Кветиксол xr: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Кветиксол XR (Quetixol XR)

Состав:

действующее вещество: кветиапина фумарат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, пролонгированного действия содержит кветиапина фумарат, эквивалентный кветиапину 50 мг, 150 мг, 200 мг, 300 мг или 400 мг;

вспомогательные вещества: гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, цитрат натрия безводный, стеарат магния, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль 400, полисорбат 80;

для таблеток по 50 мг и 300 мг – оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172);

для таблеток по 200 мг – оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

50 мг: таблетки овальной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, коричневого цвета, с тиснением «Q50» на одной стороне;

150 мг: таблетки овальной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с тиснением «Q150» на одной стороне;

200 мг: таблетки овальной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с тиснением «Q200» на одной стороне;

300 мг: таблетки овальной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета, с тиснением «Q300» на одной стороне;

400 мг: таблетки овальной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с тиснением «Q400» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические средства. Код АТС N05A H04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Кветиапин — атипичный антипсихотический препарат. Кветиапин и его активный метаболит норкветиапин взаимодействуют с различными типами нейромедиаторных рецепторов. Кветиапин и норкветиапин обладают высокой селективностью к серотониновым (5-НТ2) и допаминовым D1 и D2-рецепторам в головном мозге. Именно эта комбинация рецепторного антагонизма с большей селективностью к 5-НТ2-рецепторам по сравнению с D2-рецепторами считается определяющей клинические антипсихотические эффекты и низкую склонность к экстрапирамидным побочным симптомам кветиапина по сравнению с типичными антипсихотическими препаратами. Кветиапин и норкветиапин также обладают высоким сродством к гистаминергическим и α1-адренергическим рецепторам, но меньшим сродством к α2-адренорецепторам и серотониновым 5-НТ1А-рецепторам. Кветиапин не обладает сродством к мускариновым холинергическим рецепторам или бензодиазепиновым рецепторам, в то время как норкветиапин имеет умеренное или высокое сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов, что может объяснять антихолинергические (мускариновые) эффекты.

Ингибирование норкветиапином норэпинефринового транспортера (NET), а также частичная агонистическая активность на 5HT1A-рецепторы могут способствовать терапевтической эффективности препарата Кветиксол XR в качестве антидепрессанта.

Фармакодинамические эффекты.

Известно, что кветиапин активен в тестах на антипсихотическую активность, таких как условно-рефлекторное избегание. Кветиапин блокирует агонистическое действие дофамина, что подтверждается результатами оценки поведенческих реакций или электрофизиологических исследований, а также увеличивает концентрацию метаболитов дофамина, нейрохимическую экспрессию блокады D2-рецепторов.

Известно, что в ходе доклинических исследований, оценивающих склонность к развитию экстрапирамидных симптомов, кветиапин демонстрировал атипичный профиль активности и отличался от стандартных антипсихотических препаратов. Длительное применение кветиапина не приводило к гиперчувствительности допаминовых D2-рецепторов. Кветиапин в дозах, эффективных для блокады допаминовых D2-рецепторов, вызывал лишь слабую каталепсию.

При длительном введении кветиапина была продемонстрирована селективность к лимбической системе, проявлявшаяся способностью блокировать деполяризацию в А10 мезолимбических нейронах, но не в А9 нигростриатных нейронах, содержащих дофамин.

Клиническая безопасность

Известно, что при лечении кветиапином возможно дозозависимое снижение уровня гормонов щитовидной железы.

Существующие данные плацебо-контролируемых исследований с участием пожилых пациентов, страдающих психозом, связанным с деменцией, показывают, что частота нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы на 100 пациенто-лет в группе кветиапина не была выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Катаракта

Данные клинического исследования по оценке катаракктогенного потенциала кветиапина (200–800 мг/сут) по сравнению с рисперидоном (2–8 мг/сут) у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством показали, что процент пациентов с повышенным помутнением хрусталика не был выше в группе пациентов, принимавших кветиапин (4 %), по сравнению с теми, кто получал рисперидон (10 %), при применении препарата не менее 21 месяца.

Фармакокинетика.

Всасывание

Кветиапин хорошо абсорбируется после перорального применения. Максимальная концентрация (Tmax) кветиапина и норкветиапина в плазме крови достигается примерно через 6 часов после приема Кветиксола XR. Пиковые молярные концентрации активного метаболита норкветиапина в равновесном состоянии составляют 35 % от таковых, наблюдаемых для кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина является линейной и пропорциональной дозе до 800 мг включительно при применении 1 раз в сутки. При сравнении одинаковых общих суточных доз Кветиксола XR, принимаемых 1 раз в сутки, с Кветиксолом немедленного высвобождения (фумарат кветиапина немедленного высвобождения), принимаемым 2 раза в сутки, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) была одинаковой, а максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) была на 13 % ниже в равновесном состоянии. При сравнении Кветиксола XR с Кветиксолом немедленного высвобождения AUC метаболита норкветиапина была ниже на 18 %.

В ходе исследования, в котором изучали влияние пищи на биодоступность кветиапина, было установлено, что продукты с высоким содержанием жиров вызывают статистически значимое повышение Cmax и AUC Кветиксола XR примерно на 50 % и 20 % соответственно. Нельзя исключить, что эффект пищи с высоким содержанием жиров на лекарственную форму может быть выше. Легкая пища не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC кветиапина. Кветиксол XR рекомендуется принимать 1 раз в сутки натощак.

Распределение

К белкам плазмы крови связывается примерно 83 % кветиапина.

Метаболизм

Кветиапин активно метаболизируется в печени. Использование радиоактивно меченого кветиапина выявило, что менее 5 % кветиапина не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой или калом.

Выведение

Период полувыведения (t1/2) кветиапина и норкветиапина составляет приблизительно 7 и 12 часов соответственно. Примерно 73 % радиоактивной метки выводится с мочой и 21 % — с калом. С мочой выводится менее 5 % общей радиоактивности средней молярной фракции дозы свободного кветиапина и активного метаболита норкветиапина у человека.

