ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Леналидомид-Виста (Lenalidomide-Vista)

Состав:

действующее вещество: леналидомид;

1 капсула твердая содержит 2,5 мг или 5 мг, или 7,5 мг, или 10 мг, или 15 мг, или 20 мг, или 25 мг леналидомида;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 301), лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;

твердая желатиновая капсула: желатин, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172) (твердые капсулы по 2,5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 20 мг), индигокармин (Е 132) (твердые капсулы по 2,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг).

*Состав чернил: шеллак (Е 904), оксид железа черный (Е 172), пропиленгликоль (Е 1520), гидроксид аммония (Е 527), гидроксид калия (Е 525).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

Твердая желатиновая капсула с белым непрозрачным корпусом и зеленой непрозрачной крышечкой с радиальным нанесением на корпусе капсулы надписи L9NL и 2.5. Размер капсулы: 4.
Твердая желатиновая капсула с белым непрозрачным корпусом и белой непрозрачной крышечкой с радиальным нанесением на корпусе капсулы надписи L9NL и 5. Размер капсулы: 2.
Твердая желатиновая капсула с белым непрозрачным корпусом и желтой непрозрачной крышечкой с радиальным нанесением на корпусе капсулы надписи L9NL и 7.5. Размер капсулы: 2.
Твердая желатиновая капсула с желтым непрозрачным корпусом и зеленой непрозрачной крышечкой с радиальным нанесением на корпусе капсулы надписи L9NL и 10. Размер капсулы: 0.
Твердая желатиновая капсула с белым непрозрачным корпусом и синей непрозрачной крышечкой с радиальным нанесением на корпусе капсулы надписи L9NL и 15. Размер капсулы: 0.
Твердая желатиновая капсула с синим непрозрачным корпусом и зеленой непрозрачной крышечкой с радиальным нанесением на корпусе капсулы надписи L9NL и 20. Размер капсулы: 0.
Твердая желатиновая капсула с белым непрозрачным корпусом и белой непрозрачной крышечкой с радиальным нанесением на корпусе капсулы надписи L9NL и 25. Размер капсулы: 0.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства и иммуномодуляторы. Иммунодепрессанты. Код АТХ L04A X04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Механизм действия леналидомида основан на противоопухолевых, антиангиогенных, проэритропоэтических и иммуномодулирующих свойствах. Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток некоторых гемопоэтических опухолей, включая плазматические опухолевые клетки множественной миеломы (ММ), опухолевые клетки фолликулярной лимфомы и клетки, имеющие цитогенетические дефекты хромосомы 5. Леналидомид усиливает опосредованный Т-клетками и естественными клетками-киллерами (ЕК) клеточный иммунитет, увеличивает количество ЕК и Т-клеток.

Механизм действия леналидомида также включает дополнительные активности, такие как антиангиогенные и проэритропоэтические свойства. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, усиливает выработку фетального гемоглобина CD34+ гемопоэтическими стволовыми клетками, а также подавляет секрецию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкина ИЛ-6) моноцитами. При миелодиспластическом синдроме (МДС) с del(5q) показано, что леналидомид селективно ингибирует аномальное клонирование за счёт усиления апоптоза клеток del(5q). Леналидомид непосредственно связывается с белком цереблоном — компонентом каскадного кольца E3 убиквитинлигазного ферментного комплекса, включающего белок 1 (DDB1), связывающийся с повреждённой дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), кулин 4 (CUL4) и регулятор кулина 1 (Roc1).

Комбинация леналидомида и ритуксимаба усиливает антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и прямой апоптоз опухолевых клеток при фолликулярной лимфоме.

Фармакокинетика.

Леналидомид имеет асимметричный атом углерода и поэтому может существовать в виде оптически активных форм S(-) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь этих изомеров. Леналидомид обычно хорошо растворим в органических растворителях и достигает максимальной растворимости в буферном растворе 0,1 М HCl.

Всасывание

Леналидомид быстро всасывается после перорального приёма натощак у здоровых добровольцев, при этом максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается в течение 0,5–2 часов после приёма. У пациентов, а также у здоровых добровольцев Cmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются пропорционально росту дозы. Многократное применение не вызывает заметного накопления леналидомида. В плазме крови относительная экспозиция S- и R-энантиомеров леналидомида составляет приблизительно 56 % и 44 % соответственно.

Одновременный приём с жирной и калорийной пищей у здоровых добровольцев снижает степень всасывания препарата, в результате чего AUC уменьшается примерно на 20 %, а Cmax в плазме крови — на 50 %. Однако в основных доклинических исследованиях ММ и МДС, в которых изучались эффективность и безопасность леналидомида, препарат принимали независимо от приёма пищи. Следовательно, леналидомид можно принимать независимо от приёма пищи.

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что степень всасывания при пероральном применении леналидомида схожа у пациентов с ММ, МДС и мантийно-клеточной лимфомой (МКЛ).

Распределение

In vitro связывание (14С)-леналидомида с белками плазмы крови у пациентов с ММ и у здоровых добровольцев низкое и составляет в среднем 23 % и 29 % соответственно. Леналидомид присутствует в сперме (< 0,01 % дозы) после приёма в дозе 25 мг/сут и не обнаруживается через 3 дня после прекращения приёма препарата у здоровых добровольцев.

Биотрансформация и элиминация

Результаты исследований in vivo и in vitro показывают, что изоферменты системы цитохрома P450 не участвуют в метаболизме леналидомида, поэтому при совместном применении леналидомида с лекарственными средствами, ингибирующими изоферменты системы цитохрома Р450, метаболическая лекарственная взаимодействие маловероятна. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, леналидомид вряд ли вызовет какое-либо клинически значимое взаимодействие с лекарственными средствами при совместном применении с субстратами этих ферментов.

Согласно данным исследований in vitro, леналидомид не является субстратом белка устойчивости рака молочной железы человека (BCRP), переносчика белка множественной лекарственной устойчивости (MRP) MRP1, MRP2 или MRP3, переносчика органических анионов (OAT) OAT1 и OAT3, полипептида-переносчика органических анионов 1B1 (OATP1B1), переносчика органических катионов (OCT) OCT1 и OCT2, белка множественной лекарственной устойчивости и выведения токсинов MATE (Multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, а также переносчиков органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2. Результаты исследований in vitro показывают, что леналидомид не вызывает ингибирования экспортирующей помпы желчных кислот человека BSEP (Bile Salt Export Pump), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2. Большая часть леналидомида выводится с мочой. Доля почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной функцией почек составляет 90 %. Около 4 % леналидомида выводится с калом.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме — 82 % дозы выводится в неизменённом виде с мочой. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют соответственно 4,59 % и 1,83 % от общей экскреции. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активную секрецию.

В дозах от 5 до 25 мг/сут период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 3 часа у здоровых добровольцев и колеблется от 3 до 5 часов у пациентов с ММ, МДС или МКЛ.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Специальные клинические исследования для оценки фармакокинетики у пожилых людей не проводились. Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов в возрасте от 39 до 85 лет; его результаты свидетельствуют о том, что возраст не влияет на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме крови). В связи с повышенной вероятностью нарушения функции почек у пожилых пациентов следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне терапии.

Пациенты с нарушениями функции почек

Фармакокинетику леналидомида изучали у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку данное заболевание не относится к предраковым состояниям. В этом исследовании для классификации функции почек использовали два метода: измерение клиренса креатинина (КК) в моче в течение 24 часов и оценку КК по формуле Кокрофта-Голта. Результаты показывают, что при снижении функции почек (< 50 мл/мин) общий клиренс леналидомида уменьшается пропорционально увеличению AUC. AUC была увеличена примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, тяжёлой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности соответственно по сравнению с группой, объединявшей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с лёгкими нарушениями функции почек. Период полувыведения леналидомида увеличился с приблизительно 3,5 часов у пациентов с КК > 50 мл/мин до более чем 9 часов у пациентов со сниженной функцией почек (КК < 50 мл/мин). Однако почечная недостаточность не изменяет пероральное всасывание леналидомида. Cmax была одинаковой у здоровых добровольцев и у пациентов с почечной недостаточностью. Примерно 30 % препарата выводится за один 4-часовой сеанс гемодиализа. Рекомендуемая коррекция дозы для пациентов с нарушениями функции почек описана в разделе «Способ применения и дозы».

Пациенты с нарушениями функции печени

Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов с лёгкими нарушениями функции печени (N=16, общий билирубин от > 1 до ≤ 1,5 × ВГН (верхняя граница нормы) или АСТ > ВГН). Его результаты свидетельствуют о том, что лёгкие нарушения функции печени не влияют на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме крови). Данные о применении препарата пациентам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что масса тела (33–135 кг), пол, раса и тип гематологического злокачественного новообразования (ММ, МДС или МКЛ) не оказывают клинически значимого влияния на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Клинические характеристики.

Показания.

Множественная миелома (ММ)

Лекарственное средство Леналидомид-Виста в качестве монотерапии показано для поддерживающего лечения взрослых пациентов с впервые диагностированной ММ, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток (АСТ).

Леналидомид-Виста в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или бортезомибом и дексаметазоном, или мелфаланом и преднизоном показан для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной ММ, которым противопоказана трансплантация.

Леналидомид-Виста в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с ММ, получавших по меньшей мере одну линию предыдущей терапии.

Миелодиспластический синдром (МДС)

В качестве монотерапии лекарственное средство Леналидомид-Виста показано для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией вследствие МДС низкого или промежуточного-1 риска, ассоциированного с изолированной цитогенетической аномалией делеции 5q, когда другие варианты лечения недостаточны или неприемлемы.

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)

Лекарственное средство Леналидомид-Виста в качестве монотерапии показано для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной МКЛ.

Фолликулярная лимфома (ФЛ)

Лекарственное средство Леналидомид-Виста в составе комбинированной терапии с ритуксимабом (анти-CD20 антитело) показано для лечения взрослых пациентов, ранее получавших лечение ФЛ (стадии 1–3а).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства.

Период беременности.

Женщины репродуктивного возраста, за исключением тех, которые соблюдают все условия «Программы по предотвращению беременности» (см. разделы « Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Особые меры безопасности.

Капсулы нельзя открывать или измельчать. При попадании порошка леналидомида на кожу необходимо немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. При попадании леналидомида на слизистые оболочки их следует тщательно промыть водой.

Медицинские работники и лица, осуществляющие уход, должны использовать одноразовые перчатки при работе с блистером или капсулами. Перчатки следует снимать осторожно, чтобы избежать контакта с кожей, поместить их в закрывающийся полиэтиленовый пакет и утилизировать в соответствии с местными требованиями. Затем необходимо тщательно вымыть руки с мылом и водой.

Беременным женщинам или женщинам, подозревающим, что они могут быть беременны, не следует работать с блистером или капсулами.

Неиспользованный препарат или отходы следует возвращать в медицинское учреждение для безопасной утилизации в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие препараты, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормональной заместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с ММ, получающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном. Пероральные контрацептивы

Исследований лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводилось. Леналидомид не является индуктором ферментов. In vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных испытанных концентрациях не индуцирует цитохромы CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому при применении одного леналидомида не ожидается индукции, которая может привести к снижению эффективности лекарственных средств, включая гормональные контрацептивы. Дексаметазон является слабым или умеренным индуктором CYP3A4 и, вероятно, также влияет на другие ферменты и транспортеры. Не исключено, что эффективность пероральной контрацепции может снижаться в течение лечения. Для эффективного предотвращения беременности необходимо применять лекарственные средства, указанные в Программе предотвращения беременности (см. разделы « Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Варфарин

Одновременное применение нескольких доз леналидомида по 10 мг не влияет на фармакокинетику однократной дозы R- и S-варфарина. Одновременный прием однократной дозы 25 мг варфарина не влияет на фармакокинетику леналидомида. Однако неизвестно, существует ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым или умеренным индуктором ферментов, о его влиянии на варфарин ничего не известно. Во время лечения рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Дигоксин

Одновременное применение леналидомида в дозе 10 мг/сут с дигоксином повышает содержание дигоксина в плазме крови (0,5 мг – разовая доза) на 14 % с 90 % ДИ (доверительный интервал) [0,52 % — 28,2 %]. Неизвестно, будет ли эффект отличаться при терапевтической ситуации (более высокие дозы леналидомида в сочетании с дексаметазоном). Следовательно, во время лечения леналидомидом рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина.

Статины

Существует повышенный риск развития рабдомиолиза при применении статинов вместе с леналидомидом, которые могут быть просто добавками. В связи с этим в первые недели лечения рекомендуется проводить тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Дексаметазон

Одновременное применение одной или нескольких доз дексаметазона (40 мг/сут) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику многократного приема леналидомида (25 мг/сут).

Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)

Леналидомид in vitro является субстратом для P-gp, а не его ингибитором. Одновременное применение нескольких доз сильного ингибитора P-gp хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного ингибитора/субстрата P-gp темсиролимуса (25 мг) не выявило клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг). Одновременное применение леналидомида не изменяет фармакокинетику темсиролимуса.

Особенности применения.

Если леналидомид назначается в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению.

Предупреждение о беременности

Леналидомид является структурным аналогом талидомида, который оказывает выраженное тератогенное действие и может вызывать тяжелые и опасные для жизни врожденные пороки. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, аналогичные ранее описанным для талидомида. Прием леналидомида во время беременности сопровождается тератогенным эффектом у человека.

Условия «Программы профилактики беременности» должны соблюдаться всеми пациентками, за исключением случаев, когда имеются надежные доказательства отсутствия у пациентки способности к деторождению.

Критерии для женщин, не способных к деторождению

Женщины-пациентки или женщины-партнеры мужчин-пациентов считаются способными к деторождению, за исключением случаев, когда присутствует хотя бы один из следующих критериев:

возраст ≥ 50 лет и продолжительность естественной аменореи ≥ 1 год (аменорея вследствие противоопухолевой терапии или во время грудного вскармливания не исключает способности к деторождению);
ранняя недостаточность яичников, подтвержденная специалистом-гинекологом;
двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Консультирование

Применение леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом противопоказано, за исключением случаев, когда выполняются все условия, указанные ниже:

Женщина

понимает вероятное тератогенное действие препарата Леналидомид-Виста на плод;
понимает необходимость постоянного применения эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после его окончания;
даже при наличии аменореи у женщины репродуктивного возраста пациентка должна соблюдать все рекомендации по эффективной контрацепции;
должна быть способна соблюдать эффективные контрацептивные меры;
должна знать и понимать возможные последствия беременности и необходимость немедленного обращения за консультацией при подозрении на беременность;
понимает необходимость немедленного начала лечения леналидомидом сразу после получения отрицательных результатов теста на беременность;
понимает необходимость проведения теста и проводит тест на беременность каждые 4 недели, за исключением подтвержденной трубной стерилизации;
подтверждает, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость профилактических мер в период лечения леналидомидом.

