ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛЕНАЛИДОЛ (LENALIDOL)

Состав:

действующее вещество: леналидомид;

1 капсула твёрдая содержит леналидомида 5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

капсула (корпус/крышка): желатин, диоксид титана (Е 171), чёрные чернила (лак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, оксид железа чёрный (Е 172), гидроксид калия (Е 525), вода очищенная), зелёные чернила (лак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, гидроксид аммония, диоксид титана (Е 171), оксид железа жёлтый (Е 172), индигокармин (Е 132));

1 капсула твёрдая содержит леналидомида 7,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

капсула (корпус/крышка): желатин, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), индигокармин (Е 132), чёрные чернила (лак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, оксид железа чёрный (Е 172), гидроксид калия (Е 525), вода очищенная), зелёные чернила (лак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, гидроксид аммония, диоксид титана (Е 171), оксид железа жёлтый (Е 172), индигокармин (Е 132));

1 капсула твёрдая содержит леналидомида 10 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

капсула (корпус/крышка): желатин, диоксид титана (Е 171), индигокармин (Е 132), оксид железа жёлтый (Е 172), чёрные чернила (лак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, оксид железа чёрный (Е 172), гидроксид калия (Е 525), вода очищенная), зелёные чернила (лак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, гидроксид аммония, диоксид титана (Е 171), оксид железа жёлтый (Е 172), индигокармин (Е 132));

1 капсула твёрдая содержит леналидомида 15 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

капсула (корпус/крышка): желатин, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа жёлтый (Е 172), чёрные чернила (лак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, оксид железа чёрный (Е 172), гидроксид калия (Е 525), вода очищенная), зелёные чернила (лак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, гидроксид аммония, диоксид титана (Е 171), оксид железа жёлтый (Е 172), индигокармин (Е 132));

1 капсула твёрдая содержит леналидомида 20 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

капсула (корпус/крышка): желатин, диоксид титана (Е 171), индигокармин (Е 132), оксид железа жёлтый (Е 172), чёрные чернила (лак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, оксид железа чёрный (Е 172), гидроксид калия (Е 525), вода очищенная), зелёные чернила (лак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, гидроксид аммония, диоксид титана (Е 171), оксид железа жёлтый (Е 172), индигокармин (Е 132));

1 капсула твёрдая содержит леналидомида 25 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

капсула (корпус/крышка): желатин, диоксид титана (Е 171), чёрные чернила (лак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, оксид железа чёрный (Е 172), гидроксид калия (Е 525), вода очищенная), зелёные чернила (лак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, гидроксид аммония, диоксид титана (Е 171), оксид железа жёлтый (Е 172), индигокармин (Е 132)).

Лекарственная форма. Капсулы твёрдые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы твёрдые по 5 мг: непрозрачные твёрдые желатиновые капсулы № 5, состоящие из корпуса и крышки белого непрозрачного цвета, с маркировкой чёрного цвета «LENALIDOMIDE» (на крышке) и маркировкой зелёного цвета «5 mg» (на корпусе), капсулы содержат белый или почти белый порошок;

капсулы твёрдые по 7,5 мг: непрозрачные твёрдые желатиновые капсулы № 4, состоящие из крышки лавандового цвета и корпуса белого цвета, с маркировкой чёрного цвета «LENALIDOMIDE» (на крышке) и маркировкой зелёного цвета «7,5 mg» (на корпусе), капсулы содержат белый или почти белый порошок;

капсулы твёрдые по 10 мг: непрозрачные твёрдые желатиновые капсулы № 3, состоящие из крышки зелёного цвета и корпуса белого цвета, с маркировкой чёрного цвета «LENALIDOMIDE» (на крышке) и маркировкой зелёного цвета «10 mg» (на корпусе), капсулы содержат белый или почти белый порошок;

капсулы твёрдые по 15 мг: непрозрачные твёрдые желатиновые капсулы № 2, состоящие из крышки оранжевого цвета и корпуса белого цвета, с маркировкой чёрного цвета «LENALIDOMIDE» (на крышке) и маркировкой зелёного цвета «15 mg» (на корпусе), капсулы содержат белый или почти белый порошок;

капсулы твёрдые по 20 мг: непрозрачные твёрдые желатиновые капсулы № 1, состоящие из крышки зелёного цвета и корпуса белого цвета, с маркировкой чёрного цвета «LENALIDOMIDE» (на крышке) и маркировкой зелёного цвета «20 mg» (на корпусе), капсулы содержат белый или почти белый порошок;

капсулы твёрдые по 25 мг: непрозрачные твёрдые желатиновые капсулы № 0, состоящие из крышки и корпуса белого непрозрачного цвета, с маркировкой чёрного цвета «LENALIDOMIDE» (на крышке) и маркировкой зелёного цвета «25 mg» (на корпусе), капсулы содержат белый или почти белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа.

Прочие иммунодепрессанты. Леналидомид. Код АТХ L04A X04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия леналидомида включает противоопухолевые, антиангиогенные, проэритропоэтические и иммуномодулирующие свойства. Леналидомид ингибирует пролиферацию определённых злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ) и гематопоэтические опухолевые клетки, имеющие цитогенетические дефекты хромосомы 5), усиливает опосредствованный Т-лимфоцитами и естественными киллерами (ЕК) иммунитет, увеличивает количество ЕК и Т-клеток, подавляет ангиогенез за счёт блокирования миграции и адгезии эндотелиальных клеток и формирования микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34+ гемопоэтическими стволовыми клетками, а также ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)) моноцитами.

При миелодиспластических синдромах (МДС) с цитогенетическими дефектами хромосомы 5 леналидомид продемонстрировал селективное подавление аномального клона за счёт увеличения апоптоза клеток с цитогенетическими дефектами хромосомы 5.

Леналидомид непосредственно связывается с цереблоном — компонентом кольцевого комплекса E3-убиквитинлигазы, включающего белок 1, связывающийся с повреждённой ДНК (DDB1), кулин 4 (CUL4) и регулятор кулинов 1 (Roc1). В присутствии леналидомида цереблон связывает субстратные белки Aiolos и Ikaros — лимфоидные транскрипционные факторы, что приводит к их убиквитинированию и последующей деградации, в результате чего возникают цитотоксические и иммуномодулирующие эффекты.

Фармакокинетика.

В структуру леналидомида входит асимметричный атом углерода, поэтому он может существовать в оптически активных формах S(-) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь этих изомеров. Обычно леналидомид хорошо растворим в органических растворителях, однако максимальную растворимость достигает в буферном растворе 0,1 М HCl.

Всасывание

Леналидомид быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта после приёма внутрь натощак у здоровых добровольцев. Максимальная концентрация в плазме достигается между 0,5 и 2 часами после приёма. У пациентов с множественной миеломой, так же как и у здоровых добровольцев, максимальные концентрации (C_max) и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) увеличиваются пропорционально росту дозы. Многократный приём доз не приводит к накоплению препарата. Относительная экспозиция S- и R-энантиомеров леналидомида в плазме крови составляет приблизительно 56 % и 44 % соответственно.

Совместный приём леналидомида с жирной и высококалорийной пищей ухудшает всасывание препарата у здоровых добровольцев, что приводит приблизительно к 20 % снижения площади под кривой «концентрация–время» (AUC) и 50 % снижения концентрации C_max в плазме. Однако в основных регистрационных исследованиях у пациентов с множественной миеломой, в которых была установлена эффективность и безопасность леналидомида, препарат принимали независимо от приёма пищи. Следовательно, леналидомид можно принимать как с пищей, так и натощак.

Популяционный фармакокинетический анализ свидетельствует о том, что уровень перорального всасывания леналидомида схож у пациентов с ММ, МДС и МКЛ.

Распределение

В исследованиях in vitro связывание (14C)-леналидомида с белками плазмы крови у пациентов с множественной миеломой и здоровых добровольцев составляло 23 % и 29 % соответственно.

Леналидомид обнаруживается в сперме (< 0,01 % принятой дозы) после приёма в дозе 25 мг/сут, однако не обнаруживается через 3 дня после прекращения приёма препарата у здоровых добровольцев (см. раздел «Особенности применения»).

Биотрансформация и выведение

Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме леналидомида у человека, поэтому при взаимодействии с препаратами, ингибирующими изоферменты системы цитохрома Р450, метаболические лекарственные взаимодействия маловероятны. Исследования in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию каких-либо клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.

По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (ОАТ) ОАТ1 и ОАТ3, полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), переносчика органических катионов (ОСТ) ОСТ1 и ОСТ2, белка-переносчика семейства MATE (multidrug and toxin extrusion protein), МАТЕ1, и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN), OCTN1 и OCTN2.

