Кветиапин-дарница

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КВЕТИАПИН-ДАРНИЦА

Состав:

действующее вещество: quetiapine;

таблетки по 25 мг: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 28,78 мг фумарата кветиапина, что эквивалентно 25 мг кветиапина;

таблетки по 100 мг: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 115,13 мг фумарата кветиапина, что эквивалентно 100 мг кветиапина;

таблетки по 200 мг: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 230,27 мг фумарата кветиапина, что эквивалентно 200 мг кветиапина;

вспомогательные вещества:

гипромеллоза, кальция гидрофосфат дигидрат, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, тальк, диоксид кремния коллоидный безводный;

пленочное покрытие:

таблетки по 25 мг: оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), ГПМЦ 2910/гипромеллоза 5сР (Е 464), диоксид титана (Е 171), макрогол/ПЭГ 400, алюминиевый лак желтого красителя FCF (Е 110);

таблетки по 100 мг: оксид железа желтый (Е 172), ГПМЦ 2910/гипромеллоза 5сР (Е 464), диоксид титана (Е 171), макрогол/ПЭГ 400;

таблетки по 200 мг: гидроксипропилцеллюлоза (Е 463), ГПМЦ 2910/гипромеллоза 6сР (Е 464), диоксид титана (Е 171), тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 25 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой персикового цвета;

таблетки по 100 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с риской с одной стороны;

таблетки по 200 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, действующие на нервную систему. Антипсихотические средства. Кветиапин.

Код АТХ N05A H04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кветиапин является атипичным антипсихотическим лекарственным средством. Кветиапин и его активный метаболит норкветиапин взаимодействуют с различными типами нейромедиаторных рецепторов. Кветиапин и норкветиапин обладают высокой селективностью к серотониновым рецепторам (5НТ2) и допаминовым D1- и D2-рецепторам головного мозга. Именно эта комбинация рецепторного антагонизма с большей селективностью к 5НТ2-рецепторам по сравнению с D2-рецепторами считается обусловливающей клинические антипсихотические эффекты и низкую склонность к экстрапирамидным побочным симптомам при применении кветиапина по сравнению с типичными антипсихотическими препаратами. Кветиапин и норкветиапин также обладают высоким сродством к гистаминергическим и α1-адренергическим рецепторам, но меньшим сродством к α2-адренорецепторам и серотониновым 5НТ1А-рецепторам.

Кветиапин не обладает сродством к холинергическим мускариновым рецепторам или бензодиазепиновым рецепторам, в то время как норкветиапин обладает умеренным или высоким сродством к нескольким подтипам мускариновых рецепторов, что может объяснить антихолинергические (мускариновые) эффекты.

Ингибирование норкветиапином транспортера норадреналина (NET), а также частичная агонистическая активность на 5HT1A-рецепторах может способствовать терапевтической эффективности кветиапина как антидепрессанта.

Кветиапин активен в тестах на антипсихотическую активность, таких как условно-рефлекторное избегание. Он также блокирует действие допаминовых агонистов, измеряемое поведенчески или электрофизиологически, и повышает концентрации метаболитов дофамина — нейрохимический показатель подавления D2-рецепторов.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Кветиапин-Дарница хорошо всасывается и быстро метаболизируется после перорального приема. Одновременный прием с пищей не оказывает существенного влияния на биодоступность лекарственного средства. Пиковая молярная концентрация в равновесном состоянии активного метаболита норкветиапина составляет 35 % от концентрации кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина является линейной в диапазоне утвержденных дозировок.

Распределение.

Приблизительно 83 % кветиапина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм.

Кветиапин активно метаболизируется в печени. Исследования с радиоактивно меченным кветиапином показали, что менее 5 % кветиапина не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой или калом. Исследования in vitro показали, что CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм кветиапина, опосредствованный цитохромом P450. Образование и выведение норкветиапина происходят преимущественно с участием изофермента CYP3A4. Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая норкветиапин) in vitro оказывают слабое ингибирующее действие на изоферменты 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 системы цитохрома Р450. Ингибирование изоферментов CYP in vitro наблюдалось только при концентрации, которая в 5–50 раз превышала концентрацию, достигаемую при применении доз для человека в диапазоне от 300 до 800 мг в сутки.

На основании этих in vitro данных маловероятно, что одновременное применение кветиапина с другими активными веществами приведет к клинически значимому ингибированию метаболизма других активных веществ, опосредованному цитохромом P450.

Выведение.

Периоды полувыведения кветиапина и норкветиапина составляют приблизительно 7 и 12 часов соответственно. Приблизительно 73 % радиоактивной метки выводится с мочой и 21 % — с калом.

С мочой выводится менее 5 % общей радиоактивности средней молярной фракции дозы свободного кветиапина и активного метаболита норкветиапина у человека.

Особые популяции.

Пол.

Фармакокинетика кветиапина у женщин и мужчин не различается.

Пожилые пациенты.

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30–50 % ниже, чем у лиц в возрасте 18–65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек.

У пациентов со значительным нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,73 м²) средний клиренс кветиапина в плазме крови снижается приблизительно на 25 %, однако индивидуальные значения клиренса остаются в пределах диапазона, характерного для здоровых лиц.

Пациенты с нарушением функции печени.

Средний плазменный клиренс кветиапина снижается приблизительно на 25 % у пациентов с известным нарушением функции печени (стабильный алкогольный цирроз). Поскольку кветиапин в значительной степени метаболизируется в печени, у пациентов с нарушением функции печени ожидается повышение его уровня в плазме крови. Для таких пациентов может потребоваться коррекция дозы.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение шизофрении.