Особые популяции

Пол

Фармакокинетика кветиапина у женщин и мужчин не отличается.

Пациенты пожилого возраста

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30–50 % ниже, чем у пациентов в возрасте 18–65 лет.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,73 м²) средний клиренс кветиапина в плазме крови снижается примерно на 25 %, однако индивидуальные значения клиренса остаются в пределах диапазона, характерного для здоровых лиц.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с поражением печени (компенсированный алкогольный цирроз) средний клиренс кветиапина в плазме крови снижается примерно на 25 %. Поскольку в печени происходит широкий метаболический распад кветиапина, у пациентов с нарушениями функции печени может увеличиваться концентрация кветиапина в плазме крови, поэтому для пациентов этой группы может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Кветиксол XR показан для лечения:

шизофрении, включая профилактику возникновения рецидива у пациентов со стабильным течением шизофрении, получавших поддерживающую терапию Кветиксолом XR;
биполярного расстройства, в частности:
- для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве;
- для лечения тяжелых депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве;
- для профилактики рецидива заболевания у пациентов с биполярным расстройством с маниакальными или депрессивными эпизодами, при которых лечение кветиапином является эффективным;
в качестве дополнительной терапии при тяжелых депрессивных эпизодах у пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР), у которых зафиксирована субоптимальная реакция на монотерапию антидепрессантами; перед началом терапии врач должен тщательно изучить профиль безопасности Кветиксола XR (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
Одновременный прием ингибиторов цитохрома Р450 3А4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку кветиапин оказывает действие преимущественно на центральную нервную систему (ЦНС), его следует с осторожностью применять в комбинации с другими препаратами, обладающими схожим действием, а также с алкоголем.

Кветиапин следует с осторожностью применять одновременно с серотонинергическими лекарственными средствами, такими как ингибиторы МАО, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСиН) или трициклические антидепрессанты, поскольку повышается риск развития серотонинового синдрома — потенциально опасного для жизни состояния (см. раздел «Особенности применения»).

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, получающим другие препараты, обладающие антихолинергическими (мускариновыми) эффектами (см. раздел «Особенности применения»).

CYP 3А4 является ключевым ферментом, участвующим в метаболизме кветиапина, опосредуемом цитохромом Р450. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев одновременное применение кветиапина (25 мг) с кетоконазолом (ингибитором CYP 3А4) приводило к повышению AUC кветиапина в 5–8 раз. Таким образом, одновременное применение кветиапина с ингибиторами CYP 3А4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок в течение периода лечения кветиапином.

В ходе исследования многократного применения дозы с целью оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (известным индуктором печеночного фермента), одновременное применение карбамазепина значительно повышало клиренс кветиапина. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (измеряемую по AUC) до уровня, составлявшего в среднем 13 % от экспозиции при применении одного кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался более выраженный эффект. В результате этого взаимодействия возможно снижение концентрации в плазме крови, поэтому для каждого пациента в зависимости от клинической реакции следует рассмотреть необходимость увеличения дозы препарата Кветиксол XR. Одновременное применение кветиапина с фенитоином (еще одним индуктором микросомального фермента) приводит к повышению клиренса кветиапина до 450 %. Пациентам, принимающим индуктор печеночного фермента, начинать терапию кветиапином можно только в случае, если врач считает, что польза от применения кветиапина превышает риски, связанные с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, что любые изменения в приеме индуктора должны быть постепенными. Доза кветиапина может быть снижена при отмене фенитоина, карбамазепина или других индукторов печеночных ферментов или при замене препарата на препарат, не обладающий индуцирующим действием на микросомальные ферменты печени (например, натрия вальпроат) (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика кветиапина незначительно изменялась после его одновременного применения с антидепрессантами имипрамином (известным ингибитором CYP 2D6) или флуоксетином (известным ингибитором CYP 3А4 и CYP 2D6).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с рисперидоном или галоперидолом. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина приводит к повышению клиренса кветиапина примерно на 70 %.

Фармакокинетика кветиапина не изменялась после одновременного применения с циметидином.

Фармакокинетика лития не изменялась при его одновременном применении с кветиапином. Имеются данные, что в рандомизированном исследовании продолжительностью 6 недель при сравнении комбинации лития с кветиапином и плацебо с кветиапином у взрослых пациентов, страдающих острым маниакальным состоянием, наблюдалось повышение частоты случаев развития экстрапирамидных явлений (особенно тремора), сонливости и увеличения массы тела в группе с добавлением лития по сравнению с группой с добавлением плацебо.

В фармакокинетике натрия вальпроата и кветиапина не отмечалось клинически значимых изменений при их одновременном применении. В ретроспективном исследовании с участием детей и подростков, получавших натрия вальпроат, кветиапин или комбинацию этих препаратов, увеличение числа случаев лейкопении и нейтропении наблюдали в группе, принимавшей оба препарата, по сравнению с группами, получавшими эти лекарственные средства по отдельности.

Исследования взаимодействия с сердечно-сосудистыми препаратами не проводились.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, нарушающими электролитный баланс или удлиняющими интервал QT.

У пациентов, принимавших кветиапин, отмечались случаи ложноположительных результатов иммуноферментного анализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода.

Особенности применения.

Поскольку препарат Кветиксол XR показан для лечения нескольких показаний, следует тщательно рассмотреть профиль безопасности препарата с учетом установленного конкретному пациенту диагноза и дозы, которую он принимает.

Долгосрочная эффективность и безопасность сопутствующей терапии для пациентов с БАР не оценивались, однако изучались долгосрочная эффективность и безопасность монотерапии препаратом для взрослых пациентов.

Дети

Кветиапин не рекомендуется для применения детям и подросткам в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных о его применении в этой возрастной группе. Клинические исследования кветиапина показали, что, помимо известного профиля безопасности, определенного для взрослых (см. раздел «Побочные реакции»), частота некоторых нежелательных явлений выше у детей, чем у взрослых (повышенный аппетит, повышение уровня пролактина в сыворотке крови, рвота, ринит, синкопе), или могут иметь различные осложнения у детей и подростков (экстрапирамидные симптомы и раздражительность), а также определялось повышение артериального давления, которое ранее не наблюдалось в ходе исследований с участием взрослых пациентов. Кроме этого, у детей и подростков наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.

