Ланистор

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛАНИСТОР (LANISTOR®)

Состав:

действующее вещество: ламотриджин;

1 таблетка содержит ламотриджина 25 мг, 50 мг, 100 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые круглые, плоские, со скошенными краями, непокрытые оболочкой таблетки с тиснением « » с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Ламотриджин.

Код АТХ N03A X09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Согласно результатам фармакологических исследований, ламотриджин является потенциал-зависимым и частотозависимым блокатором потенциал-зависимых натриевых каналов. Он подавляет устойчивую повторную активацию нейронов и тормозит высвобождение глутамата (нейромедиатора, играющего ключевую роль в возникновении эпилептических приступов). Именно этим эффектом, вероятно, обусловлены противосудорожные свойства ламотриджина.

В то же время механизмы, обеспечивающие терапевтический эффект ламотриджина при биполярном расстройстве, остаются недостаточно изученными, хотя взаимодействие с потенциал-зависимыми натриевыми каналами играет важную роль.

Фармакокинетика.

Всасывание

При отсутствии выраженного пресистемного метаболизма препарат быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта.

После перорального приёма ламотриджина максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 часа. Время достижения максимальной концентрации несколько удлиняется при приёме препарата после еды, однако на степень всасывания это не влияет. Существуют значительные межиндивидуальные вариации максимальных концентраций в равновесном состоянии, однако индивидуальные показатели одного пациента, как правило, не варьируют.

Распределение

Приблизительно 55 % дозы препарата связывается с белками плазмы крови. Токсический эффект в результате вытеснения с белков плазмы маловероятен.

Объём распределения составляет от 0,92 до 1,22 л/кг.

Биотрансформация

Установлено, что основным ферментом, ответственным за метаболизм ламотриджина, является УДФ-глюкуронилтрансфераза.

Ламотриджин лишь в незначительной степени, зависящей от дозы, может индуцировать собственный метаболизм. Однако влияние препарата на фармакокинетику других противосудорожных средств не доказано, а имеющиеся данные свидетельствуют о маловероятности взаимодействия ламотриджина с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием цитохрома Р450.

Выведение

Теоретический плазменный клиренс у здоровых добровольцев составляет приблизительно 30 мл/мин. Клиренс ламотриджина происходит преимущественно путём образования метаболита с последующим выведением глюкуронид-конъюгированного материала с мочой. В неизменённом виде менее 10 % дозы выводится с мочой. Только 2 % преобразованного ламотриджина выводится через кишечник. Клиренс и период полувыведения не зависят от дозы. Теоретический период полувыведения из плазмы крови у здоровых добровольцев составляет приблизительно 33 часа (от 14 до 103 часов). В исследовании с участием пациентов с синдромом Жильбера средний теоретический клиренс у этих субъектов был на 32 % ниже, чем в контрольной группе, но находился в пределах диапазона, установленного для общей выборки пациентов.

Период полувыведения ламотриджина существенно зависит от одновременно применяемых лекарственных средств. Средний период полувыведения может сокращаться приблизительно на 14 часов при совместном применении индукторов глюкуронизации, таких как карбамазепин и фенитоин, или увеличиваться приблизительно на 70 часов при одновременном приёме только вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Линейность

До максимальной исследованной дозы — 450 мг — фармакокинетика ламотриджина демонстрировала линейную зависимость.

Специальные группы пациентов

Дети

Клиренс, рассчитанный на единицу массы тела, у детей выше, чем у взрослых, и наибольший — у детей в возрасте до 5 лет. Период полувыведения ламотриджина у детей, как правило, короче, чем у взрослых, со средним значением около 7 часов при одновременном применении с индукторами ферментов, такими как карбамазепин и фенитоин, и увеличением среднего значения до 45–50 часов при одновременном приёме только с вальпроатом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети в возрасте от 2 до 26 месяцев

У 143 пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев с массой тела от 3 до 16 кг при пероральном применении одинаковых доз, рассчитанных на килограмм массы тела, был зафиксирован более низкий клиренс по сравнению с детьми старше 2 лет с аналогичной массой тела. Средний период полувыведения у детей в возрасте до 26 месяцев при применении ферментоиндукционной терапии составлял 23 часа, при одновременном приёме вальпроата — 136 часов и 38 часов — без применения препаратов, являющихся ингибиторами или индукторами ферментов. Межиндивидуальная вариабельность клиренса при применении пероральных доз у пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев была высокой (47 %). Прогнозируемые концентрации в сыворотке крови пациентов этой возрастной группы находились в пределах показателей у более старшей группы, хотя при массе тела менее 10 кг у некоторых пациентов отмечались более высокие показатели максимальной концентрации.

Пациенты пожилого возраста

Результаты фармакокинетического анализа в группах пациентов, включавшем как пациентов пожилого возраста, так и молодых пациентов с эпилепсией, участвовавших в одном исследовании, показали, что клиренс ламотриджина не изменился до клинически значимого уровня. После однократных доз явный клиренс снизился на 12 % — с 35 мл/мин/кг в возрасте 20 лет до 31 мл/мин/кг в возрасте 70 лет. Снижение после 48 недель лечения составило 10 % — с 41 до 37 мл/мин между молодой и пожилой группами. Кроме того, фармакокинетика ламотриджина была изучена у 12 здоровых добровольцев пожилого возраста, которым назначали однократную дозу 150 мг. Среднее значение клиренса у пациентов пожилого возраста (0,39 мл/мин/кг) находилось между средними значениями клиренса (от 0,31 до 0,65 мл/мин/кг), полученными в 9 исследованиях, проведённых у взрослых пациентов не пожилого возраста после однократного приёма дозы от 30 до 450 мг.

Пациенты с нарушениями функции почек

Однократная доза 100 мг ламотриджина была назначена 12 добровольцам с хроническими нарушениями функции почек и 6 пациентам, находящимся на гемодиализе. Средние значения CL/F составили 0,42 мл/мин/кг (хронические нарушения функции почек), 0,33 мл/мин/кг (период между гемодиализами) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмы крови составил 42,9 часа (хронические нарушения функции почек), 57,4 часа (период между гемодиализами) и 13,0 часа (во время гемодиализа) по сравнению с 26,2 часами у здоровых добровольцев. В среднем приблизительно 20 % (от 5,6 до 35,1) находящегося в организме количества ламотриджина удалялось в течение четырёхчасовой сессии гемодиализа. Для данной группы пациентов определение начальной дозы ламотриджина должно основываться на режиме приёма противоэпилептических препаратов; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным у пациентов со значительной функциональной почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетическое исследование однократной дозы проводилось с участием 24 пациентов с различной степенью нарушения функции печени и 12 здоровых добровольцев в контрольной группе. Среднее значение явного клиренса ламотриджина составило 0,31 мл/мин/кг, 0,24 мл/мин/кг и 0,10 мл/мин/кг у пациентов со степенью А, В и С (по классификации Child-Pugh) нарушения функции печени соответственно по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых добровольцев контрольной группы. Начальную, повышенную и поддерживающую дозы для пациентов с умеренной и тяжёлой печеночной недостаточностью необходимо снизить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Эпилепсия Взрослые и дети в возрасте от 13 лет

Дополнительная терапия или монотерапия парциальных и генерализованных приступов эпилепсии, включая тонико-клонические приступы.

Приступы, связанные с синдромом Леннокса–Гасто. Ламотриджин назначается в качестве дополнительной терапии, однако при синдроме Леннокса–Гасто он может быть назначен как начальный противосудорожный препарат (ПСП).

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

Дополнительная терапия парциальных и генерализованных приступов эпилепсии, включая тонико-клонические приступы и приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса–Гасто.

Монотерапия типичных абсансов.

Биполярное расстройство

Взрослые (в возрасте от 18 лет)

Профилактика депрессивных состояний у пациентов с биполярным расстройством I типа, у которых преобладают депрессивные состояния.

Ламотриджин не показан для неотложной терапии маниакальных или депрессивных эпизодов.

Противопоказания.

Лекарственное средство Ланистор противопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью к ламотриджину или к любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Установлено, что уридин-5’-дифосфат (УДФ)-глюкуронилтрансфераза (УГТ) — это фермент, ответственный за метаболизм ламотриджина. Таким образом, препараты, которые индуцируют или ингибируют глюкуронидацию, могут влиять на кажущийся клиренс ламотриджина. Индукторы фермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) сильного или умеренного действия, которые, как известно, индуцируют УГТ, также могут усиливать метаболизм ламотриджина.

Нет доказательств того, что ламотриджин может вызвать клинически значимую стимуляцию или ингибирование ферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, но этот эффект умеренный и не имеет существенных клинических последствий.

Препараты, которые, как установлено, оказывают соответствующее клиническое влияние на концентрацию ламотриджина, приведены в таблице 1. Специальные рекомендации по дозировке этих лекарственных средств представлены в разделе «Способ применения и дозы». Кроме того, в таблице 1 перечислены препараты, которые, как было показано, слабо влияют или вообще не влияют на концентрацию ламотриджина. Как правило, при совместном применении таких препаратов не ожидается какого-либо клинического влияния. Однако следует предостеречь пациентов с эпилепсией, состояние которых особенно чувствительно к колебаниям концентрации ламотриджина.

Таблица 1

Влияние других лекарственных средств на концентрацию ламотриджина

Лекарственные средства, которые повышают концентрацию ламотриджина	Лекарственные средства, которые уменьшают концентрацию ламотриджина	Лекарственные средства, которые слабо влияют или вообще не влияют на концентрацию ламотриджина
Вальпроат	Атазанавир/ритонавир*, карбамазепин, комбинация «этинилэстрадиол/левоноргестрел»*, лопинавир/ритонавир, фенобарбитал, фенилтоин, примидон, рифампицин	Арипипразол, бупропион, фелбамат, габапентин, лакозамид, леветирацетам, литий, оланзапин, окскарбазепин, парацетамол, перампанел, прегабалин, топирамат, зонизамид

*Подробную информацию о дозировке см. в подразделе «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы». Указания по дозировке для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, см. в подразделе «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения».

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами (ПЭП)

Вальпроат, ингибирующий глюкуронизацию ламотриджина, замедляет метаболизм ламотриджина и увеличивает средний период полувыведения примерно в 2 раза. Пациентам, получающим сопутствующую терапию вальпроатом, следует применять соответствующую схему лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Некоторые ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие ферменты цитохрома Р450, также индуцируют УГТ и, как следствие, ускоряют метаболизм ламотриджина. Пациентам, получающим сопутствующую терапию фенитоином, карбамазепином, фенобарбитоном или примидоном, следует применять соответствующую схему лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Имеются сообщения о побочных реакциях со стороны центральной нервной системы (ЦНС), включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, получавших карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти реакции обычно исчезают при снижении дозы карбамазепина. Подобный эффект был выявлен при исследовании ламотриджина и окскарбазепина у здоровых взрослых добровольцев, однако снижение дозы не изучалось.

В литературе имеются сообщения о снижении уровня ламотриджина при его применении в комбинации с окскарбазепином. Однако в исследовании у здоровых взрослых добровольцев, получавших дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, было установлено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин не изменял метаболизм окскарбазепина. Поэтому пациентам, получающим сопутствующую терапию окскарбазепином, следует применять схему дополнительной терапии ламотриджином без вальпроата и без индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В исследовании у здоровых добровольцев было установлено, что совместное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.

Согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, принимавших ламотриджин с или без габапентина, было установлено, что габапентин не изменяет существующий уровень клиренса ламотриджина.

Потенциальное лекарственное взаимодействие между леветирацетамом и ламотриджином было изучено путем оценки уровня концентраций обоих препаратов в сыворотке крови во время плацебо-контролируемых клинических исследований. Согласно этим данным, вещества не изменяют фармакокинетику друг друга.

Стационарная концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при совместном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет.

Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина увеличивает концентрацию топирамата на 15 %.

По данным исследования, применение зонисамида (200–400 мг/сут) вместе с ламотриджином (150–500 мг/сут) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не оказывало существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

На концентрацию ламотриджина в плазме крови не влияло совместное применение лакозамида (200 мг/сут, 400 мг/сут или 600 мг/сут) в плацебо-контролируемых клинических испытаниях у пациентов с частичными приступами судорог.

В объединенном анализе данных из трех плацебо-контролируемых клинических исследований, изучавших дополнительный одновременный прием перампанела у пациентов с частичными и первичными генерализованными тонико-клоническими приступами, самая высокая исследованная доза перампанела (12 мг/сут) увеличивала клиренс ламотриджина менее чем на 10 %.

Хотя описаны случаи изменения концентрации других ПЭП в плазме крови, контролируемые исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих ПЭП. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие ПЭП из их связей с белками крови.

Взаимодействие с другими психотропными веществами

При одновременном приеме 100 мг/сут ламотриджина и 2 г безводного глюконата лития, применяемого 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 пациентами, фармакокинетика лития не изменилась.

Многократные пероральные дозы бупропиона не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина в исследовании у 12 пациентов и привели лишь к незначительному увеличению площади под кривой «концентрация-время» глюкуронида ламотриджина.

В исследовании у здоровых взрослых добровольцев 15 мг оланзапина уменьшали площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax в плазме крови ламотриджина в среднем на 24 % и 20 % соответственно. 200 мг ламотриджина не влияют на фармакокинетику оланзапина.

Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг в сутки не вызывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме однократной дозы 2 мг в исследованиях с участием 14 здоровых взрослых добровольцев. При совместном применении 2 мг рисперидона вместе с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев сообщалось о возникновении сонливости по сравнению с 1 из 20 добровольцев при применении только рисперидона. Не было выявлено ни одного случая сонливости при применении только ламотриджина.

В клиническом исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, получавших ламотриджин (100–400 мг/сут), дозы арипипразола были увеличены с 10 мг/сут до 30 мг/сут в течение 7 дней и их назначали еще в течение 7 дней. В целом наблюдалось приблизительно 10 % уменьшение AUC и Cmax ламотриджина.

Эксперименты in vitro показали, что на образование первичного метаболита ламотриджина, 2-N-глюкуронида, лишь минимально может влиять амитриптилин, бупропион, клоназепам, галоперидол или лоразепам. Эти испытания также показали, что метаболизм ламотриджина не ингибируется клозапином, флуоксетином, фенелзином, рисперидоном, сертралином или тразодоном. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не уменьшает клиренс препаратов, которые метаболизируются в основном с помощью CYP2D6.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев, принимавших таблетку с комбинацией «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг», было зафиксировано увеличение выведения ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, привело к уменьшению AUC и Cmax ламотриджина в среднем на 52 % и 39 % соответственно. При условии недельного перерыва в применении контрацептива (так называемая неделя без контрацептива) концентрация ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала, достигая концентрации, которая была примерно в 2 раза выше, чем при совместном применении препаратов (см. раздел «Особенности применения»). Нет необходимости в коррекции рекомендованных доз ламотриджина исключительно из-за применения гормональных контрацептивов, однако поддерживающая доза ламотриджина может быть увеличена или уменьшена в большинстве случаев при начале или прекращении приема гормональных контрацептивов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

По данным исследований, у 16 женщин-добровольцев неизменная доза ламотриджина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, который является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное незначительное увеличение выведения левоноргестрела, что приводило к уменьшению AUC и Cmax левоноргестрела в среднем на 19 % и 12 % соответственно. Измерения сывороточного уровня фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона, а также эстрадиола в ходе исследования показали подавление гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерения уровня прогестерона в сыворотке крови показали, что у ни одной из 16 женщин не было никаких гормональных симптомов овуляции. Влияние изменений уровня сывороточных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и незначительного увеличения выведения левоноргестрела на овуляторную активность яичников неизвестно (см. раздел «Особенности применения»). Влияние ламотриджина в суточной дозе более 300 мг не изучалось. Исследования других гормональных контрацептивов также не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев, принимавших рифампицин, увеличивался уровень выведения и уменьшался период полувыведения ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. Пациентам, получающим сопутствующую терапию рифампицином, следует применять режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным исследований, проведенных на здоровых добровольцах, лопинавир/ритонавир примерно вдвое снижают плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронизации. Для лечения пациентов, уже применяющих лопинавир/ритонавир, следует соблюдать режим терапии, рекомендованный при применении ламотриджина и индукторов глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным исследований на здоровых взрослых добровольцах, применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) в течение 9 дней уменьшало AUC и Cmax ламотриджина в плазме крови (при однократной дозе 100 мг) в среднем на 32 % и 6 % соответственно. Пациентам, уже применяющим лопинавир/ритонавир, следует соблюдать соответствующий режим дозирования ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным исследований на здоровых добровольцах, применение парацетамола в дозировке 1 г (4 раза в сутки) уменьшало AUC и минимальную концентрацию (Cmin) ламотриджина в плазме крови в среднем на 20 % и 25 % соответственно.

По данным in vitro известно, что ламотриджин, а не метаболит N(2)-глюкуронид, является ингибитором органического переносчика 2 (OКT 2) в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные демонстрируют, что ламотриджин является ингибитором ОКТ 2 с показателем ИС50 53,8 мкМ. Одновременное применение ламотриджина с лекарственными средствами, выделяющимися почками, которые являются субстратами OКT 2 (например, метформин, габапентин и варениклин), может привести к повышению уровня этих лекарственных средств в плазме крови.

Клиническое значение этого четко не определено, однако пациентам, одновременно применяющим эти лекарственные средства, следует быть осторожными.

Особенности применения.

Кожные высыпания

В течение первых 8 недель от начала лечения ламотриджином может возникать побочная реакция со стороны кожи в виде высыпаний. В большинстве случаев высыпания умеренные и проходят без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, требовавших госпитализации и прекращения лечения ламотриджином. К ним относятся случаи высыпаний, потенциально угрожающих жизни, такие как синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и реакция на лекарственные средства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), также известная как синдром гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»).

У взрослых, участвовавших в исследованиях с применением современных рекомендаций по дозировке ламотриджина, частота тяжелых кожных высыпаний составляет приблизительно 1 на 500 пациентов с эпилепсией. Примерно у половины этих случаев диагностировали синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000). У пациентов с биполярными расстройствами частота тяжелых кожных высыпаний составляет приблизительно 1 на 1000.

У детей риск возникновения серьезных кожных высыпаний выше, чем у взрослых.

Согласно данным исследований с применением ламотриджина, частота случаев высыпаний, приводивших к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 пациентов.

У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны помнить о возможности развития побочной реакции на препарат у детей, у которых в течение первых 8 недель терапии возникают высыпания и лихорадка.

Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы увеличения доз при терапии ламотриджином, а также с одновременным применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

С осторожностью следует назначать ламотриджин пациентам, у которых в анамнезе были аллергия или высыпания при применении других ПАП, поскольку частота появления умеренных высыпаний после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза.

Аллель HLA-B*1502 у лиц азиатского (преимущественно китайского и тайского) происхождения связан с риском развития ССД/ТЭН при применении ламотриджина. Если анализ пациента на наличие аллеля HLA-B*1502 дает положительный результат, решение о применении ламотриджина следует тщательно взвесить.

При появлении высыпаний на коже необходимо немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребенка) и прекратить прием ламотриджина, если нет доказательств, что кожные высыпания не связаны с приемом препарата. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если оно было прекращено из-за появления высыпаний в результате предыдущего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.

Пациентам, у которых возникали ССД, ТЭН и DRESS после применения ламотриджина, повторно назначать ламотриджин нельзя.

Также сообщалось, что кожные высыпания являются частью DRESS (также известного как синдром гиперчувствительности). Это состояние сопровождается различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонения показателей крови от нормы, нарушение функции печени или почек и асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром может иметь разную степень тяжести и редко может привести к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и при отсутствии других причин прекратить прием ламотриджина. В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит имеет обратимое течение, однако в некоторых случаях может рецидивировать при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина вызывает быстрое возвращение симптомов, которые часто имеют более тяжелый характер. Пациентам, которым ламотриджин был отменен в связи с появлением асептического менингита при предыдущем его назначении, повторно назначать ламотриджин нельзя.

Также были сообщения о реакциях фоточувствительности, связанных с применением ламотриджина (см. раздел «Побочные реакции»). В нескольких случаях реакция возникала при применении высокой дозы (400 мг или более), после увеличения дозы или при быстром титровании. Если у пациента с признаками фоточувствительности (например, сильный солнечный ожог) есть подозрение на фоточувствительность, связанную с ламотриджином, следует рассмотреть возможность прекращения лечения. Если продолжение лечения ламотриджином считается клинически оправданным, пациенту следует рекомендовать избегать воздействия солнечного света и искусственного ультрафиолетового света и соблюдать защитные меры (например, использование защитной одежды и солнцезащитных средств).

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Сообщалось о случаях ГЛГ у пациентов, принимавших ламотриджин (см. раздел «Побочные реакции»). ГЛГ характеризуется такими клиническими признаками и симптомами, как лихорадка, высыпания, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, повышение сывороточной концентрации ферритина, гипертриглицеридемия и нарушение функции печени и свертывания крови. Симптомы обычно возникают в течение 4 недель от начала лечения. ГЛГ может быть опасным для жизни.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, связанных с ГЛГ, а также им следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления этих симптомов во время лечения ламотриджином.

Необходимо немедленно осмотреть пациентов, у которых развиваются эти признаки и симптомы, и рассмотреть диагноз ГЛГ. Следует немедленно прекратить терапию ламотриджином, если другая причина развития симптомов не может быть установлена.

Клиническое ухудшение и суицидальный риск

При лечении пациентов ПАП (по различным показаниям, включая эпилепсию) сообщалось о суицидальных мыслях и поведении.

Согласно данным метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением противосудорожных препаратов, включая ламотриджин, было продемонстрировано незначительное увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, однако имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска при применении ламотриджина.

Поэтому пациентов необходимо тщательно контролировать на наличие признаков суицидальных мыслей и поведения. При появлении таких признаков пациенты и лица, которые за ними ухаживают, должны обратиться за медицинской помощью.

У пациентов с биполярными расстройствами могут ухудшаться симптомы депрессии и/или появляться суицидальность, независимо от того, применяли ли они препараты для лечения биполярного расстройства, включая ламотриджин, или нет. Поэтому за пациентами, получающими ламотриджин для лечения биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (включая появление новых симптомов) и при суицидальности, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозировки. У некоторых пациентов, в частности у тех, кто имеет в анамнезе суицидальное поведение или мысли, лиц молодого возраста и у тех, кто демонстрировал значительную суицидальность до начала лечения, может быть повышенный риск появления суицидальных мыслей или попыток суицида, что потребует внимательного наблюдения во время лечения.

При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим, включая возможное прекращение лечения у пациентов с проявлениями клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или появление суицидальных мыслей/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, возникают внезапно и не являются частью уже существующих симптомов.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина

Комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг» увеличивает выведение ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, снижает уровень ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Снижение уровня ламотриджина ассоциируется с потерей контроля над приступами. После титрования дозы ламотриджина в большинстве случаев будут требоваться более высокие поддерживающие дозы препарата (почти вдвое больше) для достижения максимального терапевтического ответа. При прекращении приема гормональных контрацептивов клиренс ламотриджина может уменьшиться вдвое. Повышение концентрации ламотриджина может быть связано с дозозависимыми побочными реакциями. Следует наблюдать за пациентами в этом отношении.

У женщин, которые еще не применяют препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже применяют гормональные контрацептивы с недельным перерывом между курсами (так называемая неделя без контрацептивов), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Колебания уровня ламотриджина в этой ситуации могут быть связаны с побочными реакциями. Поэтому следует рассмотреть возможность использования контрацепции, не имеющей «недели без контрацептивов», как терапию первой линии (например, непрерывное применение гормональных контрацептивов или использование негормональных методов).

Взаимодействие между другими пероральными контрацептивами или гормонозаменительными препаратами и ламотриджином не изучалось, однако они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов

По результатам клинического исследования по изучению взаимодействия, в котором участвовали 16 здоровых добровольцев, было выявлено незначительное увеличение выведения левоноргестрела и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови в случае, когда ламотриджин применяли вместе с гормональными контрацептивами (комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг») (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Однако нельзя исключить возможность, что у некоторых пациентов, одновременно принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациентам следует своевременно сообщать о изменениях в менструальном цикле, например о появлении внезапного кровотечения.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении возможен его влияние на метаболизм фолатов (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Однако при длительном применении ламотриджина не происходило каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах в течение 1 года и концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет.

Нарушение функции почек

В исследованиях однократной дозы у пациентов с терминальными стадиями нарушения функции почек концентрация ламотриджина в плазме крови существенно не изменялась. Однако возможна аккумуляция глюкуронидного метаболита. Поэтому при лечении пациентов с поражением почек необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты, которые применяют другие препараты, содержащие ламотриджин

Лекарственное средство Ланістор не применять пациентам, которые уже лечатся любым другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача.

Бругадоподобные изменения на ЭКГ и другие нарушения сердечного ритма и аномалии проводимости

Сообщалось о развитии аритмогенной аномалии ST-T, а также типичных бругадоподобных изменениях на ЭКГ у пациентов, получавших ламотриджин.

Согласно данным in vitro, ламотриджин потенциально может замедлять желудочковую проводимость (расширять QRS) и индуцировать проаритмию в терапевтически значимых концентрациях у пациентов с заболеваниями сердца. Ламотриджин действует как слабый антиаритмический препарат класса IB с связанным потенциальным риском серьезных или летальных сердечных заболеваний. Одновременное применение других блокаторов натриевых каналов может дополнительно увеличить риски. В терапевтических дозах до 400 мг/сут ламотриджин не замедлял желудочковую проводимость (не расширял QRS) и не вызывал удлинения интервала QT у здоровых добровольцев при тщательном исследовании QT. Применение ламотриджина следует тщательно рассмотреть у пациентов с клинически значимыми структурными или функциональными заболеваниями сердца, такими как синдром Бругада или другие сердечные каналопатии, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, блокада сердца или желудочковые аритмии. Если применение ламотриджина у этих пациентов считается клинически оправданным, перед началом применения ламотриджина следует проконсультироваться с кардиологом.

Развитие у детей

Данных о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, формирование когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций нет.

Профилактические меры при эпилепсии

Внезапное прекращение приема ламотриджина, как и других ПАП, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата (например, при появлении высыпаний), дозу ламотриджина следует уменьшать постепенно, в течение не менее 2 недель.

Согласно литературным данным, тяжелые эпилептические приступы, включая эпилептический статус, могут вызывать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения ламотриджином.

Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение по частоте возникновения приступов вместо улучшения состояния. У пациентов, имеющих более одного типа приступов, улучшение контроля за одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля за другим типом приступов.

Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы.

Имеются данные, что ответ на лечение ламотриджином в комбинации с индукторами ферментов слабее, чем на лечение ламотриджином в комбинации с противосудорожными средствами, не индуцирующими ферменты. Причина этого неизвестна.

При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.

Профилактические меры при биполярных расстройствах

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с большими депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Риск, связанный с применением ПАП в целом

Женщинам репродуктивного возраста следует обратиться за советом к врачу. При планировании беременности необходимость лечения ПАП следует пересмотреть. Женщинам, больным эпилепсией, которые уже лечатся, следует избегать внезапного прекращения противосудорожной терапии, поскольку это может вызвать обострение приступов и иметь тяжелые последствия как для женщины, так и для ребенка.

Предпочтение следует отдавать монотерапии, поскольку применение комбинированной противосудорожной терапии увеличивает риски развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией, в зависимости от применяемых ПАП.

Риск, связанный с применением ламотриджина

Беременность

Большое количество данных эпидемиологических исследований с участием более 12700 беременных женщин, получавших монотерапию ламотриджином, в том числе более 9100 беременных женщин, получавших лечение в течение первого триместра, не указывают на то, что терапия ламотриджином в поддерживающих дозах связана с повышенным риском серьезных врожденных пороков развития.

Исследования влияния доз, превышающих обычную поддерживающую дозу 100–200 мг в сутки, на риск серьезных врожденных пороков развития показали противоречивые результаты. Некоторые исследования не выявили доказательств дозозависимого эффекта, однако данные из Международного регистра противосудорожных препаратов и беременности (EURAP) показали статистически значимое увеличение частоты серьезных врожденных пороков развития при применении дозы ламотриджина ≥ 325 мг в сутки по сравнению с дозами < 325 мг в сутки (OR 1,68, 95 % ДИ 1,01 – 2,80). Поэтому, если терапия ламотриджином считается необходимой во время беременности, рекомендуется минимальная возможная терапевтическая доза.

Ламотриджин оказывает слабое ингибирующее действие на дигидрофолатредуктазу. Поскольку фолиевая кислота оказывает защитный эффект в отношении риска дефектов нервной трубки, рекомендуется прием фолиевой кислоты во время планирования беременности и на ранних сроках беременности.

Физиологические изменения во время беременности могут влиять на концентрацию ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении концентрации ламотриджина в плазме крови во время беременности с потенциальным риском потери контроля над приступами. После родов уровень ламотриджина может быстро повышаться с риском возникновения дозозависимых побочных реакций. Поэтому концентрацию ламотриджина в сыворотке крови следует контролировать до, во время и после беременности, а также вскоре после родов.

В случае необходимости дозу ламотриджина следует модифицировать для поддержания концентрации ламотриджина в сыворотке крови на уровне, который был до беременности, или адаптировать в соответствии с клиническим состоянием. Дополнительно следует контролировать дозозависимые побочные реакции после рождения ребенка.

Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность.

Период кормления грудью

Сообщалось, что ламотриджин проникает в грудное молоко в вариабельных концентрациях, которые приводят к уровню ламотриджина у новорожденных, достигающему 50 % от соответствующего уровня у матерей. Поэтому у некоторых новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, уровень ламотриджина в сыворотке крови мог достигать уровня, при котором был возможен фармакологический эффект.

Необходимо сопоставлять потенциальную пользу от кормления грудью и возможный риск развития нежелательных реакций у новорожденного. Если женщина, получающая лечение ламотриджином, решает кормить грудью, необходимо тщательно наблюдать за ребенком и отслеживать побочные реакции, такие как седативный эффект, высыпания, недостаточный прирост массы тела.

Фертильность

Исследования на животных не выявили влияния ламотриджина на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Поскольку реакция на любую терапию ПАП индивидуальна, пациенты, принимающие ламотриджин для лечения эпилепсии, должны проконсультироваться со своим врачом относительно особенностей управления автомобилем в этих случаях.

Исследований относительно влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Два исследования на добровольцах продемонстрировали, что влияние ламотриджина на тонкую зрительную моторику, движения глаз, колебания тела и субъективные седативные эффекты не отличалось от плацебо. Во время клинических исследований ламотриджина сообщалось о побочных реакциях неврологического характера, такие как головокружение и диплопия. Поэтому пациенты должны проверить, как на них влияет терапия ламотриджином, прежде чем управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Ламиктал, таблетки, следует проглатывать целиком, не разжевывая и не разламывая.

Если рассчитанная доза ламотриджина (например, при лечении детей, страдающих эпилепсией, или пациентов с нарушением функции печени) не кратна целым таблеткам, применяемая доза должна соответствовать ближайшей меньшей количеству целых таблеток.

Если рассчитанная доза ламотриджина составляет менее 25 мг, следует применять лекарственные средства ламотриджина, позволяющие дозировать в таких количествах.

Повторное начало лечения

Врач должен оценить необходимость увеличения дозы до поддерживающей при возобновлении приема ламотриджина у пациентов, которые по любой причине прекратили его прием, поскольку риск развития серьезной сыпи связан с высокими начальными дозами и превышением рекомендованной схемы увеличения дозы ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Чем больше интервал времени после приема последней дозы, тем больше внимания следует уделять увеличению дозы до поддерживающей. Если интервал с момента прекращения приема ламотриджина превышает 5 периодов полувыведения (см. раздел «Фармакокинетика»), дозу препарата следует повышать до поддерживающей в соответствии с существующей схемой.

Возобновление приема ламотриджина не рекомендуется у пациентов, прекративших прием из-за сыпи, связанной с предыдущей терапией ламотриджином, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения явно превышает риск.

Эпилепсия

Рекомендации по увеличению дозы и поддерживающие дозы для взрослых и детей в возрасте от 13 лет (см. таблицу 2), а также для детей в возрасте от 2 до 12 лет (см. таблицу 3) приведены ниже. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу и темп дальнейшего ее увеличения (см. раздел «Особенности применения»).

В случае прекращения применения сопутствующих ПЭП или добавления других ПЭП/лекарственных средств к схемам лечения, содержащим ламотриджин, следует учитывать влияние, которое они могут оказывать на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 2

Рекомендуемые схемы лечения эпилепсии для взрослых и детей в возрасте от 13 лет

Схема лечения	1-я + 2-я недели	3-я + 4-я недели	Обычная поддерживающая доза
Монотерапия	25 мг/сут (1 прием)	50 мг/сут (1 прием)	100–200 мг/сут (1–2 приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 50–100 мг каждые 1 или 2 недели до достижения оптимального ответа. Некоторым пациентам требовалась доза 500 мг/сут для достижения желаемого эффекта.
Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Данная схема лечения предусматривает применение вальпроата независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств.	12,5 мг/сут (принимать по 25 мг через день)	25 мг/сут (1 прием)	100–200 мг/сут (1–2 приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 25–50 мг каждые 1 или 2 недели до достижения оптимального ответа.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Данная схема лечения не предусматривает применения вальпроата, но предусматривает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ ритонавира.	50 мг/сут (1 прием)	100 мг/сут (2 приема)	200–400 мг/сут (2 приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 100 мг каждые 1 или 2 недели до достижения оптимального ответа. Некоторым пациентам требовалась доза 700 мг/сут для достижения желаемого эффекта.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Данная схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина.	25 мг/сут (1 прием)	50 мг/сут (1 прием)	100–200 мг/сут (1–2 приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 50–100 мг каждые 1 или 2 недели до достижения оптимального ответа.
Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует использовать схему лечения, рекомендованную для одновременного применения ламотриджина и вальпроата.

Таблица 3

Дети в возрасте от 2 до 12 лет: рекомендуемая схема лечения эпилепсии (общая суточная доза в мг/кг массы тела/сутки)*

Схема лечения	1-я + 2-я недели	3-я + 4-я недели	Обычная поддерживающая доза
Монотерапия типичных абсансов	0,3 мг/кг/сут (1 или 2 приема в сутки)	0,6 мг/кг/сут (1 или 2 приема в сутки)	1–15 мг/кг/сут (1 или 2 приема в сутки). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 0,6 мг/кг/сут* каждые 1 или 2 недели до достижения оптимального ответа; максимальная поддерживающая доза — 200 мг/сут.
Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Данная схема лечения предполагает применение вальпроата независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств.	0,15 мг/кг/сут (1 прием в сутки)	0,3 мг/кг/сут (1 прием в сутки)	1–5 мг/кг/сут (1 или 2 приема в сутки). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 0,3 мг/кг/сут* каждые 1 или 2 недели до достижения оптимального ответа; максимальная поддерживающая доза — 200 мг/сут.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Данная схема лечения не предполагает применения вальпроата, но предполагает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира.	0,6 мг/кг/сут (2 приема)	1,2 мг/кг/сут (2 приема)	5 – 15 мг/кг/сут (1 или 2 приема). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 1,2 мг/кг/сут* каждые 1 или 2 недели до достижения оптимального ответа; максимальная поддерживающая доза — 400 мг/сут.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Данная схема лечения предполагает применение других лекарственных средств, которые не оказывают существенного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина.	0,3 мг/кг/сут (1 или 2 приема)	0,6 мг/кг/сут (1 или 2 приема)	1–10 мг/кг/сут (1 или 2 приема). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 0,6 мг/кг/сут* каждые 1 или 2 недели до достижения оптимального ответа; максимальная поддерживающая доза — 200 мг/сут.
Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует использовать схему лечения, рекомендованную для одновременного применения ламотриджина и вальпроата.
Если рассчитанная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет менее 1 мг, применение ламотриджина не рекомендуется.

*Если рассчитанная доза ламотриджина менее 25 мг, следует применять препараты ламотриджина, позволяющие дозировать таким образом.

Для обеспечения поддержания терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу при изменении массы тела. С большой вероятностью пациенты в возрасте от 2 до 6 лет будут нуждаться в поддерживающей дозе, приближающейся к верхней границе рекомендованного диапазона.

Если эпилептический контроль достигается с помощью дополнительной терапии, применение сопутствующих ПЭП можно отменить и продолжить монотерапию ламотриджином.

Дети в возрасте до 2 лет

Данные об эффективности и безопасности применения ламотриджина в качестве дополнительной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет (см. раздел «Особенности применения») ограничены. Данные об использовании ламотриджина у детей в возрасте до 1 месяца отсутствуют. Поэтому применение ламотриджина у детей в возрасте до 2 лет не рекомендуется. Если на основании клинических показаний принято решение о терапии ламотриджином, см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения».

Биполярное расстройство

Рекомендуемое увеличение дозы и поддерживающие дозы для взрослых в возрасте от 18 лет приведены в таблицах ниже. Схема перехода включает увеличение дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизационной дозы в течение 6 недель (см. таблицу 4), после чего другие психотропные и/или ПЭП могут быть отменены при клинической целесообразности (см. таблицу 5). Схемы коррекции дозы после дополнительного назначения других психотропных лекарственных средств и/или ПЭП приведены в таблице 6. Из-за риска развития сыпи начальную дозу и темп последующего повышения дозы превышать не следует (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 4

Взрослые (в возрасте от 18 лет): рекомендуемая схема увеличения дозы до достижения поддерживающей стабилизационной суточной дозы при лечении биполярных расстройств

Схема лечения	1-я + 2-я недели	3-я + 4-я недели	5-я неделя	Целевая поддерживающая доза (6-я неделя)*
Монотерапия ламотриджином или добавочная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронидации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Данная схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, которые не оказывают существенного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронидацию ламотриджина.	25 мг/сут (1 прием)	50 мг/сут (1 или 2 приема)	100 мг/сут (1 или 2 приема)	200 мг/сут — обычная целевая доза для достижения оптимального ответа (1 или 2 приема). В клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне 100–400 мг/сут.
Добавочная терапия с применением вальпроата (ингибитор глюкуронидации ламотриджина — см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Данная схема лечения предусматривает применение вальпроата независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств.	12,5 мг/сут (по 25 мг через день)	25 мг/сут (1 прием)	50 мг/сут (1 или 2 приема)	100 мг/сут — обычная целевая доза для достижения оптимального ответа (1 или 2 приема). Максимальная доза может быть увеличена до 200 мг/сут в зависимости от клинической эффективности.
Добавочная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронидации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Данная схема лечения не предусматривает применение вальпроата, но предусматривает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира.	50 мг/сут (1 прием)	100 мг/сут (2 приема)	200 мг/сут (2 приема)	300 мг/сут на 6-й неделе, при необходимости обычная целевая доза 400 мг/сут увеличивается на 7-й неделе для достижения оптимального ответа (2 приема)
Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему титрования дозы, рекомендуемую при одновременном применении ламотриджина с вальпроатом.

* Целевая поддерживающая доза варьируется в зависимости от клинической реакции.

Таблица 5

Взрослые (возрастом от 18 лет): поддерживающая стабилизирующая суточная доза после отмены сопутствующих лекарственных средств для лечения биполярных расстройств

После достижения необходимой поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены в соответствии с приведёнными ниже схемами.

Схема лечения	Текущая поддерживающая доза ламотриджина (до прекращения приема)		1-я неделя (начинается с прекращения приема)	2-я неделя	3-я неделя и далее*
Прекращение приема вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от исходной дозы ламотриджина.
При прекращении применения вальпроата поддерживающую дозу следует удваивать, не превышая уровня увеличения более чем на 100 мг/неделю.	100 мг/сут		200 мг/сут	Поддерживать дозу 200 мг/сут (2 приема)
	200 мг/сут		300 мг/сут	400 мг/сут	Поддерживать дозу 400 мг/сут
Прекращение приема индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от исходной дозы ламотриджина.
Эта схема лечения применяется при прекращении приема фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира.	400 мг/сут		400 мг/сут	300 мг/сут	200 мг/сут
	300 мг/сут		300 мг/сут	225 мг/сут	150 мг/сут
	200 мг/сут		200 мг/сут	150 мг/сут	100 мг/сут
Прекращение приема лекарственных средств, не оказывающих значительного ингибиторного или индукционного влияния на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Эта схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, не проявляющих значительного ингибиторного или индукционного влияния на глюкуронизацию ламотриджина.		Поддерживать целевую дозу, достигнутую в результате увеличения (200 мг/сут в 2 приема) (диапазон доз 100–400 мг/сут)
Для пациентов, принимающих лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), рекомендуемая схема лечения ламотриджином предусматривает начальное поддержание текущей дозы и последующую коррекцию дозы ламотриджина в зависимости от клинической эффективности.

* При необходимости дозу можно увеличить до 400 мг/сут.

Таблица 6

Взрослые (возрастом от 18 лет): коррекция суточной дозы при дополнительном назначении других препаратов для пациентов с биполярными расстройствами

Клинического опыта изменения дозировки ламотриджина при назначении других препаратов нет. Однако на основании данных о взаимодействии лекарственных средств могут быть рекомендованы следующие схемы.

Схема лечения	Текущая поддерживающая доза (до добавочного назначения)		1-я неделя (начинается с добавочного назначения)	2-я неделя	3-я неделя и далее
Добавочное назначение вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина.
Данную схему лечения следует применять при добавочном назначении вальпроата независимо от применения любых сопутствующих лекарственных средств.	200 мг/сут		100 мг/сут	Поддерживать дозу 100 мг/сут
	300 мг/сут		150 мг/сут	Поддерживать дозу 150 мг/сут
	400 мг/сут		200 мг/сут	Поддерживать эту дозу 200 мг/сут
Добавочное назначение индукторов глюкуронизации ламотриджина пациентам, не принимающим вальпроат (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), в зависимости от начальной дозы ламотриджина.
Данную схему лечения следует применять при добавочном назначении нижеперечисленных препаратов без применения вальпроата: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритонавир.	200 мг/сут		200 мг/сут	300 мг/сут	400 мг/сут
	150 мг/сут		150 мг/сут	225 мг/сут	300 мг/сут
	100 мг/сут		100 мг/сут	150 мг/сут	200 мг/сут
Добавочное назначение лекарственных средств, не имеющих существенного ингибиторного или индукторного влияния на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Данную схему лечения следует применять при добавочном назначении других лекарственных средств, не имеющих существенного ингибиторного или индукторного влияния на глюкуронизацию ламотриджина.		Поддерживать целевую дозу, достигнутую в результате титрования (200 мг/сут; диапазон доз 100–400 мг/сут).
Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему лечения, рекомендованную при одновременном применении ламотриджина и вальпроата.

Отмена ламотриджина у пациентов с биполярными расстройствами

По данным клинических исследований, после быстрой отмены ламотриджина по сравнению с плацебо не отмечалось увеличения частоты, степени тяжести или типа побочных реакций. Поэтому пациенты могут прекращать прием ламотриджина без постепенного снижения дозы.

Дети (до 18 лет)

Ламотриджин не рекомендуется для применения детям с биполярными расстройствами (до 18 лет), поскольку рандомизированные исследования по отмене не продемонстрировали его значимой эффективности и показали повышение уровня суицидальности (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Общие рекомендации по дозировке ламотриджина для особых групп пациентов

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы

Применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) повышает клиренс ламотриджина примерно вдвое, что приводит к снижению уровня ламотриджина. После титрования может потребоваться применение более высоких поддерживающих доз ламотриджина (почти вдвое больших) для достижения максимального терапевтического эффекта. В течение недели, когда препарат не принимали, наблюдалось двукратное повышение уровня ламотриджина. Дозозависимые побочные реакции не исключаются. Поэтому следует рассмотреть вопрос о применении контрацепции, не предусматривающей неделю, когда препарат не принимается, в качестве терапии первой линии (например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Начало приема гормональных контрацептивов пациентами, которые принимают поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ принимают индукторы его глюкуронизации

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо увеличить вдвое (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Рекомендуется, чтобы с начала приема гормональных контрацептивов доза ламотриджина увеличивалась на 50–100 мг/сут каждый неделю, в зависимости от индивидуального клинического ответа. Увеличение дозы не должно превышать указанного уровня, если только по данным клинического ответа на лечение такое превышение не будет необходимо.

Измерение концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов может подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. При необходимости дозу следует адаптировать. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предусматривающие 1 неделю неактивного лечения (неделя без применения таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Следует рассмотреть возможность применения контрацептивных препаратов, не предусматривающих неделю без приема таблеток, в качестве терапии первой линии (например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ принимают препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо уменьшить на 50 % (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Рекомендуется постепенно снижать суточную дозу ламотриджина на 50–100 мг еженедельно (не более 25 % от общей суточной дозы в неделю) в течение 3 недель, если нет других показаний на основании индивидуального клинического ответа.

Измерение концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов может подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. У женщин, желающих прекратить прием гормональных контрацептивов, предусматривающих 1 неделю неактивного лечения (неделя без применения таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Образцы для оценки уровня ламотриджина после постоянного прекращения приема контрацептива не следует собирать в течение первой недели после прекращения его приема.

Начало терапии ламотриджином у женщин, которые уже принимают гормональные контрацептивы

Повышение дозы должно соответствовать рекомендациям по стандартной дозе, приведенным в таблицах.

Начало и прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина, а также принимают индукторы глюкуронизации ламотриджина

Корректировка рекомендованной поддерживающей дозы ламотриджина не является обязательной.

Одновременное применение с атазанавиром/ритонавиром

Корректировка рекомендованной дозы ламотриджина при его добавлении к существующей терапии атазанавиром/ритонавиром не является обязательной.

Пациентам, которые уже принимают поддерживающую дозу ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении атазанавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а при прекращении приема атазанавира/ритонавира — ее снижение.

Контроль уровня ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения атазанавира/ритонавира для определения необходимости корректировки дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром

Корректировка рекомендованной дозы ламотриджина при его добавлении к существующей терапии лопинавиром/ритонавиром не является обязательной.

Пациентам, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении лопинавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а при прекращении применения лопинавира/ритонавира — ее снижение. Мониторинг ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения лопинавира/ритонавира для определения необходимости корректировки дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Корректировка дозы препарата в соответствии с рекомендованной схемой не является обязательной. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе существенно не отличается от фармакокинетики у взрослых пациентов младше 65 лет (см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность

При применении ламотриджина пациентам с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальную дозу ламотриджина устанавливать в соответствии с сопутствующими назначенными лекарственными средствами; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительными нарушениями функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность

Начальную, наращиваемую и поддерживающую дозы следует уменьшить примерно на 50 % пациентам со средней степенью (стадия В по классификации Чайлда-Пью) и на 75 % — пациентам с тяжелой степенью (стадия С по классификации Чайлда-Пью) печеночной недостаточности. Наращиваемую и поддерживающую дозы необходимо корректировать в зависимости от клинического ответа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Действие ламотриджина как монотерапии для лечения детей до 2 лет или в качестве дополнительной терапии для лечения детей до 1 месяца не изучалось. Эффективность и безопасность ламотриджина как дополнительной терапии при частичных приступах у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлена. Поэтому препарат не рекомендуется применять детям этой возрастной категории.

Ламотриджин не показан для применения детям (до 18 лет) с биполярным расстройством из-за того, что эффективность препарата не была установлена, а также в связи с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей (см. раздел «Особенности применения»).

Передозировка.

Симптомы и признаки

Имеются сообщения о случаях острой передозировки (при приеме доз, превышающих максимальные терапевтические дозы в 10–20 раз), включая летальные случаи. Симптомами передозировки были атаксия, нистагм, нарушение сознания, крупные эпилептические приступы и кома. Также у пациентов с передозировкой наблюдали удлинение интервала QRS на электрокардиограмме (задержка внутрижелудочковой проводимости) и удлинение интервала QT. Расширение комплекса QRS более чем на 100 мсек может быть связано с более тяжелой токсичностью.

Лечение

В случае передозировки пациента необходимо госпитализировать для проведения соответствующей поддерживающей терапии. Необходимо применить терапию, направленную на снижение абсорбции (активированный уголь), если это необходимо. Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями, принимая во внимание потенциальное влияние на сердечную проводимость (см. раздел «Особенности применения»). Применение внутривенной липидной терапии можно рассмотреть для лечения кардиотоксичности, которая недостаточно реагирует на натрия бикарбонат. Нет опыта применения гемодиализа для лечения передозировки. У шести добровольцев с почечной недостаточностью 20 % ламотриджина было выведено из организма во время 4-часового сеанса гемодиализа (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Побочные реакции.

Побочные реакции при показаниях к лечению эпилепсии и биполярных расстройств, основанные на имеющихся данных контролируемых клинических исследований и другом клиническом опыте, указаны ниже. Категории частоты получены в ходе контролируемых клинических исследований (монотерапия эпилепсии (обозначены как †) и биполярного расстройства (обозначены как §)). Если категории частоты по данным клинических исследований эпилепсии и биполярного расстройства различаются, применяется наименьшая частота. При отсутствии данных контролируемых клинических исследований категории частоты были получены из другого клинического опыта.

Для оценки частоты возникновения побочных эффектов использовалась следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто − кожные высыпания5†§; нечасто – алопеция, реакции фоточувствительности; редко− мультиформная эритема, синдром Стивенса−Джонсона§; очень редко − токсический эпидермальный некролиз, реакция на лекарственные средства с эозинофилией и системными проявлениями2.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень редко − гематологические отклонения1 (включающие нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию и агранулоцитоз), гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (см. раздел «Особенности применения»); частота неизвестна – лимфаденопатия1, псевдолимфома.

Со стороны иммунной системы: очень редко − синдром гиперчувствительности2; частота неизвестна − гипогаммаглобулинемия.

Со стороны психики: часто − агрессивность, раздражительность; очень редко − тики (моторные и/или фонационные тики), галлюцинации и спутанность сознания; частота неизвестна – кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: очень часто − головная боль§; часто − сонливость†§, бессонница†, головокружени冧, тремор†, тревожное состояние§; нечасто − атаксия†; редко – нистагм†, асептический менингит (см. раздел «Особенности применения»); очень редко – неустойчивость, нарушения движений, обострение болезни Паркинсона3, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз†, увеличение частоты приступов.

Со стороны органов зрения:нечасто− диплопия†, нечеткость зрения†; редко – конъюнктивит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто − тошнота†, рвота†, диарея†, сухость во рту§.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко − повышение показателей функциональных печеночных проб, нарушение функции печени4, печеночная недостаточность.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: частота неизвестна – тубулоинтерстициальный нефрит, синдром тубулоинтерстициального нефрита с увеитом.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – артралгия§; очень редко − волчанкоподобные реакции.

Общие нарушения: часто − утомляемость†, боль§, боль в спине§.

Описание отдельных побочных реакций

1 Гематологические отклонения и лимфаденопатия могут быть как связаны, так и не связаны с реакцией на лекарственные средства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) или синдромом гиперчувствительности (см. раздел «Особенности применения» и «Расстройства со стороны иммунной системы»).

2 Также сообщалось о высыпаниях как части этого синдрома, также известного как DRESS. Это состояние сопровождалось разнообразными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонения в параметрах крови и нарушения функции печени и почек. Синдром может иметь различную степень тяжести и в редких случаях может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут появляться даже при отсутствии кожного высыпания. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно обследовать и, при отсутствии других причин, отменить прием ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»).

3 Эти реакции наблюдались в клинической практике при других клинических состояниях.

Отмечено, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона, а также отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у пациентов без этого состояния.

4 Нарушения функции печени обычно ассоциируются с реакциями гиперчувствительности, однако описаны отдельные случаи без выраженных симптомов гиперчувствительности.

5 В клинических исследованиях у взрослых кожные высыпания наблюдались у 8–12 % пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5–6 % пациентов, принимавших плацебо. Высыпания стали причиной отмены препарата у 2 % пациентов. Кожные высыпания имели макулопапулезный характер, чаще всего возникали в течение восьми недель с начала лечения и исчезали после отмены ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о возникновении тяжелых потенциально опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и реакцию на лекарственные средства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Хотя большинство пациентов после отмены ламотриджина выздоравливают, у некоторых пациентов остаются необратимые рубцы; в редких случаях эти синдромы приводили к смерти (см. раздел «Особенности применения»).

Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с:

• высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы увеличения дозы при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»);
• одновременным применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Имеются сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, находящихся на длительной терапии ламотриджином. Механизм, с помощью которого ламотриджин влияет на костный метаболизм, не установлен.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере. По 3 или по 6 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «ГЛЕДФАРМ ЛТД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Давидовского Григория, 54.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ЛАНИСТОР

(LANISTOR®)

Состав:

действующее вещество: ламотриджин;

1 таблетка содержит ламотриджина 25 мг, 50 мг, 100 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые круглые плоские таблетки со скошенными краями, не покрытые оболочкой, с гравировкой « » с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Ламотриджин.

Код АТХ N03A X09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Согласно результатам фармакологических исследований, ламотриджин является состоянием- и потенциалзависимым блокатором потенциалзависимых натриевых каналов. Он подавляет устойчивую повторную активацию нейронов и тормозит высвобождение глутамата (нейромедиатора, играющего ключевую роль в возникновении эпилептических приступов). Вероятно, именно этим эффектом обусловлены противосудорожные свойства ламотриджина.

В то же время механизмы, обеспечивающие терапевтический эффект ламотриджина при биполярном расстройстве, остаются недостаточно изученными, хотя взаимодействие с потенциалзависимыми натриевыми каналами играет важную роль.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При отсутствии выраженного пресистемного метаболизма препарат быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.

После перорального приёма ламотриджина максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 часа. Время достижения максимальной концентрации несколько удлиняется при приёме препарата после еды, однако на уровень абсорбции это не влияет. Существуют значительные межиндивидуальные вариации максимальных концентраций в равновесном состоянии, однако индивидуальные показатели у одного пациента, как правило, не варьируют.

Распределение

Приблизительно 55 % дозы препарата связывается с белками плазмы крови. Токсический эффект в результате вытеснения с белков плазмы маловероятен.

Объём распределения составляет от 0,92 до 1,22 л/кг.

Биотрансформация

Установлено, что основным ферментом, ответственным за метаболизм ламотриджина, является УДФ-глюкуронилтрансфераза.

Ламотриджин лишь в незначительной степени, зависящей от дозы, может индуцировать собственный метаболизм. Однако влияние препарата на фармакокинетику других противосудорожных средств не доказано, а имеющиеся данные свидетельствуют о маловероятности взаимодействия между ламотриджином и другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием цитохрома Р450.

Выведение

Теоретический плазменный клиренс у здоровых добровольцев составляет приблизительно 30 мл/мин. Клиренс ламотриджина происходит преимущественно путём образования метаболита с последующим выведением глюкуронид-конъюгированного материала с мочой. В неизменённом виде менее 10 % дозы выводится с мочой. Через кишечник выводится лишь 2 % переработанного ламотриджина. Клиренс и период полувыведения не зависят от дозы. Теоретический период полувыведения из плазмы крови у здоровых добровольцев составляет приблизительно 33 часа (от 14 до 103 часов). В исследовании с участием пациентов с синдромом Жильбера средний теоретический клиренс у этих субъектов был на 32 % ниже, чем в контрольной группе, но находился в пределах диапазона, установленного для общей выборки пациентов.

Период полувыведения ламотриджина существенно зависит от одновременно применяемых лекарственных средств. Среднее время полувыведения может сократиться приблизительно на 14 часов при совместном применении таких индукторов глюкуронизации, как карбамазепин и фенитоин, или увеличиться приблизительно на 70 часов при одновременном приёме только вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Линейность

До максимальной исследованной дозы — 450 мг — фармакокинетика ламотриджина демонстрировала линейную зависимость.

Специальные группы пациентов

Дети

Клиренс, рассчитанный по массе тела, у детей выше, чем у взрослых, и наибольший — у детей в возрасте до 5 лет. Период полувыведения ламотриджина у детей, как правило, короче, чем у взрослых, со средним значением около 7 часов при одновременном применении с такими индукторами ферментов, как карбамазепин и фенитоин, и увеличением среднего значения до периода от 45 до 50 часов при одновременном приёме только вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети в возрасте от 2 до 26 месяцев

У 143 пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев с массой тела от 3 до 16 кг при пероральном применении одинаковых доз, рассчитанных на килограмм массы тела, был зафиксирован более низкий клиренс по сравнению с таковым у детей старше 2 лет с аналогичной массой тела. Средний период полувыведения у детей в возрасте до 26 месяцев при применении ферментоиндуцирующей терапии составлял 23 часа, при одновременном приёме вальпроата — 136 часов и 38 часов без применения препаратов, являющихся ингибиторами или индукторами ферментов. Межиндивидуальная вариабельность клиренса при применении пероральных доз у пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев была высокой (47 %). Прогнозируемые концентрации в сыворотке крови пациентов этой возрастной группы находились в пределах показателей у более старшей группы, хотя при массе тела менее 10 кг у некоторых пациентов наблюдались более высокие значения максимальной концентрации.

Пациенты пожилого возраста

Результаты фармакокинетического анализа в группах пациентов, включавшего как пациентов пожилого возраста, так и молодых пациентов с эпилепсией, участвовавших в одном исследовании, показали, что клиренс ламотриджина не изменился до клинически значимого показателя. После однократных доз явный клиренс снизился на 12 % — с 35 мл/мин/кг в возрасте 20 лет до 31 мл/мин/кг в возрасте 70 лет. Снижение после 48 недель лечения составило 10 % — с 41 до 37 мл/мин между молодой и пожилой группами. Кроме того, фармакокинетика ламотриджина была изучена у 12 здоровых добровольцев пожилого возраста, которым назначали однократную дозу 150 мг. Среднее значение клиренса у пациентов пожилого возраста (0,39 мл/мин/кг) находится в пределах среднего значения клиренса (от 0,31 до 0,65 мл/мин/кг), полученного в 9 исследованиях, проведённых среди взрослых пациентов не пожилого возраста после однократного приёма дозы от 30 до 450 мг.

Пациенты с нарушениями функции почек

12 добровольцам с хроническими нарушениями функции почек, а также 6 пациентам, проходящим гемодиализ, была назначена однократная доза 100 мг ламотриджина. Средние значения CL/F составили 0,42 мл/мин/кг (хронические нарушения функции почек), 0,33 мл/мин/кг (период между гемодиализом) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмы крови составил 42,9 часа (хронические нарушения функции почек), 57,4 часа (период между гемодиализом) и 13,0 часа (во время гемодиализа) по сравнению с 26,2 часами у здоровых добровольцев. В среднем приблизительно 20 % (от 5,6 до 35,1) от находящегося в организме количества ламотриджина удалялось в течение четырёхчасовой сессии гемодиализа. Для данной группы пациентов определение начальной дозы ламотриджина должно основываться на режиме приёма противоэпилептических препаратов; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительной функциональной почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетическое исследование однократной дозы проводилось с участием 24 пациентов с различной степенью нарушения функции печени и 12 здоровых добровольцев в контрольной группе. Среднее значение явного клиренса ламотриджина составило 0,31 мл/мин/кг, 0,24 мл/мин/кг и 0,10 мл/мин/кг у пациентов со степенью А, В и С (по классификации Child-Pugh) нарушения функции печени соответственно по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых добровольцев из контрольной группы. Начальную, повышенную и поддерживающую дозы для пациентов с умеренной и тяжёлой печеночной недостаточностью необходимо снизить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Эпилепсия Взрослые и дети в возрасте от 13 лет

Дополнительная терапия или монотерапия парциальных и генерализованных приступов эпилепсии, включая тонико-клонические приступы.

Приступы, связанные с синдромом Леннокса–Гасто. Ламотриджин назначают в качестве дополнительной терапии, однако при синдроме Леннокса–Гасто он может быть назначен как начальный противосудорожный препарат (ПСП).

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

Дополнительная терапия парциальных и генерализованных приступов эпилепсии, включая тонико-клонические приступы и приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса–Гасто.

Монотерапия типичных абсансов.

Биполярное расстройство

Взрослые (в возрасте от 18 лет)

Профилактика депрессивных состояний у пациентов с биполярным расстройством I типа, у которых преобладают депрессивные состояния.

Ламотриджин не показан для неотложной терапии маниакальных или депрессивных эпизодов.

Противопоказания.

Лекарственное средство Ланистор противопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью к ламотриджину или к любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Установлено, что уридин-5'-дифосфат (УДФ)-глюкуронилтрансфераза (УГТ) — это фермент, ответственный за метаболизм ламотриджина. Таким образом, препараты, которые индуцируют или ингибируют глюкуронидацию, могут влиять на клиренс ламотриджина. Индукторы фермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) сильного или умеренного действия, которые, как известно, индуцируют УГТ, также могут усиливать метаболизм ламотриджина.

Нет доказательств того, что ламотриджин может вызвать клинически значимую стимуляцию или ингибирование ферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, однако этот эффект умеренный и не имеет существенных клинических последствий.

Препараты, которые, как установлено, оказывают соответствующее клиническое влияние на концентрацию ламотриджина, приведены в таблице 1. Специальные рекомендации по дозировке этих лекарственных средств представлены в разделе «Способ применения и дозы». Кроме того, в таблице 1 перечислены препараты, которые, как было показано, слабо влияют или вообще не влияют на концентрацию ламотриджина. Обычно не ожидается, что совместное применение таких препаратов будет оказывать какое-либо клиническое влияние. Однако следует предупреждать пациентов с эпилепсией, состояние которых особенно чувствительно к колебаниям концентрации ламотриджина.

Таблица 1

Влияние других лекарственных средств на концентрацию ламотриджина

Лекарственные средства, которые повышают концентрацию ламотриджина	Лекарственные средства, которые снижают концентрацию ламотриджина	Лекарственные средства, которые слабо влияют или вовсе не влияют на концентрацию ламотриджина
Вальпроат	Атазанавир/ритонавир*, карбамазепин, комбинация «этинилэстрадиол/левоноргестрел»*, лопинавир/ритонавир, фенобарбитал, фенитоин, примидон, рифампицин	Арипипразол, бупропион, фелбамат, габапентин, лакозамид, леветирацетам, литий, оланзапин, окскарбазепин, парацетамол, перампанел, прегабалин, топирамат, зонизамид

*Подробную информацию о дозировке см. в подразделе «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы». Указания по дозировке для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, см. в подразделе «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения».

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами (ПЭП)

Вальпроат, ингибирующий глюкуронизацию ламотриджина, замедляет метаболизм ламотриджина и увеличивает средний период полувыведения примерно в 2 раза. Пациентам, получающим сопутствующую терапию вальпроатом, следует применять соответствующую схему лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Некоторые ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие ферменты цитохрома Р450, также индуцируют УГТ и, соответственно, ускоряют метаболизм ламотриджина. Пациентам, получающим сопутствующую терапию фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или примидоном, следует применять соответствующую схему лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Имеются сообщения о побочных реакциях со стороны центральной нервной системы (ЦНС), включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, получавших карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти реакции обычно исчезают при снижении дозы карбамазепина. Подобный эффект наблюдался при исследовании ламотриджина и окскарбазепина у здоровых взрослых добровольцев, однако снижение дозы не изучалось.

В литературе имеются сообщения о снижении уровня ламотриджина при его применении в комбинации с окскарбазепином. Однако в исследовании у здоровых взрослых добровольцев, получавших дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, было установлено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин не изменял метаболизм окскарбазепина. Поэтому пациентам, получающим сопутствующую терапию окскарбазепином, следует применять схему дополнительной терапии ламотриджином без вальпроата и без индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В исследовании у здоровых добровольцев было установлено, что совместное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.

Согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, принимавших ламотриджин с или без габапентина, было установлено, что габапентин не изменяет существующий клиренс ламотриджина.

Потенциальное лекарственное взаимодействие между леветирацетамом и ламотриджином было изучено путем оценки уровня концентраций обоих препаратов в сыворотке крови в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Согласно этим данным, вещества не изменяют фармакокинетику друг друга.

Стабильная концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при совместном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет.

Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина увеличивает концентрацию топирамата на 15 %.

По данным исследования, применение зонисамида (200–400 мг/сут) вместе с ламотриджином (150–500 мг/сут) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не оказывало существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

На концентрацию ламотриджина в плазме крови не влияло совместное применение лакозамида (200 мг/сут, 400 мг/сут или 600 мг/сут) в плацебо-контролируемых клинических испытаниях у пациентов с частичными приступами.

В объединенном анализе данных из трех плацебо-контролируемых клинических исследований, изучавших дополнительный одновременный прием перампанела у пациентов с частичными и первичными генерализованными тонико-клоническими приступами, максимальная исследованная доза перампанела (12 мг/сут) увеличивала клиренс ламотриджина менее чем на 10 %.

Хотя описаны случаи изменения концентрации других ПЭП в плазме крови, контролируемые исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих ПЭП. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие ПЭП из их связей с белками крови.

Взаимодействие с другими психотропными веществами

При одновременном приеме 100 мг/сут ламотриджина и 2 г безводного глюконата лития, применяемого 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 пациентами, фармакокинетика лития не изменилась.

Многократные пероральные дозы бупропиона не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина в исследовании у 12 пациентов и привели лишь к незначительному увеличению площади под кривой «концентрация-время» глюкуронида ламотриджина.

В исследовании у здоровых взрослых добровольцев 15 мг оланзапина уменьшали площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax в плазме крови ламотриджина в среднем на 24 % и 20 % соответственно. 200 мг ламотриджина не влияют на фармакокинетику оланзапина.

Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг в сутки не вызывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме однократной дозы 2 мг в исследованиях с участием 14 здоровых взрослых добровольцев. При совместном применении 2 мг рисперидона вместе с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев сообщалось о возникновении сонливости по сравнению с 1 из 20 добровольцев при применении только рисперидона. Ни одного случая сонливости не было выявлено при применении только ламотриджина.

В клиническом исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, получавших ламотриджин (100–400 мг/сут), дозы арипипразола были увеличены с 10 мг/сут до 30 мг/сут в течение 7 дней и их назначали еще в течение 7 дней. В целом наблюдалось приблизительно 10 % уменьшение AUC и Cmax ламотриджина.

Эксперименты in vitro показали, что на образование первичного метаболита ламотриджина, 2-N-глюкуронида, лишь минимально может влиять амитриптилин, бупропион, клоназепам, галоперидол или лоразепам. Эти исследования также показали, что метаболизм ламотриджина не ингибируется клозапином, флуоксетином, фенелзином, рисперидоном, сертралином или тримипрамином. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, которые метаболизируются главным образом с помощью CYP2D6.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев, принимавших таблетку с комбинацией «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг», было зафиксировано увеличение выведения ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, привело к уменьшению AUC и Cmax ламотриджина в среднем на 52 % и 39 % соответственно. При условии недельного перерыва в применении контрацептива (так называемая неделя без контрацептива) концентрация ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала, достигая концентрации, которая была примерно в 2 раза выше, чем при совместном применении препаратов (см. раздел «Особенности применения»). Нет необходимости в коррекции рекомендованных доз ламотриджина исключительно из-за применения гормональных контрацептивов, однако поддерживающая доза ламотриджина может быть увеличена или уменьшена в большинстве случаев при начале или прекращении приема гормональных контрацептивов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

По данным исследований, у 16 женщин-добровольцев неизменная доза ламотриджина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, который является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное незначительное увеличение выведения левоноргестрела, что приводило к уменьшению AUC и Cmax левоноргестрела в среднем на 19 % и 12 % соответственно. Измерения сывороточного уровня фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона и эстрадиола в ходе исследования показали подавление гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерения уровня прогестерона в сыворотке крови показали, что не было никаких гормональных симптомов овуляции ни у одной из 16 женщин. Влияние изменений уровня сывороточных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и незначительного увеличения выведения левоноргестрела на овуляторную активность яичников неизвестно (см. раздел «Особенности применения»). Влияние ламотриджина в суточной дозе более 300 мг не изучалось. Исследования других гормональных контрацептивов также не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев, принимавших рифампицин, увеличивался уровень выведения и уменьшался период полувыведения ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. Пациентам, получающим сопутствующую терапию рифампицином, следует применять режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным исследований, проведенных на здоровых добровольцах, лопинавир/ритонавир примерно вдвое снижает плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронизации. Для лечения пациентов, уже применяющих лопинавир/ритонавир, следует соблюдать режим терапии, рекомендованный при применении ламотриджина и индукторов глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным исследований на здоровых взрослых добровольцах, применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) в течение 9 дней уменьшало AUC и Cmax ламотриджина в плазме крови (при однократной дозе 100 мг) в среднем на 32 % и 6 % соответственно. Пациентам, уже применяющим лопинавир/ритонавир, следует соблюдать соответствующий режим дозирования ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным исследований на здоровых добровольцах, применение парацетамола в дозировке 1 г (4 раза в сутки) уменьшало AUC и минимальную концентрацию (Cmin) ламотриджина в плазме крови в среднем на 20 % и 25 % соответственно.

По данным in vitro известно, что ламотриджин, а не метаболит N(2)-глюкуронид, является ингибитором органического катионного переносчика 2 (OКT 2) в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные демонстрируют, что ламотриджин является ингибитором ОКТ 2 с показателем ИС50 53,8 мкМ. Одновременное применение ламотриджина с лекарственными средствами, выводящимися почками, которые являются субстратами OКT 2 (например, метформин, габапентин и варениклином), может привести к повышению уровня этих лекарственных средств в плазме крови.

Клиническое значение этого четко не определено, однако пациентам, одновременно применяющим эти лекарственные средства, следует быть осторожными.

Особенности применения.

Кожные высыпания

В течение первых 8 недель после начала лечения ламотриджином может развиваться побочная реакция со стороны кожи в виде высыпаний. В большинстве случаев высыпания умеренные и проходят без лечения, однако сообщалось о развитии тяжелых кожных реакций, требовавших госпитализации и прекращения лечения ламотриджином. К ним относятся случаи высыпаний, потенциально угрожающих жизни, такие как синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и реакция на лекарственные средства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), также известная как синдром гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»).

У взрослых, участвовавших в исследованиях с применением современных рекомендаций по дозировке ламотриджина, частота тяжелых кожных высыпаний составляет приблизительно 1 на 500 пациентов с эпилепсией. Примерно у половины этих случаев диагностировали синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000). У пациентов с биполярными расстройствами частота тяжелых кожных высыпаний составляет приблизительно 1 на 1000.

У детей риск развития серьезных кожных высыпаний выше, чем у взрослых.

По данным исследований с применением ламотриджина известно, что частота случаев высыпаний, приводивших к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 пациентов.

У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны помнить о возможности развития побочной реакции на препарат у детей, у которых в течение первых 8 недель терапии возникают высыпания и лихорадка.

Общий риск развития кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы увеличения дозы при терапии ламотриджином, а также с одновременным применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

С осторожностью следует назначать ламотриджин пациентам, у которых в анамнезе были аллергия или высыпания при применении других ПЭП, поскольку частота появления умеренных высыпаний после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем у группы без такого анамнеза.

Аллель HLA-B*1502 у лиц азиатского (преимущественно китайского и тайского) происхождения связан с риском развития ССД/ТЭН при применении ламотриджина. Если анализ пациента на наличие аллеля HLA-B*1502 дает положительный результат, решение о применении ламотриджина следует тщательно взвесить.

При появлении высыпаний на коже необходимо немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребенка) и прекратить прием ламотриджина, если нет доказательств, что кожные высыпания не связаны с приемом препарата. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если оно было прекращено из-за появления высыпаний в результате предыдущего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.

Пациентам, у которых развивались ССД, ТЭН и DRESS после применения ламотриджина, повторно назначать ламотриджин нельзя.

Также сообщалось, что кожные высыпания являются частью DRESS (также известного как синдром гиперчувствительности). Это состояние сопровождается различными системными симптомами, включающими лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонения показателей крови от нормы, нарушение функции печени или почек и асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром может иметь разные степени тяжести и редко может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и, при отсутствии других причин, прекратить прием ламотриджина. В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит обратим, однако в некоторых случаях может рецидивировать при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина вызывает быстрое возвращение симптомов, которые часто имеют более тяжелый характер. Пациентам, которым ламотриджин был отменен из-за развития асептического менингита при предыдущем его назначении, повторно назначать ламотриджин нельзя.

Также были сообщения о реакциях фоточувствительности, связанных с применением ламотриджина (см. раздел «Побочные реакции»). В нескольких случаях реакция возникала при применении высокой дозы (400 мг или более), после увеличения дозы или при быстром титровании. Если у пациента с признаками фоточувствительности (например, сильный солнечный ожог) подозревается фоточувствительность, связанная с ламотриджином, следует рассмотреть возможность прекращения лечения. Если продолжение лечения ламотриджином считается клинически оправданным, пациенту следует рекомендовать избегать воздействия солнечного света и искусственного ультрафиолетового света и соблюдать защитные меры (например, использование защитной одежды и солнцезащитных средств).

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Сообщалось о случаях ГЛГ у пациентов, принимавших ламотриджин (см. раздел «Побочные реакции»). ГЛГ характеризуется такими клиническими признаками и симптомами, как лихорадка, высыпания, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, повышение сывороточной концентрации ферритина, гипертриглицеридемия и нарушение функции печени и свертывания крови. Симптомы обычно возникают в течение 4 недель после начала лечения. ГЛГ может быть опасным для жизни.

Пациентов следует информировать о симптомах, связанных с ГЛГ, а также им следует посоветовать немедленно обратиться к врачу в случае появления этих симптомов во время лечения ламотриджином.

Необходимо немедленно осмотреть пациентов, у которых развиваются эти признаки и симптомы, и рассмотреть диагноз ГЛГ. Следует немедленно прекратить терапию ламотриджином, если другая причина развития симптомов не может быть установлена.

Клиническое ухудшение и суицидальный риск

При лечении пациентов ПЭП (по различным показаниям, включая эпилепсию) сообщалось о суицидальных мыслях и поведении.

По данным метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением противосудорожных препаратов, включая ламотриджин, было продемонстрировано незначительное увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, однако имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска при применении ламотриджина.

Поэтому пациентов необходимо тщательно контролировать на наличие признаков суицидальных мыслей и поведения. При появлении таких признаков пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны обратиться за медицинской помощью.

У пациентов с биполярными расстройствами могут ухудшаться симптомы депрессии и/или появляться суицидальность, независимо от того, применяли ли они препараты для лечения биполярного расстройства, включая ламотриджин, или нет. Поэтому за пациентами, получающими ламотриджин для лечения биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (включая появление новых симптомов) и при суицидальности, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозировки. У некоторых пациентов, особенно у тех, кто имеет в анамнезе суицидальное поведение или мысли, лиц молодого возраста и у тех, кто демонстрировал значительную суицидальность до начала лечения, может быть повышенный риск появления суицидальных мыслей или попыток суицида, что потребует внимательного наблюдения во время лечения.

При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим, включая возможное прекращение лечения у пациентов с проявлениями клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или появление суицидальных мыслей/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, возникают внезапно и не являются частью уже существующих симптомов.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина

Комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг» увеличивает выведение ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, снижает уровень ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Снижение уровня ламотриджина ассоциируется с потерей контроля над приступами. После титрования дозы ламотриджина в большинстве случаев будут требоваться более высокие поддерживающие дозы препарата (почти вдвое большие) для достижения максимального терапевтического ответа. При прекращении приема гормональных контрацептивов клиренс ламотриджина может уменьшиться вдвое. Повышение концентрации ламотриджина может быть связано с дозозависимыми побочными реакциями. Следует наблюдать за пациентами в этом отношении.

У женщин, которые еще не применяют препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже применяют гормональные контрацептивы с недельным перерывом между курсами (так называемая неделя без контрацептивов), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Колебания уровня ламотриджина в этой ситуации могут быть связаны с побочными реакциями. Поэтому следует рассмотреть возможность использования контрацепции, не имеющей «недели без контрацептивов», как терапию первой линии (например, непрерывное применение гормональных контрацептивов или использование негормональных методов).

Взаимодействие между другими пероральными контрацептивами или гормонозаместительными препаратами и ламотриджином не изучалось, однако они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов

По результатам клинического исследования по изучению взаимодействия, в котором участвовали 16 здоровых добровольцев, было выявлено незначительное увеличение выведения левоноргестрела и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови в случае, когда ламотриджин применяли вместе с гормональными контрацептивами (комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг») (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Однако нельзя исключить возможность, что у некоторых пациентов, одновременно принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациентам следует своевременно сообщать о изменениях в менструальном цикле, например о появлении внезапного кровотечения.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении возможен его влияние на метаболизм фолатов (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Однако при длительном применении ламотриджина не наблюдалось каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах в течение 1 года и концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет.

Нарушение функции почек

В исследованиях однократной дозы у пациентов с терминальными стадиями нарушения функции почек концентрация ламотриджина в плазме крови существенно не изменялась. Однако возможна аккумуляция глюкуронидного метаболита. Поэтому при лечении пациентов с поражениями почек необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты, которые применяют другие препараты, содержащие ламотриджин

Лекарственное средство Ланистор не применять пациентам, которые уже лечатся любым другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача.

Бругадоподобные изменения на ЭКГ и другие нарушения сердечного ритма и аномалии проводимости

Сообщалось о развитии аритмогенной аномалии ST-T, а также типичных бругадоподобных изменений на ЭКГ у пациентов, получавших ламотриджин.

Согласно данным in vitro, ламотриджин потенциально может замедлять желудочковую проводимость (расширять QRS) и индуцировать проаритмию в терапевтически значимых концентрациях у пациентов с заболеваниями сердца. Ламотриджин действует как слабое антиаритмическое средство класса IB с сопутствующим потенциальным риском серьезных или летальных сердечных заболеваний. Одновременное применение других блокаторов натриевых каналов может дополнительно увеличить риски. В терапевтических дозах до 400 мг/сут ламотриджин не замедлял желудочковую проводимость (не расширял QRS) и не вызывал удлинения интервала QT у здоровых добровольцев при тщательном исследовании QT. Применение ламотриджина следует тщательно рассмотреть у пациентов с клинически значимыми структурными или функциональными заболеваниями сердца, такими как синдром Бругада или другие сердечные каналопатии, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, блокада сердца или желудочковые аритмии. Если применение ламотриджина у этих пациентов считается клинически оправданным, перед началом применения ламотриджина следует проконсультироваться с кардиологом.

Развитие у детей

Данных о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, формирование когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций нет.

Профилактические меры при эпилепсии

Внезапное прекращение приема ламотриджина, как и других ПЭП, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата (например, при появлении высыпаний), дозу ламотриджина следует уменьшать постепенно, в течение не менее 2 недель.

По данным литературы, тяжелые эпилептические приступы, включая эпилептический статус, могут вызывать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения ламотриджином.

Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение по частоте возникновения приступов вместо улучшения состояния. У пациентов, имеющих более одного типа приступов, улучшение контроля за одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля за другим типом приступов.

Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы.

Имеются данные, что ответ на лечение ламотриджином в комбинации с индукторами ферментов слабее, чем на лечение ламотриджином в комбинации с противосудорожными средствами, не индуцирующими ферменты. Причина этого неизвестна.

При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.

Профилактические меры при биполярных расстройствах

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с большими депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Риск, связанный с применением ПЭП в целом

Женщинам репродуктивного возраста следует обратиться за советом к врачу. При планировании беременности необходимость лечения ПЭП следует пересмотреть. Женщинам, больным эпилепсией, которые уже лечатся, следует избегать внезапного прерывания противосудорожной терапии, поскольку это может вызвать обострение приступов и иметь тяжелые последствия как для женщины, так и для ребенка.

Предпочтение следует отдавать монотерапии, поскольку применение комбинированной противосудорожной терапии увеличивает риски развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией, в зависимости от применяемых ПЭП.

Риск, связанный с применением ламотриджина

Беременность

Большое количество данных эпидемиологических исследований с участием более 12700 беременных женщин, получавших монотерапию ламотриджином, включая более 9100 беременных женщин, получавших лечение в течение первого триместра, не указывают на то, что терапия ламотриджином в поддерживающих дозах связана с повышенным риском серьезных врожденных пороков развития.

Исследования влияния доз, превышающих обычную поддерживающую дозу 100–200 мг в сутки, на риск серьезных врожденных пороков развития показали противоречивые результаты. Некоторые исследования не выявили доказательств дозозависимого эффекта, однако данные из Международного регистра противосудорожных препаратов и беременности (EURAP) показали статистически значимое увеличение частоты серьезных врожденных пороков развития при применении дозы ламотриджина ≥ 325 мг в сутки по сравнению с дозами < 325 мг в сутки (OR 1,68, 95 % ДИ 1,01 – 2,80). Поэтому, если терапия ламотриджином считается необходимой во время беременности, рекомендуется минимальная возможная терапевтическая доза.

Ламотриджин оказывает слабое ингибирующее действие на дигидрофолатредуктазу. Поскольку фолиевая кислота проявляет защитный эффект в отношении риска дефектов нервной трубки, рекомендуется прием фолиевой кислоты при планировании беременности и на ранних сроках беременности.

Физиологические изменения во время беременности могут влиять на концентрацию ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении концентрации ламотриджина в плазме крови во время беременности с потенциальным риском потери контроля над приступами. После родов уровень ламотриджина может быстро повышаться с риском возникновения дозозависимых побочных реакций. Поэтому концентрацию ламотриджина в сыворотке крови следует контролировать до, во время и после беременности, а также вскоре после родов.

В случае необходимости дозу ламотриджина следует модифицировать для поддержания концентрации ламотриджина в сыворотке крови на уровне, который был до беременности, или адаптировать в соответствии с клиническим состоянием. Дополнительно следует контролировать дозозависимые побочные реакции после рождения ребенка.

Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность.

Период кормления грудью

Сообщалось, что ламотриджин проникает в грудное молоко в вариабельных концентрациях, которые приводят к уровню ламотриджина у новорожденных, достигающему 50 % от соответствующего уровня у матерей. Поэтому у некоторых новорожденных, находившихся на грудном вскармливании, уровень ламотриджина в сыворотке крови мог достигать уровня, при котором был возможен фармакологический эффект.

Необходимо сопоставлять потенциальную пользу от кормления грудью и возможный риск развития нежелательных реакций у новорожденного. Если женщина, получающая лечение ламотриджином, решает кормить грудью, необходимо тщательно наблюдать за ребенком и отслеживать побочные реакции, такие как седативный эффект, высыпания, недостаточный прирост массы тела.

Фертильность

Исследования на животных не выявили влияния ламотриджина на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Поскольку реакция на любую терапию ПЭП индивидуальна, пациенты, принимающие ламотриджин для лечения эпилепсии, должны проконсультироваться со своим врачом относительно особенностей управления автомобилем в этих случаях.

Исследований относительно влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Два исследования на добровольцах продемонстрировали, что влияние ламотриджина на тонкую зрительную моторику, движения глаз, колебания тела и субъективные седативные эффекты не отличалось от плацебо. Во время клинических исследований ламотриджина сообщалось о побочных реакциях неврологического характера, таких как головокружение и диплопия. Поэтому пациенты должны проверить, как на них влияет терапия ламотриджином, прежде чем управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Ланистор, таблетки, следует принимать целиком, не разжёвывая и не разламывая.

Если рассчитанная доза ламотриджина (например, для лечения детей, страдающих эпилепсией, или пациентов с нарушениями функции печени) не кратна целым таблеткам, применяемая доза должна соответствовать ближайшей меньшей количеству целых таблеток.

Если рассчитанная доза ламотриджина составляет менее 25 мг, следует применять препараты ламотриджина, позволяющие такое дозирование.

Повторное начало лечения

Врачам следует оценить необходимость увеличения дозы до поддерживающей при возобновлении приёма ламотриджина у пациентов, которые по любой причине прекратили его приём, поскольку риск развития серьёзной сыпи связан с высокими начальными дозами и превышением рекомендованной схемы увеличения дозы ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Чем больше промежуток времени после приёма предыдущей дозы, тем больше внимания следует уделять постепенному увеличению дозы до поддерживающей. Если интервал с момента прекращения приёма ламотриджина превышает 5 периодов полувыведения (см. раздел «Фармакокинетика»), дозу препарата следует повышать до поддерживающей по существующей схеме.

Не рекомендуется возобновлять приём ламотриджина у пациентов, прекративших его приём из-за сыпи, связанной с предыдущей терапией ламотриджином, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения явно превышает риск.

Эпилепсия

Рекомендации по увеличению дозы и поддерживающие дозы для взрослых и детей в возрасте от 13 лет (см. таблицу 2), а также для детей в возрасте от 2 до 12 лет (см. таблицу 3) приведены ниже. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу и темп её дальнейшего увеличения (см. раздел «Особенности применения»).

При прекращении применения сопутствующих ПЭП или добавлении других ПЭП/лекарственных средств к схемам лечения, содержащим ламотриджин, следует учитывать влияние, которое они могут оказывать на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 2

Рекомендуемые схемы лечения эпилепсии для взрослых и детей в возрасте от 13 лет

Схема лечения	1-я и 2-я недели	3-я и 4-я недели	Обычная поддерживающая доза
Монотерапия	25 мг/сут (1 прием)	50 мг/сут (1 прием)	100–200 мг/сут (1–2 приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 50–100 мг каждые 1 или 2 недели до достижения оптимального ответа. Некоторым пациентам требовалась доза 500 мг/сут для достижения желаемого эффекта.
Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронидации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Эта схема лечения предполагает применение вальпроата независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств.	12,5 мг/сут (принимать по 25 мг через день)	25 мг/сут (1 прием)	100–200 мг/сут (1–2 приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 25–50 мг каждые 1 или 2 недели до достижения оптимального ответа.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронидации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Эта схема лечения не предполагает применения вальпроата, но предполагает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ ритонавира.	50 мг/сут (1 прием)	100 мг/сут (2 приема)	200–400 мг/сут (2 приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 100 мг каждые 1 или 2 недели до достижения оптимального ответа. Некоторым пациентам требовалась доза 700 мг/сут для достижения желаемого эффекта.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронидации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Эта схема лечения предполагает применение других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронидацию ламотриджина.	25 мг/сут (1 прием)	50 мг/сут (1 прием)	100–200 мг/сут (1–2 приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 50–100 мг каждые 1 или 2 недели до достижения оптимального ответа.
Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему лечения, рекомендованную для одновременного применения ламотриджина и вальпроата.

Таблица 3

Дети в возрасте от 2 до 12 лет: рекомендуемая схема лечения эпилепсии (общая суточная доза в мг/кг массы тела/сутки)*

Схема лечения	1-я и 2-я недели	3-я и 4-я недели	Обычная поддерживающая доза
Монотерапия типичных абсансов	0,3 мг/кг/сут (1 или 2 приёма в сутки)	0,6 мг/кг/сут (1 или 2 приёма в сутки)	1–15 мг/кг/сут (1 или 2 приёма в сутки). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 0,6 мг/кг/сут* каждые 1 или 2 недели до достижения оптимального ответа; максимальная поддерживающая доза — 200 мг/сут.
Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Данная схема лечения предполагает применение вальпроата независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств.	0,15 мг/кг/сут (1 приём в сутки)	0,3 мг/кг/сут (1 приём в сутки)	1–5 мг/кг/сут (1 или 2 приёма в сутки). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 0,3 мг/кг/сут* каждые 1 или 2 недели до достижения оптимального ответа; максимальная поддерживающая доза — 200 мг/сут.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Данная схема лечения не предполагает применения вальпроата, но предполагает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира.	0,6 мг/кг/сут (2 приёма)	1,2 мг/кг/сут (2 приёма)	5 – 15 мг/кг/сут (1 или 2 приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 1,2 мг/кг/сут* каждые 1 или 2 недели до достижения оптимального ответа; максимальная поддерживающая доза — 400 мг/сут.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Данная схема лечения предполагает применение других лекарственных средств, которые не оказывают существенного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина.	0,3 мг/кг/сут (1 или 2 приёма)	0,6 мг/кг/сут (1 или 2 приёма)	1–10 мг/кг/сут (1 или 2 приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 0,6 мг/кг/сут* каждые 1 или 2 недели до достижения оптимального ответа; максимальная поддерживающая доза — 200 мг/сут.
Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему лечения, рекомендованную для одновременного применения ламотриджина и вальпроата.
Если рассчитанная доза для пациентов, принимающих вальпроат, составляет менее 1 мг, применение ламотриджина не рекомендуется.

*Если рассчитанная доза ламотриджина составляет менее 25 мг, следует применять препараты ламотриджина, позволяющие вводить такую дозу.

Для поддержания терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребёнка и корректировать дозу при изменении массы тела. Вероятно, что пациенты в возрасте от 2 до 6 лет будут нуждаться в поддерживающей дозе, близкой к верхней границе рекомендованного диапазона.

Если эпилептический контроль достигается с помощью добавочной терапии, применение сопутствующих ПАП можно отменить и продолжить монотерапию ламотриджином.

Дети в возрасте до 2 лет

Данные об эффективности и безопасности применения ламотриджина в качестве добавочной терапии при частичных приступах у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет (см. раздел «Особенности применения») ограничены. Отсутствуют данные по применению ламотриджина у детей в возрасте до 1 месяца. Поэтому применение ламотриджина у детей в возрасте до 2 лет не рекомендуется. Если на основании клинических показаний принято решение о проведении терапии ламотриджином, см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения».

Биполярное расстройство

Рекомендуемые схемы увеличения дозы и поддерживающие дозы для взрослых в возрасте от 18 лет приведены в таблицах ниже. Схема перехода включает увеличение дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизационной дозы в течение 6 недель (см. таблицу 4), после чего другие психотропные и/или ПАП могут быть отменены при клинической целесообразности (см. таблицу 5). Схемы коррекции дозы при добавлении других психотропных лекарственных средств и/или ПАП приведены в таблице 6. Из-за риска развития сыпи начальная доза и темп последующего увеличения дозы не должны превышаться (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 4

Взрослые (в возрасте от 18 лет): рекомендуемая схема увеличения дозы до достижения поддерживающей стабилизационной суточной дозы при лечении биполярных расстройств

Схема лечения	1-я + 2-я недели	3-я + 4-я недели	5-я неделя	Целевая поддерживающая доза (6-я неделя)*
Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Данная схема лечения предполагает применение других лекарственных средств, которые не оказывают существенного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронидацию ламотриджина.	25 мг/сут (1 прием)	50 мг/сут (1 или 2 приема)	100 мг/сут (1 или 2 приема)	200 мг/сут – обычная целевая доза для достижения оптимального ответа (1 или 2 приема). В клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне 100–400 мг/сут.
Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина – см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Данная схема лечения предполагает применение вальпроата независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств.	12,5 мг/сут (по 25 мг через день)	25 мг/сут (1 прием)	50 мг/сут (1 или 2 приема)	100 мг/сут – обычная целевая доза для достижения оптимального ответа (1 или 2 приема). Максимальная доза 200 мг/сут может применяться в зависимости от клинического ответа.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Данная схема лечения не предполагает применения вальпроата, но предполагает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира.	50 мг/сут (1 прием)	100 мг/сут (2 приема)	200 мг/сут (2 приема)	300 мг/сут на 6-й неделе, при необходимости обычная целевая доза 400 мг/сут увеличивается на 7-й неделе для достижения оптимального ответа (2 приема)
Пациентам, которые принимают лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему увеличения дозы, рекомендуемую при одновременном применении ламотриджина с вальпроатом.

* Целевая поддерживающая доза изменяется в зависимости от клинического ответа.

Таблица 5

Взрослые (в возрасте от 18 лет): поддерживающая стабилизирующая суточная доза после отмены сопутствующих лекарственных средств для лечения биполярных расстройств

После достижения необходимой поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены в соответствии с приведёнными ниже схемами.

Схема лечения	Текущая поддерживающая доза ламотриджина (до прекращения приема)		1-я неделя (начинается с прекращения приема)	2-я неделя	3-я неделя и далее*
Прекращение приема вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от исходной дозы ламотриджина.
При прекращении применения вальпроата поддерживающую дозу следует удваивать, не превышая уровня увеличения более чем на 100 мг/неделю.	100 мг/сут		200 мг/сут	Поддерживать дозу 200 мг/сут (2 приема)
	200 мг/сут		300 мг/сут	400 мг/сут	Поддерживать дозу 400 мг/сут
Прекращение приема индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от исходной дозы ламотриджина.
Эта схема лечения используется при прекращении приема фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира.	400 мг/сут		400 мг/сут	300 мг/сут	200 мг/сут
	300 мг/сут		300 мг/сут	225 мг/сут	150 мг/сут
	200 мг/сут		200 мг/сут	150 мг/сут	100 мг/сут
Прекращение приема лекарственных средств, не оказывающих значительного ингибиторного или индукторного влияния на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Эта схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, не проявляющих значительного ингибиторного или индукторного влияния на глюкуронизацию ламотриджина.		Поддерживать целевую дозу, достигнутую в результате увеличения (200 мг/сут в 2 приема) (диапазон доз 100–400 мг/сут)
Для пациентов, принимающих лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), рекомендуемая схема лечения ламотриджином предусматривает начальное поддержание текущей дозы и последующую коррекцию дозы ламотриджина в зависимости от клинической эффективности.

* При необходимости дозу можно увеличить до 400 мг/сут.

Таблица 6

Взрослые (возрастом от 18 лет): коррекция суточной дозы при дополнительном назначении других препаратов для пациентов с биполярными расстройствами

Клинического опыта изменения дозировки ламотриджина при назначении других препаратов нет. Однако на основании данных о лекарственном взаимодействии могут быть рекомендованы следующие схемы.

Схема лечения	Текущая стабилизационная доза (до добавления)		1-я неделя (начинается с добавления)	2-я неделя	3-я неделя и далее
Добавление вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина.
Эту схему лечения следует использовать при добавлении вальпроата независимо от применения любых сопутствующих лекарственных средств.	200 мг/сут		100 мг/сут	Поддерживать дозу 100 мг/сут
	300 мг/сут		150 мг/сут	Поддерживать дозу 150 мг/сут
	400 мг/сут		200 мг/сут	Поддерживать эту дозу 200 мг/сут
Добавление индукторов глюкуронизации ламотриджина пациентам, не принимающим вальпроат (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), в зависимости от начальной дозы ламотриджина.
Эту схему лечения следует применять при добавлении нижеперечисленных препаратов без применения вальпроата: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритонавир.	200 мг/сут		200 мг/сут	300 мг/сут	400 мг/сут
	150 мг/сут		150 мг/сут	225 мг/сут	300 мг/сут
	100 мг/сут		100 мг/сут	150 мг/сут	200 мг/сут
Добавление лекарственных средств, не оказывающих существенного ингибиторного или индукторного влияния на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Эту схему лечения следует применять при добавлении других лекарственных средств, не оказывающих существенного ингибиторного или индукторного влияния на глюкуронизацию ламотриджина.		Поддерживать целевую дозу, полученную в результате увеличения (200 мг/сут; диапазон доз 100–400 мг/сут).
Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует использовать схему лечения, рекомендуемую для одновременного применения ламотриджина и вальпроата.

Отмена ламотриджина у пациентов с биполярными расстройствами

Согласно данным клинических исследований, при быстрой отмене ламотриджина по сравнению с плацебо не отмечалось увеличения частоты, степени тяжести или типа побочных реакций. Поэтому пациенты могут прекращать прием ламотриджина без постепенного снижения дозы.

Дети (до 18 лет)

Ламотриджин не рекомендуется для применения детям с биполярными расстройствами (до 18 лет), поскольку рандомизированные исследования по отмене препарата не продемонстрировали его значимой эффективности и показали повышение уровня суицидальности (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Общие рекомендации по дозировке ламотриджина для особых групп пациентов

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы

Применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) повышает клиренс ламотриджина примерно вдвое, что приводит к снижению уровня ламотриджина. После титрования может потребоваться применение более высоких поддерживающих доз ламотриджина (почти вдвое больших), чтобы достичь максимального терапевтического эффекта. В течение недели, когда препарат не принимался, наблюдалось двукратное повышение уровня ламотриджина. Дозозависимые побочные реакции не исключаются. Поэтому следует рассмотреть вопрос о применении контрацепции, не предусматривающей недели без приема препарата, в качестве терапии первого выбора (например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Начало приема гормональных контрацептивов пациентами, которые принимают поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ принимают индукторы его глюкуронизации

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо увеличить вдвое (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Рекомендуется, чтобы с момента начала приема гормональных контрацептивов доза ламотриджина увеличивалась на 50–100 мг/сут каждый неделю в соответствии с индивидуальной клинической реакцией. Увеличение дозы не должно превышать указанного уровня, если только по клинической реакции на лечение такое превышение не будет необходимо.

Измерение концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов может подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина сохраняется. При необходимости дозу следует адаптировать. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предусматривающие 1 неделю неактивного лечения (неделя без приема таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, т.е. с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Следует рассмотреть возможность применения контрацептивных препаратов, не предусматривающих неделю без приема таблеток, в качестве терапии первого выбора (например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ принимают препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо снизить на 50 % (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Рекомендуется постепенно снижать суточную дозу ламотриджина на 50–100 мг каждую неделю (не более 25 % от общей суточной дозы в неделю) в течение 3 недель, если только другие показания по индивидуальной клинической реакции не требуют иного.

Измерение концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов может подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина сохраняется. У женщин, желающих прекратить прием гормональных контрацептивов, предусматривающих 1 неделю неактивного лечения (неделя без приема таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, т.е. с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Образцы для оценки уровня ламотриджина после постоянного прекращения приема контрацептива не следует собирать в течение первой недели после прекращения его приема.

Начало терапии ламотриджином у женщин, которые уже принимают гормональные контрацептивы

Повышение дозы должно соответствовать рекомендациям по стандартной дозе, приведенным в таблицах.

Начало и прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина, а также принимают индукторы глюкуронизации ламотриджина

Коррекция рекомендуемой поддерживающей дозы ламотриджина не является обязательной.

Одновременное применение с атазанавиром/ритонавиром

Коррекция рекомендуемой дозы ламотриджина при его добавлении к существующей терапии атазанавиром/ритонавиром не является обязательной.

Пациентам, которые уже принимают поддерживающую дозу ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении атазанавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а при прекращении приема атазанавира/ритонавира — ее снижение.

Контроль уровня ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения атазанавира/ритонавира для определения необходимости коррекции дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром

Коррекция рекомендуемой дозы ламотриджина при его добавлении к существующей терапии лопинавиром/ритонавиром не является обязательной.

Пациентам, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении лопинавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а при прекращении применения лопинавира/ритонавира — ее снижение. Мониторинг ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения лопинавира/ритонавира для определения необходимости коррекции дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Коррекция дозы препарата в соответствии с рекомендованной схемой не является обязательной. Фармакокинетика ламотриджина у этой возрастной группы существенно не отличается от фармакокинетики у взрослых пациентов младше 65 лет (см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность

При применении ламотриджина пациентам с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальную дозу ламотриджина устанавливают в соответствии с назначаемыми сопутствующими лекарственными средствами; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительными нарушениями функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность

Начальную, наращиваемую и поддерживающую дозы следует снизить примерно на 50 % пациентам с умеренной (степень В по классификации Child-Pugh) и на 75 % — пациентам с тяжелой (степень С по классификации Child-Pugh) степенью печеночной недостаточности. Наращиваемую и поддерживающую дозы необходимо корректировать в зависимости от клинической реакции (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Действие ламотриджина как монотерапии для лечения детей до 2 лет или как дополнительной терапии для лечения детей до 1 месяца не изучалось. Эффективность и безопасность ламотриджина как дополнительной терапии при парциальных приступах у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены. Поэтому препарат не рекомендуется применять детям этой возрастной категории.

Ламотриджин не показан для применения детям (до 18 лет) с биполярным расстройством из-за отсутствия доказанной эффективности препарата и повышенного риска возникновения суицидальных мыслей (см. раздел «Особенности применения»).

Передозировка.

Симптомы и признаки

Имеются сообщения о случаях острой передозировки (при приеме доз, в 10–20 раз превышающих максимальные терапевтические дозы), включая летальные случаи. Симптомами передозировки были атаксия, нистагм, нарушение сознания, крупные эпилептические приступы и кома. Также у пациентов с передозировкой наблюдали удлинение интервала QRS на электрокардиограмме (задержка внутрижелудочковой проводимости) и удлинение интервала QT. Расширение комплекса QRS более чем на 100 мсек может быть связано с более тяжелой токсичностью.

Лечение

В случае передозировки пациента необходимо госпитализировать для проведения соответствующей поддерживающей терапии. Следует применить терапию, направленную на снижение абсорбции (активированный уголь), если это необходимо. Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями с учетом потенциального влияния на сердечную проводимость (см. раздел «Особенности применения»). Применение внутривенной липидной терапии можно рассмотреть для лечения кардиотоксичности, которая недостаточно реагирует на натрия бикарбонат. Опыт применения гемодиализа для лечения передозировки отсутствует. У шести добровольцев с почечной недостаточностью 20 % ламотриджина было выведено из организма за 4-часовой сеанс гемодиализа (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Побочные реакции.

Побочные реакции при показаниях к лечению эпилепсии и биполярных расстройств, основанные на имеющихся данных контролируемых клинических исследований и другого клинического опыта, указаны ниже. Категории частоты получены в ходе контролируемых клинических исследований (монотерапия эпилепсии (обозначены как †) и биполярного расстройства (обозначены как §)). Если категории частоты по клиническим данным исследований эпилепсии и биполярного расстройства различаются, применяется наименьшая частота. При отсутствии данных контролируемых клинических исследований категории частоты были получены из другого клинического опыта.

Для оценки частоты возникновения побочных эффектов использовалась следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто − кожные высыпания^5†§; нечасто – алопеция, реакции фоточувствительности; редко − мультиформная эритема, синдром Стивенса−Джонсона^§; очень редко − токсический эпидермальный некролиз, реакция на лекарственные средства с эозинофилией и системными проявлениями².

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень редко − гематологические отклонения¹ (включая нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию и агранулоцитоз), гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (см. раздел «Особенности применения»); частота неизвестна – лимфаденопатия¹, псевдолимфома.

Со стороны иммунной системы: очень редко − синдром гиперчувствительности²; частота неизвестна − гипогаммаглобулинемия.

Со стороны психики: часто − агрессивность, раздражительность; очень редко − тики (моторные и/или фонетические тики), галлюцинации и спутанность сознания; частота неизвестна – кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: очень часто − головная боль^§; часто − сонливость^†§, бессонница^†, головокружение^†§, тремор^†, тревожное состояние^§; нечасто − атаксия^†; редко – нистагм^†, асептический менингит (см. раздел «Особенности применения»); очень редко – неустойчивость, нарушения движений, обострение болезни Паркинсона³, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз^†, увеличение частоты приступов.

Со стороны органов зрения: нечасто − диплопия^†, нечеткость зрения^†; редко – конъюнктивит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто − тошнота^†, рвота^†, диарея^†, сухость во рту^§.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко − повышение показателей функциональных печеночных проб, нарушение функции печени⁴, печеночная недостаточность.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: частота неизвестна – тубулоинтерстициальный нефрит, синдром тубулоинтерстициального нефрита с увеитом.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – артралгия^§; очень редко − волчанкоподобные реакции.

Общие нарушения: часто − утомляемость^†, боль^§, боль в спине^§.

Описание отдельных побочных реакций

1 Гематологические отклонения и лимфаденопатия могут быть как связаны, так и не связаны с реакцией на лекарственные средства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) или синдромом гиперчувствительности (см. раздел «Особенности применения» и «Расстройства со стороны иммунной системы»).

2 Также сообщалось о высыпаниях как части этого синдрома, также известного как DRESS. Это состояние сопровождалось разнообразными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонения в показателях крови и нарушения функции печени и почек. Синдром может иметь различную степень тяжести и в редких случаях может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут появляться даже при отсутствии кожного высыпания. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно обследовать и, при отсутствии других причин, отменить прием ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»).

3 Эти реакции наблюдались в клинической практике при других клинических состояниях.

Отмечено, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона, а также имеются отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у пациентов без этого состояния.

4 Нарушение функции печени обычно ассоциируется с реакциями гиперчувствительности, однако описаны отдельные случаи без выраженных симптомов гиперчувствительности.

5 В клинических исследованиях у взрослых кожные высыпания наблюдались у 8–12 % пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5–6 % пациентов, принимавших плацебо. Высыпания стали причиной отмены препарата у 2 % пациентов. Кожные высыпания имели макулопапулезный характер, чаще всего возникали в течение восьми недель от начала лечения и исчезали после отмены ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о возникновении тяжелых потенциально опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и реакцию на лекарственные средства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Хотя большинство пациентов после отмены ламотриджина выздоравливают, у некоторых пациентов остаются необратимые рубцы; в редких случаях эти синдромы приводили к смерти (см. раздел «Особенности применения»).

Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с:

• высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы увеличения дозы при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»);
• одновременным применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Имеются сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, находящихся на длительной терапии ламотриджином. Механизм, с помощью которого ламотриджин влияет на костный метаболизм, не установлен.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере. По 3 или по 6 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Кусум Хелтхкер Пвт Лтд/
Kusum Healthcare Pvt Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

СП-289 (А), РИИКО Промышленная зона, Чопанки, Бхивади, округ Алвар (Раджастан), Индия/
SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.