Исследования in vitro показывают, что леналидомид не оказывает ингибирующего влияния на белок-транспортер желчных кислот человека (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2.

Основная часть леналидомида выводится с мочой. Доля почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной функцией почек составляет 90 %; 4 % леналидомида выводится с калом.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме; 82 % принятой дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59 % и 1,83 % от выведенной дозы соответственно. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость клубочковой фильтрации, поэтому процесс выведения носит как пассивный, так и активный характер.

При приёме в дозах от 5 до 25 мг/сут период полувыведения из плазмы крови у здоровых добровольцев составляет приблизительно 3 часа и 3–5 часов у пациентов с ММ, МДС, МКЛ.

Пациенты пожилого возраста

Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пациентов пожилого возраста не проводили. Анализ популяции, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме крови). С учётом повышенной вероятности нарушения функции почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проводимой терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетику леналидомида изучали у пациентов с нарушением функции почек непухлинной природы. В этом исследовании для классификации функции почек использовали два метода: измерение клиренса креатинина в суточной моче и расчёт клиренса креатинина по формуле Кокрофта–Голта. Исследование показало, что при снижении функции почек (< 50 мл/мин) общий клиренс препарата снижается пропорционально, что приводит к увеличению AUC. Значения AUC повышались приблизительно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с умеренной, тяжёлой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности соответственно по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и с лёгкой почечной недостаточностью. Период полувыведения леналидомида увеличивался с приблизительно 3,5 часов у пациентов с клиренсом креатинина > 50 мл/мин до более чем 9 часов у пациентов со сниженной функцией почек и клиренсом креатинина < 50 мл/мин. Однако нарушение функции почек не влияет на всасывание леналидомида из желудочно-кишечного тракта. Различий в значении C_max между здоровыми добровольцами и пациентами с множественной миеломой не наблюдалось. Приблизительно 30 % препарата выводилось из организма в течение 4-часового сеанса диализа. Рекомендуется индивидуальная коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой степени тяжести (N=16, общий билирубин > 1 и ≤ 1,5 × ВГН, верхняя граница нормы, или АСТ > ВГН) выявил отсутствие влияния лёгкой печеночной недостаточности на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме крови). Данные о влиянии леналидомида на пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжёлой степени тяжести отсутствуют.

Другие эндогенные факторы

Популяционный анализ фармакокинетических данных выявил отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33–135 кг), пола, расы и типа онкогематологического заболевания (ММ, МДС или МКЛ) на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Клинические характеристики.

Показания.

Множественная миелома

Вспомогательное лечение (монотерапия) у взрослых пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой, перенесших аутологическую трансплантацию стволовых клеток.

Лечение (в комбинации с другими препаратами, см. раздел «Способ применения и дозы») взрослых пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших терапию, а также таких пациентов, которым не может быть проведена трансплантация.

Лечение (в комбинации с дексаметазоном) пациентов с множественной миеломой, получавших по меньшей мере одну линию терапии.

Миелодиспластические синдромы

Лечение (монотерапия) взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией при низком или промежуточном риске развития миелодиспластических синдромов, связанных с выявлением цитогенетической аномалии del (5q), когда другие терапевтические варианты лечения являются недостаточными или неуместными.

Лимфома из мантийной зоны

Лечение (монотерапия) взрослых пациентов с рецидивирующей или резистентной лимфомой из мантийной зоны (см. разделы «Особенности применения», «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в составе лекарственного средства.

Беременность, репродуктивный возраст, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий программы профилактики беременности.

Особые меры безопасности.

Если содержимое капсулы Леналидома попало на кожу, её следует немедленно промыть водой с мылом. При попадании леналидомида на слизистую оболочку её следует промыть большим количеством воды.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эритропоэтические препараты или другие меры, которые могут повышать риск развития тромбоза, например препараты для заместительной гормональной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с множественной миеломой, получающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пероральные контрацептивы

Исследования взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводились. Леналидомид не является индуктором фермента. In vitro исследование на гепатоцитах человека показало, что леналидомид при различных концентрациях не вызывал индукции CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому индукция, приводящая к снижению эффективности лекарственных средств, включая гормональные контрацептивы, маловероятна при применении леналидомида в качестве монотерапии. Однако дексаметазон является слабым и умеренным индуктором CYP3A4 и, вероятно, также влияет на другие ферменты и транспортеры. Нельзя исключить, что эффективность пероральных контрацептивов может снизиться во время лечения. Необходимо соблюдать эффективные меры контрацепции для предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).

Варфарин

Одновременное введение нескольких доз леналидомида по 10 мг не влияет на фармакокинетику однократной дозы R- и S-варфарина. Одновременное введение однократной дозы 25 мг варфарина не влияет на фармакокинетику леналидомида. Однако неизвестно, существует ли взаимодействие при клиническом применении (комбинированная терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым и умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время лечения.

Дигоксин

При одновременном применении леналидомида по 10 мг 1 раз в сутки с дигоксином (0,5 мг, однократная доза) наблюдается увеличение экспозиции дигоксина в плазме крови на 14 % при 90 % ДИ (доверительном интервале) [0,52–28,2 %]. Неизвестно, будет ли изменяться эффект при изменении терапевтической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующий прием дексаметазона). Следовательно, во время лечения леналидомидом рекомендуется проверять концентрацию дигоксина.

Статины

При комбинированном приеме леналидомида с препаратами группы статинов существует повышенный риск развития рабдомиолиза, который может быть обусловлен суммацией действия этих препаратов. Существует необходимость усиленного клинического и лабораторного наблюдения, особенно в первые недели лечения.

Дексаметазон

Одновременное введение однократной или многократных доз дексаметазона (40 мг 1 раз в сутки) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику многократного введения доз леналидомида (25 мг 1 раз в сутки).

Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)

Леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не является их ингибитором. Одновременное введение нескольких доз сильного ингибитора P-гликопротеина хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного ингибитора/субстрата P-gp темсиролимуса (25 мг) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику леналидомида (25 мг/сут). Одновременное введение леналидомида не влияет на фармакокинетику темсиролимуса.

Особенности применения.

Предупреждение при беременности

Леналидомид — структурный аналог талидомида. Известно, что приём талидомида беременными женщинами, обладающего выраженным тератогенным эффектом, приводит к тяжёлым порокам внутренних органов плода, угрожающим жизни. Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, аналогичные описанным ранее для талидомида (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»). При приёме леналидомида в период беременности риск развития врождённых пороков у человека очень высок.

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы профилактики беременности распространяется на всех пациентов репродуктивного возраста с сохранённым репродуктивным потенциалом, если его отсутствие не подтверждено достоверно.

Критерии для женщин с бесплодием

Пациентка или партнёрша мужчины-пациента считается бесплодной, если присутствует хотя бы один из следующих критериев:

• возраст ≥ 50 лет и продолжительность естественной аменореи ≥ 1 год (аменорея вследствие онкотерапии или в период лактации не исключает наличия репродуктивного потенциала);
• подтверждённое специалистом-гинекологом преждевременное истощение функции яичников;
• двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
• генотип XY, синдром Шерешевского-Тернера, агенезия матки.

Рекомендации

Женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом приём леналидомида противопоказан, если не выполняется хотя бы одно из следующих условий, согласно которым женщина должна:

• понимать ожидаемый тератогенный риск для будущего ребёнка;
• понимать необходимость постоянного применения эффективных методов контрацепции за 4 недели до начала лечения, в течение всего цикла лечения и в течение 4 недель после его окончания;
• соблюдать все рекомендации по эффективной контрацепции, даже при наличии аменореи;
• быть способной соблюдать эффективные методы контрацепции;
• быть информированной и понимать возможные последствия беременности и необходимость немедленного обращения за консультацией при подозрении на наступление беременности;
• понимать необходимость немедленного начала эффективных мер контрацепции после назначения леналидомида и получения отрицательных результатов теста на беременность;
• осознавать необходимость и проводить тест на беременность каждые 4 недели, за исключением случаев подтверждённой трубной стерилизации;
• подтвердить понимание всех возможных нежелательных последствий и профилактических мер при лечении леналидомидом.