Следует также отметить, что отсроченное влияние лечения кветиапином на рост и половое созревание не изучалось в течение периода более 26 недель. Долгосрочное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.

Известно, что во время плацебо-контролируемых клинических исследований кветиапина с участием пациентов детского возраста лечение кветиапином сопровождалось повышенной, по сравнению с плацебо, частотой экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у пациентов, которых лечили по поводу шизофрении, биполярной мании и депрессии (см. раздел « Побочные реакции»).

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия ассоциирована с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Такой риск сохраняется до установления выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых недель лечения или дольше, за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать до появления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может возрастать на ранних стадиях выздоровления.

Кроме того, необходимо учитывать потенциальный риск возникновения событий, связанных с суицидом, после внезапного прекращения лечения кветиапином из-за известных факторов риска при заболевании, по поводу которого проводится лечение.

Другие психические заболевания, по поводу которых назначают кветиапин, также могут ассоциироваться с повышенным риском связанных с суицидом явлений. Кроме того, эти заболевания могут присутствовать одновременно с депрессивными эпизодами. Следовательно, при лечении других психических расстройств следует применять такие же меры предосторожности, которые соблюдают при лечении депрессивных эпизодов.

Пациенты с событиями, связанными с суицидом, в анамнезе или те, кто демонстрирует значительную степень суицидальных мыслей до начала лечения, имеют повышенный риск суицидальных мыслей или суицидальных попыток и нуждаются в тщательном мониторинге во время лечения. Известно, что мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований с применением антидепрессивных лекарственных средств с участием взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения на фоне лечения антидепрессантами по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.

Тщательное наблюдение за пациентами, в частности за теми, кто имеет высокий риск, должно сопровождаться медикаментозной терапией, особенно в начале лечения и при последующих изменениях дозы. Пациентов (и тех, кто за ними ухаживает) необходимо предупредить о необходимости мониторинга клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов.

В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами при биполярных расстройствах повышенный риск возникновения событий, связанных с суицидом, наблюдали у молодых пациентов (в возрасте до 25 лет), которых лечили кветиапином, по сравнению с теми, которых лечили плацебо (3,0 % по сравнению с 0 % соответственно).

В клинических исследованиях с участием пациентов с БАР частота явлений, связанных со суицидом, у молодых пациентов (в возрасте до 25 лет) составляла 2,1 % (3/144) в группе, которой применяли кветиапин, и 1,3 % (1/75) в группе плацебо. Популяционный ретроспективный анализ применения кветиапина при лечении пациентов с БАР выявил повышение риска самоповреждений и суицида у пациентов в возрасте от 24 до 64 лет без самоповреждений в анамнезе во время применения кветиапина с другими антидепрессантами.

Метаболический риск

С учетом изменений, наблюдавшихся во время клинических исследований, касательно показателей массы тела, глюкозы крови (см. гипергликемия) и липидов существует вероятность риска ухудшения метаболического профиля у отдельных пациентов, при котором следует назначить соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Ортостатическая гипотензия

Лечение кветиапином сопровождалось ортостатической гипотензией и сопутствующим головокружением (см. раздел «Побочные реакции»), что, подобно сонливости, обычно возникает в период титрования дозы. Эти явления могут способствовать увеличению частоты случайных травм (падений), особенно среди пациентов пожилого возраста. Поэтому пациентам следует рекомендовать быть осторожными, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.

Кветиксол следует с осторожностью применять пациентам с установленными сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к гипотензии.

Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начальный период постепенного увеличения дозы. Если это произойдет, необходимо уменьшить дозу или скорость постепенного увеличения дозы. Режим медленного титрования может быть рассмотрен для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Судороги

Не было разницы между частотой возникновения судорог у пациентов, которые принимали кветиапин, и у тех, кто принимал плацебо. Нет данных о частоте возникновения судорог у пациентов с судорожными расстройствами в анамнезе. Как и при лечении другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется быть осторожными при назначении препарата пациентам с судорогами в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

ЭПС

Известно, что в ходе плацебо-контролируемых исследований кветиапин ассоциировался с повышением частоты возникновения ЭПС по сравнению с плацебо у взрослых пациентов, которые получали лечение при тяжелых депрессивных эпизодах, связанных с биполярным расстройством (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение кветиапина ассоциировалось с развитием акатизии, которая характеризовалась субъективно неприятным или вызывающим дистресс беспокойством и потребностью двигаться, что нередко сопровождалось неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Эти явления с большей вероятностью наблюдаются в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы пациентам, у которых развиваются такие симптомы, может им навредить.

Поздняя дискинезия

При появлении признаков и симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы или прекращения применения препарата.

Симптомы поздней дискинезии могут ухудшаться и возникать даже после прекращения терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Сонливость и головокружение

Лечение кветиапином связано со сонливостью и подобными симптомами, такими как седация (см. раздел «Побочные реакции»). В ходе клинических исследований сообщалось о том, что во время лечения пациентов с биполярной депрессией такие симптомы обычно возникали в течение первых 3 дней лечения и были преимущественно от легких до умеренных по интенсивности. В отношении пациентов с биполярной депрессией, у которых возникает сонливость, может потребоваться наблюдение в течение 2 недель после появления сонливости или до тех пор, пока симптомы не исчезнут, или может возникнуть необходимость рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Синдром ночного апноэ

Зарегистрировано возникновение синдрома ночного апноэ у пациентов, которые принимали кветиапин, поэтому следует с осторожностью применять кветиапин пациентам, которые имеют синдром ночного апноэ в анамнезе или находятся в группе риска его развития (например, пациенты с избыточной массой тела/ожирением, пациенты мужского пола, пациенты, которые получают сопутствующую терапию препаратами, которые угнетают ЦНС).

