Кветипин

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КВЕТИАПИН (QUETIAPIN)

Состав:

действующее вещество: кветиапин;

1 таблетка содержит 25 мг или 100 мг, или 200 мг, или 300 мг кветиапина (в форме фумарата кветиапина);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, кальция фосфат дигидрат двуосновный, магния стеарат;

оболочка таблеток 25 мг: полиэтиленгликоль, диоксид титана (Е 171), гидроксипропилметилцеллюлоза, оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172);

оболочка таблеток 100 мг: полиэтиленгликоль, диоксид титана (Е 171), гидроксипропилметилцеллюлоза, оксид железа желтый (Е 172);

оболочка таблеток 200 мг и 300 мг: полиэтиленгликоль, гидроксипропилметилцеллюлоза, диоксид титана (Е 171), тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 25 мг – круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, персикового цвета, с маркировкой «Р» или гладкие с одной стороны и с маркировкой «25» с другой стороны;

таблетки 100 мг – круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, желтого цвета, с маркировкой «Р» или гладкие с одной стороны и с маркировкой «100» с другой стороны;

таблетки 200 мг – круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета, с маркировкой «Р» или гладкие с одной стороны и с маркировкой «200» с другой стороны;

таблетки 300 мг – продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета, с маркировкой «Р» или гладкие с одной стороны и с маркировкой «300» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические средства. Кветиапин. Код АТХ N05A H04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кветиапин является производным дибензотиазепина, обладающим нейролептическим действием. Кветиапин и его активный метаболит N-дезалкилкветиапин взаимодействуют с целым рядом рецепторов нейромедиаторов. Остается неясным, какой вклад в фармакологический эффект препарата вносит N-дезалкилированный метаболит.

Кветиапин обладает аффинностью к серотониновым рецепторам головного мозга 5НТ2 и 5НТ1А (in vitro Ki составляет 288 и 557 нМ соответственно) и дофаминовым рецепторам D1 и D2 (in vitro Ki составляет 558 и 531 нМ соответственно). Считается, что данное сочетание рецепторного антагонизма при относительной избирательности взаимодействия с рецепторами 5НТ2 по сравнению с D2 лежит в основе клинических антипсихотических свойств препарата, а также относительно низкой частоты развития экстрапирамидных симптомов. Кветиапин также проявляет высокую аффинность к гистаминовым рецепторам Н1 (in vitro Ki составляет 10 нМ) и адренергическим рецепторам альфа1 (in vitro Ki составляет 13 нМ) при более низкой аффинности к адренергическим рецепторам альфа2 (in vitro Ki составляет 782 нМ). Кветиапин не связывается с холинергическими мускариновыми и бензодиазепиновыми рецепторами.

N-дезалкилкветиапин аналогично кветиапину проявляет аффинность к серотониновым рецепторам головного мозга 5НТ2 и дофаминовым рецепторам D1 и D2.

Кроме того, подобно кветиапину, N-дезалкилкветиапин проявляет высокую аффинность к серотониновым рецепторам 5НТ1, гистаминергическим и адренергическим рецепторам альфа1 при более низкой аффинности к адренергическим рецепторам альфа2.

Фармакокинетика.

В клинически значимом диапазоне доз фармакокинетика кветиапина и N-дезалкилкветиапина является линейной. Кинетика кветиапина у мужчин и женщин, у курящих и некурящих, не отличается.

Всасывание. Кветиапин при пероральном применении хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. При исследовании с препаратом, меченным радиоактивными изотопами, показано, что примерно 73 % выделяется с мочой и 21 % — с калом в течение одной недели. Биодоступность кветиапина практически не изменяется при приеме препарата с пищей, при этом значения Сmax и AUC увеличиваются на 25 % и 15 % соответственно. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 2 часа после перорального применения. Молярная концентрация активного метаболита N-дезалкилкветиапина в равновесном состоянии составляет 35 % от таковой для кветиапина.

Распределение. Объем распределения кветиапина составляет 10±4 л/кг, связывание с белками плазмы крови — 83 %.

Элиминация и метаболизм. Период полувыведения кветиапина — приблизительно 6–7 часов при многократном приеме препарата в клинически рекомендованных дозах. Этот показатель для N-дезалкилкветиапина составляет приблизительно 12 часов. В среднем молярная доля свободного кветиапина и его активного метаболита, выделяющихся с мочой, составляет менее 5 %.

Кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, при этом на долю исходного соединения в моче и кале через неделю после приема меченного кветиапина приходится менее 5 % от принятой дозы. Учитывая интенсивный метаболизм кветиапина в печени, можно ожидать, что у лиц с нарушением функции печени содержание препарата в плазме крови будет выше, поэтому может потребоваться коррекция дозы.

Основные реакции метаболизма кветиапина заключаются в окислении боковой алкильной цепи, гидроксилировании дибензотиазепинового кольца, сульфоксилировании и конъюгации (фаза 2). Основными метаболитами кветиапина в плазме крови человека являются продукты окисления и сульфоокисления, ни один из которых не обладает фармакологической активностью.