Для мужчин, принимавших леналидомид, фармакокинетические данные показали, что во время лечения леналидомид обнаруживается в сперме в крайне низких концентрациях и не определяется через 3 дня после прекращения терапии у здоровых лиц. В качестве профилактической меры и с учётом особенностей популяции с увеличенным периодом элиминации, например пациентов с нарушением функции почек, все мужчины, принимающие леналидомид, должны соответствовать следующим требованиям:

• осознавать ожидаемый тератогенный риск при половых контактах с беременной женщиной или женщиной с репродуктивным потенциалом;
• понимать необходимость использования презерватива при половых контактах с беременной женщиной или женщиной с репродуктивным потенциалом, не использующей эффективные методы контрацепции (даже если у мужчины была вазэктомия), во время лечения и в течение 1 недели после прекращения применения и/или окончания терапии;
• осознавать, что если его женщина-партнёр забеременела во время его лечения леналидомидом или сразу после прекращения терапии, он должен немедленно сообщить об этом своему врачу, а его женщине-партнёр рекомендуется обратиться за консультацией к врачу-тератологу.

Врач, назначающий лечение леналидомидом женщине с сохранённым репродуктивным потенциалом, должен убедиться, что:

• пациентка соблюдает условия Программы профилактики беременности, а также адекватно понимает условия Программы;
• пациентка согласна соблюдать все вышеуказанные условия.

Правила контрацепции

Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала терапии, во время терапии, а также в течение 4 недель после завершения терапии леналидомидом, включая случаи временного прекращения терапии. Исключение составляют только те пациентки, которые полностью воздерживаются от половых контактов в течение всего указанного периода, что подтверждается документально каждый месяц. При необходимости пациентка должна быть направлена к специалисту для подбора эффективного метода контрацепции.

Примерами подходящих методов контрацепции являются следующие:

• подкожные гормональные импланты;
• внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел (ВМС);
• препараты депо-медроксипрогестеронацетата (для длительной контрацепции);
• перевязка маточных труб;
• вазэктомия партнёра (подтверждается двумя отрицательными анализами спермы);
• таблетки, содержащие прогестерон и подавляющие овуляцию (например, дезогестрел).

В связи с повышенным риском развития тромбоэмболических осложнений у пациентов с ММ, получающих леналидомид в комбинированной терапии, и в меньшей степени у пациентов с ММ, МДС и мантийно-клеточной лимфомой (МКЛ), получающих монотерапию леналидомидом, применение комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если пациентка в настоящее время использует комбинированные пероральные контрацептивы, ей следует перейти на один из эффективных методов контрацепции, перечисленных выше. Риск развития тромбоэмболических осложнений сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения комбинированной пероральной контрацепции. Эффективность применения контрацептивных стероидов может снизиться при сочетании леналидомида с дексаметазоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, связаны с повышенным риском инфекционных осложнений при введении и спонтанными вагинальными кровотечениями. В связи с этим необходимо профилактически назначать антибиотики, особенно пациенткам с нейтропенией.

Внутриматочные устройства, выделяющие медь, как правило, не рекомендуются из-за возможных рисков развития инфекционных осложнений во время введения или вследствие менструальной кровопотери, что может угрожать пациенткам с нейтропенией или тромбоцитопенией.

Тест на беременность

Тесты на беременность с чувствительностью не менее 25 мМО/мл должны проводиться в соответствии с методикой, указанной ниже, под контролем врача всеми женщинами с сохранённым репродуктивным потенциалом, включая тех, кто постоянно полностью воздерживается от половых контактов. Тесты проводятся в день назначения лечения. Приём первой дозы леналидомида женщиной с сохранённым репродуктивным потенциалом должен быть осуществлён не позднее 7 дней с момента назначения лечения.

Перед началом лечения

Тесты на беременность проводятся в день назначения лечения под контролем врача или за 3 дня до визита к врачу, даже если пациентка использовала эффективные методы контрацепции в течение 4 последних недель до начала лечения. Результаты теста должны подтвердить отсутствие беременности у пациентки на момент начала лечения леналидомидом.

Период наблюдения и завершения лечения

Тесты на беременность под контролем врача проводятся каждые 4 недели, включая 4 недели после окончания приёма леналидомида, за исключением пациенток с перевязкой маточных труб. Такие тесты на беременность проводятся в день очередного назначения лечения или за 3 дня до визита к врачу.

Дополнительные противопоказания

Пациенты не должны передавать Леналидол другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо вернуть в медицинское учреждение после окончания лечения.

Пациентам не разрешается сдавать донорскую кровь или сперму в течение всего курса лечения леналидомидом и в течение 1 недели после окончания курса лечения.

Обучающие материалы, ограничения для назначения и выдачи препарата

Для повышения безопасности и снижения риска тератогенного эффекта при использовании препарата Леналидол владелец регистрационного удостоверения обеспечивает врачей необходимыми обучающими материалами для их пациентов, включающими всю необходимую информацию о возможных тератогенных эффектах при применении леналидомида, рекомендации по эффективной контрацепции до, во время и после терапии, а также информацию об использовании тестов для определения беременности.

Другие особые предупреждения и противопоказания к применению

Инфаркт миокарда

Имеются сообщения о случаях развития инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, особенно у лиц с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и в течение первых 12 месяцев применения в комбинации с дексаметазоном. Пациенты с известными факторами риска (включая наличие тромбозов в анамнезе) должны находиться под тщательным наблюдением, и следует принимать меры для снижения всех поддающихся коррекции факторов риска (напр., курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

У пациентов с ММ комбинация леналидомида с дексаметазоном сопровождается повышенным риском развития венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и лёгочная эмболия). При комбинации с мелфаланом и преднизоном отмечалась меньшая степень венозной и артериальной тромбоэмболии.

У пациентов с ММ, МДС и МКЛ лечение леналидомидом в качестве монотерапии сопровождалось более низким риском развития венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбозом глубоких вен и лёгочными эмболиями), чем у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинированной терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

У пациентов с ММ комбинация леналидомида с дексаметазоном сопровождалась повышенным риском артериальной тромбоэмболии (преимущественно инфарктом миокарда и цереброваскулярными нарушениями). При комбинации с мелфаланом и преднизоном отмечалась меньшая степень риска. Риск артериальной тромбоэмболии ниже у пациентов с ММ, получающих леналидомид (монотерапия), по сравнению с теми, кто получает леналидомид в комбинации с другими лекарственными средствами.

Таким образом, необходимо контролировать состояние пациентов с факторами риска тромбоэмболии, включая тромбозы в анамнезе. Следует принимать меры по возможному устранению таких контролируемых факторов риска, как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормональная заместительная терапия), следует назначать с осторожностью пациентам с ММ, получающим леналидомид в комбинации с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предполагает прекращение терапии эритропоэтином.

Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, указывающие на возможное развитие тромбоэмболии. Пациентов следует предупреждать о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении таких симптомов, как одышка, боль в груди, отёк верхней или нижней конечности. Рекомендуется применение антикоагулянтных препаратов для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска. Решение о назначении антикоагулянтной терапии с профилактической целью следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

Если у пациента возникли тромбоэмболические осложнения, лечение следует прекратить и начать стандартную антикоагулянтную терапию. Если в процессе антикоагулянтной терапии состояние пациента стабилизировалось и возможные осложнения тромбоэмболии были устранены, лечение леналидомидом можно возобновить с начальной дозы в зависимости от оценки соотношения польза/риск. Пациент должен продолжать курс антикоагулянтной терапии на протяжении всего курса лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Нейтропения и тромбоцитопения являются основными дозолимитирующими эффектами леналидомида. Полный анализ крови, включая уровень лейкоцитов с подсчётом лейкоцитарной формулы, уровень тромбоцитов, гемоглобина и показатель гематокрита, следует проводить регулярно каждую неделю в течение первых 8 недель лечения леналидомидом, а затем ежемесячно для предотвращения развития цитопений. У пациентов с МКЛ схема мониторинга должна быть следующей: каждые 2 недели в 3 и 4 циклах, а затем в начале каждого последующего цикла. Возможно возникновение необходимости снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В случаях развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать врачу о повышении температуры. С осторожностью следует назначать леналидомид с другими миелосупрессантами. Пациентам и врачам рекомендуется наблюдать за признаками и симптомами кровотечений, включая петехиальные кровотечения и кровотечения из носа, особенно для пациентов, получающих одновременно лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Заболевания щитовидной железы

Зарегистрированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные влиять на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и её регулярный контроль на фоне применения препарата Леналидол.

Периферическая нейропатия

Молекула леналидомида структурно схожа с молекулой талидомида, который известен своей способностью вызывать тяжёлую периферическую нейропатию. Однако не отмечено повышенной частоты развития периферической нейропатии при длительном применении леналидомида при лечении впервые диагностированной ММ.