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с лечением антипсихотическими препаратами, включая кветиапин (см. раздел «Побочные реакции»). Клинические проявления включают гипертермию, изменение психического состояния, ригидность мышц, вегетативную нестабильность и повышение уровня креатинфосфокиназы. В таком случае следует прекратить применение препарата и начать соответствующее лечение.

Серотониновый синдром

Одновременное применение лекарственного средства Кветиксол XR и других серотонинергических лекарственных средств, таких как ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) или трициклические антидепрессанты, может привести к серотониновому синдрому – потенциально опасному для жизни состоянию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если сопутствующее лечение другими серотонинергическими лекарственными средствами является клинически оправданным, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при повышении дозы. Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния, нестабильность вегетативной нервной системы, нервно-мышечные нарушения и/или желудочно-кишечные симптомы.

При подозрении на серотониновый синдром следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении терапии в зависимости от тяжести симптомов.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз

Известно, что в ходе исследований с применением кветиапина возникала тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 0,5 × 109/л). Большинство случаев тяжелой нейтропении возникали в течение нескольких месяцев после начала терапии кветиапином. Очевидной дозозависимости нет. В постмаркетинговом периоде сообщали о случаях тяжелой нейтропении со смертельным исходом. Возможные факторы риска возникновения нейтропении включают снижение числа лейкоцитов, которое наблюдалось ранее, и наличие в анамнезе нейтропении, вызванной лекарственными средствами. Имели место случаи агранулоцитоза у пациентов без предшествующих факторов риска. Применение кветиапина пациентам с количеством нейтрофилов < 1,0 × 109/л следует прекратить. Необходимо наблюдать за пациентами на выявление у них симптомов инфекции и следить за количеством нейтрофилов (пока оно не будет превышать 1,5 × 109/л).

Следует рассматривать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно в случае отсутствия очевидных влияющих факторов, а также у пациентов с лихорадкой неясного генеза, и проводить соответствующие клинические мероприятия.

Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщить о появлении симптомов, которые характерны для агранулоцитоза или инфекции (например, повышение температуры, слабость, вялость или боль в горле), в любой период лечения кветиапином, а также следует своевременно осуществлять мониторинг количества лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов, особенно при отсутствии провоцирующих факторов.

Антихолинергические (мускариновые) эффекты

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, имеет умеренную или высокую сродность к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. Это приводит к возникновению побочных реакций, отражающих антихолинергические эффекты при применении кветиапина в рекомендованных дозах, при одновременном применении кветиапина и других препаратов, которые имеют антихолинергические эффекты, и в условиях передозировки. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам, которые получают лекарственные средства, проявляющие антихолинергические (мускариновые) эффекты. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с задержкой мочи, значительной гипертрофией предстательной железы, кишечной непроходимостью, повышенным внутриглазным давлением или закрытоугольной глаукомой, которые имеются у пациента на момент лечения или в анамнезе (см. разделы «Фармакологические свойства», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Передозировка» и «Побочные реакции»).

Отмена приема препарата

Острые симптомы отмены приема препарата, такие как бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность, были описаны после внезапной отмены кветиапина. Поэтому рекомендованная постепенная отмена приема препарата в течение периода не менее одной-двух недель (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействия

См. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Одновременное применение кветиапина с мощными индукторами печеночного фермента, такими как карбамазепин или фенитоин, существенно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может уменьшить его эффективность. Лечение кветиапином пациентов, которые получают индуктор печеночного фермента, можно начинать только в том случае, если врач считает, что польза от применения препарата превышает риски от отмены индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения применения индуктора происходили постепенно. Если необходимо, следует заменить его на неиндуктор (например, натрия вальпроат).

Влияние на массу тела

Во время лечения кветиапином сообщали о увеличении массы тела, которую при применении антипсихотических препаратов следует контролировать и корректировать надлежащим образом в соответствии с рекомендациями по применению антипсихотиков (см. раздел «Побочные реакции»).

Гипергликемия

В редких случаях сообщали о появлении гипергликемии и/или развитии или обострении сахарного диабета, который иногда сопровождался кетоацидозом или комой, включая несколько случаев со смертельным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях эти явления возникали у пациентов с увеличенной массой тела, что могло быть влияющим фактором. Рекомендуется осуществлять адекватный клинический контроль в соответствии с соответствующими рекомендациями по применению антипсихотических средств. За пациентами, которым проводится лечение любым антипсихотическим средством, включая кветиапин, необходимо проводить наблюдение для выявления возможных признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а за пациентами с сахарным диабетом или факторами риска развития сахарного диабета необходимо проводить регулярное наблюдение для выявления возможного ухудшения контроля глюкозы. Необходимо регулярно контролировать массу тела.

Липиды

Описаны случаи увеличения уровня триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина, а также уменьшения уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (см. раздел «Побочные реакции»). При изменении уровня липидов необходимо проводить лечение в соответствии с клиническими показаниями.

Увеличение интервала QT

При проведении клинических исследований и применении кветиапина в соответствии с инструкцией не отмечалось стойкого увеличения абсолютной величины интервала QT. В пострегистрационном периоде удлинение интервала QT было зафиксировано при приеме терапевтических доз препарата (см. раздел «Побочные реакции») и при передозировке (см. раздел «Передозировка»). Как и в случае с другими антипсихотиками, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или пациентам с удлиненным интервалом QT в семейном анамнезе. В случае назначения кветиапина одновременно с препаратами, которые увеличивают интервал QT, или другими нейролептиками, необходимо соблюдать осторожность (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью (ЗСН), гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кардиомиопатия и миокардит

Были сообщения о возникновении кардиомиопатии и миокардита при приеме кветиапина в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с подозрением на кардиомиопатию или миокардит следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения кветиапином.

Тяжелые нежелательные кожные реакции

В связи с лечением кветиапином сообщали о очень редких случаях тяжелых кожных побочных реакций со стороны кожи (SCAR), в том числе синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформная эритема и кожные реакции на лекарственное средство, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут нести угрозу жизни или иметь летальный исход.