Лечение биполярных расстройств, включая:

− лечение умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве;

− лечение тяжелых депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве.

Для профилактики рецидивов заболевания у пациентов с биполярным расстройством, у которых маниакальные или депрессивные эпизоды поддавались лечению кветиапином.

Противопоказания.

Повышенная индивидуальная чувствительность к любому из компонентов лекарственного средства.

Запрещено одновременное применение ингибиторов цитохрома P450 3A4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

С учетом первичного влияния кветиапина на центральную нервную систему (ЦНС), кветиапин следует применять с осторожностью в сочетании с другими лекарственными препаратами центрального действия и алкоголем.

Кветиапин следует осторожно применять совместно с серотонинергическими лекарственными средствами, такими как ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСиН) или трициклические антидепрессанты, поскольку повышается риск развития серотонинового синдрома — потенциально опасного для жизни состояния (см. раздел «Особенности применения»).

Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов, принимающих другие препараты с антихолинергическими (мускариновыми) эффектами.

Цитохром Р450 (CYP) ЗА4 — это фермент, в основном ответственный за опосредкованный цитохромом Р450 метаболизм кветиапина. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев совместное применение кветиапина (доза 25 мг) с кетоконазолом, ингибитором CYP ЗА4, приводило к увеличению AUC кветиапина в 5–8 раз. В связи с этим, совместное применение кветиапина с ингибиторами CYPЗА4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок во время лечения кветиапином.

При исследовании многократного применения дозы с целью оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (является индуктором печеночного фермента), сопутствующее применение карбамазепина значительно повышало клиренс кветиапина. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (измеряемую по площади AUC) до уровня, в среднем составлявшего 13 % от экспозиции при применении только одного кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался более выраженный эффект. В результате этого взаимодействия могут создаваться более низкие концентрации в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии кветиапином.

Одновременное применение кветиапина и фенитоина (индуктора микросомальных ферментов печени) приводит к повышению клиренса кветиапина до 450 %. Пациентам, принимающим индуктор печеночного фермента, начинать терапию кветиапином можно только в случае, если польза от применения кветиапина превышает риски, связанные с отменой индуктора печеночного фермента. Важно проводить любую замену индуктора постепенно и, при необходимости, заменить его на неиндуктор (например, натрия вальпроат) — см. раздел «Особенности применения».

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при сопутствующем применении таких антидепрессантов, как имипрамин (известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP 3А4 и CYP 2D6).

Сопутствующее применение таких антипсихотиков, как рисперидон или галоперидол, не вызывало существенных изменений в фармакокинетике кветиапина. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина приводит к повышению клиренса кветиапина примерно на 70 %.

Фармакокинетика кветиапина не изменялась после одновременного назначения с циметидином.

Фармакокинетика лития не изменялась при одновременном назначении с кветиапином.

Фармакокинетика натрия вальпроата и кветиапина при одновременном применении не изменяется. Известно, что в ретроспективном исследовании с участием детей и подростков, получавших натрия вальпроат, кветиапин или комбинацию этих препаратов, увеличение числа случаев лейкопении и нейтропении наблюдали в группе комбинированного лечения по сравнению с группами монотерапии.

Официальные исследования взаимодействия с наиболее распространенными сердечно-сосудистыми препаратами не проводились. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, нарушающими электролитный баланс или удлиняющими интервал QT.

У пациентов, принимавших кветиапин, отмечались случаи ложноположительных результатов ферментного иммуноанализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода.

Особенности применения.

Поскольку кветиапин применяется при нескольких показаниях, следует тщательно рассмотреть профиль безопасности препарата с учётом установленного конкретному пациенту диагноза и дозы, которую он принимает.

Дети.

Кветиапин не рекомендуется для применения у детей и подростков младше 18 лет из-за отсутствия данных, подтверждающих его эффективность у данной возрастной группы. Клинические исследования кветиапина показали, что, помимо известного профиля безопасности, установленного для взрослых, частота некоторых нежелательных явлений выше у детей, чем у взрослых (повышенный аппетит, повышение уровня пролактина в сыворотке крови, рвота, ринит, синкопе), или могут иметь различные последствия для детей и подростков (экстрапирамидные симптомы и раздражительность), а также отмечалось повышение артериального давления, ранее не наблюдавшееся в ходе исследований с участием взрослых пациентов. Кроме этого, у детей и подростков наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.

Следует также отметить, что отсроченное влияние лечения кветиапином на рост и половое созревание не изучалось более чем в течение 26 недель. Долгосрочное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.

Известно, что во время плацебо-контролируемых клинических исследований с участием пациентов детского возраста терапия кветиапином сопровождалась повышенной, по сравнению с плацебо, частотой экстрапирамидных симптомов у пациентов, лечившихся по поводу шизофрении и биполярной мании (см. раздел « Побочные реакции»).

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение.

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (суицидальных событий и проявлений). Этот риск сохраняется до наступления значимой/достоверной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых нескольких или более недель лечения, за пациентами следует тщательно наблюдать до наступления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может возрастать на ранних стадиях выздоровления.

Кроме того, врачи должны учитывать потенциальный риск суицидальных событий и проявлений после резкой отмены лечения кветиапином из-за наличия известных факторов риска при заболевании, по поводу которого проводится лечение.

Другие психические заболевания, при которых назначают кветиапин, также могут быть связаны с повышенным риском суицидальных событий и проявлений. Вместе с тем, такие состояния могут протекать одновременно с тяжёлыми депрессивными эпизодами. Следовательно, при лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует применять те же меры предосторожности, что и при лечении пациентов с тяжёлыми депрессивными эпизодами.