Основным ферментом системы цитохрома Р450, ответственным за метаболизм кветиапина, является Р450 3А4. Образование N-дезалкилпроизводного и элиминация кветиапина осуществляются преимущественно под действием этого фермента.

В исследованиях in vitro показано, что кветиапин и некоторые из его метаболитов (включая N-дезалкилкветиапин) являются слабыми ингибиторами ферментов системы цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Однако такое ингибирование in vitro отмечается только в концентрациях, которые в 5–50 раз превышают концентрации в организме человека при приеме препарата в дозах 300–800 мг/сут.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение шизофрении.

Лечение маниакальных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов, входящих в состав препарата.

Одновременный приём ингибиторов цитохрома Р450, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

С учётом того, что кветиапин влияет на центральную нервную систему, его следует с осторожностью применять в сочетании с другими препаратами, действующими на центральную нервную систему.

Кветиапин следует с осторожностью применять одновременно с серотонинергическими лекарственными средствами, такими как ингибиторы МАО, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) или трициклические антидепрессанты, поскольку повышается риск развития серотонинового синдрома — потенциально опасного для жизни состояния (см. раздел «Особенности применения»).

Кветиапин усиливает эффекты алкоголя, поэтому во время лечения кветиапином следует избегать употребления алкоголя.

Цитохром Р450 (CYP) 3А4 — это фермент, который в основном отвечает за метаболизм кветиапина. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев совместное применение кветиапина (25 мг) с кетоконазолом (ингибитором CYP 3А4) приводило к увеличению AUC кветиапина в 5–8 раз. Таким образом, совместное применение кветиапина с ингибиторами CYP 3А4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок в течение периода лечения кветиапином.

В ходе исследования многократного применения дозы с целью оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (индуктором печеночного фермента), совместное применение карбамазепина значительно повышало клиренс кветиапина. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (измеряемую по площади AUC) до уровня, составлявшего в среднем 13 % от экспозиции при применении одного кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался более выраженный эффект. Вследствие этого взаимодействия могут создаваться более низкие концентрации в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии кветиапином.

Совместное применение кветиапина и фенитоина (ещё одного индуктора микросомального фермента) приводило к увеличению клиренса кветиапина примерно на 450 %. Начинать терапию кветиапином у пациентов, получающих индуктор печеночного фермента, можно только в том случае, если врач считает, что польза от применения кветиапина превышает риски, связанные с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, что любые изменения в приёме индуктора должны быть постепенными. При необходимости его следует заменить на неиндуктор (например, вальпроат натрия) (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при совместном применении таких антидепрессантов, как имипрамин (известный ингибитор CYP 2D6), или флуоксетина (известный ингибитор CYP 3А4 и CYP 2D6).

Совместное применение таких антипсихотиков, как рисперидон или галоперидол, не вызывало существенных изменений в фармакокинетике кветиапина. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина приводило к увеличению клиренса кветиапина примерно на 70 %.

При одновременном применении с циметидином фармакокинетика кветиапина не изменялась.

Фармакокинетика лития не изменялась при его одновременном применении с кветиапином.

В исследовании при сравнении комбинации лития с кветиапином и плацебо с кветиапином у взрослых пациентов, страдающих острым маниакальным состоянием, повышение частоты случаев возникновения экстрапирамидных явлений (особенно тремора), сонливости и увеличения массы тела наблюдали в группе с добавлением лития по сравнению с группой с добавлением плацебо.

В фармакокинетике вальпроевой кислоты натрия и кветиапина не отмечалось клинически значимых изменений при их одновременном применении. В ретроспективном исследовании с участием детей и подростков, получавших вальпроат натрия, кветиапин или комбинацию этих препаратов, увеличение числа случаев лейкопении и нейтропении наблюдали в группе, принимавшей оба препарата, по сравнению с группами, получавшими эти лекарственные средства отдельно.

Исследования взаимодействия с сердечно-сосудистыми препаратами не проводились.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, нарушающими электролитный баланс или удлиняющими интервал QT.

У пациентов, принимавших кветиапин, отмечались случаи ложноположительных результатов иммуноферментного анализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода.

Кветиапин может выступать как антагонист леводопы и агонист дофамина.

Кветиапин не индуцирует в печени ферментативные системы, участвующие в метаболизме антипиринa.

Совместное применение кветиапина (150 мг 2 раза в сутки) и дивалпроэкса (500 мг 2 раза в сутки) повышает максимальную концентрацию (С_max) общей вальпроевой кислоты в плазме крови на 11 %. Эти изменения не являются клинически значимыми.

Кветиапин можно принимать независимо от приёма пищи или вместе с пищей.

Взаимодействия с фитопрепаратами не установлено.

Особенности применения.