SCAR обычно проявляются как сочетание таких симптомов: обширная кожная сыпь, которая может сопровождаться зудом или образованием пустул, эксфолиативный дерматит, лихорадка, лимфаденопатия и эозинофилия или нейтрофилия. Большинство из этих реакций возникали в течение 4 недель после начала терапии кветиапином, а некоторые случаи DRESS-синдрома отмечались в течение 6 недель после начала терапии кветиапином. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на такие тяжелые кожные реакции, следует немедленно отменить прием кветиапина и рассмотреть альтернативное лечение.

Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией

Кветиапин не одобрен для лечения психоза, связанного с деменцией.

У пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотиков наблюдалось повышение почти в 3 раза риска возникновения нежелательных цереброваскулярных явлений. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен для других антипсихотиков или для других категорий пациентов. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с наличием факторов риска развития инсульта.

Согласно данным мета-анализа атипичных антипсихотиков известно, что пациенты пожилого возраста, страдающие психозом, связанным с деменцией, составляют группу повышенного риска летального исхода по сравнению с плацебо. Однако согласно данным двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследований применения кветиапина в одинаковых популяциях (средний возраст 83 года, диапазон 56–99 лет) летальность у пациентов, которые лечились кветиапином, составляла 5,5 % по сравнению с 3,2 % в плацебо-группе. Летальность у пациентов во время исследований была по разным причинам, что является ожидаемым для этой популяции пациентов.

Пациенты пожилого возраста с болезнью Паркинсона/паркинсонизмом

Ретроспективное исследование популяционного уровня, изучавшее применение кветиапина для лечения пациентов с БАР, показало повышенный риск летального исхода у пациентов в возрасте от 65 лет во время применения кветиапина. Эта связь не была отмечена при исключении из исследования пациентов с болезнью Паркинсона. Необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам пожилого возраста с болезнью Паркинсона.

Дисфагия

При применении кветиапина отмечалась дисфагия (см. раздел «Побочные реакции»). Следует с осторожностью применять кветиапин пациентам, которым угрожает риск аспирационной пневмонии.

Запоры и непроходимость кишечника

Запор является фактором риска развития кишечной непроходимости. При применении кветиапина были зарегистрированы случаи запора и непроходимости кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти сообщения включают сообщения о летальных случаях у пациентов, которые имеют более высокий риск развития кишечной непроходимости, включая тех пациентов, которые получают одновременно несколько лекарственных средств, которые снижают перистальтику кишечника, и/или могут не сообщить о симптомах запора. Пациентов с кишечной непроходимостью/илеусом следует контролировать путем тщательного мониторинга и оказания неотложной медицинской помощи.

Эффекты со стороны печени

В случае появления желтухи применение кветиапина необходимо прекратить.

Венозная тромбоэмболия (ВТЕ)

На фоне применения антипсихотических средств отмечались случаи ВТЕ. Поскольку у пациентов, которые применяют антипсихотические средства, часто присутствуют приобретенные факторы риска развития ВТЕ, все возможные факторы риска появления ВТЕ следует определить до и во время лечения кветиапином и принять профилактические меры.

Панкреатит

В клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде сообщали о случаях панкреатита. В постмаркетинговых сообщениях указывалось, что многие пациенты имели факторы, которые, как известно, связаны с панкреатитом, такие как повышение уровня триглицеридов, желчные камни и употребление алкоголя.

Дополнительная информация

Данные о применении кветиапина в комбинации с дивальпроэксом или литием при маниакальных эпизодах умеренной или тяжелой степени являются ограниченными, однако комбинированная терапия переносилась хорошо (см. раздел «Побочные реакции»). Эти данные показали аддитивный эффект на 3-й неделе лечения.

Нерациональное применение и злоупотребление

Сообщали о случаях нерационального применения и злоупотребления препаратом. Следует с осторожностью назначать кветиапин пациентам, которые в анамнезе имеют злоупотребление алкоголем и наркотиками.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

I триместр

Имеется лишь небольшой объем опубликованных данных о влиянии кветиапина на беременность (то есть приблизительно 300–1000 исходов беременности), включая индивидуальные отчеты и некоторые обсервационные исследования, которые не свидетельствуют о повышенном риске возникновения пороков развития в результате лечения кветиапином. Однако, основываясь на всех имеющихся данных, невозможно сделать однозначный вывод. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, поэтому кветиапин следует назначать только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

III триместр

Применение антипсихотических препаратов (включая кветиапин) в течение III триместра беременности может привести к возникновению у новорожденных побочных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены, которые могут варьировать по тяжести и продолжительности после родов. Были сообщения об ажитации, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройствах питания. Следовательно, новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.

Период кормления грудью

Основываясь на очень ограниченных данных из опубликованных отчетов о выделении кветиапина с грудным молоком человека, известно, что кветиапин проникает в грудное молоко, хотя степень такого проникновения неизвестна. В связи с отсутствием достоверных данных необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или отмене терапии препаратом Кветиксол XR с учетом пользы лечения для матери и пользы от грудного вскармливания для ребенка.

Фертильность

Влияние кветиапина на фертильность человека не оценивалось. Эффекты, связанные с повышением уровня пролактина, наблюдались у крыс, хотя они не имеют прямого отношения к человеку.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

С учетом того, что препарат главным образом действует на ЦНС, кветиапин может негативно влиять на виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания. Поэтому пациентам не рекомендуется управлять автомобилем или другими механизмами, пока не будет определена индивидуальная чувствительность к такому влиянию.

Способ применения и дозы.

Для каждого показания существуют различные схемы дозирования. Следует убедиться, что пациенту назначена доза, соответствующая его состоянию. Кветиксол XR следует применять 1 раз в сутки натощак. Таблетки следует глотать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая.

Взрослые пациенты

Для лечения шизофрении и маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени при биполярном расстройстве

Препарат Кветиксол XR следует применять не менее чем за 1 час до приема пищи. Начальная суточная доза составляет 300 мг в 1-е сутки и 600 мг — во 2-е сутки. Рекомендуемая суточная доза — 600 мг, однако при клинических основаниях дозу можно повысить до 800 мг в сутки. Дозу следует корректировать в пределах диапазона эффективных доз — от 400 мг до 800 мг в сутки — в зависимости от клинической эффективности и переносимости. Для поддерживающей терапии при шизофрении коррекция дозы не требуется.

Для лечения биполярных депрессивных эпизодов

Препарат Кветиксол XR следует применять перед сном. Общая суточная доза в первые четыре дня лечения составляет: 50 мг (в 1-е сутки), 100 мг (во 2-е сутки), 200 мг (в 3-и сутки) и 300 мг (в 4-е сутки). Рекомендуемая суточная доза — 300 мг. В клинических исследованиях дополнительных преимуществ в группе применения дозы 600 мг по сравнению с группой 300 мг не наблюдалось. Доза 600 мг может быть эффективной для отдельных пациентов. Дозы выше 300 мг должен назначать врач, имеющий опыт лечения биполярных расстройств. Клинические исследования показывают, что при возникновении проблем, связанных с непереносимостью препарата, у отдельных пациентов следует рассмотреть возможность снижения дозы до минимальной — 200 мг.

Для профилактики рецидивов при биполярном расстройстве

Для предотвращения последующих маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых наблюдался ответ на применение Кветиксола XR при неотложном лечении биполярного расстройства, должны продолжать лечение препаратом Кветиксол XR в той же назначенной дозе перед сном. Дозу Кветиксола XR можно корректировать в диапазоне от 300 до 800 мг/сут, в зависимости от клинической эффективности и переносимости у каждого отдельного пациента. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применялись наименьшие эффективные дозы.

Для дополнительной терапии биполярных депрессивных эпизодов при БДР

Кветиксол XR следует принимать перед сном. Начальная суточная доза составляет 50 мг в 1-е и 2-е сутки, 150 мг — в 3-и и 4-е сутки. В ходе краткосрочных исследований комбинированной терапии (с амитриптилином, бупропионом, циталопрамом, дулоксетином, эсциталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином и венлафаксином) антидепрессивный эффект наблюдался при применении доз 150 мг/сут и 300 мг/сут, а при монотерапии — при дозе 50 мг/сут в краткосрочных исследованиях. При применении более высоких доз препарата возрастает риск развития побочных реакций. Поэтому врач должен убедиться, что применяется наименьшая эффективная доза, начиная с дозы 50 мг/сут. Необходимость увеличения дозы с 150 до 300 мг/сут должна основываться на оценке состояния конкретного пациента.

Перевод с препарата Кветиксол, таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества

Для удобства дозирования пациентов, получающих отдельные дозы препарата Кветиксол (таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества), можно перевести на Кветиксол XR в эквивалентной общей суточной дозе, принимаемой 1 раз в сутки. Для обеспечения поддержания клинического ответа может потребоваться период титрации дозы.

Пациенты пожилого возраста

Как и другие антипсихотики и антидепрессанты, Кветиксол XR следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста, особенно в начале лечения и в период подбора дозы. Может потребоваться более медленная титрация дозы Кветиксола XR, а суточная терапевтическая доза может быть ниже, чем у более молодых пациентов. Средний плазменный клиренс кветиапина у лиц пожилого возраста был снижен на 30–50 % по сравнению с более молодыми пациентами. Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с дозы 50 мг/сут. Дозу можно постепенно увеличивать на 50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинической эффективности и переносимости у каждого отдельного пациента.

Пациентам пожилого возраста с депрессивными эпизодами при БДР прием следует начинать с дозы 50 мг/сут в 1–3 сутки, увеличивая дозу до 100 мг/сут в 4-е сутки и до 150 мг/сут в 8-е сутки. Необходимо применять наименьшую эффективную дозу, начиная с 50 мг/сут. Если, исходя из оценки конкретного пациента, требуется увеличение дозы до 300 мг/сут, это не следует делать ранее чем через 22 дня лечения.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше с депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве безопасность и эффективность применения препарата не изучались.

Нарушения функции почек

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Нарушения функции печени

Кветиапин активно метаболизируется в печени. Поэтому препарат Кветиксол XR следует применять с осторожностью у пациентов с известными нарушениями функции печени, особенно в начальный период подбора дозы. Лечение пациентов с нарушением функции печени следует начинать с дозы 50 мг/сут. Дозу можно увеличивать с шагом 50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинической эффективности и переносимости у каждого отдельного пациента.

Дети

Кветиксол XR не рекомендуется для применения у детей из-за отсутствия данных, подтверждающих его эффективность у этой возрастной группы.

Передозировка

Симптомы

В целом симптомы и проявления передозировки, о которых сообщалось, были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия, артериальная гипотензия и антихолинергические эффекты.

Передозировка может привести к удлинению интервала QT, судорогам, эпилептическому статусу, рабдомиолизу, угнетению дыхания, задержке мочи, спутанности сознания, бреду и/или возбуждению, коме и летальному исходу. У пациентов с уже существующими тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями риск развития эффектов передозировки может быть повышен (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение

Специфического антидота к кветиапину не существует. При тяжелом отравлении следует рассмотреть необходимость применения различных мер и рекомендуются процедуры интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких, мониторинг и поддержание функции сердечно-сосудистой системы.

На основании данных опубликованной литературы, пациентов с делирием, возбуждением и антихолинергическим синдромом можно лечить введением физостигмина (1–2 мг) под непрерывным ЭКГ-мониторингом. Однако данное лечение не рекомендуется в качестве стандартного из-за потенциальных негативных эффектов физостигмина на сердечную проводимость. Физостигмин можно применять только при отсутствии нарушений ЭКГ. Противопоказано применение физостигмина при нарушениях ритма, блокадах сердца любой степени или расширении комплекса QRS.

При тяжелой передозировке возможно промывание желудка (после интубации, если пациент без сознания), но не позднее чем через 1 час после приема препарата; возможно применение активированного угля.

При стойкой артериальной гипотензии, вызванной передозировкой кветиапина, лечение следует проводить с использованием соответствующих мер, таких как внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметиков.

Следует избегать применения адреналина и допамина, поскольку бета-стимуляция может ухудшить состояние при артериальной гипотензии на фоне альфа-блокады, вызванной кветиапином.

Требуется тщательный медицинский контроль и мониторинг до полного восстановления пациента.

При передозировке кветиапина с пролонгированным высвобождением наблюдается седативный эффект и проведение импульса на максимальном уровне с длительным восстановлением нормального состояния, в отличие от последствий передозировки препаратов, содержащих кветиапин с немедленным высвобождением.

При передозировке кветиапина с пролонгированным высвобождением сообщалось о возможном формировании желудочного фармакобезоара; у таких пациентов следует провести соответствующую диагностическую визуализацию содержимого желудка. Обычное промывание желудка может оказаться неэффективным при удалении инородных тел из желудка из-за липкой консистенции массы, напоминающей жевательную резинку.

В некоторых случаях было проведено успешное эндоскопическое удаление фармакобезоара.

Побочные реакции.

При приеме кветиапина наиболее часто сообщали о таких нежелательных реакциях (10 %): сонливость, головокружение, сухость во рту, головная боль, симптомы отмены (прекращение применения), повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови, повышение уровня общего холестерина в сыворотке крови (преимущественно ЛПНП-холестерина), снижение уровня ЛПВП-холестерина, увеличение массы тела, снижение уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

Как и при применении других антипсихотических средств, применение кветиапина сопровождалось увеличением массы тела, синкопе, злокачественным нейролептическим синдромом, лейкопенией и периферическими отеками.

Частоту побочных реакций определяли следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту невозможно определить на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – снижение уровня гемоглобина²²; часто – лейкопения^1,28, снижение количества нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов²⁷; нечасто – нейтропения¹, тромбоцитопения, анемия, снижение количества тромбоцитов¹³; редко – агранулоцитоз²⁶.

Со стороны иммунной системы: нечасто – повышенная чувствительность (включая аллергические реакции кожи); очень редко – анафилактическая реакция⁵.

Со стороны эндокринной системы: часто – гиперпролактинемия¹⁵, снижение общего Т4²⁴, снижение свободного Т4²⁴, снижение общего Т3²⁴, повышение ТТГ²⁴; нечасто – снижение свободного Т3²⁴, гипотиреоз²¹; очень редко – нарушение секреции антидиуретического гормона.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто – повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови^10,30, повышение общего холестерина (особенно ЛПНП-холестерина)^11,30, снижение уровня ЛПВП^17,30, увеличение массы тела^8,30; часто – повышение аппетита, повышение уровня глюкозы до величин, характерных для гипергликемии^6,30; нечасто – гипонатриемия¹⁹, сахарный диабет^1,5, обострение диабета; редко – метаболический синдром²⁹.

Со стороны психики: часто – аномальные сновидения и ночные кошмары, суицидальные мысли и поведение²⁰; редко – сомнамбулизм и связанные с ним реакции, такие как разговоры во сне и связанные со сном пищевые расстройства.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение^4,16, сонливость^2,16, головная боль, экстрапирамидные симптомы^1,21; часто – дизартрия; нечасто – судороги¹, синдром беспокойных ног, поздняя дискинезия^1,5, потеря сознания^4,16.

Со стороны сердца: часто – тахикардия⁴, ощущение сердцебиения²³; нечасто – удлинение интервала QT^1,12,18, брадикардия³²; частота неизвестна – кардиомиопатия и миокардит.

Со стороны сосудов: часто – ортостатическая гипотензия^4,16; редко – венозная тромбоэмболия¹; частота неизвестна – инсульт³³.

Со стороны органов зрения: часто – нечеткость зрения.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто – одышка²³; нечасто – ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – сухость во рту; часто – запор, диспепсия, рвота²⁵; нечасто – дисфагия⁷; редко – панкреатит¹, кишечная непроходимость/илеус.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение уровня трансаминаз (аланинаминотрансфераза³ (АЛТ), гамма-глутамилтрансфераза³ (гамма-ГТ) в сыворотке крови; нечасто – повышение уровня аспартатаминотрансферазы³ (АСТ) в сыворотке крови; редко – желтуха⁵, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко – ангионевротический отек⁵, синдром Стивенса-Джонсона⁵; частота неизвестна – токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез, кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS); кожный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко – рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – задержка мочеиспускания.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: частота неизвестна – синдром отмены у новорожденных³¹.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – сексуальная дисфункция; редко – приапизм, галакторея, отеки молочных желез, нарушение менструального цикла.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – симптомы отмены (прекращение применения)^1,9; часто – легкая астения, периферические отеки, раздражительность, лихорадка; редко – злокачественный нейролептический синдром¹, гипотермия.

Лабораторные показатели: редко – повышение уровня креатинфосфокиназы в крови¹⁴.

Примечания:

1 см. раздел «Особенности применения»;

2 сонливость может отмечаться в первые две недели лечения и обычно исчезает при длительном применении кветиапина;

3 бессимптомное повышение (сдвиг от нормы до >3 × ВГН в любой момент) уровней трансаминаз (АЛТ, АСТ) или гамма-ГТ наблюдали у некоторых пациентов при применении кветиапина (такие повышения были, как правило, обратимыми при продолжении лечения кветиапином);

4 как и другие антипсихотические лекарственные средства, блокирующие α1-адренергические рецепторы, кветиапин может часто вызывать ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и у некоторых пациентов – потерей сознания, особенно в период подбора начальной дозы (см. раздел «Особенности применения»);

5 подсчет частоты этих побочных реакций проводили только на основании данных постмаркетингового применения кветиапина;

6 уровень глюкозы в крови натощак ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после приема пищи ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л) как минимум в одном случае;

7 увеличение частоты возникновения дисфагии при применении кветиапина по сравнению с плацебо наблюдалось только в ходе клинических исследований биполярной депрессии;

8 основано на увеличении массы тела >7 % по сравнению с исходной, возникает преимущественно в первые недели терапии у взрослых;

9 симптомы отмены, которые наблюдались чаще всего в ходе краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, в которых оценивали симптомы отмены: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность; частота этих реакций значительно снижалась через неделю после прекращения лечения;

10 уровень триглицеридов ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет), как минимум в одном случае;

11 уровень холестерина ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет) как минимум в одном случае;

повышение уровня ЛПНП-холестерина ≥30 мг/дл (≥0,769 ммоль/л) возникало очень часто; среднее значение среди пациентов с таким повышением составило 41,7 мг/дл (1,07 ммоль/л);

12 см. текст ниже;

13 тромбоциты ≤100×10⁹/л как минимум в одном случае;

14 согласно сообщениям о побочных реакциях в клинических исследованиях, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови не связано с злокачественным нейролептическим синдромом;

15 уровень пролактина (пациенты в возрасте >18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у мужчин; >30 мкг/л (>1304,34 пкмоль/л) у женщин – в любой момент;

16 может привести к падениям;

17 ЛПВП-холестерин: <40 мг/дл (1,025 ммоль/л) у мужчин; <50 мг/дл (1,282 ммоль/л) у женщин – в любой момент;

18 количество пациентов, у которых изменялась продолжительность интервала QTc с <450 мс до ≥450 мс с увеличением на ≥30 мс, в плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина; среднее изменение и количество пациентов, имевших сдвиг до клинически значимого уровня, были сопоставимы в группах кветиапина и плацебо;

19 сдвиг от >132 ммоль/л до ≤132 ммоль/л по крайней мере при одном обследовании;

20 о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщали во время терапии кветиапином или сразу после прекращения лечения препаратом (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»);

21 см. раздел «Фармакологические свойства»;

22 снижение уровня гемоглобина до ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у мужчин, ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) у женщин, по крайней мере при одном обследовании наблюдалось у 11 % пациентов, получавших кветиапин, во всех исследованиях, включая открытые; для этих пациентов среднее максимальное снижение уровня гемоглобина в любой момент составило 1,50 г/дл;

23 эти события часто возникали на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или наличия сердечных/респираторных заболеваний;

24 на основании отклонения от нормального исходного уровня до потенциально клинически значимого значения в любой момент после начала во всех исследованиях; отклонение общего Т4, свободного Т4, общего Т3 и свободного Т3 составило <0,8 × НГН (пкмоль/л), а отклонение ТТГ составило >5 мМО/л в любой момент;

25 согласно увеличению частоты случаев рвоты у пациентов пожилого возраста (≥65 лет);

26 на основании отклонений уровня нейтрофилов от >1,5×10⁹/л от базового до <0,5×10⁹/л в любой момент в ходе лечения и на основании пациентов с тяжелой нейтропенией (<0,5×10⁹/л) и инфекцией во всех клинических исследованиях кветиапина (см. раздел «Особенности применения»);

27 основано на отклонении от нормального исходного уровня до потенциально клинически значимого значения в любой момент после начала во всех исследованиях; отклонение эозинофилов составило >1×10⁹ клеток/л в любой момент;

28 основано на отклонении от нормального исходного уровня до потенциально клинически значимого значения в любой момент после начала во всех исследованиях; отклонение лейкоцитов составило ≤3×10⁹ клеток/л в любой момент;

29 согласно сообщениям о побочных реакциях по поводу метаболического синдрома из всех клинических исследований кветиапина;

30 в ходе клинических исследований у некоторых пациентов наблюдали ухудшение более чем одного из метаболических факторов: массы тела, уровня глюкозы в крови и уровня липидов (см. раздел «Особенности применения»);

31 см. раздел «Применение в период беременности или лактации»;

32 может возникнуть во время или незадолго до начала терапии и ассоциироваться с гипотензией и/или потерей сознания; частота возникновения основана на сообщениях о побочных реакциях по поводу брадикардии и связанных с ней явлений, наблюдавшихся во всех клинических исследованиях кветиапина;

33 на основании данных одного ретроспективного нерандомизированного эпидемиологического исследования.

При применении нейролептиков сообщали о случаях удлинения интервала QT на ЭКГ, желудочковой аритмии, аритмии типа torsade de pointes, внезапной необъяснимой смерти, остановки сердца; такие эффекты являются класс-специфичными.

Сообщали о тяжелых кожных нежелательных реакциях (SCAR), включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), в связи с лечением кветиапином.

Дети. Указанные выше побочные реакции, наблюдавшиеся у взрослых, имеют место и у детей. Ниже обобщены побочные реакции с более высокой частотой возникновения в этой возрастной группе пациентов или которые не наблюдались у взрослых пациентов.

Частоту побочных реакций определяли следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Со стороны эндокринной системы: очень часто – повышение уровня пролактина¹.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто – повышение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто – экстрапирамидные симптомы^3,4; часто – потеря сознания.

Со стороны сосудов: очень часто – повышение артериального давления².

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто – ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – рвота.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – раздражительность³.

Примечания:

1 уровни пролактина (пациенты <18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у мужчин; >26 мкг/л (>1130,428 пкмоль/л) у женщин в любой момент; менее 1 % пациентов имели повышение уровня пролактина >100 мкг/л;

2 на основании отклонений выше клинически значимых границ (адаптированные критерии Национального института охраны здоровья) или повышения >20 мм рт. ст. для систолического или >10 мм рт. ст. для диастолического артериального давления в любой момент, согласно данным краткосрочных (3–6 недель) плацебо-контролируемых исследований с участием детей и подростков;

3 частота соответствует такой, что наблюдалась у взрослых, но раздражительность может быть связана с различными клиническими проявлениями у детей и подростков по сравнению со взрослыми;

4 см. раздел «Фармакологические свойства».

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Лекарственное средство не требует специальных температурных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Меркле ГмбХ /Merckle GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Граф-Арко-Штрассе 3, Донауталь, Ульм, Баден-Вюртемберг, 89079, Германия / Graf-Arco-Strasse 3, Donautal, Ulm, Baden-Wuerttemberg, 89079, Germany.