Транзиторное усиление клинических проявлений опухоли и синдром лизиса опухоли

Поскольку леналидомид обладает антионкологической активностью, может развиваться синдром лизиса опухоли. Сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли и транзиторного усиления клинических проявлений опухоли, включая летальные случаи (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения имели более высокую вероятность развития синдрома лизиса опухоли и транзиторного усиления клинических проявлений. Следует проявлять осторожность при введении этих пациентов в терапию леналидомидом. За такими пациентами необходимо тщательно наблюдать, особенно в течение первого цикла или при увеличении дозы, с принятием соответствующих профилактических мер и учётом соответствующих особенностей применения.

Опухолевая нагрузка

Леналидомид не рекомендуется назначать для лечения МКЛ пациентам с высокой опухолевой нагрузкой, если имеются альтернативные варианты лечения. В исследовании MCL-002 было выявлено общее увеличение летальности в начале лечения (в течение 20 недель). Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой должны находиться под тщательным наблюдением в отношении нежелательных эффектов (см. раздел «Побочные реакции»), включая признаки транзиторного усиления проявлений опухоли.

Высокая опухолевая нагрузка определялась как наличие по меньшей мере одного поражения ≥ 5 см в диаметре или 3 поражений ≥ 3 см в диаметре.

Транзиторное усиление клинических проявлений опухоли

Рекомендуется тщательный мониторинг и оценка транзиторного усиления клинических проявлений опухоли у пациентов с МКЛ. Риск транзиторного усиления клинических проявлений опухоли может угрожать пациентам с установленным высоким международным прогностическим индексом МКЛ или массивной лимфаденопатией (по меньшей мере 1 опухоль ≥ 7 см в наибольшем диаметре). Также данный симптом может имитировать обострение заболевания. Пациенты в исследованиях MCL-002 и MCL-001, у которых развилось транзиторное усиление клинических проявлений опухоли I и II степени, лечились кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НПВС) и/или наркотическими анальгетиками. Решение о проведении терапевтических мер следует принимать после детальной клинической оценки каждого отдельного пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Аллергические реакции

Имеются сообщения о случаях развития аллергических реакций/реакций гиперчувствительности у пациентов, принимающих леналидомид (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, имевшие аллергические реакции в анамнезе во время лечения талидомидом, должны находиться под тщательным контролем, поскольку возможна перекрёстная аллергическая реакция между леналидомидом и талидомидом, как указано в литературных источниках.

Серьёзные кожные реакции

Серьёзные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственную сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, были зарегистрированы при применении леналидомида. Необходимо немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов.

Лечение леналидомидом следует прекратить при появлении шелушения кожи и пузырьковых высыпаний или при подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями. Решение о прекращении или приостановке применения леналидомида следует принимать на основании идентификации типа кожной реакции в зависимости от её тяжести. Применение леналидомида противопоказано пациентам, имевшим серьёзные высыпания, вызванные приёмом талидомида.

Непереносимость лактозы

Препарат Леналидол содержит лактозу. Применение Леналидола пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией противопоказано.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации (ПЗОД)

В клинических исследованиях была отмечена более высокая частота возникновения ПЗОД среди пациентов, ранее получавших леналидомид и дексаметазон (3,98 на 100 пациенто-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПЗОД включали базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ПЗОД относились к солидным опухолям.

В клинических исследованиях среди пациентов с впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид, наблюдалось 4-кратное увеличение случаев ПЗОД (7,0 %) по сравнению с контрольной группой (1,8 %). Среди инвазивных ПЗОД у пациентов, получавших комбинированное лечение леналидомидом и мелфаланом, или сразу после применения высоких доз мелфалана и аутологичной трансплантации стволовых клеток, отмечались случаи острого миелоидного лейкоза, МДС и развитие солидных опухолей. Случаи развития В-клеточных опухолей (включая лимфому Ходжкина) были отмечены в клинических исследованиях, когда леналидомид применяли после аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Следует учитывать риск развития ПЗОД перед назначением леналидомида. Врачи должны тщательно обследовать пациентов с использованием стандартных диагностических методов для выявления онкологических заболеваний как перед принятием решения о назначении Леналидола, так и в течение всего периода лечения. Лечение следует проводить в соответствии с общепринятыми рекомендациями.

Прогрессирование до острого миелоидного лейкоза при низком или среднем-1-риск МДС Кариотип

Базовые линии изменений, включая сложную цитогенетику, связаны с прогрессированием острого миелоидного лейкоза у пациентов, зависимых от переливаний и имеющих аномалию делеции короткого плеча 5-й хромосомы. При комбинированном анализе двух клинических исследований леналидомида при низком или среднем-1-риске МДС субъекты со сложной цитогенетикой имеют самый высокий установленный совокупный риск прогрессии до острого миелоидного лейкоза в течение 2 лет (38,6 %). Установленный двухлетний показатель прогрессии до острого миелоидного лейкоза у пациентов с изолированной аномалией del (5q) составляет 13,8 %, по сравнению с 17,3 % для пациентов с аномалией del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией. В результате соотношение польза/риск применения леналидомида при МДС с аномалией del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией является неизвестным.

Статус TP53

Мутация TP53 присутствует у 20–25 % пациентов с низким риском МДС с делецией del (5q) и сопровождается более высоким риском прогрессии до острого миелоидного лейкоза.

Прогрессия до других злокачественных новообразований при МКЛ

При МКЛ, остром миелоидном лейкозе, злокачественных новообразованиях В-лимфоцитов и немеланомном раке кожи существуют потенциальные риски.

Печеночная недостаточность

Поступали сообщения о печеночной недостаточности, включая летальные случаи, среди пациентов, получавших комбинированную терапию леналидомидом. Также были зарегистрированы случаи острой печеночной недостаточности, токсического, цитолитического или холестатического гепатита и смешанного цитолитического/холестатического гепатита. Механизмы серьёзной гепатотоксичности, вызванной лекарственными препаратами, остаются неизвестными, хотя в некоторых случаях факторами риска могут быть сопутствующие вирусные заболевания печени, повышенный уровень печеночных ферментов и, возможно, лечение антибиотиками.

Часто сообщали об отклонениях печеночных проб, которые носят бессимптомный характер и являются обратимыми после отмены препарата. После восстановления параметров печеночной пробы до исходных значений лечение может быть продолжено с уменьшенной дозой препарата. Леналидомид выводится почками. Следует учитывать важность коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения в плазме крови уровня препарата, способного повысить риск гематологических побочных эффектов или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени у пациентов с перенесёнными или текущими вирусными заболеваниями печени, а также при сочетании леналидомида с препаратами, известными как потенциально гепатотоксичные.

Инфекции при отсутствии или наличии нейтропении

Пациенты с ММ склонны к развитию инфекций, включая пневмонию. Наиболее частое возникновение инфекций наблюдалось при комбинации леналидомида с дексаметазоном, затем с МПТ у пациентов с впервые диагностированной ММ, не подходящих для трансплантации. Инфекции ≥ III степени возникали с сопутствующей нейтропенией менее чем у 1/3 пациентов. Пациенты с известными факторами риска развития инфекций должны находиться под тщательным наблюдением специалистов. Необходимо обращаться за медицинской помощью сразу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка), чтобы обеспечить раннюю коррекцию и предотвратить серьёзные состояния.

Случаи реактивации вирусов были зарегистрированы у пациентов, получавших леналидомид, включая серьёзные случаи опоясывающего герпеса или реактивации вируса гепатита В. Некоторые случаи вирусной реактивации имели летальные последствия.

Некоторые случаи реактивации опоясывающего герпеса перешли в диссеминированный опоясывающий герпес, менингит, вызванный опоясывающим герпесом, или опоясывающий герпес глаза, которые требовали временного или полного прекращения лечения леналидомидом и соответствующего противовирусного лечения.

Реактивация вируса гепатита В редко регистрировалась у пациентов, получавших леналидомид и ранее инфицированных вирусом гепатита В. Некоторые из этих случаев перешли в острую печеночную недостаточность, вследствие чего лечение леналидомидом было прекращено и проведено соответствующее противовирусное лечение. Перед началом лечения леналидомидом должен быть установлен статус вируса гепатита В. Пациентам, у которых результаты теста на вирус гепатита В были положительными, рекомендуется консультация врача, компетентного в вопросах лечения гепатита В. Противопоказания должны быть учтены при применении леналидомида пациентам, ранее инфицированным вирусом гепатита В, включая пациентов, положительных на антитела к ядерному антигену вируса гепатита В, но отрицательных на поверхностный антиген вируса гепатита В. В течение терапии этих пациентов следует тщательно контролировать на признаки и симптомы активного вируса гепатита В.

