороны нервной системы	Сонливость, головная боль	Судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор	Амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации / атаксия, парестезия, нарушения внимания	Хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия, нарушение походки, энцефалопатия, усиление судорог, злокачественный нейролептический синдром*
Поражения со стороны органов зрения			Диплопия, нечеткость зрения
Поражения со стороны органов слуха и равновесия		Головокружение
Поражения со стороны сердца				Удлинение интервала QT на ЭКГ
Поражения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения		Кашель
Поражения со стороны желудочно-кишечного тракта		Боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота		Панкреатит
Поражения со стороны печени и желчного пузыря			Отклонения в результатах печеночных проб	Печеночная недостаточность, гепатит
Поражения со стороны почек и мочевыделительной системы				Острое поражение почек
Поражения со стороны кожи и подкожной клетчатки		Высыпания	Алопеция, экзема, зуд	Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, многоформная эритема
Поражения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани			Мышечная слабость, миалгия	Рабдомиолиз и повышение уровня креатинфосфокиназы в крови*
Общие поражения		Астения / повышенная утомляемость
Травмы, отравления и осложнения, связанные с процедурой			Травмы

* Распространенность значительно выше у японцев по сравнению с пациентами неяпонского происхождения.

** Во время постмаркетингового наблюдения очень редкие случаи развития обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) наблюдались у пациентов с ОКР или психическими нарушениями в анамнезе.

Описание отдельных побочных реакций

Риск анорексии выше при одновременном применении топирамата и леветирацетама.

При проявлениях алопеции в некоторых случаях отмечалось восстановление волосяного покрова после прекращения приема леветирацетама.

При проявлениях панцитопении в некоторых случаях наблюдалось угнетение костного мозга.

В некоторых случаях панцитопении была установлена супрессия костного мозга.

Случаи энцефалопатии обычно наблюдались в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимыми после прекращения терапии.

Дети

Среди пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет всего 190 пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 60 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. Среди пациентов в возрасте 4–16 лет всего 645 пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 233 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. В обеих указанных возрастных группах эти данные дополнены данными по применению леветирацетама в пострегистрационный период.

Кроме того, в ходе пострегистрационного исследования безопасности препарата участие принимали 101 младенец в возрасте до 12 месяцев. Новых данных о безопасности применения леветирацетама младенцам с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев получено не было.

Профиль побочных реакций леветирацетама в целом схож в различных возрастных группах и при всех утвержденных показаниях к эпилепсии. Результаты по безопасности применения препарата детям, полученные в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением побочных реакций со стороны поведения и психики, которые у детей наблюдались чаще, чем у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет рвота (очень часто, 11,2 %), возбуждение (часто, 3,4 %), изменение настроения (часто, 2,1 %), аффективная лабильность (часто, 1,7 %), агрессия (часто, 8,2 %), отклонения в поведении (часто, 5,6 %) и летаргия (часто, 3,9 %) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности. У младенцев и детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7 %) и нарушения координации (часто, 3,3 %) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности.

Известно, что в исследовании безопасности для детей проводилась оценка влияния леветирацетама на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей в возрасте от 4 до 16 лет с парциальными приступами. Леветирацетам не отличался (не проявлял меньшей эффективности) от плацебо по изменениям по сравнению с исходными показателями по шкале «Внимание и память — Лейтер Р», суммарного балла скрининга памяти в популяции по протоколу. Результаты, связанные с поведенческими и эмоциональными функциями, указывали на усиление у пациентов, получавших леветирацетам, агрессивного поведения, определяемого стандартизировано и систематически с использованием валидизированных инструментов (СВСL — Achenbach Child Behavior Checklist — Контрольный список детского поведения Ахенбаха). Однако у пациентов, принимавших леветирацетам в рамках длительного исследования с открытой этикеткой с отслеживанием отдаленных результатов, в среднем не наблюдалось ухудшения поведенческой и эмоциональной функции, в частности показатели агрессивного поведения не были хуже исходных.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ИДА, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия.

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.