Известно, что пациенты с суицидальными событиями и проявлениями в анамнезе или те, кто демонстрирует значительный уровень суицидальных мыслей до начала терапии, имеют повышенный риск суицидальных мыслей или попыток суицида и должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышение риска возникновения суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.

Медикаментозная терапия, особенно в начале лечения и при последующих изменениях дозы, должна сопровождаться тщательным наблюдением, особенно за лицами с высоким риском. Пациентов (и тех, кто за ними ухаживает) необходимо предупредить о необходимости контроля за клиническим ухудшением, суицидальным поведением или мыслями и необычными изменениями в поведении и при появлении этих симптомов — немедленно обратиться за медицинской помощью.

В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тяжёлыми депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве наблюдался повышенный риск суицидальных событий и проявлений у молодых пациентов (в возрасте до 25 лет), получавших кветиапин, по сравнению с теми, кто получал плацебо (3,0 % против 0 % соответственно).

В клинических исследованиях среди пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР) частота суицидальных событий и проявлений у молодых пациентов (в возрасте до 25 лет) составляла 2,1 % (3/144) в группе, принимавшей кветиапин, и 1,3 % (1/75) в группе плацебо. Популяционный ретроспективный анализ применения кветиапина при лечении пациентов с БДР выявил повышение риска самоповреждений и суицида у пациентов в возрасте от 24 до 64 лет без самоповреждений в анамнезе при применении кветиапина с другими антидепрессантами.

Метаболический риск.

С учётом выявленного риска ухудшения метаболического профиля, включая изменения массы тела, уровня глюкозы и липидов в крови, наблюдавшиеся во время клинических исследований, необходимо оценивать метаболические показатели пациента в начале лечения, а изменения этих показателей следует регулярно контролировать в течение курса лечения. Ухудшение этих показателей следует корректировать с учётом клинической целесообразности.

Экстрапирамидные симптомы.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых пациентов применение кветиапина было связано с повышением частоты экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо у пациентов, получавших лечение при тяжёлых депрессивных эпизодах на фоне биполярного расстройства и тяжёлого депрессивного расстройства.

Применение кветиапина было связано с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или вызывающим стресс беспокойством и потребностью двигаться, что часто сопровождалось неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Возникновение этих явлений наиболее вероятно в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы этим пациентам может навредить.

Тардивная дискинезия.

При появлении признаков и симптомов тардивной дискинезии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене кветиапина. Симптомы тардивной дискинезии могут ухудшаться или даже появляться после отмены лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Сонливость и головокружение.

Лечение кветиапином было связано с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация. В клинических исследованиях лечения пациентов с биполярной депрессией и БДР такие симптомы обычно возникали в течение первых трёх дней лечения и преимущественно были от лёгкой до умеренной интенсивности. Пациентам, у которых возникает выраженная сонливость, могут потребоваться более частые наблюдения, по крайней мере, в течение 2 недель после возникновения сонливости или до уменьшения симптомов, либо до рассмотрения вопроса о прекращении лечения.

Ортостатическая гипотензия.

Лечение кветиапином было ассоциировано с ортостатической гипотензией и сопутствующим головокружением, которые, как и сонливость, обычно возникают в период титрования начальной дозы. Эти явления могут способствовать увеличению частоты случайных травм (падений), особенно у пожилых пациентов. Пациентам следует рекомендовать применять препарат с осторожностью, пока они не начнут наблюдать возможные эффекты или влияние лекарственного средства.

Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к гипотензии. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или более длительном её титровании в случае возникновения ортостатической гипотензии, особенно у пациентов с фоновыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Синдром ночного апноэ.

Сообщалось о наличии синдрома апноэ во сне у пациентов, принимавших кветиапин, поэтому кветиапин следует с осторожностью применять пациентам, которые одновременно получают препараты, угнетающие центральную нервную систему, и имеют случаи апноэ во сне в анамнезе или находятся в группе риска. Это, в частности, пациенты с избыточной массой тела/ожирением или пациенты мужского пола.

Судорожные припадки.

Не отмечалось различий в частоте судорожных припадков между пациентами, принимавшими кветиапин, и теми, кто получал плацебо. Нет данных о случаях судорог у пациентов с эпилепсией. Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с припадками эпилепсии в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Злокачественный нейролептический синдром.

Злокачественный нейролептический синдром был ассоциирован с лечением антипсихотическими препаратами, включая кветиапин. Клинические проявления включают гипертермию, изменения психического статуса, мышечную ригидность, вегетативную нестабильность и повышение уровня креатинфосфокиназы. В этом случае следует прекратить применение кветиапина и провести соответствующее медикаментозное лечение.

Серотониновый синдром.

Одновременное применение кветиапина и других серотонинергических лекарственных средств, таких как ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСиН) или трициклические антидепрессанты, может привести к серотониновому синдрому — потенциально опасному для жизни состоянию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если сопутствующее лечение другими серотонинергическими лекарственными средствами является клинически оправданным, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при повышении дозы. Симптомами серотонинового синдрома могут быть изменения психического состояния, нестабильность вегетативной нервной системы, невро-мышечные нарушения и/или желудочно-кишечные симптомы.

Если возникла подозрение на серотониновый синдром, следует рассмотреть снижение дозы или прекращение терапии в зависимости от тяжести симптомов.

Тяжёлая нейтропения и агранулоцитоз.