Данные фармакокинетических исследований леналидомида у добровольцев-мужчин свидетельствуют о том, что во время лечения леналидомид присутствует в сперме в крайне низкой концентрации и не определяется у здоровых мужчин в течение 3 дней после прекращения лечения. В целях предосторожности и с учетом особых групп пациентов с более длительным периодом выведения, например, при нарушении функции почек, все пациенты-мужчины, принимающие леналидомид, должны соблюдать следующие требования:

Мужчина

должен понимать ожидаемый тератогенный риск при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста;
должен понимать необходимость использования презерватива при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста, не использующей эффективные методы контрацепции (даже если мужчине была проведена вазэктомия), в течение всего периода лечения и в течение 1 недели после временного прекращения/окончания лечения;
должен понимать, что если его партнерша забеременеет во время приема им леналидомида или вскоре после его прекращения, он должен немедленно сообщить об этом своему врачу; также рекомендуется направить женщину-партнера к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Врач, назначающий лечение препаратом Леналидомид-Виста женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, должен

убедиться в том, что пациентка соблюдает условия Программы профилактики беременности, включая подтверждение того, что она правильно понимает проблему;
получить согласие пациентки на обязательное соблюдение всех условий вышеуказанной Программы.

Правила контрацепции

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать по крайней мере один из эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время всего курса лечения и в течение 4 недель после окончания лечения леналидомидом, даже в случае временного прекращения терапии. Исключение составляют только пациентки, полностью воздерживающиеся от половых отношений в течение всего указанного срока, что документируется ежемесячно. Если женщина не подобрала эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к медицинскому работнику, имеющему соответствующую квалификацию для консультирования по вопросам эффективной контрацепции, чтобы начать ее применение.

К приемлемым методам контрацепции относятся:

имплант;
внутриматочная левоноргестрел-высвобождающая система (ВМС);
препараты медроксипрогестерона ацетата;
трубная стерилизация;
половые контакты с партнером, которому проведена вазэктомия; вазэктомия партнера подтверждается двумя отрицательными анализами спермы;
прогестинсодержащие пероральные контрацептивы, подавляющие овуляцию (например, дезогестрел).

Не рекомендуется применять комбинированные пероральные контрацептивы пациентам с ММ, получающим леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени — пациентам с ММ, МДС, МКЛ, получающим монотерапию леналидомидом, из-за повышенного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЕ). Если пациентка использует комбинированные пероральные контрацептивы, ей следует перейти на один из эффективных методов, перечисленных выше. Риск ВТЕ сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Эффективность противозачаточных стероидных средств может быть снижена при одновременной терапии дексаметазоном (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Импланты и внутриматочные левоноргестрел-высвобождающие системы связаны с повышенным риском инфицирования во время установки и нерегулярными вагинальными кровотечениями. Пациентам, особенно с нейтропенией, необходимо особенно внимательно рассмотреть возможность профилактического применения антибиотиков.

Использование ВМС, выделяющих медь, обычно не рекомендуется из-за потенциального риска инфицирования во время введения и повышенной кровопотери во время менструаций, что может усугубить степень тяжести нейтропении или тромбоцитопении у пациентки.

Тест на беременность

В соответствии с местной практикой тест на беременность у женщин репродуктивного возраста должен выполняться под медицинским наблюдением в соответствии с указанным ниже. Минимальная чувствительность теста должна составлять 25 мМО/мл. Это требование распространяется и на женщин репродуктивного возраста, практикующих абсолютное и длительное воздержание. В идеале тест на беременность, выписка рецепта и выдача препарата должны происходить в один день. Выдача леналидомида женщинам репродуктивного возраста должна осуществляться в течение 7 дней после назначения.

До начала лечения

Тест на беременность следует проводить под медицинским наблюдением во время консультации, когда леналидомид уже прописан, или за 3 дня до посещения врача, если пациентка использовала эффективные методы контрацепции не менее 4 последних недель. Результаты теста должны подтвердить отсутствие беременности у пациентки на момент начала лечения леналидомидом.

Наблюдение и окончание лечения

Тест на беременность следует повторять под медицинским наблюдением каждые 4 недели, включая 4 недели после окончания лечения, за исключением случая, когда подтверждена трубная стерилизация. Эти тесты на беременность необходимо проводить в день назначения или за 3 дня до посещения врача.

Дополнительные меры безопасности

Пациенты не должны передавать препарат Леналидомид-Виста другим лицам. Неиспользованный препарат рекомендуется возвращать в медицинское учреждение после окончания лечения. Пациенту не разрешается быть донором крови и спермы в течение всего периода лечения (включая временные перерывы в лечении) препаратом Леналидомид-Виста и в течение 1 недели после его окончания.

Медицинские работники и лица, ухаживающие за больными, должны использовать одноразовые перчатки при работе с блистером или капсулами.

Беременным женщинам или женщинам, подозревающим, что они могут быть беременными, не следует работать с блистером или капсулами.

Обучающие материалы, ограничения по назначению и выдаче препарата

С целью помощи пациентам в предотвращении воздействия леналидомида на плод владелец регистрационного удостоверения должен предоставить медицинскому персоналу обучающие материалы, чтобы обосновать предупреждения о тератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен информировать пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта леналидомида и о необходимости строгих мер по предотвращению беременности в соответствии с Программой профилактики беременности. Врач должен обеспечить пациента обучающей брошюрой и карточкой пациента и/или эквивалентным документом в соответствии с введенной национальной системой карточек пациентов. Национальная система контролируемой выдачи была введена в сотрудничестве с каждым национальным компетентным органом власти. Система контролируемой выдачи включает использование карточки пациента и/или эквивалентного документа для контроля назначения и/или выдачи, а также сбор подробных данных о назначении с целью тщательного наблюдения за ненадлежащим использованием на территории страны. В идеале тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна осуществляться не позднее 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача.

Рецепты для женщин репродуктивного возраста могут быть выписаны с учетом продолжительности лечения максимум 4 недели в соответствии с утвержденными показаниями по режимам дозирования, а рецепты для всех других пациентов — с учетом продолжительности лечения максимум 12 недель.

Другие специальные предупреждения и меры предосторожности при применении препарата

Сердечно-сосудистые нарушения

Инфаркт миокарда

Известно, что инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, получавших леналидомид, особенно у тех, кто имел известные факторы риска, и в течение первых 12 месяцев при применении в комбинации с дексаметазоном. При наличии известных факторов риска, включая тромбозы в анамнезе, необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, а также принимать меры, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска, которые могут быть изменены (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

У пациентов с ММ комбинация леналидомида с дексаметазоном связана с повышенным риском развития ВТЕ (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии), что в меньшей степени наблюдалось при применении комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизоном.

У пациентов с ММ, МДС и МКЛ лечение леналидомидом в виде монотерапии связано с более низким риском ВТЕ (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии), чем у пациентов с ММ, получающих леналидомид в комбинированной терапии.

У пациентов с ММ на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечается повышенный риск артериальной тромбоэмболии (АТЕ) (главным образом, инфаркта миокарда и инсульта), что в меньшей степени наблюдалось при применении комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизоном. Риск АТЕ ниже у пациентов с ММ, получающих леналидомид в виде монотерапии, чем у пациентов с ММ, получающих лечение леналидомидом в составе комбинированной терапии.

Соответственно, за пациентами, имеющими известные факторы риска развития тромбоэмболии, включая наличие тромбоза в анамнезе, необходимо тщательно наблюдать. Должны быть приняты профилактические меры, чтобы попытаться свести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Совместное применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе случаев тромбоэмболии также может повышать риск развития тромбозов. Следовательно, стимуляторы эритропоэза или другие агенты, которые могут увеличить риск тромбоза (например, заместительная гормональная терапия), следует применять с осторожностью пациентам с ММ, получающим леналидомид с дексаметазоном. При концентрации гемоглобина выше 12 г/дл необходимо прекратить использование стимуляторов эритропоэза.

Врачи и пациенты должны внимательно оценивать признаки и симптомы тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Рекомендуется применять антикоагулянтные лекарственные средства для профилактики ВТЕ, особенно должны быть рекомендованы пациентам с дополнительными факторами риска тромбообразования. Решение о применении антикоагулянтных лекарственных средств с профилактической целью должно приниматься только после тщательной оценки основных факторов риска отдельного пациента.

При возникновении у пациента любого тромбоэмболического осложнения применение препарата необходимо немедленно прекратить и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того как состояние пациента стабилизируется на фоне лечения антикоагулянтами и все тромбоэмболические осложнения будут устранены, лечение леналидомидом может быть возобновлено с начальной дозы в зависимости от оценки соотношения риска и пользы. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию в течение всего курса лечения леналидомидом.

Легочная гипертензия

Сообщалось о случаях легочной гипертензии, некоторые из которых имели летальный исход, у пациентов, принимавших леналидомид. Перед началом и во время терапии леналидомидом пациентов следует обследовать на наличие признаков и симптомов сердечно-легочных заболеваний.

Нейтропения и тромбоцитопения

Основными дозолимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. В течение первых 8 недель лечения леналидомидом рекомендуется в начале лечения и еженедельно проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В дальнейшем исследования крови необходимо выполнять ежемесячно для выявления возможного появления цитопений.

У пациентов с МКЛ такой контроль необходимо осуществлять каждые 2 недели в течение 3 и 4 циклов, а затем в начале каждого цикла. При ФЛ развернутый анализ крови необходимо проводить еженедельно в течение первых 3 недель 1 цикла (28 дней), каждые 2 недели в течение 2–4 циклов, а затем в начале каждого последующего цикла.

В случае развития нейтропении может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата и/или в прерывании лечения (см. раздел « Способ применения и дозы»). При развитии нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать врачу о любом повышении температуры. С осторожностью следует назначать леналидомид с другими миелосупрессивными препаратами. Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяются лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение.

Впервые диагностированная множественная миелома (ВДММ): пациенты, которым проведена ТАСК и которые получают поддерживающую терапию леналидомидом

К нежелательным реакциям в исследовании CALGB 100104 относились явления, о которых сообщали после применения высоких доз мелфалана и ТАСК (ВДМ/ТАСК), а также явления в период поддерживающего лечения. Второй анализ выявлял явления, которые произошли после начала поддерживающего лечения. В исследовании IFM 2005-02 нежелательные реакции регистрировались только в период поддерживающего лечения.

В целом нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась с более высокой частотой в группах поддерживающего лечения леналидомидом по сравнению с группами плацебо в двух исследованиях, в которых оценивалось поддерживающее лечение леналидомидом у пациентов с ВДММ, перенесших ТАСК (32,1 % против 26,7 % [16,1 % против 1,8 % после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 16,4 % против 0,7 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно).

Нежелательные явления, возникшие на фоне лечения и ставшие причиной прекращения применения леналидомида, зафиксированы у 2,2 % пациентов в исследовании CALGB 100104 и у 2,4 % пациентов в исследовании IFM 2005-02 соответственно. О фебрильной нейтропении 4 степени сообщали с одинаковой частотой в группах пациентов, принимавших поддерживающую дозу леналидомида, по сравнению с группами плацебо в обоих исследованиях (0,4 % против 0,5 % [0,4 % против 0,5 % после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 0,3 % против 0 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно). Пациенты должны немедленно сообщать о случаях повышения температуры, возможно, потребуется прервать лечение или уменьшить дозу.

Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась с более высокой частотой в группах пациентов, принимавших поддерживающую дозу леналидомида, по сравнению с группами плацебо в исследованиях, в которых оценивалось поддерживающее лечение леналидомидом у пациентов с ВДММ, перенесших ТАСК (37,5 % против 30,3 % [17,9 % против 4,1 % после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 13,0 % против 2,9 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно).

Рекомендуется тщательный контроль со стороны врача и пациента признаков и симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровотечение из носа, особенно у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение.

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым невозможно провести трансплантацию и которые лечатся леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Нейтропения 4 степени наблюдалась с меньшей частотой в группе пациентов, получавших (RVd) леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, чем в группе сравнения Rd (2,7 % против 5,9 %) в исследовании SWOG S0777. С одинаковой частотой сообщали о фебрильной нейтропении 4 степени в группе RVd и Rd (0,0 % против 0,4 %). Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного сообщения о возникновении лихорадки. Возможно прерывание лечения и/или уменьшение дозы препарата. Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась с более высокой частотой в группе RVd по сравнению с группой сравнения Rd (17,2 % против 9,4 %).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым невозможно провести трансплантацию и которые лечатся леналидомидом в комбинации с низкой дозой дексаметазона

Нейтропения 4 степени наблюдалась в группах леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона в меньшей степени, чем в группе сравнения (8,5 % в Rd [длительное лечение] и Rd18 [лечение в течение 18 4-недельных циклов] по сравнению с 15 % в группе мелфалана/преднизона/талидомида). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени соответствовали группе сравнения (0,6 % в Rd и Rd18 у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,7 % в группе мелфалана/преднизона/талидомида) (см. раздел «Побочные реакции»).

Тромбоцитопения III или IV степени наблюдалась в меньшей степени в группах Rd и Rd18, чем в группе сравнения (8,1 % против 11,1 %).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым невозможно провести трансплантацию и которые лечатся леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном в клинических исследованиях пациентов с впервые диагностированной ММ связана с более высокой частотой нейтропении 4 степени (34,1 % в группе мелфалана, преднизона и леналидомида, за которой следуют пациенты, получающие леналидомид [MPR+R] и мелфалан, преднизон и леналидомид, после чего следуют пациенты, получающие плацебо [MPR+p], по сравнению с 7,8 % в MPp+p пациентах). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались редко (1,7 % у пациентов MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0 % у пациентов MPp+p) (см. раздел «Побочные реакции»). Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ММ связана с более высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4 % у пациентов MPR+R/MPR+p по сравнению с 13,7 % у пациентов MPp+p) (см. раздел «Побочные реакции»).

Множественная миелома: пациенты, получившие по крайней мере одну линию терапии

Комбинация леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ, ранее получавших по крайней мере один курс терапии, связана с более высокой частотой нейтропении IV степени (5,1 % в группе, получавшей леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 0,6 % в группе, получавшей плацебо/дексаметазон); эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко (0,6 % в группе, получавшей леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 0,0 % в группе, получавшей плацебо/дексаметазон) (см. раздел «Побочные реакции»). Комбинация леналидомида с дексаметазоном при ММ связана с более высокой частотой тромбоцитопении III–IV степени (9,9 % и 1,4 % соответственно в группе, получавшей леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 2,3 % и 0,0 % в группе, получавшей плацебо/дексаметазон) (см. раздел «Побочные реакции»).

Миелодиспластический синдром

Лечение леналидомидом МДС связано с более высокой частотой нейтропении и тромбоцитопении III–IV степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (см. раздел «Побочные реакции»).

Мантийно-клеточная лимфома

Лечение леналидомидом МКЛ связано с более высокой частотой нейтропении III–IV степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (см. раздел «Побочные реакции»).