Пациенты с недавно диагностированной ММ

Был зафиксирован более высокий уровень непереносимости (побочные реакции III или IV степени, серьёзные побочные реакции, приостановка лечения) у пациентов в возрасте > 75 лет, стадия ISS III, ECOG PS ≥ 2, CLcr < 60 мл/мин, когда леналидомид назначали в комбинации с другими препаратами. Необходимо проводить тщательную оценку способности пациента переносить леналидомид в комбинациях с учётом возраста, стадии ISS III, ECOG PS ≥ 2 или CLcr < 60 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Катаракта

Катаракту отмечали с более высокой частотой у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно при длительной терапии. Рекомендуется проводить регулярный контроль зрения.

Применение в период беременности или лактации.

В связи с тератогенным потенциалом леналидомида его следует назначать в рамках Программы профилактики беременности (см. раздел «Особенности применения»), если нет достоверных доказательств отсутствия у пациента репродуктивного потенциала.

Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом/контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если во время лечения леналидомидом у пациентки наступает беременность, лечение следует немедленно прекратить, а пациентка должна быть направлена к гинекологу или специалисту по тератологии для обследования и получения дальнейших рекомендаций. Если беременность наступает у женщины-партнёра пациента, получающего лечение леналидомидом, ей также рекомендуется обратиться к гинекологу или специалисту по тератологии для обследования и получения рекомендаций.

Во время приёма леналидомида в очень низких концентрациях он обнаруживается в сперме и не определяется через 3 дня после прекращения приёма препарата у здоровых добровольцев (см. раздел «Фармакокинетика»). В качестве профилактической меры и с учётом увеличения времени выведения препарата при почечной недостаточности мужчины-пациенты должны использовать презерватив в течение всего курса лечения леналидомидом, в перерывах в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения, если их половой партнёр — беременная женщина или женщина с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующая высокоэффективные методы контрацепции.

Беременность

Леналидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид — это известное тератогенно активное вещество у человека, вызывающее тяжёлые врождённые пороки, угрожающие жизни.

Нарушения, вызванные приёмом леналидомида в исследовании на обезьянах, были аналогичны описанным ранее результатам приёма талидомида. Поскольку риск развития врождённых пороков очень велик, приём леналидомида противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Лактация

Неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим на период лечения леналидомидом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

Исследования фертильности на крысах показали, что леналидомид в дозах до 500 мг/кг (что приблизительно в 200–500 раз превышает терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, пересчитанные на площадь поверхности тела), не вызывал нарушений фертильности и не оказывал токсических эффектов на организм родителей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Некоторые побочные эффекты леналидомида, такие как головокружение, слабость, сонливость и нечёткость зрения, могут негативно влиять на способность управлять автомобилем или другими механизмами. В связи с этим при управлении автомобилем и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Леналидомид должно проводиться под наблюдением квалифицированного онколога, имеющего соответствующий опыт работы.

Для всех нижеперечисленных показаний:

− Коррекция дозы осуществляется на основании полученных клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особенности применения»).

− Рекомендуется корректировать дозу в ходе лечения и повторного лечения в случае возникновения тромбоцитопении, нейтропении или другой токсичности, связанной с леналидомидом, 3 или 4 степени тяжести.

− При развитии нейтропении следует рассмотреть возможность применения фактора роста у пациента.

− Если с момента пропуска приёма препарата прошло менее 12 часов, пациент может принять пропущенную дозу. Если с момента пропуска дозы прошло более 12 часов, пациент не должен принимать препарат, а должен принять следующую запланированную дозу в соответствующее время на следующий день.

Дозировка

Недавно диагностированная множественная миелома (НДМ)

Лечение леналидомидом у пациентов, получивших аутологичную трансплантацию стволовых клеток (АТСК)

Леналидомид следует назначать после соответствующего гематологического восстановления у пациентов после АТСК, при отсутствии признаков прогрессирования заболевания. Начинать терапию не следует, если абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) < 1,0 × 10⁹/л и/или число тромбоцитов < 75 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки (с 1 по 28 день повторяющихся 28-дневных циклов), назначать до прогрессирования заболевания или возникновения непереносимости. После 3 циклов лечения леналидомидом дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, если препарат хорошо переносится пациентом.

Постепенное снижение дозы

и после 3 циклов приема леналидомида дозировка может быть более 15 мг перорально 1 раз в сутки, если лекарственное средство хорошо переносится

Тромбоцитопения

Нейтропения

а По решению врача, если нейтропения является единственной токсичностью при любом уровне дозировки, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и поддерживать уровень дозировки леналидомида.

ММ у пациентов, не подлежащих трансплантации, и получавших лечение леналидомидом в сочетании с низкими дозами дексаметазона

Не следует начинать прием препарата Леналидол, если АЧН < 1,0 х 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 50 х 10⁹/л.

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемая начальная доза леналидомида — 25 мг перорально 1 раз в сутки (с 1 по 21 день повторяющихся 28-дневных циклов).

Рекомендуемая доза дексаметазона — 40 мг перорально 1 раз в сутки в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни повторяющихся 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или возникновения непереносимости препарата.

Постепенное снижение дозы

и уменьшение дозировки для обоих лекарственных средств может корректироваться самостоятельно.

*применяют препараты леналидомида в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения

а Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) выявляется на > 15-й день цикла, лечение леналидомидом будет прервано как минимум на оставшуюся часть текущего 28-дневного цикла.

Нейтропения

При гематологической токсичности терапия леналидомидом может быть возобновлена со следующим более высоким уровнем дозирования (по сравнению с начальной дозой) при улучшении функции костного мозга (отсутствие гематологической токсичности в течение как минимум 2 последовательных циклов: АНК ≥ 1,5 × 10⁹/л и тромбоциты ≥ 100 × 10⁹/л в начале нового цикла).

ММ у пациентов, не подлежащих трансплантации и получавших лечение леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Не следует начинать прием препарата Леналидол, если АНК < 1,5 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 75 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида — 10 мг перорально 1 раз в сутки (с 1 по 21 день повторяющихся 28-дневных циклов в течение 9 циклов, мелфалан 0,18 мг/кг перорально с 1 по 4 день повторяющихся 28-дневных циклов, преднизон 2 мг/кг перорально с 1 по 4 день повторяющихся 28-дневных циклов). Пациенты, завершившие 9 циклов или неспособные завершить комбинированную терапию из-за непереносимости препарата, получают монотерапию леналидомидом следующим образом: 10 мг однократно 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторяющихся 28-дневных циклов, проводимых до прогрессирования заболевания.

Постепенное снижение дозы

и если нейтропения является единственной токсичностью при любом уровне дозировки, следует добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

* препараты леналидомида применяют в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения

а Если пациент не получал терапию G-CSF, начать терапию G-CSF. В 1-й день следующего цикла продолжить G-CSF и поддерживать уровень дозировки леналидомида, если нейтропения является единственной дозолимитирующей токсичностью. В противном случае уменьшить дозу на один уровень в начале следующего цикла.

Множественная миелома у пациентов, получавших по меньшей мере одну линию терапии

Не следует начинать прием препарата Леналидом, если АНК < 1,0 х 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 75 х 10⁹/л или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов < 30 х 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида — 25 мг перорально 1 раз в сутки в течение 1–2 дней повторяющихся 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона — 40 мг перорально 1 раз в сутки в 1–4, 9–12 и 17–20 дни каждого 28-дневного цикла в течение первых 4 циклов терапии, а затем 40 мг 1 раз в сутки в 1–4 дни каждые 28 дней.

Врачи, назначающие лекарственный препарат, должны тщательно оценить, какую дозу дексаметазона следует использовать, с учетом условий и состояния заболевания пациента.

Постепенное снижение дозы

Тромбоцитопения

Нейтропения

Миелодиспластические синдромы

Лечение леналидомидом не следует начинать, если АЧН < 0,5 х 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 25 х 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида — 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторяющихся 28-дневных циклов.

Постепенное снижение дозы

* применяют препараты леналидомида в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения

Нейтропения

Прекращение применения леналидомида

Если у пациентов в течение 4 месяцев после начала терапии не наблюдается хотя бы незначительного эритроидного ответа, подтвержденного снижением потребности в переливании крови не менее чем на 50 % или, при отсутствии переливаний, повышением уровня гемоглобина на 1 г/дл, следует прекратить прием леналидомида.

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида — 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторяющихся 28-дневных циклов.

Постепенное снижение дозы

1 в странах, где имеются капсулы по 2,5 мг

* применяют препараты леналидомида в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения

Нейтропения

Реакция транзиторного увеличения клинических проявлений опухоли

Лечение леналидомидом может быть продолжено у пациентов с реакциями транзиторного увеличения клинических проявлений опухоли I–II степени без прекращения лечения или изменения дозы по усмотрению врача. У пациентов с реакциями транзиторного увеличения клинических проявлений опухоли III–IV степени необходимо прекратить лечение леналидомидом до тех пор, пока реакция транзиторного увеличения клинических проявлений опухоли не снизится до ≤ I степени, после чего пациенты могут возобновить лечение с симптоматической терапией в соответствии с рекомендациями по лечению реакций I и II степени (см. раздел «Особенности применения»).