Тяжёлая нейтропения (количество нейтрофилов < 0,5 × 10⁹/л) наблюдалась в клинических исследованиях кветиапина. Большинство случаев тяжёлой нейтропении возникали в течение двух месяцев после начала лечения кветиапином. Чёткой зависимости от дозы не было установлено. В постмаркетинговый период некоторые случаи были летальными. Среди факторов риска выделяют предыдущее наличие у пациента сниженного количества лейкоцитов и наличие в анамнезе пациента случая нейтропении, вызванной любым лекарственным средством. Однако некоторые случаи наблюдались у пациентов без предыдущих факторов риска. При количестве нейтрофилов < 1 × 10⁹/л лечение кветиапином необходимо прекратить. Далее следует наблюдать за симптомами инфекции и определять количество нейтрофилов (пока количество не превысит 1,5 × 10⁹/л).

Следует рассмотреть возможность возникновения нейтропении у пациентов с наличием инфекции и лихорадкой, особенно в случае отсутствия очевидных факторов заболевания, в частности лихорадкой неясного генеза, и применить соответствующие клинические меры.

Необходимо посоветовать пациентам немедленно сообщать о появлении признаков/симптомов, указывающих на агранулоцитоз или инфекцию (таких как лихорадка, слабость, заторможенность или боль в горле) в любой период лечения кветиапином. Таким пациентам необходимо своевременно проводить определение количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов (АКН), особенно в случае отсутствия благоприятных факторов.

Антихолинергический (мускариновый) синдром.

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, имеет умеренное или высокое сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов, что может объяснять антихолинергический (мускариновый) синдром. Это способствует возникновению побочных реакций, отражающих антихолинергические эффекты при одновременном применении кветиапина и других препаратов, имеющих антихолинергические эффекты, в условиях передозировки. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам, получающим лекарства с антихолинергическим (мускариновым) эффектом.

Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с наличием диагноза или анамнеза задержки мочеиспускания, клинически значимой гипертрофией простаты, кишечной непроходимостью или связанными с этим состояниями, повышенным внутриглазным давлением или закрытоугольной глаукомой.

Совместное применение индукторов печеночных ферментов.

См. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Одновременное применение кветиапина и сильного индуктора печеночного фермента, такого как карбамазепин или фенигидин, существенно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может влиять на эффективность терапии кветиапином. У пациентов, получающих индуктор печеночного фермента, лечение кветиапином следует начинать только в случае, если, по мнению врача, польза от назначения кветиапина превышает риски отмены индуктора печеночного фермента. Важно проводить любую замену индуктора постепенно и в случае необходимости заменить его лекарственным средством, которое не оказывает индуцирующего влияния на ферменты печени (например, натриевой солью вальпроата).

Увеличение массы тела.

Сообщалось об увеличении массы тела у пациентов, лечившихся кветиапином, что следует контролировать и корректировать с учётом клинической целесообразности в соответствии с рекомендациями по применению антипсихотических препаратов.

Гипергликемия.

В редких случаях сообщалось о появлении гипергликемии и/или развитии или обострении сахарного диабета, который иногда сопровождался кетоацидозом или комой, включая несколько летальных случаев. В некоторых случаях эти явления возникали у пациентов с увеличенной массой тела, что могло быть благоприятным фактором. Желательно проводить соответствующий клинический мониторинг в соответствии с рекомендациями по применению антипсихотических препаратов. За пациентами, которых лечат любыми антипсихотическими средствами, включая кветиапин, необходимо наблюдать для выявления возможных признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а пациенты, больные сахарным диабетом, или с наличием факторов риска возникновения сахарного диабета, должны регулярно обследоваться по уровню глюкозы в крови. Следует регулярно контролировать массу тела.

Липиды.

Повышение уровней триглицеридов, ЛПНП и общего холестерина, а также снижение уровня холестерина ЛПВП наблюдалось в клинических исследованиях кветиапина. Изменения уровня липидов следует корректировать с учётом клинической целесообразности.

Удлинение интервала QT.

В ходе клинических исследований применение кветиапина в соответствии с инструкцией не сопровождалось стойким увеличением абсолютной величины интервала QT. В постмаркетинговый период наблюдалось удлинение интервала QT при применении кветиапина в терапевтических дозах и при передозировке. Как и другие антипсихотические препараты, кветиапин следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или удлинением интервала QT в семейном анамнезе. Также следует проявлять осторожность при назначении кветиапина с препаратами, удлиняющими интервал QT, с нейролептиками, особенно пожилым пациентам, пациентам с врождённым синдромом удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кардиомиопатия и миокардит.

При проведении клинических исследований, а также в постмаркетинговый период были сообщения о кардиомиопатии и миокардите (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов с подозрением на кардиомиопатию или миокардит следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения кветиапином.

Тяжёлые кожные нежелательные реакции.

В связи с лечением кветиапином были сообщения о очень редких случаях тяжёлых кожных побочных реакций (SCAR), в том числе синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), острый генерализованный экзантематозный пустулёз (ОГЭП), мультиформная эритема и кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут угрожать жизни или иметь летальный исход.

SCAR обычно проявляются как сочетание таких симптомов: обширная кожная сыпь или эксфолиативный дерматит, лихорадка, лимфаденопатия и возможная эозинофилия или нейтрофилия. Большинство из этих реакций возникали в течение 4 недель после начала терапии кветиапином, некоторые реакции DRESS — в течение 6 недель после начала терапии кветиапином. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на такие тяжёлые кожные реакции, следует немедленно отменить приём кветиапина и рассмотреть альтернативное лечение.

Отмена лечения.

При резкой отмене приёма кветиапина может возникать синдром отмены, проявляющийся бессонницей, тошнотой, головной болью, диареей, рвотой, головокружением и раздражительностью. Поэтому рекомендуемая постепенная отмена приёма препарата в течение периода не менее одной или двух недель (см. раздел «Побочные реакции»).

Пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией.

Кветиапин не одобрен как средство для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией. При применении некоторых атипичных антипсихотических средств наблюдалось увеличение риска развития цереброваскулярных побочных явлений примерно в 3 раза. Механизм такого увеличения риска остаётся неизвестным. При применении других антипсихотических средств или другим группам пациентов нельзя исключить увеличение такого риска. Пациентам с факторами риска развития инсульта кветиапин необходимо применять с осторожностью.

По данным мета-анализа атипичных антипсихотиков известно, что пожилые пациенты, страдающие психозом, связанным с деменцией, составляют группу повышенного риска летального исхода по сравнению с группой плацебо. По данным двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследований кветиапина у той же категории пациентов (n=710; средний возраст 83 года; диапазон 56–99 лет) летальность среди пациентов, лечившихся кветиапином, составляла 5,5 % против 3,2 % в группе плацебо. Летальность пациентов во время исследований была по разным причинам, что является ожидаемым для этой популяции пациентов.

Пожилые пациенты с болезнью Паркинсона.

Популяционное ретроспективное исследование кветиапина в лечении пациентов с БДР показало повышенный риск летального исхода при применении кветиапина у пациентов в возрасте > 65 лет. Эта ассоциация отсутствовала, когда пациенты с паркинсонизмом были исключены из анализа. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина этой группе пациентов.

Влияние на печень.

В случае появления желтухи применение кветиапина необходимо прекратить.

Дисфагия.

Сообщалось о случаях дисфагии при применении кветиапина. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с риском аспирационной пневмонии.

Запор и непроходимость кишечника.

Запор является фактором риска развития кишечной непроходимости. При применении кветиапина были сообщения о запорах и кишечной непроходимости, а также летальные исходы у пациентов с большим риском кишечной непроходимости (включая тех пациентов, которые одновременно получают несколько лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника, а также применение у пациентов, которые не могут сообщать о симптомах запора).

Следует вести тщательное наблюдение за пациентами с нарушением перистальтики или кишечной непроходимостью с возможностью оказать неотложную медицинскую помощь.

Венозная тромбоэмболия.

На фоне применения антипсихотических средств отмечались случаи венозной тромбоэмболии (ВТЕ). Поскольку у пациентов, принимающих антипсихотические средства, часто присутствуют приобретённые факторы риска развития ВТЕ, все возможные факторы риска появления ВТЕ следует определить до и во время лечения кветиапином и принять профилактические меры.

Панкреатит.

Сообщалось о случаях панкреатита. Среди сообщений в маркетинговых отчётах указывалось, что многие пациенты, хотя и не все, имели факторы, которые, как известно, связаны с панкреатитом, такие как повышение уровня триглицеридов, желчные камни, употребление алкоголя.

Дополнительная информация.

Данные по применению кветиапина в сочетании с дивалпроэксом натрия или литием при острых маниакальных эпизодах умеренной и тяжёлой степени ограничены; однако такое комбинированное лечение хорошо переносилось. Эти данные показали аддитивный эффект на третьей неделе лечения.

Нерациональное применение и злоупотребление.

Были зафиксированы случаи нерационального применения и злоупотребления лекарственным средством. Следует с осторожностью назначать кветиапин пациентам, имеющим в анамнезе злоупотребление алкоголем или наркотическими веществами.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушением абсорбции глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Также лекарственное средство содержит краситель жёлтый «Запад» FCF (E 110), который может вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Первый триместр.

Приблизительное количество опубликованных данных о беременных женщинах, проходивших лечение кветиапином (от 300 до 1000 случаев), включая отдельные сообщения о индивидуальных реакциях, не свидетельствует о повышенном риске пороков развития после применения кветиапина. Однако, опираясь на все имеющиеся данные, нельзя сделать определённый вывод. Поэтому в период беременности лекарственное средство можно назначать только, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск.

Третий триместр.

Новорождённые, матери которых в III триместре принимали антипсихотические препараты (в том числе кветиапин), имеют риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены, которые могут варьироваться по уровню тяжести и продолжительности после родов. Были сообщения о возбуждении, артериальной гипертензии, гипотензии, треморе, сонливости, нарушениях дыхания или нарушениях питания. Поэтому новорождённые должны находиться под тщательным наблюдением.

Период кормления грудью.

Есть ограниченные данные из опубликованных отчётов, что кветиапин проникает в грудное молоко человека, однако эта информация противоречива. Из-за отсутствия достоверных данных решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии кветиапином следует принимать с учётом пользы от грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины.

Фертильность.

Влияние кветиапина на фертильность человека не оценивали. Наблюдались эффекты, связанные с повышением уровня пролактина у крыс, однако они не имеют прямого отношения к организму человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

С учётом того, что кветиапин преимущественно действует на ЦНС, лекарственное средство может неблагоприятно влиять на виды деятельности, требующие концентрации внимания. Следовательно, пациентам следует рекомендовать избегать управления автомобилем или другими механизмами, пока не будет определена индивидуальная чувствительность к этому влиянию.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство можно применять независимо от приёма пищи.

Для лечения шизофрении

Лекарственное средство Кветиапин-Дарница следует применять два раза в сутки. Общая суточная доза в первые четыре дня лечения составляет 50 мг в первый день, 100 мг — во второй день, 200 мг — в третий день и 300 мг — в четвёртый день. Начиная с четвёртого дня, дозу следует корректировать в пределах диапазона эффективных доз — от 300 мг/сут до 450 мг/сут. В зависимости от клинической реакции и переносимости пациента доза может быть скорректирована в диапазоне от 150 мг/сут до 750 мг/сут.

Для лечения умеренных и тяжёлых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве

Лекарственное средство Кветиапин-Дарница следует применять два раза в сутки. Общая суточная доза в первые четыре дня лечения составляет 100 мг в первый день, 200 мг — во второй день, 300 мг — в третий день и 400 мг — в четвёртый день. Корректировку дозы до 800 мг/сут к шестому дню следует проводить с шагом не более 200 мг/сут.

Дозу лекарственного средства можно корректировать в диапазоне от 200 мг до 800 мг/сут в зависимости от клинической реакции и переносимости каждого конкретного пациента. Диапазон эффективных доз составляет от 400 мг до 800 мг/сут.

Для лечения тяжёлых депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве

Лекарственное средство Кветиапин-Дарница следует применять один раз в сутки перед сном. Общая суточная доза в первые четыре дня лечения составляет 50 мг (в 1-й день), 100 мг (на 2-й день), 200 мг (на 3-й день) и 300 мг (на 4-й день). Рекомендуемая суточная доза — 300 мг. В клинических исследованиях дополнительных преимуществ в группе применения 600 мг по сравнению с группой 300 мг не наблюдалось. Доза 600 мг может быть эффективной для отдельных пациентов. Дозы выше 300 мг должен назначать врач, имеющий опыт лечения биполярных расстройств. Согласно клиническим исследованиям, у отдельных пациентов при возникновении проблем, связанных с непереносимостью лекарственного средства, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы до минимальной — 200 мг.

Для профилактики рецидива заболевания у пациентов с биполярным расстройством, у которых маниакальные или депрессивные эпизоды поддавались лечению кветиапином

Для предотвращения последующих маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве пациентам, у которых наблюдался положительный ответ на применение кветиапина при неотложном лечении биполярного расстройства, следует продолжать лечение препаратом в той же назначенной дозе. Дозу Кветиапина-Дарницы можно корректировать в диапазоне от 300 мг до 800 мг/сут в зависимости от клинической реакции и переносимости каждого конкретного пациента. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применялись наименьшие эффективные дозы.

Пациенты пожилого возраста

Как и другие антипсихотические средства, лекарственное средство Кветиапин-Дарница следует с осторожностью применять пациентам пожилого возраста, особенно в период подбора начальной дозы. Может потребоваться более медленное титрование дозы препарата, а суточная терапевтическая доза может быть ниже, чем у более молодых пациентов, в зависимости от клинической реакции и переносимости пациента. Средний плазменный клиренс кветиапина был на 30–50 % ниже у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами.

Безопасность и эффективность применения у пациентов в возрасте 65 лет и старше с депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве не изучались.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Кветиапин активно метаболизируется в печени. Следовательно, лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с известными нарушениями функции печени, особенно в период подбора начальной дозы. Лечение пациентов с нарушением функции печени следует начинать с дозы 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно с шагом 25–50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинической реакции и переносимости конкретного пациента.

Дети

Данных о безопасности и эффективности кветиапина, подтверждающих его применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет, недостаточно, поэтому кветиапин не следует применять в педиатрической практике.

Передозировка.

Симптомы.

Сообщаемые признаки и симптомы передозировки были следствием усиления известных фармакологических эффектов активного вещества, таких как сонливость и седация, тахикардия, артериальная гипотензия и антихолинергические эффекты. Передозировка может приводить к удлинению интервала QT, судорогам, эпилептическому статусу, рабдомиолизу, угнетению дыхания, задержке мочеиспускания, дезориентации, бреду и/или возбуждению, коме и летальному исходу. Пациенты с ранее существовавшим тяжёлым сердечно-сосудистым заболеванием могут находиться в группе повышенного риска развития эффектов передозировки (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение.

Специфического антидота нет.

При тяжёлых признаках передозировки следует рассмотреть необходимость применения разнонаправленных мероприятий и интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции лёгких, мониторинг и поддержание функции сердечно-сосудистой системы.

На основании опубликованных литературных данных пациентов с бредом и возбуждением, а также чёткими проявлениями антихолинергического синдрома, можно лечить физостигмином в дозе 1–2 мг под постоянным ЭКГ-мониторингом. Это не является рекомендацией для стандартного лечения из-за возможного негативного влияния физостигмина на проводимость сердца. Физостигмин можно применять только при отсутствии нарушений ЭКГ. Не следует применять физостигмин при нарушениях ритма, блокадах сердца любой степени или расширении комплекса QRS.

При стойкой артериальной гипотензии при передозировке кветиапина следует применять соответствующие меры, такие как внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметиков (следует избегать применения адреналина и допамина, поскольку стимуляция бета-адренорецепторов может усугубить гипотензию в условиях блокады альфа-адренорецепторов, вызванной кветиапином).

Поскольку профилактика абсорбции при передозировке не изучалась, следует учитывать необходимость промывания желудка, которое, по возможности, следует провести в течение 1 часа после приёма препарата (после интубации, если пациент находится в бессознательном состоянии), а также применение активированного угля вместе с послабляющим средством.

В случаях передозировки кветиапина стойкую артериальную гипотензию следует лечить с применением соответствующих мер, таких как внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметиков. Следует избегать применения адреналина и допамина, поскольку стимуляция бета-адренорецепторов может усугубить гипотензию в условиях блокады альфа-адренорецепторов кветиапином.

Сообщалось о формировании инородных тел в желудке при передозировке кветиапина пролонгированного действия, и рекомендована соответствующая диагностическая визуализация для определения тактики дальнейшего ведения пациента.

В некоторых случаях успешно проводилось эндоскопическое удаление фармакобезоара.

Тщательный медицинский контроль и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

Побочные реакции.

При приеме кветиапина наиболее часто могут наблюдаться: сонливость, головокружение, сухость во рту, головная боль, синдром отмены, повышенный уровень триглицеридов в сыворотке крови, повышение уровня общего холестерина в сыворотке крови, увеличение массы тела, снижение уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

Как и при применении других антипсихотических средств, при использовании кветиапина отмечались увеличение массы тела, синкопе, злокачественный нейролептический синдром, лейкопения и периферические отеки.

Все побочные реакции приведены по системам органов и частоте сообщений: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны органов зрения: часто — нечеткость зрения.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка²³; нечасто — ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — сухость во рту; часто — запор, диспепсия, рвота²⁵; нечасто — дисфагия⁷; очень редко — панкреатит¹, кишечная непроходимость, заворот кишок.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение уровня трансаминаз (аланинаминотрансфераза³, гамма-глутамилтрансфераза³); нечасто — повышение уровня аспартатаминотрансферазы³; очень редко — желтуха⁵, гепатит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — задержка мочеиспускания.

Со стороны эндокринной системы: часто — гиперпролактинемия¹⁵, снижение общего Т4²⁴, снижение свободного Т4²⁴, снижение общего Т3²⁴, повышение ТТГ²⁴; нечасто — снижение свободного Т3²⁵, гипотиреоз; гипотиреоидизм²¹; очень редко — нарушение секреции антидиуретического гормона.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто — повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови^10,30, повышение общего холестерина (особенно холестерина ЛПНП)^11,30, снижение уровня липопротеинов высокой плотности^7,30, увеличение массы тела^8,30; часто — повышение аппетита, повышение уровня глюкозы до величин, характерных для гипергликемии^6,30; нечасто — гипонатриемия¹⁹, сахарный диабет^1,5, обострение диабета; очень редко — метаболический синдром²⁹.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение^4,16, сонливость^2,16, головная боль, экстрапирамидные симптомы^1,21; часто — дизартрия; нечасто — судороги¹, синдром беспокойных ног, поздняя дискинезия^1,5, потеря сознания^4,16.

Со стороны психики: часто — необычные сновидения, ночные кошмары, суицидальные мысли и поведение²⁰; очень редко — сомнамбулизм и связанные с ним явления, такие как разговоры во сне и расстройства пищевого поведения во сне.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тахикардия⁴, сердцебиение²³, ортостатическая гипотензия^4,16; нечасто — удлинение интервала QT^1,12,18, брадикардия³²; очень редко — венозная тромбоэмболия¹; частота неизвестна — инсульт³³, кардиомиопатия и миокардит.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — снижение гемоглобина²²; часто — лейкопения^1,28, снижение количества нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов²⁷; нечасто — нейтропения¹, тромбоцитопения, анемия, снижение количества тромбоцитов¹³; очень редко — агранулоцитоз²⁶.

Со стороны иммунной системы: нечасто — повышенная чувствительность (включая аллергические реакции кожи); очень редко — анафилактическая реакция⁵.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко — ангионевротический отек⁵, синдром Стивенса-Джонсона⁵; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), кожный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко — рабдомиолиз.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: нечасто — сексуальная дисфункция; очень редко — приапизм, галакторея, набухание молочных желез, нарушение менструального цикла.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: частота неизвестна — синдром отмены у новорожденных³¹.

Общие расстройства: очень часто — симптомы отмены^1,9; часто — легкая астения, периферические отеки, раздражительность, гипертермия; очень редко — злокачественный нейролептический синдром¹, гипотермия.

Лабораторные показатели: очень редко — повышение уровня креатинфосфокиназы⁷.

Примечания:

1 — см. раздел «Особенности применения».

2 — сонливость может возникать в течение первых 2 недель лечения и обычно исчезает при продолжении применения кветиапина.

3 — бессимптомное повышение (сдвиг от нормы до > 3 × ВГН в любой момент) уровней трансаминаз в сыворотке крови (АЛТ, АСТ) или уровней гамма-ГТ наблюдалось у некоторых пациентов при применении кветиапина. Эти повышения обычно были обратимыми при продолжении лечения кветиапином.

4 — как и другие антипсихотические лекарственные средства, блокирующие α1-адренергические рецепторы, кветиапин часто может вызывать ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и у некоторых пациентов — потерей сознания, особенно в период подбора начальной дозы (см. раздел «Особенности применения»).

5 — подсчет частоты этих побочных реакций проводился только на основании постмаркетинговых данных применения кветиапина в лекарственной форме с быстрым высвобождением.

6 — уровень глюкозы в крови натощак ≥ 126 мг/дл (≥ 7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после еды ≥ 200 мг/дл (≥ 11,1 ммоль/л) хотя бы в одном случае.

7 — увеличение частоты возникновения дисфагии при применении кветиапина по сравнению с плацебо наблюдалось только в ходе клинических исследований биполярной депрессии.

8 — основано на увеличении массы тела более чем на 7 % по сравнению с исходной. Возникает преимущественно в первые недели терапии у взрослых.

9 — симптомы отмены, которые наблюдались чаще всего в ходе краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, в которых оценивались симптомы отмены: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций значительно снижалась через неделю после прекращения лечения.

10 — уровень триглицеридов ≥ 200 мг/дл (≥ 2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥ 18 лет) или ≥ 150 мг/дл (≥ 1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте < 18 лет) хотя бы в одном случае.

11 — уровень холестерина ≥ 240 мг/дл (≥ 6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥ 18 лет) или ≥ 200 мг/дл (≥ 5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте < 18 лет) хотя бы в одном случае. Повышение уровня холестерина ЛПНП ≥ 30 мг/дл (≥ 0,769 ммоль/л) возникало очень часто. Среднее значение у пациентов с таким повышением составило 41,7 мг/дл (1,07 ммоль/л).

12 — см. текст ниже.

13 — тромбоциты ≤ 100 × 10⁹/л хотя бы в одном случае.

14 — согласно сообщениям о побочных реакциях в клинических исследованиях, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови не связано с злокачественным нейролептическим синдромом.

15 — уровень пролактина (пациенты в возрасте > 18 лет): > 20 мкг/л (> 869,56 пмоль/л) у мужчин; > 30 мкг/л (> 1304,34 пмоль/л) у женщин — в любой момент.

16 — может привести к падениям.

17 — холестерин ЛПВП: < 40 мг/дл (1,025 ммоль/л) у мужчин; < 50 мг/дл (1,282 ммоль/л) у женщин в любой момент.

18 — количество пациентов, у которых изменялась продолжительность интервала QTc с < 450 мс до ≥ 450 мс с увеличением на ≥30 мс. В плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина среднее изменение и количество пациентов, имевших сдвиг до клинически значимого уровня, были сопоставимы в группах кветиапина и плацебо.

19 — сдвиг от > 132 ммоль/л до ≤ 132 ммоль/л по крайней мере при одном обследовании.

20 — о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщалось во время терапии кветиапином или сразу после прекращения лечения препаратом (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

21 — см. раздел «Фармакологические свойства».

22 — снижение уровня гемоглобина до ≤ 13 г/дл (8,07 ммоль/л) у мужчин, ≤ 12 г/дл (7,45 ммоль/л) у женщин хотя бы в одном случае наблюдалось у 11 % пациентов, получавших кветиапин, во всех исследованиях, включая открытые дополнительные исследования. У этих пациентов среднее максимальное снижение гемоглобина в любой момент составило -1,50 г/дл.

23 — сообщения об этих реакциях часто возникали на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или сопутствующих сердечных/респираторных заболеваний.

24 — на основании отклонения от нормального исходного до потенциально клинически значимого значения в любой момент после начала во всех исследованиях. Отклонение общего Т4, свободного Т4, общего Т3 и свободного Т3 составляло < 0,8 × НГН (пмоль/л), а отклонение ТТГ — > 5 мЕд/л в любой момент.

25 — согласно увеличению частоты случаев рвоты у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет).

26 — отклонение нейтрофилов от ≥ 1,5 × 10⁹/л от базового до < 0,5 × 10⁹/л в любой момент в ходе лечения.

27 — основано на отклонении от нормального исходного до потенциально клинически значимого значения в любой момент после начала во всех исследованиях. Отклонение эозинофилов составляло > 1 × 10⁹/л в любой момент.

28 — основано на отклонении от нормального исходного до потенциально клинически значимого значения в любой момент после начала во всех исследованиях. Отклонение лейкоцитов составляло ≤ 3 × 10⁹/л в любой момент.

29 — согласно сообщениям о побочных реакциях по метаболическому синдрому из всех клинических исследований кветиапина.

30 — в ходе клинических исследований у некоторых пациентов наблюдалось ухудшение более чем одного из метаболических факторов: массы тела, уровня глюкозы и липидов в крови.

31 — см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

32 — может возникать во время или вскоре после начала терапии и ассоциироваться с гипотензией и/или потерей сознания. Частота возникновения основана на сообщениях о побочных реакциях брадикардии и связанных с ней явлений, наблюдавшихся во всех клинических исследованиях кветиапина.

33 — на основании одного ретроспективного нерандомизированного эпидемиологического исследования.

Были сообщения о случаях удлинения интервала QT, желудочковых аритмий, внезапной необъяснимой смерти, остановки сердца и аритмий типа «torsades de pointes» на фоне применения нейролептиков, что считается специфичным для этого класса препаратов.

Сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях (SCAR), включая синдром Стивенса–Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), в связи с лечением кветиапином.

Дети

Указанные побочные реакции, наблюдавшиеся у взрослых, могут возникать и у детей. Побочные реакции с более высокой частотой возникновения в этой возрастной группе пациентов или не наблюдавшиеся у взрослых пациентов.

Со стороны эндокринной системы: очень часто — повышение уровня пролактина¹.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто — повышение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто — экстрапирамидные симптомы³; часто — потеря сознания.

Сосудистые нарушения: очень часто — повышение артериального давления².

Со стороны дыхательной системы: часто — ринит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — рвота.

Общие расстройства: часто — раздражительность³.

Примечания:

1 — уровни пролактина (пациенты < 18 лет): > 20 мкг/л (> 869,56 пмоль/л) у мужчин; > 26 мкг/л (> 1130,428 пмоль/л) у женщин в любой момент. Менее 1 % пациентов имели повышение уровня пролактина > 100 мкг/л.

2 — на основании отклонения выше клинически значимых границ (на основании критериев Национального института охраны здоровья) или повышения > 20 мм рт. ст. для систолического или > 10 мм рт. ст. для диастолического артериального давления в любой момент, полученного из краткосрочных (3–6 недель) плацебо-контролируемых исследований с участием детей и подростков.

3 — частота соответствует той, что наблюдалась у взрослых, однако раздражительность может быть связана с различными клиническими проявлениями у детей и подростков по сравнению со взрослыми.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему уведомлений.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Дженефарм С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

18 км Мерезонос Авеню, Паллини, 153 51, Греция.

Заявитель.

АО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение заявителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.