Дети

Кветиапин не рекомендуется для применения у детей в связи с отсутствием данных, подтверждающих его эффективность у данной возрастной группы. Клинические исследования кветиапина показали, что, помимо известного профиля безопасности, установленного для взрослых, частота некоторых нежелательных явлений выше у детей, чем у взрослых (повышенный аппетит, повышение уровня пролактина в сыворотке крови и экстрапирамидные симптомы), а также выявлено одно явление, ранее не наблюдавшееся при исследованиях с участием взрослых пациентов (повышение артериального давления). Кроме этого, у детей и подростков отмечались изменения показателей функции щитовидной железы.

Следует также отметить, что отдалённое влияние лечения кветиапином на рост и половое созревание не изучалось в течение периода более 26 недель. Длительное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.

В ходе клинических исследований с участием пациентов детского и подросткового возраста лечение кветиапином сопровождалось повышенной по сравнению с плацебо частотой экстрапирамидных симптомов у пациентов, лечившихся по поводу шизофрении и биполярной мании.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия при биполярном расстройстве ассоциирована с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Такой риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых недель лечения или дольше, за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать до появления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может возрастать на ранних этапах улучшения.

Кроме того, необходимо учитывать потенциальный риск возникновения событий, связанных с суицидом, после резкой отмены лечения кветиапином из-за известных факторов риска при заболевании, по поводу которого проводится лечение.

Другие психические заболевания, при которых назначается кветиапин, также могут ассоциироваться с повышенным риском суицидальных явлений. Кроме того, эти заболевания могут протекать одновременно с депрессивными эпизодами.

При лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует проводить такие же профилактические меры, как и при лечении пациентов с тяжёлыми депрессивными эпизодами.

Пациенты, в анамнезе которых отмечались события, связанные с суицидом, или которые демонстрируют значительный уровень суицидальных мыслей до начала терапии, имеют повышенный риск возникновения суицидальных мыслей или попыток суицида и должны находиться под тщательным наблюдением в течение лечения. Мета-анализ клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск возникновения суицидального поведения у пациентов моложе 25 лет.

Тщательное наблюдение за пациентами, и особенно за теми, кто имеет высокий риск, должно сопровождаться медикаментозной терапией, особенно в начале лечения и при последующих изменениях дозы. Пациентов (и лиц, осуществляющих уход за пациентами) необходимо предупредить о необходимости мониторинга клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении, а также о немедленном обращении за медицинской помощью при появлении симптомов.

Метаболический риск

С учётом изменений, наблюдавшихся в ходе клинических исследований, касающихся показателей массы тела, глюкозы крови (см. гипергликемия) и липидов, существует вероятность ухудшения профиля метаболического риска у отдельных пациентов, при котором следует назначить соответствующее лечение.

Экстрапирамидные симптомы

В ходе исследований кветиапин ассоциировался с увеличением частоты возникновения экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо у пациентов, получавших лечение при эпизодах большой депрессии, связанной с биполярным расстройством, и тяжёлой депрессивной болезни.

Применение кветиапина ассоциировалось с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или вызывающим дистресс беспокойством и потребностью двигаться, что нередко сопровождалось неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Эти явления с большей вероятностью наблюдаются в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы пациентам, у которых развиваются такие симптомы, может им навредить.

Тардивая дискинезия

При появлении признаков и симптомов тардивой дискинезии следует рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы или прекращения применения кветиапина. Симптомы тардивой дискинезии могут ухудшаться и даже возникать после прекращения терапии.

Сонливость

Лечение кветиапином ассоциировано с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация. В ходе клинических исследований лечение пациентов с биполярной депрессией сопровождалось возникновением таких симптомов, как правило, в течение первых 3 дней лечения и были преимущественно от лёгкой до умеренной степени тяжести. У пациентов с биполярной депрессией и пациентов с депрессивными эпизодами, у которых возникает сонливость, может потребоваться наблюдение в течение 2 недель после появления сонливости или до тех пор, пока симптомы не исчезнут, или может потребоваться рассмотрение вопроса о прекращении лечения.

Ортостатическая гипотензия

Лечение кветиапином сопровождалось ортостатической гипотензией и сопутствующим головокружением, что, подобно сонливости, обычно возникает в период титрования дозы. Эти явления могут способствовать увеличению частоты несчастных случаев (падений), особенно у пациентов пожилого возраста. Поэтому пациентам следует рекомендовать быть осторожными, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.

Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с известными сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к артериальной гипотензии. Кветиапин может вызывать ортостатическую гипотензию, особенно в начале титрования дозы, поэтому в таких случаях необходимо снижение дозы или более длительное её титрование.

Синдром апноэ во сне

Синдром апноэ во сне регистрировался у пациентов, принимавших кветиапин. У пациентов, получающих сопутствующие депрессанты центральной нервной системы и имеющих в анамнезе или находящихся в группе риска возникновения апноэ во сне, таких как пациенты с избыточной массой тела / ожирением или мужчины, кветиапин следует применять с осторожностью.

Судороги

В ходе клинических исследований не было различий между частотой возникновения судорог у пациентов, принимавших кветиапин, и пациентов из группы плацебо. Как и при лечении другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется с осторожностью назначать препарат пациентам с судорогами в анамнезе.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с лечением антипсихотиками, включая кветиапин. Клинические проявления включают гипертермию, изменения психического состояния, ригидность мышц, вегетативную нестабильность и повышение уровня креатинфосфокиназы. В таком случае следует прекратить применение кветиапина и начать соответствующее лечение.

Серотониновый синдром

Одновременное применение кветиапина и других серотонинергических лекарственных средств, таких как ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСиН) или трициклические антидепрессанты, может привести к серотониновому синдрому — потенциально опасному для жизни состоянию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если сопутствующее лечение другими серотонинергическими лекарственными средствами клинически оправдано, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при повышении дозы. Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния, нестабильность вегетативной нервной системы, невро-мышечные нарушения и/или желудочно-кишечные симптомы.

При подозрении на серотониновый синдром следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении терапии в зависимости от тяжести симптомов.

Тяжёлая нейтропения и агранулоцитоз

Тяжёлая нейтропения (количество нейтрофилов <0,5×10⁹/л) редко наблюдалась в клинических исследованиях кветиапина. Сообщалось об агранулоцитозе (тяжёлая нейтропения с инфекцией), редко, среди пациентов, получавших кветиапин в ходе клинических испытаний, а также при применении в постмаркетинговый период (в том числе случаи со смертельным исходом). Большинство случаев тяжёлой нейтропении возникали в течение двух месяцев от начала терапии кветиапином. Чёткой связи с дозой установлено не было. В постмаркетинговый период нормализация лейкопении и/или нейтропении происходила после прекращения терапии кветиапином. Возможные факторы риска возникновения нейтропении — предшествующее существующее снижение лейкоцитов и нейтропения, вызванная лекарственными средствами, в анамнезе. Имели место случаи агранулоцитоза у пациентов без предшествующих факторов риска. Следует рассмотреть возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно при отсутствии очевидных предрасполагающих факторов, а также у пациентов с лихорадкой неясного генеза, и применять соответствующие клинические меры.

Рекомендуется прекратить лечение кветиапином при уровне нейтрофилов в крови <1,0×10⁹/л. Пациентов желательно контролировать на появление признаков и симптомов инфекции и уровень нейтрофилов (пока они не превысят уровень <1,5×10⁹/л (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Антихолинергические (мускариновые) эффекты

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, обладает умеренным до высокого сродством к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. Кветиапин следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих препараты, которые также обладают антихолинергическим эффектом.

Кветиапин следует использовать с осторожностью пациентам с задержкой мочи (также в анамнезе), клинически значимой гиперплазией предстательной железы, кишечной непроходимостью или родственным состоянием, с повышенным внутриглазным давлением или закрытоугольной глаукомой.

Взаимодействия

См. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Сопутствующее применение кветиапина с мощным индуктором печеночного фермента, таким как карбамазепин или фенитоин, существенно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может навредить эффективности терапии кветиапином. Лечение кветиапином пациентов, получающих индуктор печеночного фермента, можно начинать только в том случае, если врач считает, что польза от применения кветиапина превышает риски от отмены индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения в применении индуктора происходили постепенно. При необходимости следует заменить его на неиндуктор (например, натрия вальпроат).

Влияние на массу тела

Во время лечения кветиапином сообщалось об увеличении массы тела, которую при применении антипсихотических препаратов следует контролировать и клинически корректировать.

Гипергликемия

Гипергликемия и/или развитие или обострение сахарного диабета иногда были связаны с кетоацидозом или комой, о которых редко сообщалось, включая несколько случаев со смертельным исходом. Сообщалось о нескольких случаях с предшествующим увеличением массы тела, что может быть благоприятным фактором. Соответствующий клинический мониторинг рекомендуется проводить в соответствии с существующими инструкциями по применению антипсихотических средств. Пациенты, получающие любые антипсихотические лекарственные средства, включая кветиапин, должны находиться под наблюдением на предмет возникновения признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а пациенты, страдающие сахарным диабетом, или с факторами риска сахарного диабета должны регулярно проверяться на предмет ухудшения контроля уровня глюкозы. Массу тела следует постоянно контролировать.

Липиды

Повышение уровня триглицеридов, ЛПНП и общего холестерина, а также снижение уровня холестерина ЛПВП наблюдались в клинических исследованиях кветиапина. При изменении уровня липидов следует назначать соответствующее лечение.

Удлинение интервала QT

В ходе клинических исследований и при применении согласно инструкции по медицинскому применению кветиапин не вызывал стойкого увеличения абсолютных интервалов QT. Однако при передозировке наблюдалось удлинение интервала QT. Как и в случае с другими антипсихотиками, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или пациентам с удлинением интервала QT в семейном анамнезе. Также следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина с другими лекарственными средствами, которые, как известно, удлиняют интервал QT, или при одновременном применении с нейролептиками, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врождённым синдромом удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией.

Кардиомиопатия и миокардит

При проведении клинических исследований, а также в постмаркетинговый период сообщалось о кардиомиопатии и миокардите (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с подозрением на кардиомиопатию или миокардит следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения кветиапином.

Отмена препарата

Острые симптомы отмены, такие как бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность, описывались после внезапной отмены кветиапина. Поэтому рекомендуется постепенная отмена препарата в течение периода не менее одной-двух недель.

Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией

Кветиапин не рекомендуется для лечения психоза, связанного с деменцией.

В ходе исследований у больных деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотиков наблюдалось повышение примерно в 3 раза риска возникновения сердечно-сосудистых нежелательных явлений. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключён для других антипсихотиков или для других категорий пациентов. Кветиапин следует применять с осторожностью пациентам с факторами риска инсульта.

Согласно данным мета-анализа атипичных антипсихотиков, пациенты пожилого возраста, страдающие психозом, связанным с деменцией, представляют группу повышенного риска летального исхода по сравнению с плацебо. Однако согласно данным исследований по изучению кветиапина у пациентов пожилого возраста, страдающих деменцией, причинной связи между лечением кветиапином и летальным исходом установлено не было.

Дисфагия

При применении кветиапина отмечалась дисфагия. Следует с осторожностью применять кветиапин пациентам, которым угрожает риск аспирационной пневмонии.

Запоры и непроходимость кишечника

Запор — фактор риска развития кишечной непроходимости. При применении кветиапина были зарегистрированы случаи запора и непроходимости кишечника. Эти сообщения включают сообщения о летальных случаях у пациентов, которые имеют более высокий риск развития кишечной непроходимости, включая тех пациентов, которые получают одновременно несколько лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника, и/или лекарственных средств, по которым могли быть не зарегистрированы сообщения о том, что они вызывают симптомы запора.

Венозная тромбоэмболия

На фоне применения нейролептических средств отмечались случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, принимающих нейролептики, часто присутствуют приобретённые факторы риска развития венозной тромбоэмболии, все возможные факторы риска её появления следует определить до и во время терапии кветиапином и принять профилактические меры.

Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита в клинических испытаниях и в постмаркетинговый период, но взаимосвязь не была установлена. В сообщениях в постмаркетинговый период у многих пациентов были факторы, известные как ассоциированные с панкреатитом: повышение триглицеридов, желчные камни, употребление алкоголя.

Дополнительная информация

Данные по применению кветиапина в комбинации с дивалпроэксом или литием при маниакальных эпизодах умеренной или тяжёлой степени ограничены; однако комбинированная терапия хорошо переносилась. Эти данные показали аддитивный эффект на третьей неделе лечения.

Лактоза

Таблетки содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот лекарственный препарат.

Неправильное использование и злоупотребление

Зарегистрированы случаи неправильного использования и злоупотребления. Необходимо быть внимательными при назначении кветиапина пациентам с историей злоупотребления спиртными напитками или наркотиками.

Применение пожилым пациентам

У пожилых пациентов клиренс кветиапина в плазме крови в среднем снижается на 30–50 % по сравнению с таковым у пациентов в возрасте 18–65 лет. Кроме того, у этой категории пациентов обычно чаще отмечаются нарушения функций печени, центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы. Все это требует осторожности при применении препарата пожилым пациентам.

Нарушение функции почек

Необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек нет.

Нарушение функции печени

Применение кветиапина пациентам с существующими заболеваниями печени требует осторожности. Необходимо принимать профилактические меры и при применении сопутствующих препаратов с потенциально возможной гепатотоксичностью. Перед началом терапии кветиапином пациентам с известными или предполагаемыми нарушениями функции печени рекомендуется провести определение содержания трансаминаз. Такие же исследования необходимо периодически выполнять и в процессе лечения препаратом.

Лечение кветиапином следует прекратить при развитии желтухи.

Применение в период беременности или кормления грудью

При лечении кветиапином пациенты должны предупреждать врача о наличии беременности или планировании беременности. Безопасность и эффективность кветиапина в период беременности не изучались. Поэтому при назначении кветиапина беременным женщинам следует взвесить возможную пользу от такой терапии по сравнению с потенциальным риском для плода.

Согласно информации по нескольким беременностям, в ходе которых применялся кветиапин, сообщалось о развитии симптомов неонатальной абстиненции у новорождённых. У новорождённых, матери которых принимали кветиапин в период беременности, наблюдались симптомы отмены препарата.

Новорождённые, матери которых в III триместре принимали антипсихотические препараты (включая кветиапин), имеют риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены, которые могут варьироваться по степени тяжести и продолжительности после родов. Наблюдались следующие побочные реакции — возбуждение, артериальная гипертензия, гипотензия, тремор, сонливость, нарушения дыхания или нарушения питания. Таким образом, новорождённые должны находиться под тщательным наблюдением.

Неизвестно, в какой степени кветиапин проникает в грудное молоко. Учитывая потенциальные побочные реакции, приём кветиапина при кормлении грудью противопоказан.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

При применении препарата следует воздержаться от управления автотранспортом и выполнения работ, требующих повышенной концентрации внимания или физической координации.

Способ применения и дозы.

Применять взрослым 2 раза в сутки независимо от приёма пищи.

Шизофрения

Общая суточная доза в течение первых 4 дней терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день).

Начиная с 4-го дня и далее дозу следует титровать до пределов обычной эффективной дозы 300–450 мг в сутки. В зависимости от клинической эффективности и индивидуальной переносимости лечение дозу можно корректировать в диапазоне 150–750 мг в сутки.

Переход от одной дозы к другой происходит в течение 2 дней, поскольку равновесное состояние для кветиапина в организме ещё не достигается в течение 1–2 дней. При необходимости увеличить или уменьшить дозу препарата рекомендуется изменять дозу каждый раз на 25–50 мг (при приёме 2 раза в сутки).

Биполярные маниакальные расстройства

Для монотерапии или в качестве дополнения к терапии стабилизаторами настроения общая суточная доза в течение первых 4 дней терапии составляет 100 мг (1-й день), 200 мг (2-й день), 300 мг (3-й день) и 400 мг (4-й день). Дальнейшее повышение дозы до 800 мг в сутки к 6-му дню должно происходить поэтапно с увеличением дозы не более чем на 200 мг в сутки.

Подбор дозы осуществляется в зависимости от клинического ответа и индивидуальной переносимости препарата.

Дозирование препарата для отдельных категорий больных

Пожилые пациенты.

Как и другие антипсихотические препараты, применять препарат при лечении пожилых пациентов следует с осторожностью, особенно в начале терапии. Лечение следует начинать с дозы 25 мг/сут. Дозу следует повышать ежедневно на 25–50 мг/сут до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет ниже, чем у пациентов более молодого возраста.

Пациенты с нарушением функции печени.

Этим категориям пациентов препарат следует применять с осторожностью. Начальная доза кветиапина составляет 25 мг/сут. Эта доза может повышаться на 25–50 мг/сут до достижения эффективной дозы.

Пропущенная доза

В случае пропуска дозы препарат следует принять сразу же, как только это станет возможным. Однако, если уже приближается время приёма следующей дозы, необходимо вернуться к регулярной схеме приёма, не компенсируя пропущенную дозу. Ни в коем случае нельзя принимать двойную дозу препарата.

Дети

Безопасность и эффективность применения кветиапина для лечения детей не изучались, поэтому препарат не следует применять в педиатрической практике.

Передозировка.

Пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями наиболее подвержены негативным последствиям передозировки.

Данные о передозировке кветиапина ограничены. Описаны случаи применения кветиапина в дозе, превышавшей 20 г; летальных случаев не зафиксировано, пациенты выздоравливали без последствий. После широкого внедрения в медицинскую практику были очень редкие сообщения о передозировке кветиапина, результатом которой был летальный исход или кома, или удлинение интервала QT.

Симптомы. Как правило, это симптомы, являющиеся более выраженными проявлениями обычных фармакологических эффектов препарата (например, сонливость, седативный эффект, тахикардия, артериальная гипотензия). При монотерапии передозировки кветиапина были зарегистрированы следующие события: удлинение интервала QT, судорожные припадки, эпилептический статус, рабдомиолиз, угнетение дыхания, задержка мочи, спутанность сознания, бред и/или возбуждение.

У пациентов с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями существует повышенный риск эффектов передозировки.

Лечение. Специфического антидота для кветиапина не существует. При тяжёлых отравлениях следует также учитывать, что отравление могло произойти при приёме нескольких препаратов. В случаях тяжёлых отравлений необходимо проведение интенсивной терапии, включая поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции, проведение мероприятий, поддерживающих функционирование сердечно-сосудистой системы. В опубликованных сообщениях описаны случаи устранения серьёзных реакций со стороны ЦНС, включая кому и делирий, при внутривенном введении физостигмина (1–2 мг) под непрерывным ЭКГ-мониторингом.

В случаях стойкой артериальной гипотензии при передозировке кветиапина следует применять соответствующие меры, такие как внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметиков (следует избегать применения адреналина и допамина, поскольку стимуляция бета-адренорецепторов может усугубить гипотензию в условиях блокады альфа-адренорецепторов, вызванной кветиапином).

Поскольку профилактика абсорбции при передозировке не изучалась, следует учитывать необходимость промывания желудка (после интубации, если пациент в бессознательном состоянии), а также применения активированного угля вместе с послабляющим средством.

До полной нормализации состояния больного необходим тщательный медицинский наблюдение.

Побочные реакции.

Частота возникновения побочных реакций: очень часто (≥ 10 %), часто (≥ 1 %, < 10 %), нечасто (≥ 0,1 %, < 1 %), редкие (0,01 %, < 0,1 %), очень редкие (< 0,01 %) и неизвестной частоты (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

При приеме кветиапина чаще всего сообщали о следующих нежелательных реакциях: сонливость, головокружение, сухость во рту, головная боль, симптомы отмены (прекращение применения) препарата, повышение уровней триглицеридов в сыворотке крови, повышение уровня общего холестерина (особенно ЛПНП-холестерина), снижение уровня холестерина ЛПВП, увеличение массы тела, снижение гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

Как и при применении других антипсихотических средств, при использовании кветиапина отмечалось увеличение массы тела, синкопе, злокачественный нейролептический синдром, лейкопения и периферические отеки.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: снижение уровня гемоглобина (снижение уровня гемоглобина до ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у мужчин, ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) у женщин, по крайней мере при одном обследовании наблюдалось у 11 % пациентов, получавших кветиапин, во всех исследованиях, включая открытые. У этих пациентов среднее максимальное снижение уровня гемоглобина в любой момент времени составляло -1,50 г/дл).

Часто: лейкопения (на основании отклонения от нормального исходного до потенциально клинически значимого значения в любой момент времени после исходного уровня во всех исследованиях. Отклонение лейкоцитов составляло ≤3×10⁹ клеток/л в любой момент времени); снижение количества нейтрофилов; повышение уровня эозинофилов (на основании отклонения от нормального исходного до потенциально клинически значимого значения в любой момент времени после исходного уровня во всех исследованиях. Отклонение эозинофилов составляло >1×10⁹ клеток/л в любой момент времени).

Нечасто: тромбоцитопения (тромбоциты ≤100×10⁹/л хотя бы в одном случае), анемия, снижение количества тромбоцитов.

Редкие: агранулоцитоз (отклонение нейтрофилов от >=1,5×10⁹/л от базового до <0,5×10⁹/л в любой момент времени в ходе лечения).

Неизвестно: нейтропения.

Со стороны иммунной системы

Нечасто: повышенная чувствительность (включая аллергические реакции кожи).

Очень редко: анафилактическая реакция.

Со стороны эндокринной системы

Часто: гиперпролактинемия (уровень пролактина (пациенты в возрасте >18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у мужчин; >30 мкг/л (>1304,34 пкмоль/л) у женщин – в любой момент времени); снижение общего Т4, снижение свободного Т4, снижение общего Т3, повышение ТТГ (на основании отклонения от нормального исходного до потенциально клинически значимого значения в любой момент времени после исходного уровня во всех исследованиях. Отклонение общего Т4, свободного Т4, общего Т3 и свободного Т3 составляло <0,8×НМЗ (пкмоль/л), а отклонение ТТГ составляло >5 мЕД/л в любой момент времени).

Нечасто: снижение свободного Т3, гипотиреоз.

Очень редко: неадекватная секреция антидиуретического гормона.

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто: повышение уровней триглицеридов в сыворотке крови (уровень триглицеридов ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет), хотя бы в одном случае); повышение общего холестерина (особенно ЛПНП-холестерина) (уровень холестерина ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет) хотя бы в одном случае. Повышение уровня ЛПНП-холестерина ≥30 мг/дл (≥0,769 ммоль/л) встречалось очень часто. Среднее значение среди пациентов с таким повышением составляло 41,7 мг/дл (1,07 ммоль/л)); снижение ЛПВП-холестерина (ЛПВП-холестерин: <40 мг/дл (1,025 ммоль/л) у мужчин; <50 мг/дл (1,282 ммоль/л) у женщин в любой момент времени); увеличение массы тела (на основании увеличения массы тела >7 % по сравнению с исходным уровнем. Возникает преимущественно в первые недели терапии у взрослых).

Часто: усиление аппетита, повышение уровня глюкозы в крови до уровней гипергликемии (уровень глюкозы натощак ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы после еды ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л) хотя бы в одном случае).

Нечасто: гипонатриемия (сдвиг от >132 ммоль/л до ≤132 ммоль/л хотя бы при одном обследовании); сахарный диабет, обострение ранее существовавшего диабета.

Редкие: метаболический синдром.

Психические нарушения

Часто: необычные сновидения и ночные кошмары, суицидальные мысли и суицидальное поведение. Случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщались во время терапии кветиапином или сразу после прекращения лечения препаратом.

Редкие: сомнамбулизм и связанные с ним явления, такие как разговоры во сне и расстройства пищевого поведения во сне.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение, сонливость, головная боль, экстрапирамидные симптомы. Сонливость может возникать, как правило, в течение первых 2 недель лечения и обычно исчезает при продолжении применения кветиапина.

Часто: дизартрия.

Нечасто: судороги, синдром беспокойных ног, тардивная дискинезия, непритомление.

Со стороны сердца

Часто: тахикардия, сердцебиение, постуральная гипотензия.

Нечасто: удлинение интервала QT, брадикардия.

Количество пациентов, у которых изменялась продолжительность интервала QTc от <450 мсек до ≥450 мсек с увеличением на ≥30 мсек. В плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина среднее изменение и количество пациентов, имевших сдвиг до клинически значимого уровня, были схожи в группах кветиапина и плацебо. Брадикардия может возникать во время или вскоре после начала терапии и ассоциироваться с гипотензией и/или непритомлением. Частота возникновения основана на сообщениях о побочных реакциях брадикардии и связанных с ней явлений, наблюдавшихся во всех клинических исследованиях кветиапина.

Частота неизвестна: кардиомиопатия, миокардит.

Со стороны органов зрения

Часто: нечеткость зрения.

Нечасто: боль в глазах.

Со стороны сосудов

Часто: ортостатическая гипотензия.

Редкие: венозная тромбоэмболия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: задержка мочеиспускания.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Часто: одышка.

Нечасто: ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: сухость во рту.

Часто: запор, диспепсия, рвота (согласно увеличению частоты случаев рвоты у пациентов пожилого возраста (≥65 лет)).

Нечасто: дисфагия.

Редкие: панкреатит, кишечная непроходимость / илеус.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови, повышение уровней гамма-ГТ.

Нечасто: повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови.

Редкие: желтуха, гепатит.

Бессимптомное повышение (сдвиг от нормы до >3×ВГН в любой момент времени) уровней трансаминаз (АЛТ, АСТ) или гамма-ГТ (глутамилтрансферазы) наблюдалось у некоторых пациентов при применении кветиапина. Такие повышения обычно были обратимыми при продолжении лечения кветиапином.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: сыпь.

Очень редко: в отдельных случаях возможны аллергические реакции, включая ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона.

Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, реакции лекарственного средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), кожный васкулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень редко: рабдомиолиз.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния

Частота неизвестна: синдром отмены препарата у новорожденных, неонатальная абстиненция.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: сексуальная дисфункция.

Редкие: приапизм, галакторея, отеки молочных желез, нарушения менструального цикла.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата

Очень часто: симптомы отмены (прекращение применения). Симптомы отмены, наблюдавшиеся чаще всего в ходе краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, при оценке симптомов отмены: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций значительно снижалась через неделю после прекращения лечения.

Часто: легкая астения, периферический отек, раздражительность, пирексия, боль в животе, боль в пояснице, озноб.

Редкие: злокачественный нейролептический синдром, гипотермия.

Изменения лабораторных показателей

Редкие: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови. Согласно сообщениям о побочных реакциях в клинических исследованиях, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови не связано со злокачественным нейролептическим синдромом.

Случаи удлинения интервала QT, желудочковой аритмии, внезапной необъяснимой смерти, остановки сердца и аритмии типа «torsade de pointes» сообщались при применении нейролептических лекарственных средств и считаются специфичными для этого класса препаратов.

Дети

Указанные выше побочные реакции, наблюдавшиеся у взрослых, имеют место и у детей. В таблице ниже собраны побочные реакции с более высокой частотой возникновения в этой возрастной группе пациентов или которые не наблюдались у взрослых пациентов.

Побочные реакции расположены в зависимости от частоты их возникновения с использованием следующих категорий: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000)
Со стороны обмена веществ и питания
Очень часто:	Повышение аппетита
Со стороны нервной системы
Часто:	Обморок
Очень часто:	Экстрапирамидные симптомы
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто:	Ринит
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто:	Рвота
Общие расстройства и реакции в месте введения препарата
Часто:	Раздражительность3
Лабораторные показатели
Очень часто:	Повышение уровня пролактина1, повышение артериального давления2

1. Уровни пролактина (пациенты <18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у мужчин; >26 мкг/л (>1130,428 пкмоль/л) у женщин в любое время. Менее 1 % пациентов имели повышение уровня пролактина >100 мкг/л.
2. На основании отклонения выше клинически значимых границ (адаптированные критерии Национального института охраны здоровья) или повышения >20 мм рт. ст. для систолического или >10 мм рт. ст. для диастолического артериального давления в любое время, полученного из краткосрочных (3–6 недель) плацебо-контролируемых исследований с участием детей и подростков.
3. Примечание: частота соответствует наблюдаемой у взрослых, однако раздражительность может быть связана с различными клиническими проявлениями у детей и подростков по сравнению со взрослыми.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Упаковка.

По 25 мг или 100 мг, или 200 мг — по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке; по 300 мг — по 100 таблеток в флаконах.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель. Фармасайнс Инк. / Pharmascience Inc.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек H4P 2T4, Канада /
6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.