Фолликулярная лимфома

Комбинация леналидомида с ритуксимабом у пациентов с ФЛ связана с более высокой частотой нейтропении III–IV степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо/ритуксимаб. Фебрильная нейтропения и тромбоцитопения III–IV степени чаще возникали в группе, получавшей леналидомид/ритуксимаб (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения функции щитовидной железы

Известны случаи гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения рекомендуется оптимальный контроль сопутствующих состояний, которые могут влиять на функцию щитовидной железы. Также рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения лекарственного средства.

Периферическая нейропатия

Леналидомид — структурный аналог талидомида, который, как известно, вызывает серьезную периферическую нейропатию. При длительном лечении леналидомидом и в комбинации с дексаметазоном или с мелфаланом и преднизоном при впервые диагностированной ММ не было зафиксировано увеличения частоты периферической нейропатии. При внутривенном введении бортезомиба и дексаметазона для лечения впервые диагностированной ММ была зафиксирована более высокая частота периферической нейропатии. Частота была ниже при подкожном введении бортезомиба.

Транзиторное ухудшение клинических проявлений опухоли и синдром лизиса опухоли (СЛО)

Поскольку леналидомид обладает противоопухолевой активностью, может возникнуть такое осложнение, как СЛО. Во время лечения леналидомидом были зарегистрированы летальные случаи от СЛО и реакций транзиторного ухудшения клеточных проявлений опухоли (см. раздел «Побочные реакции»). Наибольший риск СЛО и реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухолей существует у пациентов, имеющих большую опухолевую нагрузку перед началом лечения. Назначать этим пациентам леналидомид следует с осторожностью. За этими пациентами необходимо тщательно наблюдать, особенно в течение первого цикла или при повышении дозы, а также необходимо соблюдать соответствующие профилактические меры.

Мантийно-клеточная лимфома

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли. Пациенты с высоким значением Международного прогностического индекса при МКЛ на момент постановки диагноза или с генерализованным заболеванием (по крайней мере одно очаговое поражение размером ≥ 7 см в наибольшем диаметре) на начальном уровне могут быть в группе риска реакций транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли. Такие реакции могут быть подобны прогрессированию заболевания. Пациенты в исследованиях MCL-002 и MCL-001, у которых развивались реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли 1–2 степени, для лечения симптомов получали кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и/или наркотические анальгетики. Решение о терапевтических мерах при таких реакциях следует принимать после индивидуальной тщательной клинической оценки состояния пациента (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Фолликулярная лимфома

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли. Такие реакции могут быть подобны прогрессированию заболевания. Для лечения симптомов пациенты с реакциями транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли 1–2 степени получали кортикостероиды, НПВС и/или наркотические анальгетики. Решение о применении терапевтических мер при таких реакциях следует принимать после индивидуальной тщательной клинической оценки состояния пациента (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку СЛО. Пациенты должны быть хорошо гидратированы и получать профилактическую терапию СЛО дополнительно к еженедельному биохимическому анализу крови в течение первого цикла терапии или дольше, в зависимости от клинических показаний (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Опухолевая нагрузка

Мантийно-клеточная лимфома

Применение леналидомида не рекомендуется для пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, если доступны альтернативные варианты лечения.

Ранняя смерть

В исследовании MCL-002 в целом наблюдалось явное повышение частоты ранней смерти (в течение 20 недель). Пациенты с большой опухолевой нагрузкой в начале лечения имеют повышенный риск ранней смерти, наблюдалось 16/81 (20 %) ранних смертей в группе леналидомида и 2/28 (7 %) ранних смертей в контрольной группе. В течение 52 недель соответствующие цифры были 32/81 (40 %) и 6/28 (21 %).

Нежелательные явления

В исследовании MCL-002, в течение цикла лечения 1, 11/81 (14 %) пациентов с большой опухолевой нагрузкой прекратили лечение в группе леналидомида против 1/28 (4 %) в контрольной группе. Основной причиной прекращения лечения для пациентов с большой опухолевой нагрузкой в течение цикла лечения 1 в группе леналидомида были нежелательные явления, 7/11 (64 %).

Поэтому за пациентами с большой опухолевой нагрузкой следует тщательно наблюдать на предмет нежелательных явлений, включая признаки реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли.

Большая опухолевая нагрузка определялась как по крайней мере одна опухоль ≥ 5 см в диаметре или 3 опухоли ≥ 3 см.

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

Известны случаи аллергических реакций, включая ангионевротический отек, анафилактическую реакцию и тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, реакцию на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) у пациентов, получавших леналидомид. Врач, назначающий препарат, должен рассказать пациентам о признаках и симптомах этих реакций и посоветовать им немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов. При появлении ангионевротического отека, анафилактической реакции, эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или DRESS необходимо прекратить применение леналидомида. Временное прекращение лечения или отмена леналидомида может рассматриваться также и при других видах кожных реакций, в зависимости от их тяжести. Следует тщательно наблюдать за пациентами, в анамнезе которых есть указания на аллергические реакции на фоне применения талидомида, поскольку в литературных источниках сообщают о возможной перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом. Пациенты с тяжелым высыпанием в анамнезе, связанном с лечением талидомидом, не должны принимать леналидомид.

Вторичные злокачественные новообразования другой локализации

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения злокачественных первичных опухолей другой локализации (ППОДЛ) у пациентов с миеломой, ранее лечившихся леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 человеко-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 человеко-лет). Неинвазивные ППОДЛ включают базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ППОДЛ относились к солидным злокачественным опухолям.

В клинических исследованиях впервые диагностированной ММ у пациентов, не подпадающих под критерии для проведения трансплантации, наблюдалось 4,9-кратное увеличение заболеваемости гематологическими формами ППОДЛ (случаи ГМЛ, СЛП) у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования (1,75 на 100 человеко-лет), по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизоном (0,36 на 100 человеко-лет). У пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,57 на 100 человеко-лет), наблюдалось увеличение заболеваемости солидными ППОДЛ в 2,12 раза по сравнению с мелфаланом в сочетании с преднизоном (0,74 на 100 человеко-лет).

У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, гематологическое увеличение заболеваемости ППОДЛ (0,16 на 100 человеко-лет) не было повышенным по сравнению с пациентами, получавшими талидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном (0,79 на 100 человеко-лет).

1,3-кратное увеличение заболеваемости солидными опухолями ППОДЛ наблюдалось у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет), по сравнению с пациентами, получавшими талидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном (1,19 на 100 человеко-лет).

У пациентов с недавно диагностированной ММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, частота гематологической заболеваемости ППОДЛ составляла 0,00 – 0,16 на 100 человеко-лет, а частота заболеваемости солидными опухолями ППОДЛ составляла 0,21 – 1,04 на 100 человеко-лет.

Повышенный риск вторичных злокачественных новообразований, связанный с леналидомидом, также актуален в контексте ВДММ после трансплантации стволовых клеток. Хотя этот риск еще не полностью охарактеризован, следует помнить о нем, планируя применение леналидомида в таких условиях.

Частота возникновения гематологических злокачественных новообразований, чаще всего это ГМЛ, МДС и В-клеточные злокачественные новообразования (в частности, лимфома Ходжкина), была 1,31 на 100 человеко-лет для групп леналидомида и 0,58 на 100 человеко-лет для групп плацебо (1,02 на 100 человеко-лет для пациентов, принимавших леналидомид после ТАСК, и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, не принимавших леналидомид после ТАСК). Частота возникновения солидных опухолей ДПЗН была 1,36 на 100 человеко-лет для групп леналидомида и 1,05 на 100 человеко-лет для групп плацебо (1,26 на 100 человеко-лет для пациентов, принимавших леналидомид после ТАСК, и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, не принимавших леналидомид после ТАСК).

Риск возникновения гематологических ППОДЛ необходимо учитывать перед началом применения лекарственного средства или в комбинации с мелфаланом, или сразу после применения высоких доз мелфалана и проведения ТАСК. Врачи должны тщательно оценивать пациентов до и во время лечения, используя стандартный скрининг на рак для выявления возникновения ППОДЛ и своевременного лечения.

Прогрессирование острого миелоидного лейкоза при низком и среднем-1 риске МДС

Кариотип

С прогрессированием до ОМЛ у лиц, зависимых от переливаний крови и имеющих аномалию Del (5q), связаны базальные переменные, в частности комплексная цитогенетика. В комбинированном анализе двух клинических исследований леналидомида при МДС с низким или средним-1 риском у лиц с комплексной цитогенетикой был самый высокий оцененный 2-летний кумулятивный риск прогрессирования до ОМЛ (38,6 %). Оцененный 2-летний показатель прогрессирования до ОМЛ у пациентов с изолированной аномалией Del (5q) был 13,8 %, по сравнению с 17,3 % для пациентов с Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией.

Как следствие, соотношение пользы/риска леналидомида, когда МДС связывается с Del (5q) и комплексной цитогенетикой, неизвестно.

Статус TP53

Мутация TP53 присутствует у 20–25 % пациентов с меньшим уровнем риска МДС Del 5q и связана с более высоким риском прогрессирования до ОМЛ. В анализе по полученным результатам клинического исследования леналидомида при МДС с низким или средним-1 риском (MDS-004) оцененный 2-летний показатель прогрессирования до ОМЛ был 27,5 % у пациентов с положительным IHC-p53 (порог отсечки 1 % окрашивания ядер с помощью иммуногистохимической оценки белка p53 как суррогата для статуса мутации TP53) и 3,6 % у пациентов с отрицательным IHC-p53 (p=0,0038).

Развитие других злокачественных новообразований при МКЛ

ОМЛ, В-клеточные злокачественные опухоли и немеланомный рак кожи (НМРК) являются идентифицированными рисками при МКЛ.

Второе первичное злокачественное новообразование (ДПЗН) при фолликулярной лимфоме

В исследовании с участием пациентов с рецидивной/рефрактерной индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ), включавшем пациентов с ФЛ, не наблюдалось повышения риска ДПЗН в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб. Гематологическое ДПЗН ОМЛ возникало у 0,29 на 100 человеко-лет в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с 0,29 на 100 человеко-лет у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб. Уровень заболеваемости гематологическими и солидными опухолями ДПЗН (исключая НМРК) составлял 0,87 на 100 человеко-лет в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с 1,17 на 100 человеко-лет среди пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб, со средним периодом последующего наблюдения: до 30,59 месяца (диапазон: 0,6–50,9 месяца).

НМРК является идентифицированным риском и включает плоскоклеточный рак кожи или базальноклеточный рак.

Врачи должны наблюдать за пациентами на предмет развития ДПЗН. Рассматривая возможность назначения леналидомида, следует учитывать как потенциальную пользу леналидомида, так и риск возникновения ДПЗН.

Печеночные расстройства

Печеночная недостаточность, включая с летальным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в комбинированной терапии: зафиксированы острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит, цитолитический и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизм тяжелой лекарственно-индуцированной гепатотоксичности остается неизвестным, хотя в некоторых случаях предшествующие вирусные заболевания печени, повышенный уровень ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска.

Много сообщалось об аномальных печеночных пробах, которые обычно были бессимптомны и возвращались к норме при прекращении приема лекарственного средства. После того как параметры вернулись к исходному уровню, может быть рассмотрено восстановление лечения в меньшей дозе.

Леналидомид выводится почками. Важно корректировать дозу у пациентов с нарушением функции почек, чтобы избежать такой концентрации в плазме крови, которая может увеличить риск возникновения более тяжелых гематологических побочных реакций или гепатотоксичности. Рекомендуется проводить мониторинг функции печени, особенно если в анамнезе есть или одновременно появилась вирусная инфекция печени, или при комбинации леналидомида с лекарственными средствами, которые могут вызвать дисфункцию печени.

Инфекции с нейтропенией или без нее

Пациенты с ММ склонны к развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокая частота инфекций наблюдалась при сочетании леналидомида с дексаметазоном, чем при сочетании MПT (мелфалан, преднизон и талидомид) у пациентов с ВДММ, не подлежащих трансплантации, и при применении поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо у пациентов с ВДММ, которым проводили ТАСК.

Инфекционные осложнения III степени тяжести наблюдались в контексте нейтропении менее чем у трети пациентов. Пациентов с известными факторами риска развития инфекционных осложнений необходимо тщательно контролировать. Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка), что позволяет за счет быстрого начала лечения уменьшить тяжесть проявлений.

Реактивация вируса

У пациентов, получавших леналидомид, сообщали о реактивации вируса, в частности о серьезных случаях реактивации опоясывающего герпеса или вируса гепатита В (HBV). Некоторые случаи реактивации вируса имели летальный исход.

Некоторые случаи реактивации опоясывающего герпеса имели своим следствием диссеминированный опоясывающий герпес, менингитный опоясывающий герпес или опоясывающий герпес с офтальмологическими осложнениями, что требует временного воздержания от лечения или постоянного прекращения лечения леналидомидом и назначения адекватного противовирусного лечения.

Редко сообщали о реактивации гепатита В у пациентов, получавших леналидомид, которые были ранее инфицированы вирусом гепатита В (HBV). Некоторые из этих случаев прогрессировали до острой печеночной недостаточности, в результате чего было прекращено применение леналидомида и назначено адекватное противовирусное лечение. Перед началом применения леналидомида следует установить статус HBV. Для пациентов с положительным результатом на инфекцию HBV рекомендована консультация врача, имеющего опыт в лечении гепатита В. Следует проявлять осторожность при применении леналидомида пациентам, ранее инфицированным HBV, в частности пациентам anti-HBc положительным, но HBsAg отрицательным. Необходимо тщательно наблюдать за этими пациентами на предмет признаков и симптомов активной инфекции HBV во время лечения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о случаях ПМЛ, включая летальные, при применении леналидомида. О возникновении ПМЛ сообщали через несколько месяцев или несколько лет после начала лечения леналидомидом. Обычно такие случаи наблюдались у пациентов, одновременно принимавших дексаметазон или ранее прошедших другую иммуносупрессивную химиотерапию. Врачи должны отслеживать состояние пациентов с регулярной периодичностью и рассматривать ПМЛ при дифференциальной диагностике у пациентов с новыми неврологическими симптомами или их ухудшением, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также следует советовать пациентам информировать своих партнеров или опекунов о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает. Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализе ДНК спинномозговой жидкости на вирус Джона Каннингема (JCV) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии головного мозга с анализом на JCV. Отрицательный анализ ПЦР JCV не исключает наличия ПМЛ. Могут потребоваться дополнительный последующий контроль и оценка, если не удается установить альтернативный диагноз.

Если подозревается ПМЛ, дальнейший прием препарата следует приостановить, пока ПМЛ не будет исключена. Если ПМЛ подтверждена, прием леналидомида следует прекратить полностью.

Пациенты с впервые диагностированной ММ

Наблюдался повышенный уровень непереносимости при применении комбинаций леналидомида (побочные реакции III–IV степени, тяжелые побочные реакции, прекращение приема) у пациентов в возрасте от 75 лет, III стадии по международной системе стадирования (МСС), ЗС (общее состояние) по СОГО (восточная объединенная группа онкологов США) ≤ 2 или КК < 60 мл/мин. Пациенты должны быть тщательно оценены на предмет их способности переносить комбинации леналидомида с учетом возраста, стадии III по МСС, ЗС по СОГО ≤ 2 или КК < 60 мл/мин.