Все показания

При других токсичностях III–IV степени, связанных с леналидомидом, лечение следует прекратить и возобновить только с более низкой дозой, если токсичность снизилась до ≤ II степени по усмотрению врача.

Следует рассмотреть вопрос о приостановлении или прекращении применения леналидомида при появлении кожной сыпи II–III степени. Лечение леналидомидом следует прекратить при развитии ангионевротического отека, кожной сыпи IV степени, шелушения кожи или пузырьковой сыпи, а также при подозрении на синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами, и не следует возобновлять лечение при повторном возникновении этих реакций.

Особые группы пациентов

Дети

Леналидомид не следует применять детям и подросткам до 18 лет из-за проблем с безопасностью.

Пациенты пожилого возраста

Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пациентов пожилого возраста представлены в разделе «Фармакокинетика». В ходе клинических исследований леналидомид назначался пациентам в возрасте до 86 лет (см. раздел «Фармакодинамика»). Процент пациентов в возрасте от 65 лет в группах, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, существенно не отличался. В целом, различий в эффективности и безопасности леналидомида у более молодых и пожилых пациентов не отмечено, хотя нельзя исключить возможность повышенной чувствительности к препарату у пациентов старшей возрастной группы. Поскольку у пациентов пожилого возраста выше вероятность нарушения функции почек, дозу препарата следует подбирать с осторожностью; во время лечения рекомендуется проводить мониторинг функции почек.

Пациенты с нарушением функции почек

Леналидомид преимущественно выводится почками, поэтому при подборе дозы следует соблюдать осторожность; рекомендуется контроль функции почек.

Пациентам с легкой степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. В таблице приведены рекомендуемые начальные дозы препарата для пациентов со средней или тяжелой степенью почечной недостаточности, а также для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Опыт применения в III фазе у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ < 30 мл/мин, требующих диализа), отсутствует.

Множественная миелома

1 Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов терапии в случае отсутствия реакции на терапию и если лекарственное средство хорошо переносится.

2 В стране, в которой имеются капсулы в дозировке 7,5 мг.

После начала лечения леналидомидом последующая коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью должна основываться на индивидуальной переносимости лечения пациентом, как указано выше.

Миелодиспластические синдромы

Рекомендуемые этапы снижения дозы при лечении и повторном лечении нейтропении или тромбоцитопении III–IV степени или других видов токсичности III–IV степени, которые считаются связанными с леналидомидом, как указано выше.

* применяют препараты леналидомида в соответствующей дозировке.

Мантийноклеточная лимфома

1 Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов терапии при отсутствии реакции на лечение и при условии, что лекарственное средство хорошо переносится.

2 В стране, где доступны капсулы в дозировке 7,5 мг.

После начала лечения леналидомидом последующая коррекция дозировки у пациентов с нарушением функции почек должна определяться индивидуальной реакцией на лечение пациента, как указано выше.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку специальные исследования леналидомида у пациентов с нарушением функции печени не проводились, специальных рекомендаций по дозировке препарата для данной категории лиц нет.

Способ применения

Для перорального применения.

Капсулы Леналидола рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время. Капсулы нельзя вскрывать, делить или разжевывать; их следует глотать целиком, запивая водой независимо от приема пищи. Рекомендуется надавливать только на один конец капсулы, чтобы извлечь её из блистера, снижая риск деформации или поломки капсулы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Некоторые побочные эффекты леналидомида, такие как головокружение, слабость, сонливость и нечеткость зрения, могут негативно влиять на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды деятельности. В связи с этим при управлении автомобилем и работе с механизмами следует соблюдать особую осторожность.

Дети.

Безопасность и эффективность Леналидола у детей в возрасте до 18 лет не установлена. Данных по применению препарата в этой группе пациентов нет.

Передозировка.

На данный момент специального плана действий при передозировке леналидомидом не разработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получали дозы до 150 мг, а в исследованиях влияния однократной дозы — до 400 мг препарата. Дозолимитирующая токсичность в этих исследованиях была исключительно гематологической. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Недавно диагностированная ММ у пациентов, прошедших аутологичную трансплантацию стволовых клеток с поддерживающей терапией леналидомидом

В ходе исследования CALGB 100104 для выявления побочных реакций использовали консервативный подход. Побочные реакции, указанные в таблице 1, описывают случаи, зарегистрированные после применения высоких доз мелфалана (ВДМ)/проведения АТСК у пациентов, а также побочные реакции в период поддерживающей терапии. Второй анализ, выявивший случаи, возникшие после начала поддерживающей терапии, показал, что частота возникновения побочных реакций, указанная в таблице 1, может быть выше, чем реально наблюдалась в период поддерживающей терапии. В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции возникали только в период поддерживающей терапии.

Серьезными побочными эффектами, наблюдавшимися чаще (≥ 5 %) в период поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с применением плацебо, были:

• пневмония (10,6 %; комбинированный термин) в ходе исследования IFM 2005-02;
• легочная инфекция (9,4 % [9,4 % после начала поддерживающей терапии]) в ходе исследования CALGB 100104.

В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции, наблюдавшиеся чаще при поддерживающей терапии леналидомидом, чем при приеме плацебо, были: нейтропения (60,5 %), бронхит (47,4 %), диарея (38,9 %), назофарингит (34,8 %), спазмы мышц (33,4 %), лейкопения (31,7 %), астения (29,7 %), кашель (27,3 %), тромбоцитопения (23,5 %), гастроэнтерит (22,5 %) и лихорадка (20,5 %).

В исследовании CALGB 100104 побочными реакциями, наблюдавшимися чаще в период поддерживающей терапии леналидомидом, чем при использовании плацебо, были: нейтропения (79,0 % [71,9 % после начала поддерживающей терапии]), тромбоцитопения (72,3 % [61,6 %]), диарея (54,5 % [46,4 %]), сыпь (31,7 % [25,0 %]), инфекции верхних дыхательных путей (26,8 % [26,8 %]), утомление (22,8 % [17,9 %]), лейкопения (22,8 % [18,8 %]) и анемия (21,0 % [13,8 %]).

Недавно диагностированная ММ у пациентов, не подлежащих трансплантации и получавших лечение леналидомидом в сочетании с низкими дозами дексаметазона

Серьезными побочными эффектами, наблюдавшимися чаще (≥ 5 %) в период терапии леналидомидом в комбинации со сниженными дозами дексаметазона (Rd и Rd18), чем при получении мелфалана, преднизона и талидомида (MPT), были:

• пневмония (9,8 %);
• нарушение функции почек (включая острые формы) (6,3 %).

Побочными реакциями, наблюдавшимися чаще в период терапии Rd и Rd18, чем при МРТ, были: диарея (45,5 %), утомление (32,8 %), боль в спине (32,0 %), астения (28,2 %), бессонница (27,6 %), сыпь (24,3 %), снижение аппетита (23,1 %), кашель (22,7 %), лихорадка (21,4 %) и спазмы мышц (20,5 %).

Недавно диагностированная ММ у пациентов, не подлежащих трансплантации и получавших лечение леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Серьезными побочными эффектами, наблюдавшимися чаще (≥ 5 %) в период терапии мелфаланом, преднизоном и леналидомидом с поддерживающей терапией леналидомидом (MPR + R) или мелфаланом, преднизоном и леналидомидом с последующим использованием плацебо (MPR+p) по сравнению с терапией мелфаланом, преднизоном и плацебо с последующим получением плацебо (MPp+p), были:

• фебрильная нейтропения (6,0 %);
• анемия (5,3 %).

Побочными реакциями, наблюдавшимися чаще в период терапии MPR+R или MPR+p, чем при MPp+p, были: нейтропения (83,3 %), анемия (70,7 %), тромбоцитопения (70,0 %), лейкопения (38,8 %), запор (34,0 %), диарея (33,3 %), сыпь (28,9 %), утомление (27,0 %), периферические отеки (25,0 %), кашель (24,0 %), снижение аппетита (23,7 %) и астения (22,0 %).

ММ у пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии

В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы 353 пациента с ММ получали комбинацию леналидомид/дексаметазон, а 351 пациент — комбинацию плацебо/дексаметазон.

Наиболее серьезными побочными реакциями при применении комбинации леналидомид/дексаметазон по сравнению с комбинацией плацебо/дексаметазон были:

• венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии) (см. раздел «Особенности применения»);
• нейтропения 4 степени (см. раздел «Особенности применения»).

Побочными реакциями, наблюдавшимися чаще при применении комбинации леналидомид/дексаметазон по сравнению с комбинацией плацебо/дексаметазон в ходе клинических исследований терапии множественной миеломы (ММ-009 и ММ-010), были: утомление (43,9 %), нейтропения (42,2 %), запор (40,5 %), диарея (38,5 %), судороги мышц (33,4 %), анемия (31,4 %), тромбоцитопения (21,5 %) и сыпь (21,2 %).

Миелодиспластические синдромы

Общий профиль безопасности леналидомида основан на данных одного исследования II фазы и одного III фазы среди 286 пациентов с миелодиспластическими синдромами. На II фазе исследования все 148 пациентов получали лечение леналидомидом. В исследовании III фазы 69 пациентов получали 5 мг леналидомида, другие 69 пациентов — 10 мг, и 67 пациентов — плацебо в течение двойных слепых фаз исследования.

Наиболее частые побочные реакции возникали в течение первых 16 недель терапии леналидомидом. Серьезными побочными реакциями были:

• венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии) (см. раздел «Особенности применения»);
• нейтропения III–IV степени, фебрильная нейтропения и тромбоцитопения III–IV степени (см. раздел «Особенности применения»).

Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой в исследованиях III фазы, были: нейтропения (76,8 %), тромбоцитопения (46,4 %), диарея (34,8 %), запор (19,6 %), тошнота (19,6 %), зуд (25,4 %), сыпь (18,1 %), утомление (18,1 %) и спазмы мышц (16,7 %).

Мантийно-клеточная лимфома

Общий профиль безопасности леналидомида основан на результатах рандомизированного контролируемого исследования II фазы (MCL-002) среди 254 пациентов с мантийно-клеточной лимфомой.

Информация о неблагоприятных побочных реакциях, возникавших в ходе исследования MCL-001, приведена в таблице 3.

Серьезными побочными эффектами, наблюдавшимися чаще всего в ходе исследования MCL-002 (с разницей не менее 2 процентов) в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой, были:

• нейтропения (3,6 %);
• эмболия легочной артерии (3,6 %);
• диарея (3,6 %).

Побочными реакциями, наблюдавшимися чаще в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой в исследовании MCL-002, были: нейтропения (50,9 %), анемия (28,7 %), диарея (22,8 %), утомление (21,0 %), запор (17,4 %), лихорадка (16,8 %), сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2 %).

В исследовании MCL-002 наблюдалось общее увеличение ранней (в течение 20 недель) летальности. Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой на исходном уровне имели повышенный риск ранней летальности (16/81 (20 %) в группе леналидомида и 2/28 (7 %) ранней летальности в контрольной группе). Соответствующие показатели за 52 недели составили 32/81 (39,5 %) и 6/28 (21 %).

В течение 1 цикла лечения 11/81 (14 %) пациентов с высокой опухолевой нагрузкой были исключены из группы терапии леналидомидом по сравнению с 1/28 (4 %), исключенным в контрольной группе. Основной причиной прекращения лечения леналидомидом у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой в течение 1 цикла лечения были побочные эффекты, 7/11 (64 %).

Высокой опухолевой нагрузкой считали наличие по меньшей мере одного новообразования ≥ 5 см в диаметре или 3 новообразований ≥ 3 см.

Табличный список побочных реакций

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов в ходе лечения леналидомидом, указаны ниже в соответствии с классом систем органов и частотой возникновения. В пределах каждой группы частота побочных реакций приведена в порядке уменьшения их тяжести. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Побочные реакции были включены в соответствующие категории в таблице, приведенной ниже, в соответствии с наиболее частой побочной реакцией, наблюдавшейся в любом из основных клинических исследований.

Обобщенная таблица побочных реакций при монотерапии МКЛ

Данные следующей таблицы были получены в ходе исследований недавно диагностированной множественной миеломы среди пациентов, перенесших АТСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом. Данные не корректировались с учетом более длительной продолжительности лечения в группах с терапией леналидомидом, которая продолжалась до момента прогрессирования заболевания, по сравнению с группой, получавшей плацебо, в основных клинических исследованиях множественной миеломы.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований у пациентов с ММ, получавших поддерживающую терапию леналидомидом

Таблица 1.

1 Побочные реакции, которые были расценены как «серьезные» во время клинических исследований среди пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, перенесших АТКС.

2 «Пневмония» включает следующие неблагоприятные эффекты: бронхопневмония, крупозная пневмония, пневмоцистная пневмония, пневмония, клебсиелла пневмонии, легионеллезная пневмония, микоплазменная пневмония, пневмококковая пневмония, стрептококковая пневмония, вирусная пневмония, поражения лёгких, пневмонит.

3 «Сепсис» включает следующие неблагоприятные эффекты: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис.

4 Применяется только к серьезным неблагоприятным реакциям.

5 См. подробное описание в разделе «Побочные реакции».

6 «Периферическая нейропатия» включает следующие неблагоприятные эффекты: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.

7 «Тромбоз глубоких вен» включает следующие неблагоприятные эффекты: тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз.

Сводная таблица побочных реакций при комбинированной терапии множественной миеломы

Данные следующей таблицы были получены при применении комбинированной терапии для лечения множественной миеломы. Данные не корректировались с учетом более длительной продолжительности лечения в группе, получавшей леналидомид, по сравнению с контрольной группой в основных клинических исследованиях множественной миеломы.

Побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований у пациентов с ММ, получавших комбинированную терапию леналидомидом/дексаметазоном или мелфаланом/преднизоном

Таблица 2.

1 Побочные реакции, которые были оценены как «серьезные» во время клинических исследований среди пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном или с мелфаланом и преднисоном.

2 См. подробное описание в разделе «Побочные реакции».

3 Сообщали о случаях плоскоклеточного рака кожи во время клинических исследований среди пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном по сравнению с контролем.

4 Сообщали о случаях плоскоклеточного рака кожи во время клинических исследований среди пациентов, ранее леченных по поводу миеломы и получавших лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном по сравнению с контролем.

5 Применяется только к серьезным нежелательным реакциям.

Сводная таблица побочных реакций при монотерапии

Данные следующей таблицы были получены при использовании монотерапии леналидомидом для лечения миелодиспластических синдромов и мантийноклеточной лимфомы.

Побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований среди пациентов с МДС, получавших леналидомид

Таблица 3.

1 Побочные реакции, которые были расценены как «серьезные» во время клинических исследований среди пациентов с миелодиспластическими синдромами.

2 См. подробное описание в разделе «Побочные реакции».

3 Изменения настроения были зарегистрированы как частые побочные реакции при лечении миелодиспластических синдромов в клинических исследованиях III фазы; однако они не были расценены как неблагоприятные побочные реакции III–IV степени тяжести.

Побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований среди пациентов с МКЛ, получавших леналидомид

Таблица 4.

1 Побочные реакции, которые были расценены как «серьезные» во время клинических исследований среди пациентов с mantle-клеточной лимфомой.

2 См. подробное описание в разделе «Побочные реакции».

Сводная таблица побочных реакций, выявленных в ходе постмаркетинговых исследований

В дополнение к вышеуказанным побочным реакциям, выявленным в ходе основных клинических исследований, в следующей таблице приведены данные, полученные в ходе постмаркетинговых исследований.

Побочные реакции, выявленные в постмаркетинговых данных у пациентов, получавших леналидомид

Таблица 5.

1 См. подробное описание в разделе «Побочные реакции».

Описание отдельных побочных реакций

Тератогенность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида — вещества, обладающего выраженным тератогенным действием, которое приводит к развитию тяжелых врожденных дефектов плода, угрожающих жизни. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, аналогичные описанным для талидомида (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). При применении леналидомида во время беременности существует высокий риск развития врожденных дефектов плода.

Нейтропения и тромбоцитопения

Недавно диагностированная ММ у пациентов, прошедших аутологичную трансплантацию стволовых клеток с поддерживающей терапией леналидомидом

Применение леналидомида после АТСК сопровождалось повышением частоты развития нейтропении IV степени тяжести по сравнению с группой, получавшей плацебо (32,1 % против 26,7 % [16,1 % против 1,8 % после начала поддерживающей терапии] в исследовании CALGB 100104 и 16,4 % против 0,7 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно). О развитии нейтропении, приведшей к прекращению приема леналидомида, сообщалось у 2,2 % пациентов в исследовании CALGB 100104 и у 2,4 % — в IFM 2005-02 соответственно. Показатели фебрильной нейтропении IV степени имели схожие процентные значения при поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо (0,4 % против 0,5 % [0,4 % против 0,5 % после начала поддерживающей терапии] в исследовании CALGB 100104 и 0,3 % против 0 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно).

Применение леналидомида после АТСК сопровождается более высокой вероятностью возникновения тромбоцитопении III–IV степени тяжести по сравнению с плацебо (37,5 % против 30,3 % [17,9 % против 4,1 % после начала поддерживающей терапии] в исследовании CALGB 100104 и 13,0 % против 2,9 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно).

Недавно диагностированная ММ у пациентов, не подлежащих трансплантации, получавших лечение леналидомидом в сочетании с низкими дозами дексаметазона

Комбинация леналидомида с низкими дозами дексаметазона при лечении пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой сопровождалась более низкой частотой нейтропении IV степени тяжести (8,5 % в группах Rd и Rd18 против 15 % в группе MPT). Фебрильная нейтропения IV степени наблюдалась редко (0,6 % в группах Rd и Rd18 против 0,7 % в группе MPT).

Комбинация леналидомида с низкими дозами дексаметазона при лечении пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой сопровождалась более низкой частотой тромбоцитопении степени 3/4 (8,1 % в группах Rd и Rd18 против 11 % в группе MPT).

Недавно диагностированная ММ у пациентов, не подлежащих трансплантации, получавших лечение леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизоном

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном при лечении пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой сопровождался более высокой частотой нейтропении IV степени тяжести (34,1 % в группах MPR+R/MPR+p против 7,8 % в группе MPp+p). Была выявлена более высокая частота развития фебрильной нейтропении IV степени (1,7 % в группах MPR+R/MPR+p против 0,0 % в группе MPp+p).

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном при лечении пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой сопровождалась более высокой частотой тромбоцитопении III–IV степени тяжести (40,4 % в группах MPR+R/MPR+p против 13,7 % в группе MPp+p).

ММ у пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии

Применение комбинации леналидомид/дексаметазон у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышением частоты развития нейтропении IV степени тяжести (у 5,1 % пациентов, принимавших леналидомид/дексаметазон, против 0,6 % пациентов, принимавших дексаметазон/плацебо). Фебрильная нейтропения IV степени у пациентов, принимавших комбинацию леналидомид/дексаметазон, наблюдалась редко — 0,6 % (у пациентов, принимавших дексаметазон/плацебо — 0,0 %).

Применение комбинации леналидомид/дексаметазон при множественной миеломе сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении III–IV степени тяжести (соответственно 9,9 % и 1,4 % у пациентов, принимавших леналидомид/дексаметазон, против 2,3 % и 0,0 % — у пациентов, принимавших дексаметазон/плацебо).

Пациенты с МДС

У пациентов с МДС, получавших лечение леналидомидом, наблюдалась более высокая частота нейтропении III–IV степени (у 74,6 % пациентов, принимавших леналидомид, против 14,9 % пациентов, получавших плацебо в исследованиях III фазы). Фебрильная нейтропения III–IV степени наблюдалась у 2,2 % пациентов, получавших леналидомид, против 0,0 % в группе плацебо. Применение леналидомида связано с повышенным риском развития тромбоцитопении III–IV степени тяжести (37 % для пациентов, принимавших леналидомид, против 1,5 % пациентов, получавших плацебо в исследованиях III фазы).

Пациенты с МКЛ

У пациентов с МКЛ, получавших лечение леналидомидом, наблюдалась более высокая частота нейтропении III–IV степени (у 43,7 % пациентов против 33,7 % пациентов в группе сравнения исследования II фазы). Фебрильная нейтропения III–IV степени наблюдалась у 6,0 % пациентов, получавших леналидомид, против 2,4 % в группе сравнения.

Венозная тромбоэмболия

Повышенный риск развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии связан с применением леналидомида в комбинации с дексаметазоном у пациентов с ММ и в меньшей степени — у пациентов, получающих комбинацию мелфалан/преднизон. Применение леналидомида в режиме монотерапии при ММ, МДС и МКЛ также может сопровождаться повышенным риском развития этих явлений. Одновременное назначение леналидомида с препаратами эритропоэтического действия или наличие в анамнезе тромбоза глубоких вен могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, наблюдались случаи инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические нарушения

Геморрагические нарушения приведены в соответствии с классом систем органов: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны желудочно-кишечного тракта (кровотечения из десен, геморроидальные, прямокишечные); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); повреждения, интоксикации, осложнения при выполнении манипуляций (ушибы) и сосудистые нарушения (экхимозы).

Аллергические реакции

Сообщалось о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. В литературе описаны случаи перекрестной аллергической реакции между леналидомидом и талидомидом.

Серьезные кожные реакции

Сообщалось о развитии серьезных побочных реакций со стороны кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и синдром DRESS. Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида (см. раздел «Особенности применения»).

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

Новыми злокачественными новообразованиями, наблюдавшимися во время клинических исследований у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, в основном были базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелоидный лейкоз

Случаи острого миелоидного лейкоза наблюдались во время клинических исследований недавно диагностированной множественной миеломы у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с мелфаланом или сразу после ВДМ/АТСК (см. раздел «Особенности применения»). Острый миелоидный лейкоз не наблюдался во время клинических исследований у пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой, получавших комбинацию леналидомида с низкими дозами дексаметазона по сравнению с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном.

Базовые переменные, включая сложную цитогенетику и мутацию TP53, связаны с прогрессированием острого миелоидного лейкоза у пациентов, зависимых от переливания крови и имеющих аномалию Del (5q) (см. раздел «Особенности применения»). Оцененный двухлетний кумулятивный риск прогрессирования острого миелоидного лейкоза у пациентов с аномалией Del (5q) составил 13,8 % против 17,3 % у пациентов с Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией и 38,6 % у пациентов со сложным кариотипом.

При постхок-анализе клинического исследования леналидомида при миелодиспластических синдромах двухлетний кумулятивный риск прогрессирования острого миелоидного лейкоза составил 27,5 % для пациентов с положительным результатом ИГХ-p53 и 3,6 % для пациентов с отрицательным результатом ИГХ-p53 (р = 0,0038). Среди пациентов с положительной реакцией ИГХ-p53 более низкий темп развития острого миелоидного лейкоза наблюдался у 11,1 % пациентов, достигших отсутствия потребности в трансфузиях, по сравнению с 34,8 % пациентов без клинического ответа.

Поражения печени

В пострегистрационный период были зарегистрированы следующие поражения печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально летальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

Редко наблюдались случаи рабдомиолиза, некоторые из которых возникали при взаимодействии леналидомида с препаратами группы статинов.

Заболевания щитовидной железы

Сообщалось о случаях развития гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли и синдром лизиса опухоли

В исследовании MCL-002 примерно у 10 % пациентов, получавших леналидомид, наблюдались реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли по сравнению с 0 % пациентов в группе сравнения. Большинство реакций произошли в течение 1 цикла, были оценены как связанные с лечением и имели III–IV степень тяжести. Пациенты с высоким индексом МИРИ при диагностике или с генерализованной лимфаденопатией (по меньшей мере одно поражение размером ≥ 7 см в диаметре по наибольшему измерению) на исходном уровне могут быть под угрозой развития реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли. В исследовании MCL-002 сообщалось о развитии реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли у одного пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном исследовании MCL-001 примерно у 10 % пациентов наблюдались реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли; они были оценены как связанные с лечением и имели I–II степень тяжести. Большинство реакций произошли в течение 1 цикла. В основном исследовании MCL-001 сообщений о реакциях транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли получено не было (см. раздел «Особенности применения»).

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Перфорация желудочно-кишечного тракта, которая может приводить к септическим осложнениям и летальному исходу, была зарегистрирована на фоне применения леналидомида.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Специальные условия хранения препарата не предусмотрены.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

РЕЛАЙНС ЛАЙФ САЙНСЕС ПРАЙВИТ ЛИМИТЕД (ПЛАНТ 6)

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6)

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ДХИРУБХАЙ АМБАНИ ЛАЙФ САЙНСЕС СЕНТР (ДАЛС), ТАНЕ, БЕЛАПУР РОАД, РАБАЛЕ, НАВИ МУМБАЙ, 400701, ИНДИЯ

DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE (DALS), THANE, BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, IN-400701, INDIA

Заявитель.

М.БИОТЕК ЛИМИТЕД

M.BIOTECH LIMITED

Местонахождение заявителя.

Гледстоун Хаус, 77–79 Хай Стрит, Эгем ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания

Gladstone House, 77–79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom