Ламитрал

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛАМИТРИЛ (LAMITRIL)

Состав:

действующее вещество: ламотриджин (lamotrigine);

таблетки по 25 мг:

1 таблетка содержит ламотриджина 25 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, магния стеарат;

таблетки по 100 мг:

1 таблетка содержит ламотриджина 100 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, магния стеарат, краситель желтый Западный FCF (Е 110);

таблетки по 150 мг:

1 таблетка содержит ламотриджина 150 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, магния стеарат, краситель оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки 25 мг: таблетки белого или почти белого цвета в форме щита, с тиснением «Р 25» с одной стороны и с риской — с другой.

Таблетки 100 мг: таблетки светло-розового цвета (допускаются мелкие оранжевые вкрапления) в форме щита с тиснением «Р 100» с одной стороны и с риской — с другой.

Таблетки 150 мг: таблетки почти белого или слегка желтоватого цвета (допускаются мелкие светло-коричневые вкрапления) в форме щита, с тиснением «Р 150» с одной стороны и с риской — с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Ламотриджин. Код АТХ N03A X09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ламотриджин — это противосудорожный препарат, механизм действия которого связан с блокированием потенциалзависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации и подавлением избыточного высвобождения глутамата (аминокислоты, играющей важную роль в развитии эпилептического приступа).

Фармакокинетика.

После перорального приема препарат быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 часа.

Ламотриджин активно метаболизируется, основным метаболитом является N-глюкуронид. Средний период полувыведения у взрослых составляет 29 часов. Ламирил имеет линейный фармакокинетический профиль. Выводится в основном в виде метаболитов и частично в неизмененном виде, преимущественно с мочой. У детей период полувыведения короче, чем у взрослых.

Особые группы пациентов.

Дети.

Клиренс, приведенный к массе тела, у детей выше, чем у взрослых, с наибольшими показателями у детей в возрасте до 5 лет. Период полувыведения ламотриджина у детей, как правило, короче, чем у взрослых, со средним значением около 7 часов при одновременном применении с такими индукторами ферментов, как карбамазепин и фенитоин, и увеличением среднего значения до 45–50 часов при одновременном применении только с вальпроатом.

Пациенты пожилого возраста.

В исследовании, в котором участвовали как пожилые, так и молодые пациенты с эпилепсией, клиренс ламотриджина клинически значимо не изменялся. После применения однократных доз воображаемый клиренс снизился на 12 % — с 35 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 20 лет до 31 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 70 лет. Снижение после 48 недель лечения составило 10 %: с 41 мл/мин у молодых пациентов до 37 мл/мин у пожилых. Кроме того, фармакокинетика ламотриджина была изучена у 12 здоровых пожилых добровольцев, которым назначали однократную дозу 150 мг. Среднее значение клиренса у пожилых пациентов (0,39 мл/мин/кг) находилось в диапазоне средних значений клиренса (от 0,31 до 0,65 мл/мин/кг), полученных в 9 исследованиях у молодых пациентов после однократной дозы от 30 до 450 мг.

Пациенты с нарушением функции почек.

Однократная доза 100 мг ламотриджина была применена 12 добровольцам с хроническими нарушениями функции почек и 6 пациентам, проходившим гемодиализ. Средние значения воображаемого клиренса составили 0,42 мл/мин/кг (хронические нарушения функции почек), 0,33 мл/мин/кг (междиализный период) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмы крови составил 42,9 часа (хронические нарушения функции почек), 57,4 часа (междиализный период) и 13,0 часа (во время гемодиализа) по сравнению с 26,2 часа у здоровых добровольцев. Удаление ламотриджина за четырехчасовую сессию гемодиализа в среднем составило 20 % (от 5,6 до 35,1 %) от содержавшегося в организме количества препарата. Определение начальной дозы Ламирила для данной группы пациентов должно основываться на режиме приема противосудорожных препаратов; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным у пациентов со значительной функциональной почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции печени.

Фармакокинетическое исследование однократной дозы проводилось с участием 24 пациентов с различной степенью нарушения функции печени и 12 здоровых добровольцев в контрольной группе. Средние значения воображаемого клиренса ламотриджина составили 0,31, 0,24 и 0,10 мл/мин/кг у пациентов со степенью нарушения функции печени А, В и С (по классификации Чайлда—Пью) соответственно по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых добровольцев контрольной группы. Как правило, начальную, повышающую и поддерживающую дозы следует уменьшить примерно на 50 % у пациентов со средней степенью нарушения функции печени (степень В по классификации Чайлда—Пью) и на 75 % у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (степень С по классификации Чайлда—Пью). Повышающую и поддерживающую дозы необходимо корректировать в зависимости от реакции на лечение.

Клинические характеристики.

Показания.

Эпилепсия.

Взрослые и дети в возрасте от 13 лет

Для монотерапии и вспомогательной терапии эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы.

Приступы, связанные с синдромом Леннокса—Гасто. Ламиктал назначают в качестве вспомогательной терапии, однако при синдроме Леннокса—Гасто он может быть назначен как начальный противосудорожный препарат (ПСП).

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

Для вспомогательной терапии эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступов, связанных с синдромом Леннокса—Гасто.

Для монотерапии типичных абсансов.

Биполярные расстройства (взрослые).

Для профилактики депрессивных состояний у пациентов с биполярным расстройством I типа, у которых преобладают депрессивные состояния.

Ламиктал не показан для неотложной терапии маниакальных или депрессивных эпизодов.

Противопоказания.

Ламиктал противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к ламотриджину или к любому другому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Установлено, что уридин-5’-дифосфат-глюкуронилтрансфераза (УДГТ) — это фермент, ответственный за метаболизм ламотриджина.

Таким образом, препараты, которые индуцируют или ингибируют глюкуронидацию, могут влиять на клиренс ламотриджина. Индукторы фермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) сильного или умеренного действия, которые индуцируют УДГТ, также могут усиливать метаболизм ламотриджина.

Препараты, оказывающие клинически значимое влияние на метаболизм ламотриджина, приведены в таблице 1 ниже. Специальные рекомендации по дозировке этих лекарственных средств представлены в разделе «Способ применения и дозы».

Отсутствуют данные о том, что ламотриджин может вызывать клинически значимую стимуляцию или ингибирование ферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, однако этот эффект умеренный и не имеет существенных клинических последствий.

Таблица 1.

Влияние других лекарственных средств на глюкуронидацию ламотриджина

* Подробно про дозировку см. в подразделе «Общие рекомендации по дозировке Ламитрила для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы».

** Другие пероральные контрацептивы и гормональные заместительные препараты не изучались, однако они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина (см. подраздел «Общие рекомендации по дозировке Ламитрила для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы» — указания по дозировке для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, и подраздел «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения»).

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами (ПЭП) (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Вальпроат, который ингибирует глюкуронидацию ламотриджина, замедляет метаболизм ламотриджина и увеличивает средний период полувыведения примерно в 2 раза.

Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие ферменты цитохрома Р450, также индуцируют УГТ и, как следствие, ускоряют метаболизм ламотриджина.

Имеются сообщения о побочных явлениях со стороны центральной нервной системы, включая головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, получавших карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при снижении дозы карбамазепина. Подобный эффект был выявлен при исследовании ламотриджина и окскарбазепина у здоровых взрослых добровольцев, однако снижение дозы не изучалось.

В ходе исследования у здоровых взрослых добровольцев, получавших дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин, в свою очередь, не изменял метаболизм окскарбазепина.

В исследовании с участием здоровых добровольцев было установлено, что совместное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.

Согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, принимавших ламотриджин с габапентином, габапентин не изменяет клиренс ламотриджина.

Потенциальное лекарственное взаимодействие между леветирацетамом и ламотриджином изучалось путем оценки уровней концентраций обоих препаратов в сыворотке крови во время плацебо-контролируемых клинических исследований. Согласно этим данным, указанные препараты не изменяют фармакокинетику друг друга.

Стационарная концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при совместном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет.

Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотриджина. Прием ламотриджина увеличивает концентрацию топирамата на 15 %.

Согласно данным исследования, применение зонисамида (200–400 мг/сут) вместе с ламотриджином (150–500 мг/сут) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не оказывало существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

На концентрацию ламотриджина в плазме не влияло совместное применение лакозамида (200, 400 или 600 мг/сут) в плацебо-контролируемых клинических испытаниях у пациентов с частичными приступами. В объединенном анализе данных из трех плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых изучался дополнительный одновременный прием перампанела у пациентов с частичными и первичными генерализованными тонико-клоническими приступами, самая высокая исследованная доза перампанела (12 мг/сут) увеличивала клиренс ламотриджина менее чем на 10 %. Такой эффект не считается клинически значимым.

Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, контролируемые исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro подтвердили, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из их связей с белками.

Взаимодействие с другими психотропными веществами.

При одновременном приеме 100 мг/сут ламотриджина и 2 г глюконата лития, применяемого 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 пациентами, фармакокинетика лития не изменилась.

Многократные пероральные дозы бупропиона не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина в исследовании у 12 пациентов — лишь приводили к слабому повышению уровня глюкуронида ламотриджина.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев 15 мг оланзапина уменьшали площадь под кривой «концентрация — время» и Cmax ламотриджина в среднем на 24 % и 20 % соответственно. Такой высокий эффект в клинической практике встречается редко. 200 мг ламотриджина не влияют на фармакокинетику оланзапина.

Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг в сутки не вызывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме однократной дозы 2 мг в исследованиях с участием 14 здоровых взрослых добровольцев. При совместном применении 2 мг рисперидона вместе с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев наблюдалось возникновение сонливости по сравнению с 1 из 20 добровольцев при применении только рисперидона. Ни одного случая сонливости не было выявлено при применении только ламотриджина.

В клиническом исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, получавших ламотриджин (≥100 мг/сут), дозы арипипразола были увеличены с 10 мг/сут до 30 мг/сут в течение 7 дней и назначались еще в течение 7 дней. В целом наблюдалось приблизительно 10 % уменьшение Cmax и AUC ламотриджина. Не ожидается, что эффект таких изменений будет иметь клинические последствия.

Эксперименты in vitro показали, что на образование первичного метаболита ламотриджина, N-глюкуронида, лишь минимально может влиять амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным исследования метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, которые метаболизируются, в основном, с помощью CYP2D6. Результаты экспериментов in vitro также позволяют утверждать, что на клиренс ламотриджина вряд ли могут повлиять клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами.

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина.

В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев, принимавших таблетку с комбинацией «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг», было отмечено увеличение выведения ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, привело к уменьшению площади под кривой «концентрация — время» и Cmax ламотриджина в среднем на 52 % и 39 % соответственно. При условии недельного перерыва в применении контрацептива (так называемая неделя без контрацептива) концентрация ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала в течение недельного перерыва, достигая концентрации, которая была примерно в 2 раза выше, чем при совместном применении препаратов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов.

Согласно данным исследований, неизменная доза ламотриджина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, который является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива, у 16 женщин-добровольцев. Наблюдалось постоянное незначительное увеличение выведения левоноргестрела, что, в свою очередь, привело к уменьшению площади под кривой «концентрация—время» и Cmax левоноргестрела в среднем на 19 % и 12 % соответственно. Измерения уровня фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и эстрадиола в сыворотке крови в ходе исследования показали подавление яичниковой гормональной активности у некоторых женщин, хотя измерения уровня прогестерона в сыворотке крови показали, что не было никаких гормональных симптомов овуляции ни у одной из 16 женщин. Влияние изменений уровня сывороточных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и незначительного увеличения выведения левоноргестрела на овуляторную активность яичников неизвестно (см. подраздел «Общие рекомендации по дозировке Ламитрила для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы» — указания по дозировке для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, и подраздел «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения»). Влияние ламотриджина в суточной дозе более 300 мг не изучалось. Исследования других гормональных контрацептивов также не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев, принимавших рифампицин, увеличивался уровень выведения и уменьшался период полувыведения ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронидацию. Для пациентов, получающих сопутствующую терапию рифампицином, следует применять режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронидации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Согласно данным исследований с участием здоровых добровольцев, лопинавир/ритонавир примерно вдвое снижают плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронидации. Для лечения пациентов, уже применяющих лопинавир/ритонавир, следует соблюдать режим терапии, рекомендованный при применении ламотриджина и индукторов глюкуронидации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Согласно данным исследований с участием здоровых добровольцев, применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) уменьшало AUC и Cmax ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32 % и 6 % соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Согласно данным in vitro изучения влияния ламотриджина на органические катионные транспортеры 2 (ОКТ 2), ламотриджин, но не метаболит N(2)-глюкуронид, является ингибитором ОКТ 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные демонстрируют, что ламотриджин является ингибитором ОКТ 2 с показателем ИС50 53,8 мкМ (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие при проведении лабораторных тестов.

Сообщалось о взаимодействии ламотриджина с тестами, применяемыми для быстрого определения некоторых лекарственных средств в моче, результатом чего могут стать ложноположительные показатели, особенно при определении фенциклидина. Для подтверждения положительных результатов необходимо применять альтернативный более специфичный химический метод.

Особенности применения.

Кожные высыпания.

Аллель HLA-B*1502 у лиц азиатского (преимущественно китайского и тайского) происхождения связана с риском развития ССД/ТЕН при применении ламотриджина. Если анализ пациента на наличие аллеля HLA-B*1502 дает положительный результат, решение о применении ламотриджина следует тщательно взвесить.

В течение первых 8 недель после начала лечения ламотриджином может возникать побочное действие со стороны кожи в виде высыпаний. В большинстве случаев высыпания умеренные и исчезают без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, требовавших госпитализации и прекращения лечения Ламитролом. К ним относятся случаи высыпаний, потенциально угрожающих жизни, такие как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам, у которых ранее развивались синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) после применения ламотриджина, повторно назначать ламотриджин нельзя. У взрослых, которым применяли Ламитрол в рекомендованных дозах, частота тяжелых кожных высыпаний составляла приблизительно 1 на 500 пациентов с эпилепсией. Примерно в половине этих случаев диагностировался синдром Стивенса — Джонсона (1 на 1000).

Частота тяжелых кожных высыпаний у пациентов с биполярными расстройствами составляет 1 на 1000.

У детей риск возникновения серьезных кожных высыпаний выше, чем у взрослых.

По данным исследований, частота случаев высыпаний, приводивших к госпитализации, у детей варьируется от 1 на 300 до 1 на 100 пациентов.

У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачам следует учитывать возможность развития побочной реакции на препарат у детей, у которых появляются высыпания и лихорадка в течение первых 8 недель терапии.

Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением доз, рекомендованных в схеме увеличения дозировки при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также с одновременным применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

С осторожностью следует применять ламотриджин для лечения пациентов, у которых ранее возникала аллергия или высыпания при применении других противосудорожных препаратов, поскольку частота появления умеренных высыпаний после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза.

При появлении высыпаний на коже следует немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребенка) и прекратить прием Ламитрола, если нет доказательств, что кожные высыпания не связаны с приемом лекарственного средства. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если оно было прекращено из-за появления высыпаний вследствие предыдущего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.

Также сообщалось, что кожные высыпания являются частью синдрома гиперчувствительности, который сопровождается различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, изменения в крови, нарушения функции печени и асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром может иметь разные степени тяжести и редко может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и, при отсутствии других причин, прекратить прием Ламитрола.

В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит имеет обратимое течение, однако в некоторых случаях может возвращаться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина вызывает быстрое возвращение симптомов, которые часто имеют более тяжелый характер. Пациентам, которым ламотриджин был отменен в связи с появлением асептического менингита, повторно назначать ламотриджин нельзя.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Сообщалось о ГЛГ у пациентов, принимавших ламотриджин (см. раздел «Побочные реакции»). ГЛГ характеризуется такими признаками, как лихорадка, высыпания, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, высокий уровень ферритина в сыворотке крови, гипертриглицеридемия, нарушения функции печени и коагуляции. Симптомы возникают, как правило, в течение 4 недель после начала лечения. ГЛГ может быть опасным для жизни.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, связанных с ГЛГ, и о том, что им рекомендуется немедленно обратиться к врачу, если они почувствуют эти симптомы во время терапии ламотриджином.

Состояние пациентов, у которых развиваются признаки и симптомы ГЛГ, необходимо немедленно оценить и рассмотреть диагноз ГЛГ. Применение ламотриджина следует немедленно прекратить, если не может быть установлена альтернативная этиология.

Суицидальный риск.

У пациентов с эпилепсией могут возникать симптомы депрессии и/или биполярного расстройства. Имеются данные, что пациенты с эпилепсией и биполярным расстройством имеют повышенный суицидальный риск.

От 25 % до 50 % пациентов с биполярными расстройствами имеют хотя бы одну суицидальную попытку, и они могут испытывать усиление депрессии или появление суицидальных мыслей и поведения (суицидальность), независимо от того, применяли они препараты для лечения биполярного расстройства, включая Ламитрол, или нет.

При лечении пациентов с различными показаниями, включая эпилепсию, противосудорожными препаратами сообщалось о возникновении суицидальных мыслей и поведения. По данным метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением противосудорожных препаратов, включая ламотриджин, было выявлено некоторое увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, однако имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска при применении ламотриджина. Поэтому пациентов необходимо тщательно контролировать на наличие признаков суицидальных мыслей и поведения. При появлении таких признаков пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны обратиться за медицинской помощью.

Клиническое ухудшение при биполярном расстройстве.

За пациентами, которые лечатся Ламитролом по поводу биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (включая появление новых симптомов) и при суицидальности, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозировки. У некоторых пациентов, особенно у тех, кто имеет в анамнезе суицидальное поведение или мысли, у молодых и у пациентов, которые демонстрировали значительную суицидальную направленность до начала лечения, может быть повышен риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что потребует внимательного наблюдения во время лечения.

Пациентов (и лиц, ухаживающих за пациентами) следует предупредить о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью в случае ухудшения их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появления суицидальных мыслей/поведения или склонности к самоповреждению.

В этом случае следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим: возможно прекращение лечения у пациентов с признаками клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или суицидальными мыслями/поведением, особенно если эти симптомы тяжелые, возникают внезапно и не являются частью ранее существовавших симптомов.

Гормональные контрацептивы.

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина.

Получены данные, что комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг / левоноргестрел 150 мкг» увеличивает выведение ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, снижает уровень ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для достижения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев потребуется увеличить (путем титрации) поддерживающую дозу ламотриджина (в 2 раза). У женщин, которые еще не применяют препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже применяют гормональные контрацептивы (с еженедельным перерывом между курсами), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина в течение недельного перерыва. Это повышение будет больше, если дозу ламотриджина увеличить за день до или в течение недельного перерыва (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поэтому женщинам, которые начинают принимать пероральные контрацептивы или заканчивают курс применения пероральных контрацептивов, следует постоянно находиться под наблюдением врача, и в большинстве случаев им потребуется коррекция дозы ламотриджина.

Другие пероральные контрацептивы и гормональные препараты не изучались, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов.

По результатам клинического исследования взаимодействия, в котором участвовали 16 здоровых добровольцев, было выявлено незначительное увеличение выведения левоноргестрела и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови в случае, когда ламотриджин применяли одновременно с гормональными контрацептивами (комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг / левоноргестрел 150 мкг»). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Однако нельзя исключить возможность, что у некоторых пациентов, одновременно принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациентам следует своевременно сообщать о изменениях в менструальном цикле, например о появлении внезапного кровотечения.

Влияние ламотриджина на субстраты органических катионных транспортеров 2 (ОКТ 2).

Ламотриджин является ингибитором почечной канальцевой секреции через белки органических катионных транспортеров. Это может приводить к увеличению плазменного уровня некоторых препаратов, экскретируемых, главным образом, вышеуказанным путем. Поэтому применение Ламитрола с субстратами ОКТ 2, имеющими узкий терапевтический индекс, например с дофетилидом, не рекомендуется.

Дигидрофолатредуктаза.

Ламитрол является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении возможен его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении Ламитрола не наблюдалось существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах в течение 1 года и концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет.

Почечная недостаточность.

В исследованиях однократной дозы у пациентов с терминальными стадиями почечной недостаточности концентрации ламотриджина в плазме существенно не изменялись. Однако возможна кумуляция глюкуронидного метаболита. Поэтому при лечении пациентов с поражениями почек необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин.

Ламитрол не следует назначать пациентам, которые уже лечатся любым другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача.

ЭКГ по типу синдрома Бругада

Сообщалось о аритмогенной аномалии ST-T и появлении характерной схемы ЭКГ по типу синдрома Бругада у пациентов, получавших ламотриджин. Необходимо взвешенно подходить к назначению ламотриджина пациентам с синдромом Бругада.

Развитие у детей

Данных относительно влияния ламотриджина на рост, половое созревание, формирование когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций нет.

Эпилепсия.

Внезапное прекращение приема Ламитрола, как и других противосудорожных средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата (например, при появлении высыпаний), дозу Ламитрола следует уменьшать постепенно, не менее чем в течение 2 недель.

По данным научных публикаций, тяжелые эпилептические приступы могут вызывать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения Ламитролом.

Может наблюдаться значительное увеличение частоты возникновения приступов вместо улучшения состояния. Если у пациента более одного типа приступов, улучшение контроля над одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля над другим типом приступов.

Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы.

Имеются данные, что ответ на лечение ламотриджином в комбинации с индукторами ферментов является слабее, чем на лечение ламотриджином в комбинации с противосудорожными средствами, не индуцирующими ферменты. Причина этого неизвестна.

При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.

Биполярные расстройства.

Дети (до 18 лет)

Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных мыслей и поведения у детей (до 18 лет) с большими депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами.

Фертильность.

Применение Ламитрола в репродуктивных исследованиях на животных не нарушало фертильность. Данных о влиянии Ламитрола на фертильность у людей нет.

Тератогенность.

Ламитрол является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы. Теоретически существует риск врожденных пороков плода у человека, если женщина в период беременности лечится ингибиторами фолатов. Однако репродуктивные токсикологические исследования Ламитрола на животных в дозах, превышавших терапевтические дозы для людей, не выявили тератогенного эффекта.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны его применять.

Применение в период беременности или лактации.

Общий риск, связанный с приемом противосудорожных препаратов

Женщинам репродуктивного возраста необходима консультация специалиста. Следует пересмотреть возможность лечения противосудорожными препаратами, когда женщина планирует беременность. Если женщина получает лечение по поводу эпилепсии, необходимо избегать резкой отмены противосудорожных препаратов, поскольку это может привести к рецидиву эпилептических приступов и иметь серьезные последствия для женщины и плода. В любом случае следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку применение комбинированной терапии ПСЗ связано с повышением риска развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией, в зависимости от сопутствующих применяемых ПСЗ.

Риск, связанный с применением ламотриджина.

Беременность.

Многочисленные данные о беременных женщинах, получавших монотерапию ламотриджином в течение первого триместра беременности (более 8700), не указывают на существенное повышение риска возникновения серьезных врожденных пороков развития, включая расщелины губы и неба. Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность.

Если терапия Ламитролом считается необходимой во время беременности, рекомендуется его применение в минимальной возможной терапевтической дозе.

Ламотриджин оказывает легкое ингибирующее действие на дигидрофолатредуктазу и теоретически может повышать риск нарушения эмбриофетального развития вследствие снижения уровня фолиевой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты при планировании беременности и на ранних стадиях беременности.

Физиологические изменения во время беременности могут влиять на концентрацию ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении концентрации ламотриджина в плазме во время беременности с потенциальным риском потери контроля над приступами. После родов уровень ламотриджина может быстро повышаться с риском возникновения дозозависимых нежелательных явлений. Поэтому концентрации ламотриджина в сыворотке крови следует контролировать до, во время и после беременности, а также вскоре после родов. При необходимости следует адаптировать дозу для поддержания концентрации ламотриджина в сыворотке на том же уровне, что и до беременности, или адаптировать дозу в соответствии с клиническим ответом. Кроме того, после родов необходимо контролировать возникновение дозозависимых нежелательных явлений.

Период лактации.

Сообщалось, что ламотриджин проникает в грудное молоко в вариабельных концентрациях и уровни ламотриджина у новорожденных достигают 50 % от соответствующих уровней у матерей. Поэтому у некоторых грудных детей, находящихся на грудном вскармливании, уровень ламотриджина в сыворотке крови мог достигать уровней, при которых был возможен фармакологический эффект. Среди ограниченного количества новорожденных нежелательные явления не наблюдались.

Необходимо сопоставлять потенциальную пользу от грудного вскармливания и возможный риск развития нежелательных реакций у новорожденного. Если женщина, получающая лечение ламотриджином, решает кормить грудью, необходимо тщательно наблюдать за ребенком и отслеживать нежелательные явления, такие как седативный эффект, высыпания и снижение прироста массы тела.

Фертильность

Исследования на животных не выявили влияния ламотриджина на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

По данным двух исследований с участием добровольцев, эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движения глаз, управления телом, и субъективный седативный эффект не отличаются от такового при плацебо. При применении ламотриджина сообщалось о случаях головокружения и диплопии, поэтому пациентам следует сначала оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином, прежде чем садиться за руль автомобиля или работать с другими механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на антиэпилептические лекарственные средства, пациенту следует проконсультироваться с врачом относительно особенностей управления автомобилем в этих случаях.

Способ применения и дозы.

Ламитрал принимать перорально независимо от приема пищи.

Если рассчитанная доза ламотриджина (например, при лечении детей, страдающих эпилепсией, или пациентов с нарушением функции печени) не кратна целым таблеткам, вводимая доза должна соответствовать ближайшему меньшему количеству целых таблеток.

Повторное начало лечения.

Врачам следует оценить необходимость увеличения дозы до поддерживающей при возобновлении приема Ламитрала для пациентов, которые по любой причине прекратили его прием, поскольку риск развития серьезной сыпи связан с высокими начальными дозами и превышением доз, рекомендованных в схеме увеличения дозировки ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Чем больше промежуток времени после приема предыдущей дозы, тем больше внимания следует уделять увеличению дозы до поддерживающей. Если интервал с момента прекращения приема ламотриджина превышает пять периодов полувыведения, дозу Ламитрала следует повышать до поддерживающей в соответствии с существующей схемой.

Возобновление приема Ламитрала не рекомендуется для пациентов, прекративших его прием из-за сыпи, связанной с предыдущей терапией ламотриджином, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения явно превышает риск.

Эпилепсия.

Рекомендации по увеличению дозы и поддерживающие дозы для взрослых и детей в возрасте от 13 лет (таблица 2), а также для детей в возрасте от 2 до 12 лет (таблица 3) приведены ниже. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу и темп ее дальнейшего увеличения (см. раздел «Особенности применения»).

В случае прекращения применения сопутствующих ПЭП или добавления других ПЭП/лекарственных средств к схемам лечения, содержащим ламотриджин, следует учитывать влияние, которое они могут оказывать на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 2.

Рекомендуемые схемы лечения эпилепсии для взрослых и детей в возрасте от 13 лет.

Таблица 3.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет: рекомендуемая схема лечения эпилепсии (общая суточная доза в мг/кг массы тела/сутки).

Для обеспечения поддержания терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребёнка и корректировать дозу при изменении массы тела. Очень вероятно, что пациенты в возрасте от 2 до 6 лет будут нуждаться в поддерживающей дозе, близкой к верхней границе рекомендованного диапазона.

Если эпилептический контроль достигается с помощью добавочной терапии, применение сопутствующих ПАП можно отменить и продолжить монотерапию Ламитралом.

Дети в возрасте до 2 лет.

Данные об эффективности и безопасности применения ламотриджина в качестве добавочной терапии при частичных приступах у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет (см. раздел «Особенности применения») ограничены. Данные об использовании ламотриджина у детей в возрасте до 1 месяца отсутствуют. Поэтому Ламитрал не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 2 лет. Если на основании клинических показаний принято решение о терапии Ламитралом, см. раздел «Особенности применения».

Биполярное расстройство.

Рекомендуемое увеличение дозы и поддерживающие дозы для взрослых в возрасте от 18 лет приведены в таблицах ниже. Схема перехода включает увеличение дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизационной дозы в течение шести недель (таблица 4), после чего другие психотропные и/или противосудорожные препараты могут быть отменены при клинической целесообразности (таблица 5). Схемы коррекции дозы после добавочного назначения других психотропных средств и/или ПАП приведены в таблице 6. Из-за риска развития сыпи начальную дозу и скорость последующего повышения дозы превышать не следует (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 4.

Взрослые (в возрасте от 18 лет): рекомендуемая схема увеличения дозы до достижения поддерживающей стабилизационной суточной дозы при лечении биполярных расстройств

* Целевая поддерживающая доза изменяется в зависимости от клинического ответа.

Таблица 5.

Взрослые (в возрасте от 18 лет): поддерживающая стабилизирующая суточная доза после отмены сопутствующих лекарственных средств для лечения биполярных расстройств.

После достижения необходимой поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты можно отменять в соответствии с приведёнными ниже схемами.

* При необходимости дозу можно увеличить до 400 мг/сут.

Таблица 6.

Взрослые (в возрасте от 18 лет): коррекция суточной дозы при дополнительном назначении других препаратов пациентам с биполярными расстройствами.

Клинического опыта изменения дозировки ламотриджина при назначении других препаратов нет.

Однако на основании данных о взаимодействии лекарственных средств могут быть рекомендованы следующие схемы.

Отмена ламотриджина у пациентов с биполярными расстройствами.

Согласно данным клинических исследований, при быстрой отмене ламотриджина по сравнению с плацебо не отмечалось увеличение частоты, степени тяжести или типа побочных реакций. Поэтому пациенты могут прекращать прием Ламинала без постепенного снижения дозы.

Дети (до 18 лет).

Ламинал не рекомендуется для применения детям с биполярными расстройствами (до 18 лет), поскольку рандомизированные исследования по отмене не продемонстрировали его значимой эффективности и показали повышение уровня суицидальности (см. раздел «Особенности применения»).

Общие рекомендации по дозировке Ламинала для особых групп пациентов.

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы.

Применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) повышает клиренс ламотриджина примерно вдвое, что приводит к снижению уровня ламотриджина. После титрования может потребоваться применение более высоких поддерживающих доз ламотриджина (почти вдвое больших) для достижения максимального терапевтического эффекта. В течение недели, когда контрацептив не принимался, наблюдалось двукратное повышение уровня ламотриджина. Дозозависимые побочные реакции не исключаются. Поэтому следует рассмотреть вопрос о применении контрацепции, не предусматривающей недельный перерыв в приёме, как терапии первой линии (например, постоянный приём гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Начало приёма гормональных контрацептивов, если пациент принимает поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ принимает индукторы его глюкуронизации.

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо увеличить вдвое (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется, чтобы с момента начала приёма гормональных контрацептивов доза ламотриджина увеличивалась на 50–100 мг/сут каждый неделю в соответствии с индивидуальной клинической реакцией. Увеличение дозы не должно превышать указанного уровня, если только по клинической реакции на лечение такое превышение не будет необходимо.

Измерение концентрации ламотриджина в сыворотке до и после начала применения гормональных контрацептивов может подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. При необходимости дозу следует адаптировать. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предусматривающие одну неделю неактивного лечения (неделя без приёма таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приёма таблеток. Необходимо рассмотреть возможность применения контрацептивных препаратов, не предусматривающих недельный перерыв в приёме таблеток, как терапии первой линии (например, постоянный приём гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Прекращение приёма гормональных контрацептивов, если пациент уже принимает поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ принимает препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина.

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо снизить на 50 % (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется постепенно снижать суточную дозу ламотриджина на 50–100 мг в неделю (не более 25 % от общей суточной дозы в неделю) в течение 3 недель, если только другие показания по индивидуальной клинической реакции не требуют иного.

Измерение концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов может подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. У женщин, желающих прекратить приём гормональных контрацептивов, предусматривающих одну неделю неактивного лечения (неделя без приёма таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови должен проводиться в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приёма таблеток. Образцы для оценки уровня ламотриджина после постоянного прекращения приёма контрацептива не следует собирать в течение первой недели после прекращения его приёма.

Начало терапии ламотриджином, если женщина уже принимает гормональные контрацептивы.

Увеличение дозы должно соответствовать рекомендациям по стандартной дозе, приведённым в таблицах.

Начало и прекращение приёма гормональных контрацептивов, если пациент уже принимает поддерживающие дозы ламотриджина, а также ПРИНИМАЕТ индукторы глюкуронизации ламотриджина.

Корректировка рекомендованной поддерживающей дозы ламотриджина не требуется.

Одновременное применение с атазанавиром/ритонавиром.

Корректировка рекомендованной дозы ламотриджина при его добавлении к терапии атазанавиром/ритонавиром не требуется.

Пациентам, которые уже принимают поддерживающую дозу ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении атазанавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а при прекращении приёма атазанавира/ритонавира — её снижение.

Контроль уровня ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения атазанавира/ритонавира для определения необходимости корректировки дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром.

Корректировка рекомендованной дозы ламотриджина при его добавлении к терапии лопинавиром/ритонавиром не требуется.

Пациентам, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении лопинавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а при прекращении применения лопинавира/ритонавира — её снижение. Мониторинг ламотриджина в плазме следует проводить до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения лопинавира/ритонавира для определения необходимости корректировки дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).

Корректировка дозы препарата по рекомендованной схеме не требуется.

Фармакокинетика ламотриджина у этой возрастной группы существенно не отличается от фармакокинетики у взрослых пациентов в возрасте до 65 лет.

Почечная недостаточность.

При применении Ламинала пациентам с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальную дозу ламотриджина устанавливают в соответствии с сопутствующими назначенными лекарственными средствами; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительными нарушениями функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность.

Начальную, увеличиваемую и поддерживающую дозы следует снизить примерно на 50 % пациентам с умеренной (стадия В по классификации Чайлда—Пью) и на 75 % пациентам с тяжелой (стадия С по классификации Чайлда—Пью) степенью печеночной недостаточности. Увеличиваемую и поддерживающую дозы необходимо корректировать в зависимости от клинической реакции.

Дети.

Действие ламотриджина в качестве монотерапии у детей до 2 лет или в качестве дополнительной терапии у детей до 1 месяца не изучалось. Эффективность и безопасность ламотриджина в качестве дополнительной терапии при парциальных приступах у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены. Поэтому препарат не рекомендуется применять детям этой возрастной категории.

Ламотриджин не показан для применения детям (до 18 лет) с биполярным расстройством из-за того, что эффективность препарата не была установлена, а также в связи с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей (см. раздел «Особенности применения»).

Передозировка.

Симптомы и признаки

Имеются сообщения о случаях острой передозировки (при приёме доз, превышавших максимальные терапевтические дозы в 10–20 раз), включая летальные случаи. Симптомами передозировки были атаксия, нистагм, нарушение сознания, крупные эпилептические приступы и кома. Также при передозировке сообщалось о расширении комплекса QRS (замедление внутрижелудочкового проведения). Расширение комплекса QRS более чем на 100 мс может быть связано с более тяжёлой токсичностью.

Лечение

При передозировке пациента следует госпитализировать и провести соответствующую поддерживающую терапию. При необходимости следует провести терапию, направленную на снижение абсорбции (активированный уголь). Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями, принимая во внимание потенциальное влияние на сердечную проводимость (см. раздел «Особенности применения»). Применение внутривенной липидной терапии можно рассмотреть для лечения кардиотоксичности, недостаточно реагирующей на натрия бикарбонат. Опыт применения гемодиализа для лечения передозировки отсутствует. У шести добровольцев с почечной недостаточностью 20% ламотриджина было выведено из организма в течение 4-часового сеанса гемодиализа (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Побочные реакции.

Побочные реакции при лечении эпилепсии и биполярных расстройств, о которых известно из данных контролируемых клинических исследований и другого клинического опыта, указаны в таблице ниже. Частоту реакций определяли в ходе контролируемых клинических исследований [монотерапия при эпилепсии (обозначены как †) и биполярном расстройстве (обозначены как §)]. Если частота по клиническим данным исследований эпилепсии и биполярного расстройства различается, указывается наименьшая частота. При отсутствии данных контролируемых клинических исследований частоту определяли на основании другого клинического опыта.

Категории частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

1 Гематологические отклонения и лимфаденопатия могут быть как связанными, так и не связанными с синдромом гиперчувствительности (см. «Расстройства со стороны иммунной системы»).

2 Также сообщалось о высыпаниях как части синдрома гиперчувствительности, который сопровождался различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонения в показателях крови и нарушения функции печени. Синдром может иметь различную степень тяжести и в отдельных случаях может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут появляться даже при отсутствии кожного высыпания. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно обследовать и, при отсутствии других причин, отменить прием Ламитротила.

3 Эти реакции наблюдались в клинической практике при других клинических состояниях.

Отмечено, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона, также имеются отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хорее-атетозе у пациентов без этого состояния.

4 Нарушения функции печени обычно ассоциируются с реакциями гиперчувствительности, однако описаны отдельные случаи без выраженных симптомов гиперчувствительности.

5 В клинических исследованиях у взрослых кожное высыпание наблюдалось у 8–12 % пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5–6 % пациентов, принимавших плацебо. Высыпание было причиной отмены препарата у 2 % пациентов. Кожное высыпание имело макулопапулезный характер, чаще всего возникало в течение восьми недель с начала лечения и исчезало после отмены Ламитротила (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о возникновении тяжелых потенциально опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса—Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лиелла) и реакцию на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Хотя большинство пациентов после отмены ламотриджина выздоравливают, у некоторых пациентов остаются необратимые рубцы; в редких случаях эти синдромы приводили к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

Общий риск возникновения кожного высыпания, очевидно, тесно связан с:

• высокими начальными дозами ламотриджина и превышением доз, рекомендованных в схеме увеличения дозирования при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»);

• одновременным применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Также сообщалось, что кожное высыпание является частью синдрома гиперчувствительности, который сопровождается различными системными симптомами (см. «Расстройства со стороны иммунной системы»).

Имеются сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, находящихся на длительной терапии ламотриджином. Механизм влияния ламотриджина на костный метаболизм не установлен.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке.

Упаковка.

Таблетки по 25 мг по 30 таблеток во флаконах.

Таблетки по 100 мг или 150 мг по 60 таблеток во флаконах.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Фармасайнс Инк. / Pharmascience Inc.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек Н4Р 2Т4, Канада/

6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.