Катаракта

Катаракта встречалась чаще у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно при длительном применении. Рекомендуется регулярный мониторинг качества зрения.

Непереносимость лактозы

Капсулы Леналидомид-Виста содержат лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот лекарственный препарат.

В случае установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Из-за тератогенного потенциала леналидомид назначается при условии выполнения Программы профилактики беременности (см. раздел «Особенности применения»), за исключением случаев, когда имеются надежные доказательства того, что женщина не может забеременеть.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции. Если у женщины, получавшей леналидомид, наступает беременность, лечение необходимо прекратить, а пациентку направить к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций. Если беременна женщина — партнер мужчины, получающего леналидомид, рекомендуется направить эту женщину к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Леналидомид во время лечения присутствует в сперме в крайне низких концентрациях и не определяется через 3 дня после прекращения применения у здоровых добровольцев. В целях предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида у особых групп пациентов (например, у пациентов с нарушением функции почек), все пациенты-мужчины, принимающие леналидомид, должны использовать презервативы в течение всего курса лечения, во время временного прекращения приема препарата и в течение 1 недели после прекращения лечения, если половой партнер — беременная женщина или женщина репродуктивного возраста, не использующая высокоэффективные методы контрацепции.

Беременность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида. Талидомид является известным тератогеном для человека, который может приводить к тяжелым, угрожающим жизни врожденным дефектам. Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, аналогичные описанным для талидомида. Учитывая, что леналидомид проявляет тератогенный эффект, его применение противопоказано в период беременности.

Применение в период грудного вскармливания

В настоящее время неизвестно, выделяется ли леналидомид с грудным молоком, поэтому во время применения препарата следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

В исследовании фертильности крыс на фоне приема леналидомида в концентрациях до 500 мг/кг (приблизительно в 200–500 раз превышающих терапевтические дозы для человека по 25 мг и 10 мг соответственно, основываясь на площади поверхности тела) не отмечалось никакого негативного влияния на фертильность и не было никакой токсичности для организма родителей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леналидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. При применении леналидомида были зарегистрированы утомление, головокружение, сонливость, вертиго и нечеткость зрения. Поэтому при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется соблюдать осторожность.

Способ применения и дозы.

Лечение леналидомидом должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Для всех показаний, описанных ниже:

Коррекция дозы должна проводиться на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особенности применения»).
При развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, если считается, что они связаны с применением леналидомида, рекомендуется коррекция дозы в ходе лечения или повторный старт терапии.
При нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту факторов роста.
Если с момента пропущенного приема препарата прошло менее 12 часов, пациент может принять пропущенную дозу препарата. Если с момента пропущенного приема препарата прошло более 12 часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, следующую дозу следует принять в следующий день в обычное время.

Дозировка

Впервые диагностированная множественная миелома

Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым невозможно провести трансплантацию

Лечение леналидомидом не может быть начато, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) < 1×10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 50×10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида — 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторяющихся 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона — 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни 1, 8, 15 и 22 повторяющихся 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию с применением леналидомида и дексаметазона до прогрессирования заболевания или непереносимости. Пошаговое снижение дозы

	Леналидомида, мг	Дексаметазона, мг
Начальная доза	25	40
Доза 1 уровня	20	20
Доза 2 уровня	15	12
Доза 3 уровня	10	8
Доза 4 уровня	5	4
Доза 5 уровня	2,5	не применяется

Снижение дозы для обоих лекарственных средств можно проводить отдельно.

Тромбоцитопения

Уровень тромбоцитов	Рекомендуемые действия
снижается до < 25×109/л	прекратить лечение леналидомидом до конца циклаа
возвращается к ≥ 50×109/л	снизить дозу на 1 уровень, когда применение возобновляется в следующем цикле

Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) возникает на > день 15 цикла, применение леналидомида следует прекратить как минимум до конца текущего 28-дневного цикла.

Нейтропения

Уровень нейтрофилов	Рекомендуемые действияа
сначала падает до < 0,5×109/л	прервать лечение леналидомидом
возвращается к ≥1×109/л, когда нейтропения — единственная наблюдаемая токсичность	возобновить применение леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки
возвращается к ≥ 0,5×109/л, когда наблюдается зависимая от дозы гематологическая токсичность, отличная от нейтропении	возобновить применение леналидомида в дозе 1 уровня 1 раз в сутки
при каждом последующем снижении ниже 0,5×109/л	прервать лечение леналидомидом
возвращается к ≥ 0,5×109/л	возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки

По решению врача, если нейтропения является единственным видом токсичности при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

При гематологической токсичности дозу леналидомида можно повторно увеличить до следующего более высокого уровня (вплоть до начальной дозы) после улучшения функции костного мозга (отсутствие гематологической токсичности в течение как минимум 2 последовательных циклов: АКН ≥ 1,5×10⁹/л и количество тромбоцитов ≥ 100×10⁹/л на начало нового цикла).

Леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном с последующей терапией леналидомидом с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым невозможно провести трансплантацию

Начальное лечение. Леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном. Лечение леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном не следует начинать, если АКН < 1,0×10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 50×10⁹/л. Рекомендуемая начальная доза леналидомида при применении в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном — 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 14-й день каждого 21-дневного цикла. Бортезомиб следует вводить подкожно (1,3 мг/м² площади тела) 2 раза в неделю в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й день каждого 21-дневного цикла. Дополнительную информацию о дозировке, режиме и коррекции доз препаратов, применяемых совместно с леналидомидом, см. в разделе «Фармакологические свойства» и в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Рекомендуется провести до восьми 21-дневных циклов лечения (24 недели начальной терапии). Продолжение лечения. Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида — 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторяющихся 28-дневных циклов в сочетании с дексаметазоном. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или до развития непереносимой токсичности.

Поэтапное снижение дозы

	Леналидомида
Начальная доза	25
Доза 1 уровня	20
Доза 2 уровня	15
Доза 3 уровня	10
Доза 4 уровня	5
Доза 5 уровня	2,5

Снижение дозы для других лекарственных средств можно проводить отдельно.

Тромбоцитопения

Уровень тромбоцитов	Рекомендуемые действия
сначала падает до < 30×109/л	прервать лечение леналидомидом
возвращается к ≥ 50×109/л	возобновить применение леналидомида в дозе 1 уровня 1 раз в сутки
для каждого последующего снижения ниже 30×109/л	прервать лечение леналидомидом.
возвращается к ≥ 50×109/л	возобновить применение леналидомида в дозе следующего нижнего уровня 1 раз в сутки

Нейтропения

Уровень нейтрофилов	Рекомендуемые действияа
сначала падает до < 0,5×109/л	прервать лечение леналидомидом
возвращается к ≥ 1×109/л, когда нейтропения — единственное наблюдаемое токсическое действие	возобновить применение леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки
возвращается к ≥ 0,5×109/л, когда наблюдается зависимая от дозы гематологическая токсичность, отличная от нейтропении	возобновить применение леналидомида в дозе 1 уровня 1 раз в сутки
при каждом последующем снижении < 0,5×109/л	прервать лечение леналидомидом
возвращается к ≥ 0,5×109/л	возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки

По решению врача, если нейтропения является единственным видом токсичности при любом уровне дозы, добавить Г-КСФ и поддерживать уровень дозы леналидомида.

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым невозможно провести трансплантацию

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКТ < 1,5×10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 75×10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида — 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторяющихся 28-дневных циклов в течение максимум 9 циклов, мелфалана — 0,18 мг/кг перорально с 1-го по 4-й день повторяющихся 28-дневных циклов, преднизона — 2 мг/кг перорально с 1-го по 4-й день повторяющихся 28-дневных циклов. Пациенты, завершившие 9 циклов или неспособные завершить комбинированную терапию из-за непереносимости, получают монотерапию леналидомидом следующим образом: 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторяющихся 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания.

Пошаговое снижение дозы

	Леналидомид, мг	Мелфалан, мг/кг	Преднизон, мг/кг
Начальная доза	10а	0,18	2
Доза уровня 1	7,5	0,14	1
Доза уровня 2	5	0,10	0,5
Доза уровня 3	2,5	не применяется	0,25

Если нейтропения является единственным видом токсичности при любом уровне дозы, добавить ГКСФ и поддерживать уровень дозы леналидомида.

Тромбоцитопения

Уровень тромбоцитов	Рекомендуемые действия
сначала падает до < 25×109/л	прервать лечение леналидомидом
возвращается к ≥ 25×109/л	возобновить применение леналидомида и мелфалана в дозе 1 уровня
для каждого последующего снижения ниже 30×109/л	прервать лечение леналидомидом
возвращается к ≥ 30×109/л	возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня (доза 2 или 3 уровня) 1 раз в сутки

Нейтропения

Уровень нейтрофилов	Рекомендуемые действияа
сначала падает до < 0,5×109/л	прервать лечение леналидомидом
возвращается к ≥ 0,5×109/л, когда нейтропения — единственное наблюдаемое проявление токсичности	возобновить применение леналидомида в исходной дозе 1 раз в сутки
возвращается к ≥ 0,5×109/л, когда наблюдается зависимая от дозы гематологическая токсичность, отличная от нейтропении	возобновить применение леналидомида в дозе 1 уровня 1 раз в сутки
при каждом последующем снижении < 0,5×109/л	прервать лечение леналидомидом
возвращается к ≥ 0,5×109/л	возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки

a По решению врача, если нейтропения является единственным видом токсичности при любой дозе, следует добавить ГКСФ и поддерживать дозу леналидомида.

Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов, получивших АТСК

Поддерживающую терапию леналидомидом следует начинать после адекватного восстановления гематологических показателей после АТСК у пациентов без признаков прогрессирования заболевания. Лечение леналидомидом не следует начинать, если АКП < 1×10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 75×10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида — 10 мг перорально 1 раз в сутки непрерывно (с 1-го по 28-й день повторяющихся 28-дневных циклов) до прогрессирования заболевания или непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, если доза хорошо переносится.

Пошаговое снижение дозы

	Начальная доза (10 мг)	При повышении дозы (15 мг)а
Доза 1 уровня	5 мг	10 мг
Доза 2 уровня	5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней)	5 мг
Доза 3 уровня	не применяется	5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней)
	не назначать дозу ниже 5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней)

аПосле 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, если доза хорошо переносится.

Тромбоцитопения

Уровень тромбоцитов	Рекомендуемые действия
снижается до < 30 × 10⁹/л	прервать лечение леналидомидом
возвращается к ≥ 30 × 10⁹/л	возобновить применение леналидомида в дозе 1 уровня 1 раз в сутки
при каждом последующем снижении ниже 30 × 10⁹/л	прервать лечение леналидомидом
возвращается к ≥ 30 × 10⁹/л	возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки

Нейтропения

Уровень нейтрофилов	Рекомендуемые действияа
снижается до < 0,5 × 109/л	прервать лечение леналидомидом
возвращается к ≥ 0,5 × 109/л	возобновить применение леналидомида в дозе 1 уровня 1 раз в сутки
при каждом последующем снижении ниже 0,5 × 109/л	прервать лечение леналидомидом
возвращается к ≥ 0,5 × 109/л	возобновить применение леналидомида в дозе следующего нижнего уровня 1 раз в сутки

а По решению врача, если нейтропения является единственным видом токсичности при любом уровне дозы, добавить ГКСФ и поддерживать уровень дозы леналидомида.

Множественная миелома с не менее чем одним предшествующим лечением

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН < 1×10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 75×10⁹/л, или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов < 30×10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида — 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторяющихся 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона — 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни с 1-го по 4-й, с 9-го по 12-й, с 17-го по 20-й каждого 28-дневного цикла в течение первых 4 циклов терапии, а затем 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни с 1-го по 4-й каждые 28 дней.

Врач, назначающий лечение, должен тщательно оценивать, какую дозу дексаметазона следует применять, учитывая состояние пациента и степень тяжести заболевания.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	25 мг
Доза 1 уровня	15 мг
Доза 2 уровня	10 мг
Доза 3 уровня	5 мг

Тромбоцитопения

Уровень тромбоцитов	Рекомендуемые действия
сначала падает до < 30×109/л	прервать лечение леналидомидом
возвращается к ≥ 30×109/л	возобновить применение леналидомида в дозе 1 уровня
при каждом последующем снижении ниже 30×109/л	прервать лечение леналидомидом
возвращается к ≥ 30×109/л	возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня (доза 2-го или 3-го уровня) 1 раз в сутки; не применять менее 5 мг 1 раз в сутки

Нейтропения

Уровень нейтрофилов	Рекомендуемые действияа
сначала падает до < 0,5×109/л	прервать лечение леналидомидом
возвращается к ≥ 0,5×109/л, когда нейтропения — единственное наблюдаемое токсическое действие	возобновить применение леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки
возвращается к ≥ 0,5×109/л, когда наблюдается зависимая от дозы гематологическая токсичность, отличная от нейтропении	возобновить применение леналидомида в дозе 1 уровня 1 раз в сутки
при каждом последующем снижении < 0,5×109/л	прервать лечение леналидомидом
возвращается к ≥ 0,5×109/л	возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня (уровень 1, 2 или 3) 1 раз в сутки; не применять менее 5 мг 1 раз в сутки

Миелодиспластический синдром

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН < 0,5×10⁹/л и/или тромбоциты < 25×10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день в течение повторяющихся 28-дневных циклов.

Этапы снижения дозы

Начальная доза	10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования 1	5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 28-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования 2	2,5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 28-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования 3	2,5 мг через день с 1-го по 28-й день каждые 28 дней

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендуемый курс действий
впервые снизилось до 25×10⁹/л	прекратить лечение леналидомидом
восстановилось до ≥ 25×10⁹/л - < 50×10⁹/л по крайней мере 2 раза в течение ≥ 7 дней или когда количество тромбоцитов восстановилось до ≥ 50×10⁹/л в любое время	возобновить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки 1, 2 или 3)

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендуемый курс
снизилась ниже 0,5×109/л	прекратить лечение леналидомидом
восстановилась до ≥ 0,5×109/л	возобновить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки 1, 2 или 3)

Прекращение приема леналидомида

Пациентам без по крайней мере незначительных эритроидных реакций в течение 4 месяцев после начала терапии, которые продемонстрировали снижение потребности в переливаниях как минимум на 50 % или если переливания не проводились, повышение гемоглобина составляет 1 г/дл, следует прекратить лечение леналидомидом.

Мантийноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	25 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования 1	20 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования 2	15 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования 3	10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования 4	5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования 5	2,5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней¹ 2,5 мг через день с 1-го по 21-й день каждые 28 дней

1 В странах, где доступны капсулы 2,5 мг.

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендуемые действия
снижается до < 50×109/л	прекратить лечение леналидомидом и проводить общий анализ крови (ОАК) не реже чем каждые 7 дней
восстанавливается до ≥ 60×109/л	возобновить прием леналидомида в дозе следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 1)
при каждом последующем снижении ниже 50 ×109/л	прекратить лечение леналидомидом и проводить ОАК не реже чем каждые 7 дней
восстанавливается до ≥ 60×109/л	возобновить прием леналидомида в дозе следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 2, 3, 4 или 5); не применять дозы препарата ниже уровня дозирования 5

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендуемые действия
снижается до < 1×10⁹/л в течение 7 дней или снижается до < 1×10⁹/л на фоне лихорадки (температура тела ≥ 38,5 ˚С) или снижается до < 0,5×10⁹/л	прекратить лечение леналидомидом, проводить ОАК не реже чем каждые 7 дней
восстанавливается до ≥ 1×10⁹/л	возобновить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки 1)
при каждом последующем снижении ниже 1×10⁹/л в течение 7 дней или снижении до < 1×10⁹/л на фоне лихорадки (температура тела ≥ 38,5 ˚С) или снижении до < 0,5×10⁹/л	прекратить лечение леналидомидом
восстанавливается до ≥ 1×10⁹/л	возобновить прием леналидомида в дозе следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки 2, 3, 4, 5); не применять дозы препарата ниже уровня дозировки 5

Фолликулярная лимфома

Лечение леналидомидом не следует начинать, если АЧТ < 1×10⁹/л и/или тромбоциты < 50×10⁹/л, за исключением случаев, когда такие показатели являются вторичными вследствие инфильтрации лимфомы костного мозга.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 20 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день в рамках повторяющихся 28-дневных циклов в течение до 12 циклов лечения. Рекомендуемая начальная доза ритуксимаба составляет 375 мг/м² внутривенно еженедельно в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни 1-го цикла, а в течение 2–5-го циклов — в 1-й день каждого 28-дневного цикла.

Постепенное снижение дозы

Начальная доза	20 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования 1	15 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования 2	10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования 3	5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней

Информация о коррекции дозы в связи с токсическими эффектами ритуксимаба содержится в соответствующей инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендуемые действия
снижается до < 50×109/л	прекратить лечение леналидомидом и проводить ОАК не реже чем каждые 7 дней
восстанавливается до ≥ 50×109/л	возобновить прием леналидомида в дозе следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки 1)
при каждом последующем снижении ниже 50 ×109/л	прекратить лечение леналидомидом и проводить ОАК не реже чем каждые 7 дней.
восстанавливается до ≥ 50×109/л	возобновить прием леналидомида в дозе следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки 2 или 3); не применять дозы препарата ниже уровня дозировки 3

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендуемые действияа
снижается до < 1,0×10⁹/л в течение 7 дней или снижается до < 1,0×10⁹/л на фоне лихорадки (температура тела ≥ 38,5 °C), или снижается до < 0,5×10⁹/л	прекратить лечение леналидомидом, проводить ОАК не реже чем каждые 7 дней
восстанавливается до ≥ 1,0×10⁹/л	возобновить приём леналидомида с начальной дозы следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки 1)
при каждом последующем снижении ниже 1,0×10⁹/л в течение не менее 7 дней или снижении до < 1,0×10⁹/л на фоне лихорадки (температура тела ≥ 38,5 °C), или снижении до < 0,5×10⁹/л	прекратить лечение леналидомидом, проводить ОАК не реже чем каждые 7 дней
восстанавливается до ≥ 1,0×10⁹/л	возобновить приём леналидомида в дозе следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки 2 или 3); не применять дозы препарата ниже уровня дозировки 3

а По решению врача, если нейтропения является единственным видом токсичности при любом уровне дозы, добавить ГКСФ.

Мантийноклеточная лимфома или фолликулярная лимфома

Синдром лизиса опухоли

Все пациенты должны получать профилактическую терапию СЛО (аллопуринол, расбурказа или аналог в соответствии с руководствами медицинского учреждения) и поддерживать адекватный водный баланс (перорально) в течение первой недели первого цикла или в течение более длительного периода, если это клинически показано. Для мониторинга СЛО пациентам необходимо проводить биохимический анализ крови еженедельно в течение первого цикла лечения и по клиническим показаниям.

Применение леналидомида можно продолжать (поддерживать дозу) у пациентов с лабораторным СЛО или клиническим СЛО 1 степени, либо по решению врача с уменьшением дозы на 1 уровень. До коррекции нарушений электролитного баланса необходимо обеспечить достаточную внутривенную гидратацию и соответствующее медицинское лечение пациента в соответствии с местными стандартами лечения. Для снижения гиперурикемии может потребоваться терапия расбурказой. Госпитализация пациента осуществляется по решению врача.

Пациентам с клиническим СЛО 2–4 степени следует прекратить прием леналидомида и проводить биохимический анализ крови еженедельно или по клиническим показаниям. Необходимо обеспечить интенсивную внутривенную гидратацию и соответствующее медицинское лечение в соответствии с местными стандартами лечения до устранения электролитных нарушений. Терапия расбурказой и госпитализация пациента проводятся по решению врача. Когда степень СЛО достигнет 0, по решению врача необходимо возобновить применение леналидомида в следующей более низкой дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли

Лечение леналидомидом может быть продолжено у пациентов с реакциями транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли 1–2 степени без прекращения лечения или с коррекцией дозы по усмотрению врача. Врач может назначить терапию НПВП, кортикостероидами с ограниченной продолжительностью действия и/или наркотическими анальгетиками. У пациентов с реакциями транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли 3–4 степени следует прекратить лечение леналидомидом и начать терапию НПВП, кортикостероидами и/или наркотическими анальгетиками. После того как степень реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли снизится до ≤ 1, необходимо возобновить лечение леналидомидом в той же дозе на оставшуюся часть цикла. В соответствии с рекомендациями по лечению реакций транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли 1–2 степени пациенты могут получать симптоматическое лечение (см. раздел «Особенности применения»).

Все показания

При других видах токсичности 3-й и 4-й степени тяжести, которые считаются связанными с применением леналидомида, следует прекратить лечение и возобновить его в дозе следующего более низкого уровня, когда степень токсичности снизится до ≤ 2 степени (по усмотрению врача).

При кожных высыпаниях 2-й или 3-й степени прием леналидомида следует прекратить или прервать. Прием леналидомида необходимо прекратить при ангионевротическом отеке, анафилактической реакции, высыпаниях 4-й степени, эксфолиативных или буллезных высыпаниях, а также при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или реакцию на препарат с эозинофилией и системными симптомами, и не возобновлять после прекращения применения из-за этих реакций.

Особые группы пациентов

Дети

Препарат не следует применять детям в возрасте до 18 лет по соображениям безопасности (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста

Имеющиеся фармакокинетические данные описаны в разделе «Фармакологические свойства. Фармакокинетика». Леналидомид применялся в клинических исследованиях пациентам с ММ в возрасте до 91 года, пациентам с МДС в возрасте до 95 лет и пациентам с МКЛ в возрасте до 88 лет (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Поскольку у пациентов пожилого возраста выше вероятность нарушения функции почек, дозу препарата следует подбирать с особой осторожностью, рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек.

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, для которых трансплантация невозможна

Перед назначением лечения следует тщательно обследовать пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной ММ (см. раздел «Особенности применения»).

Для пациентов в возрасте от 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг 1 раз в сутки в дни 1, 8, 15 и 22 каждого 28-дневного цикла лечения.

Коррекция дозы для пациентов в возрасте от 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном, не требуется.

У пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид, частота серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций, приведших к прекращению применения препарата, была выше.

Комбинированная терапия с леналидомидом переносилась хуже у пациентов с впервые диагностированной ММ в возрасте от 75 лет по сравнению с более молодыми пациентами. Эти пациенты чаще прекращали лечение из-за непереносимости (нежелательные явления 3-й или 4-й степени и серьезные нежелательные явления), по сравнению с пациентами в возрасте до 75 лет.

Множественная миелома: пациенты с не менее чем одним предыдущим лечением

Процент пациентов с ММ в возрасте от 65 лет не имел существенной разницы между группами леналидомида/дексаметазона и плацебо/дексаметазона. Общих различий в безопасности и эффективности между этими и более молодыми пациентами не наблюдалось, однако нельзя исключить большую склонность у пожилых пациентов.

Миелодиспластический синдром

У пациентов с МДС, получавших лечение леналидомидом, общих различий в безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и более молодыми пациентами не наблюдалось.

Мантийноклеточная лимфома

У пациентов с МКЛ, получавших лечение леналидомидом, общих различий в безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и более молодыми пациентами не наблюдалось.

Фолликулярная лимфома

У пациентов с фолликулярной лимфомой в возрасте от 65 лет, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом, общая частота побочных реакций была сопоставима с пациентами в возрасте до 65 лет. Между этими двумя возрастными группами не было отмечено общих различий в эффективности данного лекарственного средства.

Пациенты с нарушениями функции почек

Леналидомид преимущественно выводится почками; пациенты с более выраженным нарушением функции почек могут плохо переносить лечение (см. раздел «Особенности применения»). Дозу препарата следует подбирать осторожно, рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек.

Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени при ММ, МДС, МКЛ и ФЛ коррекция дозы не требуется. Ниже приведена рекомендуемая коррекция дозы в начале и во время терапии для пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции почек или на терминальной стадии почечной недостаточности.

Опыт исследований III фазы при терминальной стадии почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин, требуется диализ) отсутствует.

Множественная миелома

Функция почек (КК)	Коррекция дозы (дни с 1-го по 21-й повторяющихся 28-дневных циклов)
умеренное нарушение функции почек (30 ≤ КК < 50 мл/мин)	10 мг 1 раз в сутки¹
тяжелое нарушение функции почек (КК < 30 мл/мин, диализ не требуется)	7,5 мг 1 раз в сутки² 15 мг через день
конечная стадия почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин, требуется диализ)	5 мг 1 раз в сутки; в дни диализа дозу следует применять после диализа

1Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на лечение и если пациент хорошо переносит терапию.

2В странах, где доступны капсулы по 7,5 мг.

Миелодиспластический синдром

Функция почек (КК)	Коррекция дозы
почечная недостаточность средней тяжести (30 ≤ КК < 50 мл/мин)	начальная доза	5 мг 1 раз в сутки (с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла)
	уровень дозирования 1*	2,5 мг 1 раз в сутки (с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла)
	уровень дозирования 2*	2,5 мг 1 раз в два дня (с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла)
тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин, диализ не требуется)	начальная доза	2,5 мг 1 раз в сутки (с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла)
	уровень дозирования 1*	2,5 мг через день (с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла)
	уровень дозирования 2*	2,5 мг 2 раза в неделю (с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла)
терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК < 30 мл/мин, требуется диализ); в дни диализа лекарственное средство следует назначать после проведения диализа	начальная доза	2,5 мг 1 раз в сутки (с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла)
	уровень дозирования 1*	2,5 мг через день (с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла)
	уровень дозирования 2*	2,5 мг 2 раза в неделю (с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла)

* Рекомендуемые меры по снижению дозы лекарственного средства в ходе лечения и при восстановлении терапии для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III–IV степени или другими проявлениями токсичности III–IV степени, связанными с леналидомидом.

Мантийноклеточная лимфома

Функция почек (КК)	Коррекция дозы (дни с 1-го по 21-й повторяющихся 28-дневных циклов)
умеренное нарушение функции почек (30 ≤ КК < 50 мл/мин)	10 мг 1 раз в сутки¹
тяжелое нарушение функции почек (КК < 30 мл/мин, диализ не требуется)	7,5 мг 1 раз в сутки², 15 мг через день
конечная стадия почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин, требуется диализ)	5 мг 1 раз в сутки; в дни диализа дозу следует применять после диализа

1Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию и если пациент хорошо переносит лечение.

2В странах, где доступны капсулы по 7,5 мг.

Фолликулярная лимфома

Функция почек (КК)	Коррекция дозы (дни с 1-го по 21-й повторяющихся 28-дневных циклов)
умеренное нарушение функции почек (30 ≤ КК < 60 мл/мин)	10 мг 1 раз в сутки^1,2
тяжелое нарушение функции почек (КК < 30 мл/мин, диализ не требуется)	5 мг 1 раз в сутки
конечная стадия почечной недостаточности (КК < 0 мл/мин, требуется диализ)	5 мг 1 раз в сутки; в дни диализа дозу следует применять после диализа

1Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов терапии, если пациент хорошо переносит лечение.

2 Для пациентов с начальной дозой 10 мг в случае снижения дозы при лечении нейтропении или тромбоцитопении III–IV степени или другого токсического эффекта III–IV степени. Если развивается токсический эффект, связанный с леналидомидом, не следует назначать дозы ниже 5 мг через день или 2,5 мг 1 раз в сутки.

После начала лечения леналидомидом дальнейшая коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек должна основываться на индивидуальной переносимости терапии, как указано выше.

Пациенты с нарушением функции печени

Леналидомид не изучался у пациентов с нарушением функции печени, поэтому нет рекомендаций по коррекции дозы у данной категории больных.

Способ применения

Препарат следует принимать перорально примерно в одно и то же время в дни по схеме. Капсулы нельзя вскрывать, разламывать или разжевывать. Капсулы необходимо глотать целиком, лучше всего с водой, независимо от приема пищи.

Рекомендуется надавливать только на один конец капсулы, чтобы извлечь её из блистера, что снижает риск деформации или разлома капсулы.

Дети.

Из соображений безопасности леналидомид не следует применять детям в возрасте до 18 лет.

Передозировка.

Отсутствуют конкретные данные о передозировке леналидомидом, хотя в исследованиях по определению оптимальной дозы некоторые пациенты получали до 150 мг препарата, а в исследованиях однократного приёма некоторые пациенты получали дозы до 400 мг. Ограничивающая доза токсичности в этих исследованиях была, по сути, гематологической. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Был применен консервативный подход к определению побочных реакций в исследовании CALGB 100104. Описанные в таблице 1 побочные реакции включали расстройства, зарегистрированные после применения высоких доз мелфалана (ВДМ)/ТГСК, а также расстройства в период поддерживающей терапии. Второй анализ, выявивший расстройства, возникшие после начала поддерживающего лечения, свидетельствует о том, что частоты, указанные в таблице 1, могут быть выше, чем фактически наблюдавшиеся в период поддерживающей терапии. В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции учитывались только в период поддерживающего лечения.

Серьезные побочные реакции наблюдались чаще (≥ 5 %) при поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо и включали:

Пневмонию (10,6 %; комбинированный термин) в исследовании IFM 2005-02.
Инфекцию легких (9,4 % [9,4 % после начала поддерживающей терапии]) в исследовании CALGB 100104.

В исследовании IFM 2005-02 чаще наблюдались побочные реакции при поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо: нейтропения (60,8 %), бронхит (47,4 %), диарея (38,9 %), назофарингит (34,8 %), мышечные спазмы (33,4 %), лейкопения (31,7 %), астения (29,7 %), кашель (27,3 %), тромбоцитопения (23,5 %), гастроэнтерит (22,5 %) и пириксия (20,5 %).

В исследовании CALGB 100104 побочными реакциями, наблюдавшимися чаще при поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо, были: нейтропения (79,0 % [71,9 % после начала поддерживающей терапии]), тромбоцитопения (72,3 % [61,6 %]), диарея (54,5 % [46,4 %]), сыпь (31,7 % [25 %]), инфекции верхних дыхательных путей (26,8 % [26,8 %]), утомляемость (22,8 % [17,9 %]), лейкопения (22,8 % [18,8 %]) и анемия (21 % [13,8 %]).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым невозможно провести трансплантацию, и которые получают леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

В исследовании SWOG S0777 серьезные побочные реакции наблюдались чаще (≥ 5 %) при терапии леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (при внутривенном введении), по сравнению с комбинацией леналидомида с дексаметазоном, и включали:

Гипотензию (6,5 %), легочную инфекцию (5,7 %), обезвоживание (5,0 %).

Побочные реакции, наблюдавшиеся чаще при применении леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном по сравнению с комбинацией леналидомида с дексаметазоном: утомляемость (73,7 %), периферическая нейропатия (71,8 %), тромбоцитопения (57,6 %), запор (56,1 %), гипокальциемия (50,0 %).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым невозможно провести трансплантацию, и которые получают леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Тяжелые побочные реакции наблюдались чаще (≥ 5 %) при приеме леналидомида в сочетании с низкими дозами дексаметазона (Rd и Rd18), по сравнению с комбинацией мелфалан, преднизон и талидомид (МПТ), и включали:

пневмонию (9,8 %);
почечную недостаточность, включая острую (6,3 %).

Побочные реакции, наблюдавшиеся чаще при приеме леналидомида в сочетании с низкими дозами дексаметазона (Rd и Rd18), по сравнению с МПТ: диарея (45,5 %), утомление (32,8 %), боль в спине (32,0 %), астения (28,2 %), бессонница (27,6 %), сыпь (24,3 %), снижение аппетита (23,1 %), кашель (22,7 %), гипертермия (21,4 %) и мышечные спазмы (20,5 %).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым невозможно провести трансплантацию, и которые получают леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Тяжелые побочные реакции наблюдались чаще (≥ 5 %) при приеме леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизоном с последующей поддерживающей терапией (MPR+R) одним леналидомидом или в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующим приемом плацебо (MPR+p), по сравнению с комбинацией мелфалан, преднизон и плацебо с последующим приемом плацебо (MPp+p), и включали:

фебрильную нейтропению (6,0 %);
анемию (5,3 %).

Побочные реакции, наблюдавшиеся чаще при MPR+R или MPR+p по сравнению с MPp+p, включали: нейтропению (83,3 %), анемию (70,7 %), тромбоцитопению (70,0 %), лейкопению (38,8 %), запор (34,0 %), диарею (33,3 %), сыпь (28,9 %), гипертермию (27,0 %), периферические отеки (25,0 %), кашель (24,0 %), снижение аппетита (23,7 %) и астению (22,0 %).

Множественная миелома с не менее чем одной предшествующей линией терапии

В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы 353 пациента с ММ получали комбинацию леналидомид/дексаметазон, а 351 — комбинацию плацебо/дексаметазон. Наиболее тяжелые побочные реакции наблюдались чаще при приеме комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с комбинацией плацебо с дексаметазоном:

венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия);
нейтропения IV степени.

Побочные реакции возникали чаще при приеме комбинации леналидомида с дексаметазоном, чем при приеме комбинации плацебо с дексаметазоном в объединенных клинических исследованиях ММ (ММ-009 и ММ-010): утомление (43,9 %), нейтропения (42,2 %), запор (40,5 %), диарея (38,5 %), мышечные спазмы (33,4 %), анемия (31,4 %), тромбоцитопения (21,5 %) и сыпь (21,2 %).

Миелодиспластический синдром

Общий профиль безопасности леналидомида у пациентов с МДС основан на данных от 286 пациентов из одного исследования II фазы и одного исследования III фазы. На II фазе все 148 пациентов получали леналидомид. В исследовании III фазы 69 пациентов получали леналидомид 5 мг, 69 пациентов — леналидомид 10 мг и 67 пациентов — плацебо в двойном слепом исследовании.

Большинство побочных реакций обычно наблюдались в течение первых 16 недель терапии леналидомидом. Серьезные побочные реакции включали:

венозную тромбоэмболию (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия);
нейтропению III–IV степени, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению III–IV степени.

У пациентов, получавших леналидомид в исследовании III фазы, побочные реакции по сравнению с контрольной группой наблюдались чаще и обычно включали: нейтропению (76,8 %), тромбоцитопению (46,4 %), диарею (34,8 %), запор (19,6 %), тошноту (19,6 %), зуд (25,4 %), сыпь (18,1 %), утомление (18,1 %) и мышечные спазмы (16,7 %).

Мантийноклеточная лимфома

Общий профиль безопасности леналидомида у пациентов с МКЛ основан на данных от 254 пациентов, участвовавших в рандомизированном контролируемом исследовании MCL-002 II фазы. В таблицу 3 включены побочные реакции из вспомогательного исследования MCL-001.

В исследовании MCL-002 наиболее распространенными серьезными побочными реакциями, наблюдавшимися чаще (с разницей не менее 2 процентных пунктов) в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой, были:

нейтропения (3,6 %);
легочная эмболия (3,6 %);
диарея (3,6 %).

В исследовании MCL-002 наиболее распространенными побочными реакциями, чаще возникающими в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой, были: нейтропения (50,9 %), анемия (28,7 %), диарея (22,8 %), утомление (21,0 %), запор (17,4 %), гипертермия (16,8 %) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2 %).

В исследовании MCL-002 в целом отмечено явное увеличение частоты ранней смерти (в течение 20 недель). Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой на начало лечения имеют повышенный риск ранней смерти: 16/81 (20 %) случаев ранней смерти в группе леналидомида и 2/28 (7 %) случаев в контрольной группе. Соответствующие показатели в течение 52 недель составили 32/81 (39,5 %) и 6/28 (21 %).

В течение первого цикла лечения в группе леналидомида терапия была отменена у 11/81 (14 %) пациентов с высокой опухолевой нагрузкой по сравнению с 1/28 (4 %) в контрольной группе. Основной причиной отмены терапии у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой в группе леналидомида в течение первого цикла лечения были побочные реакции — 7/11 (64 %). Высокая опухолевая нагрузка определялась как наличие по меньшей мере одного опухолевого очага ≥ 5 см в диаметре или 3 очагов размером ≥ 3 см каждый.

Фолликулярная лимфома

Общий профиль безопасности леналидомида в комбинации с ритуксимабом у пациентов с ранее леченными фолликулярными лимфомами основан на данных от 294 пациентов, участвовавших в III фазе рандомизированного контролируемого исследования NHL-007. Кроме того, в таблицу 5 были включены побочные реакции из вспомогательного исследования NHL-008.

В исследовании NHL-007Н наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (с разницей не менее 1 процентного пункта) в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб были:

фебрильная нейтропения (2,7 %);
легочная эмболия (2,7 %);
пневмония (2,7 %).

В исследовании NHL-007 наиболее распространенными побочными реакциями в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб были (разница в частоте между группами составляла не менее 2 %): нейтропения (58,2 %), диарея (30,8 %), лейкопения (28,8 %), запор (21,9 %), кашель (21,9 %) и утомление (21,9 %).

Список побочных реакций представлен в виде таблицы

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших леналидомид, представлены ниже в таблице 1 и систематизированы по частоте и классу системы органов. Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (от < 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных).

Побочные реакции включены в соответствующие категории в таблице 1, приведенной ниже, в соответствии с наиболее распространенной побочной реакцией в любом из клинических исследований.

Побочные реакции при монотерапии множественной миеломы

Таблица 1 получена из данных, собранных в ходе многочисленных исследований у пациентов с ВДММ, перенесших ТГСК и получавших поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не были скорректированы с учетом более длительной продолжительности лечения в группах терапии леналидомидом, которая продолжалась до прогрессирования заболевания, по сравнению с группой, получавшей плацебо, в дополнительных клинических исследованиях применения леналидомида у пациентов с ММ.

Таблица 1

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с ММ, получавших леналидомид в качестве монотерапии

Класс систем органов

Все побочные реакции

Побочные реакции 3–4 степени

Инфекции и инвазии

Очень часто

Пневмония◊,а, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропеническая инфекция, бронхит◊, грипп◊, гастроэнтерит◊, синусит, назофарингит, ринит

Часто

Инфекции◊, инфекции мочевыводящих путей◊,* , инфекции нижних дыхательных путей, лёгочная инфекция◊

Очень часто

Пневмония◊,а, нейтропеническая инфекция Часто

Сепсис◊,b, бактериемия, лёгочная инфекция◊, бактериальная инфекция нижних дыхательных путей, бронхит◊, грипп◊, гастроэнтерит◊, опоясывающий герпес◊, инфекция◊

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Часто

МДС◊,*

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения^,◊, фебрильная нейтропения^,◊, тромбоцитопения^,◊, анемия, лейкопения◊, лимфопения

Очень часто

Нейтропения^,◊, фебрильная нейтропения^,◊, тромбоцитопения^,◊, анемия, лейкопения◊, лимфопения

Часто

Панцитопения◊

Со стороны обмена веществ

Очень часто

Гипокалиемия

Часто

Гипокалиемия, дегидратация

Со стороны нервной системы

Очень часто

Парестезия

Часто

Периферическая нейропатияc

Часто

Головная боль

Со стороны сосудов

Часто

Лёгочная эмболия◊,*

Часто

Тромбоз глубоких вен^,◊,d

Со стороны дыхательной системы

Очень часто

Кашель

Часто

Одышка◊, ринорея

Часто

Одышка◊

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто

Диарея, запор, боль в животе, тошнота

Часто

Рвота, боль в верхней части живота

Часто

Диарея, рвота, тошнота

Со стороны печеночно-желчной системы

Очень часто

Аномальные пробы функции печени

Часто

Аномальные пробы функции печени

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Высыпания, сухость кожи

Часто

Высыпания, зуд

Со стороны костно-мышечной системы

Очень часто

Мышечные спазмы

Часто

Миалгия, костно-мышечная боль

Общие нарушения и состояние в месте применения

Очень часто

Утомление, астения, пирексия

Часто

Утомление, астения

◊ Нежелательные реакции, о которых сообщалось как о серьезных в клинических исследованиях у пациентов с ММ, получавших ТАСК.

* Относится только к серьезным нежелательным реакциям на препарат.

^ См. описание отдельных нежелательных реакций.

a «Пневмонии» — комбинированный термин «нежелательные явления», включающий следующие преобладающие термины: бронхопневмония, долевая пневмония, пневмоцистная пневмония, пневмония, пневмония, вызванная Klebsiella pneumoniae, легионеллезная пневмония, микоплазменная пневмония, пневмококковая пневмония, стрептококковая пневмония, вирусная пневмония, нарушения со стороны легких, пневмонит.

b «Сепсис» — комбинированный термин нежелательных явлений, включающий следующие преобладающие термины: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис.

c «Периферическая нейропатия» — комбинированный термин нежелательных явлений, включающий следующие преобладающие термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.

d «Тромбоз глубоких вен» — комбинированный термин нежелательных явлений, включающий следующие преобладающие термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз.

Побочные реакции при комбинированной терапии множественной миеломы

В таблице 2 представлены данные, полученные в ходе многочисленных исследований лечения миеломы комбинированной терапией. Данные не были скорректированы с учетом более продолжительного лечения в группах терапии леналидомидом, которое продолжалось до прогрессирования заболевания, по сравнению с контрольной группой в дополнительных клинических исследованиях применения леналидомида пациентам с ММ.

Таблица 2

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, дексаметазоном или мелфаланом с преднизоном

Класс системы органов/

желаемый термин

Все побочные реакции/частота

Побочные реакции III–IV степени/частота

Инфекции и инвазии

Очень часто

Пневмония◊,◊◊, инфекции верхних дыхательных путей◊, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) ◊, назофарингит, фарингит, бронхит◊, ринит

Часто

Сепсис◊,◊◊, лёгочная инфекция◊◊, инфекции мочевыводящих путей◊◊, синусит◊

Часто

Пневмония◊,◊◊, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) ◊, целлюлит◊, сепсис◊,◊◊, лёгочная инфекция◊◊, бронхит ◊, инфекции дыхательных путей◊, инфекции мочевыводящих путей◊◊, инфекционный энтероколит

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (в т. ч. кисты и полипы)

Не часто

Базальноклеточный рак^◊, плоскоклеточный рак кожи^*◊

Часто

Острый миелоидный лейкоз◊, МДС◊, плоскоклеточный рак кожи^◊**

Не часто

Острый Т-клеточный лейкоз◊, базальноклеточный рак^◊, СЛП

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения^◊,◊◊, тромбоцитопения^◊,◊◊,

анемия◊, геморрагические расстройства^, лейкопения, лимфопения

Часто

Фебрильная нейтропения^◊, панцитопения◊

Не часто

Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия

Очень часто.

Нейтропения^◊,◊◊, тромбоцитопения^◊,◊◊,

анемия◊, лейкопения, лимфопения Часто

Фебрильная нейтропения^◊, панцитопения◊, гемолитическая анемия

Не часто

Гиперкоагуляция, коагулопатия

Со стороны иммунной системы

Не часто

Реакции гиперчувствительности^

Со стороны эндокринной системы

Часто

Гипотиреоз

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Гипокалиемия◊,◊◊, гипергликемия, гипогликемия, гипокальциемия◊, гипонатриемия◊, дегидратация◊◊, снижение аппетита◊◊, потеря массы тела

Часто

Гипомагниемия, гиперурикемия, гиперкальциемия+

Часто

Гипокалиемия◊,◊◊, гипергликемия, гипокальциемия◊, сахарный диабет◊, гипофосфатемия, гипонатриемия◊, гиперурикемия, подагра, дегидратация◊◊, снижение аппетита◊◊, потеря массы тела

Со стороны психики

Очень часто

Депрессия, бессонница

Не часто

Потеря либидо

Часто

Депрессия, бессонница

Со стороны нервной системы

Очень часто

Периферическая нейропатия ◊◊, парестезия, головокружение◊◊, тремор, дизгевзия, головная боль

Часто

Атаксия, нарушение равновесия, обморок◊◊, невралгия, дизестезия

Очень часто

Периферическая нейропатия ◊◊

Часто

Нарушение мозгового кровообращения◊, головокружение◊, обморок◊◊ , невралгия

Не часто

Внутримозговое кровоизлияние^, транзиторная ишемическая атака, церебральная ишемия

Со стороны органов зрения

Очень часто

Катаракта, помутнение зрения

Часто

Снижение остроты зрения

Часто

Катаракта

Не часто

Слепота

Со стороны органов слуха и лабиринтных нарушений

Часто

Глухота (включая тугоухость), шум в ушах

Со стороны сердца

Часто

Фибрилляция предсердий◊,◊◊, брадикардия

Не часто

Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия

Часто

Инфаркт миокарда (в частности острый)^ ◊, фибрилляция предсердий◊,◊◊, застойная сердечная недостаточность◊, тахикардия, сердечная недостаточность◊,◊◊, ишемия миокарда◊

Со стороны сосудов

Очень часто

Венозная тромбоэмболия^, преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия лёгочной артерии^◊,◊◊ , артериальная гипотензия◊◊

Часто

Артериальная гипертензия, экхимоз^

Очень часто

Венозная тромбоэмболия^, преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия лёгочной артерии^◊,◊◊

Часто

Васкулит, артериальная гипотензия◊◊, артериальная гипертензия

Не часто

Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутримозговых венозных синусов

Со стороны дыхательной системы

Очень часто

Одышка◊,◊◊, носовое кровотечение^, кашель

Часто

Дисфония

Часто

Дыхательная недостаточность◊, одышка◊,◊◊ , плеврит◊◊, гипоксия◊◊

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто

Диарея◊,◊◊, запор◊, боль в животе◊◊, тошнота, рвота◊◊, диспепсия, сухость во рту, стоматит

Часто

Желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, кровоточивость десен)^ ◊◊, дисфагия

Не часто

Колит, воспаление слепой кишки

Часто

Желудочно-кишечное кровотечение ^ ◊◊, непроходимость тонкой кишки◊◊, диарея◊◊, запор◊, боль в животе◊◊, тошнота, рвота◊◊

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто

Повышение уровня

аланинаминотрансферазы,

аспартатаминотрансферазы

Часто

Гепатоцеллюлярные нарушения◊◊,

аномальные печеночные пробы◊, гипербилирубинемия

Не часто

Печеночная недостаточность^

Часто

Холестаз◊, гепатотоксичность, гепатоцеллюлярные нарушения◊◊, повышение уровня аланинаминотрансферазы,

аномальные печеночные пробы◊

Не часто

Печеночная недостаточность^

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Высыпания◊◊, зуд

Часто

Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема

Не часто

Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами◊◊, обесцвечивание кожи, реакция фоточувствительности

Часто

Высыпания◊◊

Не часто

Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами◊◊

Со стороны костно-мышечной системы

Очень часто

Мышечная слабость◊◊, мышечные спазмы, боль в костях◊, боль и дискомфорт опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани (включая боль в спине◊,◊◊), боль в конечностях, миалгия, артралгия◊

Часто

Отёк суставов

Часто

Мышечная слабость◊◊, боль в костях◊, боль и дискомфорт опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани (включая боль в спине◊,◊◊)

Не часто

Отёк суставов

Со стороны мочевыделительной системы

Очень часто

Почечная недостаточность (в частности острая) ◊,◊◊

Часто

Гематурия^, задержка мочи, недержание мочи

Не часто

Приобретённый синдром Фанкони

Не часто

Тубулярный почечный некроз

Со стороны репродуктивной системы

Часто

Эректильная дисфункция

Общие нарушения и местные осложнения в месте введения

Очень часто

Утомляемость◊,◊◊, отёки (включая периферические отёки), гипертермия◊,◊◊, астения, гриппоподобный синдром (включая гипертермию, кашель, миалгию, костно-мышечную боль, головную боль и озноб)

Часто

Боль в груди◊,◊◊, вялость

Очень часто

Усталость◊,◊◊

Часто

Периферические отёки, пирексия◊,◊◊, астения

Лабораторные исследования

Очень часто

Повышение щелочной фосфатазы крови

Часто

Повышение концентрации

С-реактивного белка

Травмы, отравления и осложнения от проведения исследования

Часто

Падения, ушибы^

◊◊ Нежелательные реакции, о которых сообщалось как о серьезных в клинических исследованиях у пациентов с ММВЗ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.

^ См. описание отдельных побочных реакций.

◊ Нежелательные реакции, о которых сообщалось как о серьезных в клинических исследованиях у пациентов с ММВЗ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом с преднизоном.

Относится только к серьезным побочным реакциям.

* Плоскоклеточный рак кожи был выявлен в клинических исследованиях у пациентов, ранее леченных миелому леналидомидом в сочетании с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой.

** Плоскоклеточный рак кожи был выявлен в клиническом исследовании у пациентов с ММВЗ, получавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой.

Побочные реакции при монотерапии МДС и МКЛ

Таблицы 3 и 4 получены на основе данных, собранных в ходе основных исследований монотерапии МДС и МКЛ.

Таблица 3

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с МДС, получавших леналидомид#

Класс системы органов/

предпочитаемый термин

Все побочные реакции/частота

Побочные реакции III–IV степени/частота

Инфекции и инвазии

Очень часто

Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (в том числе оппортунистические инфекции) ◊

Очень часто

Пневмония◊

Часто

Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)◊, бронхит

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Тромбоцитопения^◊, нейтропения^◊, лейкопения, анемия

Очень часто

Тромбоцитопения^◊, нейтропения^◊, лейкопения

Часто

Фебрильная нейтропения^◊

Со стороны эндокринной системы

Очень часто

Гипотиреоз

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Снижение аппетита

Часто

Перегрузка железом, потеря массы тела

Часто

Гипергликемия◊, снижение аппетита

Со стороны психики

Часто

Изменение настроения◊~

Со стороны нервной системы

Очень часто

Головокружение, головная боль

Часто

Парестезия

Со стороны сердца

Часто

Острый инфаркт миокарда^◊, фибрилляция предсердий◊, сердечная недостаточность◊

Со стороны сосудов

Часто

Артериальная гипертензия, гематомы

Часто

Венозная тромбоэмболия, преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легких^◊

Со стороны дыхательной системы

Очень часто

Носовое кровотечение^

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто

Диарея◊, боль в животе (включая верхнюю часть), тошнота, рвота, запор

Часто

Сухость во рту, диспепсия

Часто

Диарея◊, тошнота, зубная боль

Со стороны печеночной и билиарной системы

Часто

Аномальные печеночные пробы

Часто

Аномальные печеночные пробы

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Высыпания, сухость кожи, зуд

Часто

Высыпания, зуд

Со стороны костно-мышечной системы

Очень часто

Спазмы мышц, боль в костях и мышцах (включая боль в спине◊, боль в конечностях), артралгия, миалгия

Часто

Боль в спине◊

Со стороны мочевыделительной системы

Часто

Почечная недостаточность◊

Общие нарушения и местные осложнения в месте введения

Очень часто

Усталость, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая гипертермию, кашель, фарингит, миалгию, боль в костях и мышцах, головную боль)

Часто

Гипертермия

Травмы, отравления и осложнения при проведении исследований

Часто

Падения

^ См. описание отдельных побочных реакций.

◊ Побочные реакции, зарегистрированные как тяжелые во время клинических испытаний при лечении МДС.

~ Сообщения о нарушении настроения были зарегистрированы как распространенная серьезная побочная реакция в исследовании фазы 3 при МДС; о ней не сообщалось как о побочной реакции 3 или 4 степени.

Алгоритм, использовавшийся для включения нежелательных реакций в Краткую характеристику лекарственного средства:

Все нежелательные реакции, зарегистрированные с использованием алгоритма исследования фазы 3, включены в Краткую характеристику лекарственного средства ЕС. Для этих нежелательных реакций была проведена дополнительная проверка частоты нежелательных реакций, зарегистрированных с помощью алгоритма исследования фазы 2. Если частота нежелательных реакций в исследовании фазы 2 была выше, чем в исследовании фазы 3, нежелательная реакция была включена в Краткую характеристику лекарственного средства с частотой, наблюдавшейся в исследовании фазы 2.

Алгоритм, примененный при миелодиспластическом синдроме:

Исследование фазы 3 при миелодиспластическом синдроме (двойная слепая популяция безопасности, разница между леналидомидом 5/10 мг и плацебо по начальной дозировке, наблюдаемая по меньшей мере у 2 пациентов).

o Все побочные реакции, возникавшие во время лечения, у ≥ 5 % пациентов, получавших леналидомид, и по меньшей мере на 2 % превышавшие долю в группе плацебо.

o Все побочные реакции 3 или 4 степени, возникавшие во время лечения, у ≥ 1 % пациентов, получавших леналидомид, и по меньшей мере на 1 % превышавшие долю в группе плацебо.

o Все серьезные побочные реакции, возникавшие во время лечения, у ≥ 1 % пациентов, получавших леналидомид, и по меньшей мере на 1 % превышавшие долю в группе плацебо.
Миелодиспластический синдром, исследование фазы 2.

o Все побочные реакции, возникавшие во время лечения, у ≥ 5 % пациентов, получавших леналидомид.

o Все побочные реакции 3 или 4 степени, возникавшие во время лечения, у ≥ 1 % пациентов, получавших леналидомид.

o Все серьезные побочные реакции, возникавшие во время лечения, у ≥ 1 % пациентов, получавших леналидомид.

Таблица 4

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с МКЛ, получавших леналидомид

Класс системы органов/желаемый термин

Все побочные реакции/частота

Побочные реакции III–IV степени/частота

Инфекции и инвазии

Очень часто

Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (в том числе оппортунистические инфекции) ◊, пневмония◊

Часто

Синусит

Часто

Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)◊, пневмония◊

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т.ч. кисты и полипы)

Часто

Реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли

Часто

Реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли, плоскоклеточный рак кожи^◊, базальноклеточный рак^◊

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Тромбоцитопения^, нейтропения^◊, лейкопения◊, анемия◊

Часто

Фебрильная нейтропения^◊

Очень часто

Тромбоцитопения^, нейтропения^◊, анемия◊

Часто

Фебрильная нейтропения^◊, лейкопения◊

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Снижение аппетита, снижение массы тела, гипокалиемия

Часто

Обезвоживание◊

Часто

Обезвоживание◊, гипонатриемия, гипокальциемия

Со стороны психики

Часто

Бессонница

Со стороны нервной системы

Часто

Дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия

Часто

Периферическая сенсорная нейропатия, вялость

Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения

Часто

Головокружение

Со стороны сердца

Часто

Острый инфаркт миокарда^◊, сердечная недостаточность

Со стороны сосудов

Часто

Артериальная гипотензия◊

Часто

Тромбоз глубоких вен◊, эмболия легких^◊, артериальная гипотензия◊

Со стороны дыхательной системы

Очень часто

Одышка◊

Очень часто

Одышка◊

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто

Диарея◊, тошнота◊, рвота◊, запор◊

Часто

Боль в животе◊

Часто

Диарея◊, боль в животе◊, запор

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Высыпания (включая аллергический дерматит), зуд

Часто

Ночная потливость, сухость кожи

Часто

Высыпания

Со стороны костно-мышечной системы

Очень часто

Мышечные спазмы, боль в спине

Часто

Артралгия, боль в конечностях, мышечная слабость◊

Часто

Боль в спине, мышечная слабость◊, артралгия, боль в конечностях

Со стороны мочевыделительной системы

Часто

Почечная недостаточность◊

Общие нарушения и местные осложнения в месте введения

Очень часто

Утомляемость, астения◊, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая гипертермию◊, кашель)

Часто

Озноб

Часто

Гипертермия◊, астения◊, утомляемость

^ См. описание отдельных побочных реакций.

◊ Побочные реакции, зарегистрированные как серьезные во время клинических исследований при лечении МКЛ.

Алгоритм, примененный для включения в инструкцию по медицинскому применению побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с МКЛ:

Исследование фазы 2 с участием пациентов с МКЛ.

o Все побочные реакции, возникшие во время лечения, у ≥ 5 % пациентов, получавших леналидомид, и как минимум на 2 % превышающие долю в группе плацебо.

o Все побочные реакции 3 или 4 степени тяжести, возникшие во время лечения, у ≥ 1 % пациентов, получавших леналидомид, и как минимум на 1 % превышающие долю в группе плацебо.

o Все серьезные побочные реакции, возникшие во время лечения, у ≥ 1 % пациентов, получавших леналидомид, и как минимум на 1 % превышающие долю в группе плацебо.

Мантийноклеточная лимфома, исследование фазы 2.

o Все побочные реакции 3 или 4 степени тяжести, возникшие во время лечения, зарегистрированные у 2 или более пациентов, получавших леналидомид.

o Все серьезные побочные реакции, возникшие во время лечения, зарегистрированные у 2 или более пациентов, получавших леналидомид.

Побочные реакции при комбинированной терапии фолликулярной лимфомы

Данные таблицы 5 получены в ходе исследований NHL-007 и NHL-008 применения леналидомида в комбинации с ритуксимабом пациентам с ФЛ.

Таблица 5

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с ФЛ, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом

Класс системы органов/желаемый термин

Все побочные реакции/частота

Побочные реакции III–IV степени/частота

Инфекции и инвазии

Очень часто

Инфекции верхних дыхательных путей

Часто

Пневмония◊, грипп, бронхит◊, синусит, инфекция мочевыводящих путей

Часто

Пневмония◊, сепсис◊, легочная инфекция, бронхит, гастроэнтерит, синусит, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит◊

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т.ч. кисты и полипы)

Очень часто

Реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли^

Часто

Плоскоклеточный рак кожи^◊+

Часто

Базальноклеточный рак^◊

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения^◊, анемия◊, тромбоцитопения^, лейкопения**, лимфопения***

Очень часто

Нейтропения^◊

Часто

Анемия◊, тромбоцитопения^, фебрильная нейтропения◊, панцитопения, лейкопения**, лимфопения***

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Снижение аппетита, гипокалиемия

Часто

Обезвоживание, гипофосфатемия

Часто

Обезвоживание, гиперкальциемия◊, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия

Со стороны психики

Часто

Бессонница, депрессия

Со стороны нервной системы

Очень часто

Головная боль, головокружение

Часто

Периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия

Часто

Синкопе

Со стороны сердца

Нечасто

Аритмия◊

Со стороны сосудов

Часто

Артериальная гипотензия

Часто

Эмболия легких^◊, артериальная гипотензия

Со стороны дыхательной системы

Очень часто

Одышка◊, кашель

Часто

Боль в ротоглотке, дисфония

Очень часто

Одышка◊

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто

Боль в животе◊, диарея, тошнота, рвота, запор, диспепсия

Часто

Боль в верхней части живота, сухость во рту, стоматит

Часто

Боль в животе◊, диарея, запор, стоматит

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Высыпания*, зуд

Часто

Ночная потливость, сухость кожи, эритема

Часто

Высыпания*, зуд

Со стороны костно-мышечной системы

Очень часто

Мышечные спазмы, боль в спине, артралгия

Часто

Боль в конечностях, мышечная слабость, боль в костно-мышечной системе, миалгия, боль в шее

Часто

Мышечная слабость, боль в шее

Со стороны мочевыделительной системы

Часто

Острое повреждение почек◊

Общие нарушения и местные осложнения в месте введения

Очень часто

Утомляемость, астения, лихорадка, периферические отеки

Часто

Озноб, недомогание

Часто

Астения, утомляемость

Лабораторные исследования

Очень часто

Повышение уровня аланинаминотрансферазы

Часто

Снижение массы тела, повышение уровня билирубина в крови

^ См. описание отдельных побочных реакций.

Алгоритм, примененный для включения в инструкцию по медицинскому применению побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с ФЛ:

Исследование фазы 3.

o Побочные реакции в исследовании NHL-007: Все побочные реакции, возникшие во время лечения у ≥ 5 % пациентов, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом, и с разницей в пропорции не менее 2 % между группами леналидомида и плацебо.

o Побочные реакции 3 или 4 степени в исследовании NHL-007: Все побочные реакции 3 или 4 степени, возникавшие во время лечения у менее чем 1 % пациентов, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом, и с разницей в пропорции не менее 1 % между группами леналидомида и плацебо.

o Серьёзные побочные реакции в исследовании NHL-007: Все серьёзные побочные реакции, возникавшие во время лечения менее чем у 1 % пациентов, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом, и с разницей в пропорции не менее 1 % между группами леналидомида и плацебо.

Одногрупповое исследование фазы 3 с участием пациентов с ФЛ:

o Побочные реакции в исследовании NHL-008: Все побочные реакции, возникшие во время лечения у ≥ 5 % пациентов.

o Побочные реакции 3 или 4 степени в исследовании NHL-008: Все побочные реакции 3 или 4 степени, возникавшие во время лечения у ≥ 1 % пациентов.

o Серьёзные побочные реакции в исследовании NHL-008: Все серьёзные побочные реакции, возникавшие во время лечения у ≥ 1 % пациентов.

◊ Побочные реакции, зарегистрированные как серьёзные в ходе клинических испытаний лечения ФЛ.

+Относится только к серьёзным побочным реакциям на лекарственное средство.

*«Высыпание» – комбинированный термин нежелательных явлений, включающий такие преобладающие термины, как сыпь и макулопапулёзная сыпь.

**«Лейкопения» – комбинированный термин нежелательных явлений, включающий такие преобладающие термины, как лимфопения и снижение уровня лейкоцитов.

***«Лимфопения» – комбинированный термин нежелательных явлений, включающий такие преобладающие термины, как лимфопения и снижение уровня лимфоцитов.

Сводная таблица побочных реакций, зарегистрированных в пострегистрационный период

Таблица 6

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационных исследованиях у пациентов, получавших леналидомид

Класс системы органов/желаемый термин	Все побочные реакции/частота	Побочные реакции III–IV степени/частота
Инфекции и инвазии	Частота неизвестна Вирусные инфекции, включая опоясывающий герпес и реактивацию вируса гепатита В	Частота неизвестна Вирусные инфекции, включая опоясывающий герпес и реактивацию вируса гепатита В
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (в т.ч. кисты и полипы)		Редко Синдром лизиса опухоли
Со стороны крови и лимфатической системы	Частота неизвестна Приобретённая гемофилия
Со стороны иммунной системы	Редко Анафилактическая реакция^ Частота неизвестна Отторжение трансплантата твёрдого органа	Редко Анафилактическая реакция^
Со стороны эндокринной системы	Часто Гипертиреоз
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Нечасто Лёгочная гипертензия	Редко Лёгочная гипертензия Частота неизвестна Интерстициальный пневмонит
Со стороны пищеварительной системы		Частота неизвестна Панкреатит, перфорация желудочно-кишечного тракта (в частности, дивертикулит, перфорация тонкой и толстой кишки)^
Со стороны печеночно-желчевыводящей системы	Частота неизвестна Острая печеночная недостаточность^, токсический гепатит^, цитолитический гепатит^, холестатический гепатит^, смешанный цитолитический/холестатический гепатит^	Частота неизвестна Острая печеночная недостаточность^, токсический гепатит^
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		Нечасто Ангионевротический отёк Редко Синдром Стивенса-Джонсона^, токсический эпидермальный некролиз^ Частота неизвестна Лейкоцитокластический васкулит, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)^

^ См. описание отдельных побочных реакций.

Описание отдельных побочных реакций

Тератогенность

Леналидомид — структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, способным вызывать тяжелые, угрожающие жизни врожденные дефекты. Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, схожие с описанными для талидомида. Прием леналидомида во время беременности может привести к его тератогенному действию.

Нейтропения и тромбоцитопения

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, перенесшие АТСК, получающие поддерживающую терапию леналидомидом

Применение поддерживающей терапии леналидомидом после АТСК ассоциируется с более высокой частотой возникновения нейтропении 4-й степени по сравнению с плацебо (32,1 % против 26,7 % [16,1 % против 1,8 % после начала поддерживающей терапии] в исследовании CALGB 100104 и 16,4 % против 0,7 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно). Побочные реакции в виде нейтропении, возникавшие во время лечения и приводившие к прекращению применения леналидомида, зарегистрированы у 2,2 % пациентов в исследовании CALGB 100104 и у 2,4 % пациентов в исследовании IFM 2005-02 соответственно. О фебрильной нейтропении 4-й степени сообщали с одинаковой частотой в группах поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группами плацебо в обоих исследованиях (0,4 % против 0,5 % [0,4 % против 0,5 % после начала поддерживающей терапии] в CALGB 100104 и 0,3 % против 0 % в IFM 2005-02 соответственно). Применение поддерживающей терапии леналидомидом после АТСК ассоциируется с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-й или 4-й степени по сравнению с плацебо (37,5 % против 30,3 % [17,9 % против 4,1 % после начала поддерживающей терапии] в CALGB 100104 и 13,0 % против 2,9 % в IFM 2005-02 соответственно).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, не подлежащие трансплантации, получающие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

В исследовании SWOG S077 нейтропения 4-й степени наблюдалась в группе RVd с меньшей частотой, чем в группе сравнения Rd (2,7 % против 5,9 %). С аналогичной частотой в группе RVd сообщалось о фебрильной нейтропении 4-й степени по сравнению с группой Rd (0,0 % против 0,4 %). Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени наблюдалась в группе RVd с более высокой частотой, чем в группе сравнения Rd (17,2 % против 9,4 %).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, не подлежащие трансплантации, получающие леналидомид в комбинации с низкой дозой дексаметазона

Применение комбинации леналидомида с низкой дозой дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной ММ ассоциируется с более низкой частотой возникновения нейтропении 4-й степени (8,5 % в группах Rd и Rd18 по сравнению с MPT (15 %)). Фебрильная нейтропения 4-й степени наблюдалась редко (0,6 % в группах Rd и Rd18 по сравнению с 0,7 % в MPT). Применение комбинации леналидомида с низкой дозой дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной ММ ассоциируется с более низкой частотой возникновения тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (8,1 % в группах Rd и Rd18) по сравнению с MPT (11 %).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, не подлежащие трансплантации, получающие леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднисоном

Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднисоном у пациентов с впервые диагностированной ММ ассоциируется с более высокой частотой возникновения нейтропении 4-й степени (34,1 % в MPR+R/MPR+p) по сравнению с MPp+p (7,8 %). Наблюдалась более высокая частота фебрильной нейтропении 4-й степени (1,7 % в MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0 % в MPp+p). Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднисоном у пациентов с впервые диагностированной ММ ассоциируется с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (40,4 % в MPR+R/MPR+p) по сравнению с MPp+p (13,7 %).

Множественная миелома: пациенты с не менее чем одной предыдущей линией терапии

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ ассоциируется с более высокой частотой возникновения нейтропении 4-й степени (5,1 % у пациентов, получающих леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 0,6 % у пациентов, получающих плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени наблюдались редко (0,6 % у пациентов, получающих леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 0,0 % у пациентов, получающих плацебо/дексаметазон).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ ассоциируется с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (9,9 % и 1,4 % соответственно у пациентов, получающих леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 2,3 % и 0,0 % у пациентов, получающих плацебо/дексаметазон).

Пациенты с миелодиспластическим синдромом

У пациентов с МДС применение леналидомида ассоциируется с более высокой частотой нейтропении 3-й или 4-й степени (74,6 % у пациентов, получающих леналидомид, по сравнению с 14,9 % у пациентов, получающих плацебо в исследовании III фазы). Эпизоды фебрильной нейтропении 3-й и 4-й степени наблюдались у 2,2 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 0,0 % пациентов, получавших плацебо. Применение леналидомида ассоциируется с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (37 % у пациентов, получающих леналидомид, по сравнению с 1,5 % пациентов, получающих плацебо в исследовании III фазы).

Пациенты с мантийноклеточной лимфомой

У пациентов с МКЛ применение леналидомида ассоциируется с более высокой частотой нейтропении 3-й или 4-й степени (43,7 % у пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 33,7 % пациентов, получавших плацебо в исследовании II фазы). Эпизоды фебрильной нейтропении 3-й и 4-й степени наблюдались у 6,0 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 2,4 % пациентов, получавших плацебо.

Пациенты с фолликулярной лимфомой

Применение комбинации леналидомида с ритуксимабом при ФЛ ассоциируется с более высокой частотой нейтропении 3–4 степени (50,7 % среди пациентов, получавших комбинацию леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 12,2 % пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб). Все случаи нейтропении 3–4 степени были обратимыми путем временного прерывания лечения, снижения дозы и/или поддерживающей терапии с применением факторов роста. Кроме того, фебрильную нейтропению регистрировали редко (2,7 % среди пациентов, получавших комбинацию леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 0,7 % пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб).

Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом также ассоциируется с более высокой частотой тромбоцитопении 3–4 степени (1,4 % среди пациентов, получавших комбинацию леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 0 % среди пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб).

Венозная тромбоэмболия

Повышенный риск развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) наблюдается при применении леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ и в меньшей степени у пациентов с МДС, МКЛ, получающих мелфалан с преднисолоном или леналидомид в качестве монотерапии. Совместное применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе ТГВ также может повышать риск развития тромбозов у таких пациентов.

Инфаркт миокарда

Инфаркт миокарда регистрировался у пациентов, получавших леналидомид, особенно у тех, у которых имелись факторы риска.

Геморрагические нарушения. Геморрагические нарушения отмечались в нескольких классах систем органов: нарушения со стороны крови и лимфатической системы, нарушения со стороны нервной системы (внутричерепные кровоизлияния); нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (кровоточивость десен, геморроидальное кровотечение, ректальное кровотечение); нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); травмы, отравления и осложнения процедур (ушибы); нарушения со стороны сосудов (экхимозы).

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

Были зарегистрированы случаи аллергических реакций, включая ангионевротический отек, анафилактические реакции и тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакции на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) во время лечения леналидомидом. В литературе сообщалось о возможной перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом.

Пациенты с тяжелым течением сыпи, связанной с применением талидомида, не должны получать леналидомид.

Вторичные злокачественные новообразования

В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших при лечении миеломы леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой, другие злокачественные новообразования в основном представляли собой базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ)

Множественная миелома

Случаи ОМЛ регистрировались в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ, которые применяли леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу после приема высоких доз мелфалана и АТСК. Такого повышения не наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с впервые диагностированной ММ, которые применяли леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона, по сравнению с приемом талидомида в комбинации с мелфаланом и преднисоном.

Миелодиспластический синдром

Базальные изменения, в частности сложная цитогенетика и мутация TP53, ассоциируются с прогрессированием до ОМЛ у лиц, зависимых от переливания крови и имеющих аномалию Del (5q). Оцененный двухлетний кумулятивный риск прогрессирования до ОМЛ составил 13,8 % у пациентов с изолированной аномалией Del (5q) по сравнению с 17,3 % у пациентов с Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией и 38,6 % у пациентов со сложным кариотипом.

В ретроспективном анализе клинического исследования леналидомида при МДС оцененный двухлетний показатель прогрессирования до ОМЛ составил 27,5 % у пациентов с положительным IHC-p53 и 3,6 % у пациентов с отрицательным IHC-p53 (p=0,0038). У пациентов с положительным IHC-p53 наблюдался более низкий показатель прогрессирования до ОМЛ среди пациентов, достигших ответа в виде отсутствия потребности в трансфузиях (11,1 %) по сравнению с теми, кто не достигал ответа (34,8 %).

Печеночные расстройства

Были зарегистрированы постмаркетинговые побочные реакции (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально летальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

В редких случаях наблюдался рабдомиолиз, в некоторых случаях при одновременном применении леналидомида со статинами.

Нарушения функции щитовидной железы

Были зарегистрированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза.

Реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли (РТУКП) и СЛП

В исследовании MCL-002 примерно у 10 % пациентов, получавших леналидомид, выявляли РТУКП, по сравнению с 0 % в контрольной группе. Большинство явлений возникало в цикле 1, все оценивались как связанные с лечением, большинство сообщений относились к степени 1 или 2. Пациенты с высоким международным прогностическим индексом (МПИ) при диагностике или большой опухолевой массой (по крайней мере одна опухоль ≥ 7 см в наибольшем диаметре) на начало лечения могут иметь риск РТУКП. В исследовании MCL-002 о СЛП сообщали у одного пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном исследовании MCL-001 примерно у 10 % пациентов возникала РТУКП; все сообщения относились к степени 1 или 2 по тяжести и все оценивались как связанные с лечением. Большинство явлений возникало в цикле 1. В исследовании MCL-001 не было сообщений о СЛП.

В исследовании NHL-007 реакцию транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли регистрировали у 19/146 (13,0 %) пациентов в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб по сравнению с 1/148 (0,7 %) пациентов в группе плацебо/ритуксимаб. Большинство случаев реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли (18 из 19), зарегистрированных в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб, возникли в течение первых двух циклов терапии. У одного пациента с ФЛ в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб был зарегистрирован случай реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли 3 степени; в группе плацебо/ритуксимаб эта побочная реакция не отмечалась.

В исследовании NHL-008 у 7/177 (4,0 %) пациентов с ФЛ наблюдали реакцию транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли (3 случая 1 степени, 4 — 2 степени тяжести); 1 случай был признан серьезным. В исследовании NHL-007 СЛП было зарегистрировано у 2 пациентов с ФЛ (1,4 %) в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб и ни у одного пациента с ФЛ в группе плацебо/ритуксимаб, как и не было зарегистрировано случаев 3–4 степени. В исследовании NHL-008 СЛП возник у 1 пациента с ФЛ (0,6 %). Этот единичный случай был признан серьезной побочной реакцией 3 степени. В исследовании NHL-007 ни одному пациенту не пришлось прекращать терапию комбинацией леналидомид/ритуксимаб из-за реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли или СЛП.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

При применении леналидомида были зарегистрированы сообщения о перфорации желудочно-кишечного тракта. Перфорации желудочно-кишечного тракта могут привести к септическим осложнениям и могут быть связаны с летальным исходом.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 ºС в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 7 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке (для дозировки 2,5 мг и 7,5 мг) или по 3 капсулы в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке (для дозировки 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг и 25 мг).

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Синтон Испания, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Улица К/Кастелло, №1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.

Леналидомид-виста

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Леналидомид-Виста (Lenalidomide-Vista)

Состав:

Фармакологические свойства.

Клинические характеристики.

Особенности применения.

Способ применения и дозы.

Побочные реакции.

Алгоритм, примененный при миелодиспластическом синдроме: