Корсавал: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КОРСАВАЛ (CORSAVAL)

Состав:

действующие вещества: сакубитрил (sacubitril) и валсартан (valsartan);

1 таблетка 50 мг содержит сакубитрила натрия, эквивалентно сакубитрилу 24 мг, и валсартана динатрия, эквивалентно валсартану 26 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, кроссповидон, тальк, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

пленочная оболочка: Opadry II 85F18422 white (спирт поливиниловый (частично гидролизованный), диоксид титана (Е 171), макрогол 4000, тальк).

1 таблетка 100 мг содержит сакубитрила натрия, эквивалентно сакубитрилу 49 мг, и валсартана динатрия, эквивалентно валсартану 51 мг;

пленочная оболочка: Opadry II 85F240088 pink (спирт поливиниловый (частично гидролизованный), диоксид титана (Е 171), макрогол 4000, тальк, оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172)).

1 таблетка 200 мг содержит сакубитрила натрия, эквивалентно сакубитрилу 97 мг, и валсартана динатрия, эквивалентно валсартану 103 мг;

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Корсавал 50 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с тиснением «S7V» с одной стороны и «L1» с другой.

Корсавал 100 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с тиснением «S7V» с одной стороны и «М2» с другой.

Корсавал 200 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с тиснением «S7V» с одной стороны и «Н3» с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II, другие комбинации. Код АТХ C09D X04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Сакубитрил/валсартан проявляет механизм действия ингибитора неприлизина и антагониста рецепторов за счёт одновременного ингибирования неприлизина (нейтральной эндопептидазы; NEP) с помощью LBQ657 — активного метаболита сакубитрила — и блокирования рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1) валсартаном. Дополнительный положительный эффект сакубитрила/валсартана на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью объясняется тем, что LBQ657 активирует пептиды, расщепляющиеся под действием неприлизина, в частности натрийуретические пептиды (НП), тогда как валсартан подавляет негативные эффекты ангиотензина II. НП оказывают своё действие путём активации мембраносвязанных рецепторов, ассоциированных с гуанилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и вызывает вазодилатацию, увеличение натрийуреза и диуреза, повышение скорости клубочковой фильтрации и почкового кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также оказывает антигипертрофическое и антифибротическое действие.

Валсартан, избирательно блокируя рецепторы AT1, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует зависимое от ангиотензина II высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также может привести к нарушению функции сердечно-сосудистой системы.

Фармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана оценивали после однократного и многократного применения препарата здоровым добровольцам, а также пациентам с хронической сердечной недостаточностью. Наблюдаемые эффекты соответствовали механизму действия комбинированного активного вещества, заключающемуся в одновременном подавлении неприлизина и блокаде РААС. В семидневном исследовании с участием пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое кратковременное увеличение натрийуреза, повышение концентрации цГМФ в моче и снижение концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое повышение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение сакубитрила и валсартана блокирует AT1-рецепторы, о чём свидетельствует увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В ходе исследования PARADIGM-HF комбинация сакубитрила и валсартана вызывала более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентрации мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче по сравнению с эналаприлом. BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таким не является. Поэтому NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при наблюдении за пациентами с сердечной недостаточностью, получающими комбинацию сакубитрила и валсартана (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола однократное применение 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана и 583 мг сакубитрила/617 мг валсартана не оказывало влияния на реполяризацию сердца.

Неприлизин — один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана 1 раз в сутки в течение двух недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в спинномозговой жидкости повышалась, при этом концентрация Aβ 1-40 и 1-42 в СМЖ не изменялась. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Клиническая эффективность и безопасность.

Дозировки 50 мг, 100 мг или 200 мг указываются в некоторых источниках как 24 мг/26 мг, 49 мг/51 мг и 97 мг/103 мг лекарственного средства.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF — многонациональное, рандомизированное, двойное слепое исследование с участием 8442 пациентов, в ходе которого сравнивали сакубитрил/валсартан и эналаприл, применяемые взрослыми пациентами с хронической сердечной недостаточностью II–IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) и сниженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≤ 40 %, позже скорректирована до ≤ 35 %) дополнительно к другим лекарственным средствам, применяемым при сердечной недостаточности. Первичная конечная точка была комбинированной — смерть от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализация вследствие сердечной недостаточности. Пациенты с систолическим артериальным давлением (САД) < 100 мм рт. ст., с тяжёлыми нарушениями функции почек (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м²) и тяжёлыми нарушениями функции печени были исключены из скрининга и, как следствие, не прошли проспективное исследование.

До включения в исследование пациенты получали лечение стандартными методами, включавшими ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы рецепторов ангиотензина (АПФ/БРА) (>99 %), бета-блокаторы (94 %), антагонисты минералокортикоидов (58 %) и диуретики (82 %). Средняя продолжительность наблюдения составила 27 месяцев, терапия пациентов продолжалась до 4,3 лет.

От пациентов требовалось прекратить терапию ингибиторами АПФ или БРА, после чего они включались в последовательный, простой слепой период введения и получали эналаприл по 10 мг 2 раза в сутки, затем простую слепую терапию сакубитрилом/валсартаном по 100 мг 2 раза в сутки с последующим повышением до 200 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Побочные реакции» относительно прекращения терапии в течение этого периода). Затем их рандомизировали для участия в двойном слепом периоде исследования, в ходе которого они получали либо сакубитрил/валсартан в дозе 200 мг, либо эналаприл — по 10 мг 2 раза в сутки (сакубитрил/валсартан: n=4209; эналаприл: n=4233). Средний возраст пациентов исследуемой популяции — 64 года, при этом 19 % были в возрасте от 75 лет. На момент рандомизации 70 % пациентов имели хроническую сердечную недостаточность II класса по NYHA, 24 % — III класса и 0,7 % — IV класса. Средний уровень ФВЛЖ составлял 29 %; 963 (11,4 %) пациента имели исходный уровень ФВЛЖ >35 % и ≤40 %. В группе сакубитрил/валсартан 76 % пациентов продолжали применять целевую дозу 200 мг 2 раза в сутки до конца исследования (средняя суточная доза — 375 мг). В группе эналаприла 75 % пациентов продолжали применять целевую дозу 10 мг 2 раза в сутки до конца исследования (средняя суточная доза — 18,9 мг).

Сакубитрил/валсартан по сравнению с эналаприлом статистически достоверно снижал риск летального исхода от сердечно-сосудистых заболеваний или риска госпитализации вследствие сердечной недостаточности (21,8 % в группе исследуемого препарата против 26,5 % в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода от сердечно-сосудистых заболеваний или риска госпитализации вследствие сердечной недостаточности составило 4,7 % (3,1 % — снижение риска летального исхода от сердечно-сосудистых заболеваний и 2,8 % — снижение риска первичной госпитализации вследствие сердечной недостаточности). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составило 20 %. Эффект отмечался на ранних этапах применения препарата и сохранялся в течение всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, составлявших 45 % всех летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, в группе исследуемого препарата снизилась на 20 % по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,80, p=0,0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая была причиной летального исхода в 26 % случаев от сердечно-сосудистых заболеваний, в группе исследуемого препарата снизилась на 21 % по сравнению с показателем в группе эналаприла (HR 0,79, p=0,0338).

Снижение этого риска стабильно наблюдалось в подгруппах по полу, возрасту, расе, месту проживания, классу по NYHA (II/III), фракции выброса, функции почек, наличию в анамнезе диабета или гипертензии, терапии сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий.

Сакубитрил/валсартан увеличил выживаемость вместе со значительным снижением общей смертности на 2,8 % (сакубитрил/валсартан — 17 %, эналаприл — 19,8 %). Относительное снижение риска составило 16 % по сравнению с эналаприлом (см. таблицу 1).

Таблица 1

Эффект терапии, определённый по первичной комбинированной конечной точке, её компонентам и показателям смертности от всех причин в течение средней продолжительности наблюдения 27 месяцев

Показатели	Сакубитрил/валсартан N = 4187* n (%)	Эналаприл N = 4212* n (%)	Отношение рисков (95 % ДИ)	Относительное снижение риска	p-значение ***
Комбинированная конечная точка смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализаций из-за сердечной недостаточности*	914 (21,83)	1117 (26,52)	0,80 (0,73; 0,87)	20 %	0,0000002

Отдельные компоненты первичной комбинированной конечной точки
Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний**	558 (13,33)	693 (16,45)	0,80 (0,71; 0,89)	20 %	0,00004

Первая госпитализация из-за сердечной недостаточности	537 (12,83)	658 (15,62)	0,79 (0,71; 0,89)	21 %	0,00004

Вторичные конечные точки
Общая смертность	711 (16,98)	835 (19,82)	0,84 (0,76; 0,93) 0,0005	16 %	0,0005

*Первичная конечная точка была определена как время первого случая смерти от сердечно-сосудистой патологии и госпитализации из-за сердечной недостаточности.

**Понятие «смерть от сердечно-сосудистой патологии» включает все летальные случаи до даты сбора данных независимо от предыдущей госпитализации пациента.

*** Одностороннее p-значение.

Исследование TITRATION.

TITRATION — это 12-недельное исследование безопасности и переносимости лекарственного средства с участием 538 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II–IV класс по NYHA) и систолической дисфункцией (фракция выброса левого желудочка < 35 %), которые ранее не получали ингибиторы АПФ или БРА или принимали ингибиторы АПФ или БРА в различных дозах перед включением в исследование. Пациенты изначально получали сакубитрил/валсартан по 50 мг 2 раза в сутки, затем дозу увеличивали до 100 мг 2 раза в сутки, затем — до целевой дозы 200 мг 2 раза в сутки в течение 3- или 6-недельного периода. Большее число пациентов, которые ранее не получали ингибиторы АПФ или БРА или получали низкодозовую терапию (эквивалентно <10 мг эналаприла/сутки), достигли уровня дозирования сакубитрил/валсартан 200 мг и оставались на этом уровне до момента, когда дозирование увеличивалось в течение 6 недель (84,8 %), по сравнению с 3 неделями (73,6 %). В целом 76 % пациентов достигли и оставались на целевой дозе сакубитрил/валсартан 200 мг 2 раза в сутки без перерыва в лечении или снижения дозы в течение 12 недель.

Дети.

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило срок обязательного представления результатов исследований по одной или нескольким группам педиатрических пациентов с сердечной недостаточностью.

Фармакокинетика.

Валсартан в виде комплексной соли, содержащейся в сакубитрил/валсартане, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетированных средствах; 26 мг, 51 мг и 103 мг валсартана в сакубитрил/валсартане эквивалентны соответственно 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартана в других таблетках.

Всасывание.

После перорального применения лекарственное средство Корсавал распадается на валсартан и неактивную форму (пролекарство) сакубитрила. Сакубитрил далее метаболизируется до активного метаболита LBQ657. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 2 часа, 1 час и 2 часа соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана превышает 60 % и 23 % соответственно. После применения лекарственного средства Корсавал 2 раза в сутки равновесные концентрации сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются в течение трёх дней. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается, в то время как накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. Приём лекарственного средства во время еды не оказывает клинически значимого эффекта на показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Лекарственное средство Корсавал можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение.

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан прочно связываются с белками плазмы крови (94–97 %). LBQ657 в незначительной степени проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28 %). Средний кажущийся объём распределения валсартана и сакубитрила составил 75 литров и 103 литра соответственно. Метаболизм.

Сакубитрил быстро трансформируется в LBQ657 под действием карбоксилэстеразы lb и lc, далее LBQ657 существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется незначительно, в виде метаболитов обнаруживается лишь приблизительно 20 % введённой дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10 %) обнаруживался гидроксильный метаболит. Поскольку и сакубитрил, и валсартан минимально метаболизируются с участием изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики при одновременном применении лекарственных средств, влияющих на изоферменты CYP450, является маловероятным.

Выведение.

После перорального применения лекарственного средства Корсавал 52–68 % сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и приблизительно 13 % валсартана и его метаболитов выводятся с мочой; 37–48 % сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и 86 % валсартана и его метаболитов выводятся с калом.

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы крови со средним периодом полувыведения (Т1/2) приблизительно 1,43 часа, 11,48 часа и 9,90 часа соответственно. Линейность/нелинейность.

Фармакокинетика сакубитрила, LBQ657 и валсартана была приблизительно линейной во всём диапазоне доз лекарственного средства Корсавал — от 50 мг до 200 мг.

Фармакокинетика у отдельных групп больных.

Пациенты пожилого возраста. Экспозиция LBQ657 и валсартана у пациентов в возрасте от 65 лет выше на 42 % и 30 % соответственно, чем у пациентов моложе возраста.

Нарушение функции почек. Наблюдалась корреляция между функцией почек и системным воздействием LBQ657 у пациентов с лёгкой или тяжёлой формой нарушения функции почек. Воздействие LBQ657 у пациентов со средней (30 мл/мин/1,73 м² ≤ СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) и тяжёлой формой нарушения (15 мл/мин/1,73 м² ≤ СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) было в 1,4 и 2,2 раза выше по сравнению с таковым у пациентов с лёгкой формой нарушения функции почек (60 мл/мин/1,73 м² ≤ СКФ < 90 мл/мин/1,73 м²); это наибольшая группа пациентов, участвовавших в исследовании PARADIGM-HF). Воздействие валсартана было одинаковым у пациентов со средней и тяжёлой формами нарушения функции почек по сравнению с пациентами с лёгкой формой. Исследования с участием пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводились. Однако LBQ657 и валсартан значительно связываются с белками плазмы крови, следовательно, их выведение во время гемодиализа маловероятно.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза, LBQ657 — в 1,5 и 1,9 раза и валсартана — в 1,2 и 2,1 раза соответственно по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Однако у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой или средней степени тяжести воздействие свободных концентраций LBQ657 увеличилось в 1,47 и 3,08 раза соответственно, а воздействие свободных концентраций валсартана увеличилось в 1,09 и 2,20 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Сакубитрил/валсартан не изучался у пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени, билиарным циррозом печени или холестазом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Влияние пола. Фармакокинетика (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) была одинаковой у мужчин и женщин.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов с пониженной фракцией выброса левого желудочка.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных субстанций препарата.
Одновременное применение с ингибиторами АПФ (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Препарат можно принимать, если с момента отмены ингибитора АПФ прошло не менее 36 часов.
Наличие в анамнезе ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ или БРА (см. раздел «Особенности применения»).
Наследственный или идиопатический ангионевротический отек (см. раздел «Особенности применения»).
Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с нарушениями функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз и холестаз (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Второй и третий триместры беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Совместное применение противопоказано.

Ингибиторы АПФ. Одновременное применение препарата Корсавал с ингибиторами АПФ противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина (NEP) и АПФ повышает риск развития ангионевротического отека. Терапию Корсавалом необходимо начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы ингибитора АПФ. Терапия ингибитором АПФ должна начинаться не ранее чем через 36 часов после применения последней дозы Корсавала (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Алискирен. Одновременное применение Корсавала с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и у пациентов с нарушениями функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Противопоказания»). Комбинация Корсавала и прямых ингибиторов ренина, таких как алискирен, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Комбинация Корсавала и алискирена потенциально связана с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек, включая острую почечную недостаточность (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Совместное применение нежелательно.

Корсавал содержит валсартан, поэтому данный лекарственный препарат нельзя применять с другими лекарственными средствами, содержащими БРА (см. раздел «Особенности применения»). Совместное применение требует соблюдения мер предосторожности.

Субстраты OATP1B1 и OATP1B3 (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы), например, статины. Данные in vitro указывают на то, что сакубитрил ингибирует транспортеры OATP1B1 и OATP1B3. В результате Корсавал может увеличить системную экспозицию субстратов OATP1B1 и OATP1B3, в частности статинов. Одновременное применение препарата Корсавал увеличивало Cmax аторвастатина и его метаболитов в 2 раза, а площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) — в 1,3 раза. Таким образом, следует проявлять осторожность при одновременном применении Корсавала со статинами. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5, включая силденафил. У пациентов с выраженным повышением артериального давления (АД), получающих препарат Корсавал (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливает антигипертензивное действие по сравнению с применением Корсавала в качестве монотерапии. По этой причине пациентам, получающим Корсавал, применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью.

Калий. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (триамтерена, амилорида), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактона, эплеренона), калиевых добавок или калийсодержащих заменителей поваренной соли, других препаратов (например, гепарина) может привести к повышению уровня калия в сыворотке и уровня сывороточного креатинина. У пациентов, получающих Корсавал одновременно с этими лекарственными средствами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). У пожилых пациентов, пациентов с гиповолемией (включая тех, кто получает диуретики) или пациентов с нарушениями функции почек одновременное применение Корсавала и НПВП повышает риск нарушения функции почек. У пациентов, получающих Корсавал одновременно с НПВП, рекомендуется контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»).

Препараты лития. Сообщалось о обратимом повышении концентрации лития в сыворотке и токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II. Возможность лекарственного взаимодействия между Корсавалом и препаратами лития не изучалась. Следовательно, комбинация этих препаратов не рекомендуется. При необходимости применения такой комбинации требуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке. При применении диуретиков риск токсического действия лития может возрастать. Фуросемид. Одновременное применение Корсавала и фуросемида не влияет на фармакокинетику Корсавала, но снижает Cmax и AUC фуросемида на 50 % и 28 % соответственно. Хотя объем мочи существенно не изменяется, выделение натрия с мочой снижалось в течение 4 и 24 часов после одновременного применения. Средняя суточная доза фуросемида не изменялась по сравнению с исходной дозой к концу исследования PARADIGM-HF у пациентов, получавших сакубитрил/валсартан.

Нитраты, например, нитроглицерин. Лекарственного взаимодействия между Корсавалом и нитроглицерином, вводимым внутривенно для снижения артериального давления, не отмечено. При одновременном применении нитроглицерина и Корсавала частота сердечных сокращений сопровождалась разницей в 5 ударов в минуту по сравнению с применением только нитроглицерина в качестве монотерапии. Аналогичный эффект на частоту сердечных сокращений наблюдался, когда сакубитрил/валсартан принимали с сублингвальными, пероральными или трансдермальными нитратами. В целом коррекция дозы не требуется.

Транспортеры OATP и MRP2. Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3; валсартан — это также субстрат MRP2. Таким образом, одновременное применение сакубитрил/валсартана с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, с рифампицином, циклоспорином), OAT1 (например, с тенофовиром, цидофовиром) или MRP2 (например, с ритонавиром) может привести к повышению системной экспозиции LBQ657 или валсартана. Следует соблюдать осторожность при начале и в момент завершения совместного применения Корсавала и указанных лекарственных средств.

Метформин. Одновременное применение сакубитрил/валсартана и метформина привело к снижению Cmax и AUC метформина на 23 %. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Поэтому перед началом лечения Корсавалом у пациентов, принимающих метформин, необходимо оценить их клиническое состояние.

Незначительные взаимодействия.

Клинически значимые лекарственные взаимодействия не были отмечены при применении сакубитрил/валсартана и дигоксина, варфарина, гидрохлоротиазида, амлодипина, омепразола, карведилола или комбинации левоноргестрела/этинилэстрадиола. Взаимодействия CYP450. Исследования метаболизма in vitro указывают на то, что вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами цитохрома CYP450, очень низка, поскольку метаболизм сакубитрил/валсартана через ферменты CYP450 ограничен. Корсавал не активирует и не ингибирует ферменты CYP450.

Особенности применения.

Двойная блокада РААС.

Комбинация Корсавала с ингибиторами АПФ противопоказана из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания»). Корсавал нельзя принимать, пока с момента последнего приема дозы ингибитора АПФ не пройдет 36 часов. После прекращения терапии Корсавалом прием ингибиторов АПФ не начинать ранее чем через 36 часов после приема последней дозы Корсавала (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Не рекомендуется одновременно применять сакубитрил/валсартан с прямыми ингибиторами ренина, в частности с алискиреном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Комбинация Корсавала с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказана пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Корсавал содержит валсартан, поэтому данный лекарственный препарат нельзя применять с другими лекарственными средствами, содержащими БРА (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипотензия.

Лечение не следует начинать, если САД менее ≥100 мм рт. ст. Пациенты с САД < 100 мм рт. ст. не изучались (см. раздел «Фармакодинамика»). При клинических исследованиях сообщалось о случаях симптоматической гипотензии у пациентов, получавших сакубитрил/валсартан (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов в возрасте ≥65 лет, пациентов с заболеванием почек и пациентов с низким САД (<112 мм рт. ст.). На начальной стадии терапии или во время титрования дозы Корсавала артериальное давление необходимо контролировать планово. При развитии гипотензии рекомендуется временно уменьшить дозу или прекратить терапию Корсавалом (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует учитывать необходимость коррекции дозы диуретиков, сопутствующих антигипертензивных средств, а также учитывать другие причины гипотензии (например, гиповолемию). Вероятность возникновения выраженного снижения артериального давления, как правило, выше у пациентов с гиповолемией, которая может быть вызвана одновременным применением диуретиков, соблюдением низкосолевой диеты, диареей или рвотой. Сниженный уровень натрия в крови и/или уменьшенный объем циркулирующей крови (ОЦК) следует скорректировать до начала терапии Корсавалом, при условии, что это не приведет к риску избытка ОЦК.

Нарушения функции почек.

Обследование пациентов с сердечной недостаточностью всегда должно включать оценку функции почек. Пациенты с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести значительно склонны к развитию гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клинический опыт применения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) очень ограничен, у них высокий риск развития гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Опыт применения сакубитрила/валсартана пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности отсутствует, поэтому применение препарата этим пациентам не рекомендуется.

Нарушения функции почек.

Применение данного лекарственного средства, как и любого другого препарата, действующего на РААС, может привести к нарушению функции почек. Риск повышается при дегидратации или одновременном применении НПВС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При клинически значимом нарушении функции почек необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата Корсавал.

Гиперкалиемия.

Лечение не следует начинать, если уровень калия в сыворотке >5,4 ммоль/л. Терапия сакубитрилом/валсартаном увеличивает риск развития гиперкалиемии, при этом также может возникнуть гипокалиемия (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в сыворотке, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, сахарный диабет или гипоальдостеронизм, а также при диете с высоким содержанием калия или приеме антагонистов минералокортикоидов (см. раздел «Способ применения и дозы»). При развитии клинически значимой гиперкалиемии рекомендуется коррекция дозы сопутствующих лекарственных средств или временное снижение дозы, либо прекращение терапии. Рекомендуется прекратить терапию, если уровень калия в сыворотке >5,4 ммоль/л.

Ангионевротический отек.

На фоне применения сакубитрила/валсартана отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека Корсавал следует немедленно отменить и назначить соответствующее лечение и наблюдение за пациентом до полного и стойкого исчезновения всех симптомов. Препарат повторно применять не следует. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, который распространялся только на лицо и губы, это состояние, как правило, проходило самостоятельно, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые связки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать соответствующее лечение, например введение раствора адреналина 1 мг/1 мл (0,3–0,5 мл), и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.

Пациенты, у которых в анамнезе был ангионевротический отек, не изучались. Учитывая, что у них высокий риск развития ангионевротического отека, рекомендуется назначать Корсавал этой категории пациентов с большой осторожностью. Корсавал противопоказан пациентам, в анамнезе которых есть ангионевротический отек на фоне применения ингибитора АПФ или БРА, или наследственный или идиопатический ангионевротический отек (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты негроидной расы более склонны к развитию ангионевротического отека (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты со стенозом почечной артерии.

Корсавал может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. Пациентам со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по NYHA.

Необходимо соблюдать осторожность при применении Корсавала пациентам с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по NYHA, поскольку данные о клиническом применении у этой категории пациентов ограничены.

Натрийуретический пептид В-типа (BNP).

BNP не является надлежащим биомаркером сердечной недостаточности у пациентов, получавших Корсавал, поскольку он является субстратом неприлизина (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Опыт клинического применения препарата пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс В по Чайлду-Пью) или со значениями аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрансферазы (АСТ/АЛТ), превышающими верхнюю границу нормы в два раза, ограничен. Пациенты этой категории более чувствительны к действию препарата, и степень безопасности для них не установлена. Вследствие этого необходимо с осторожностью назначать препарат таким пациентам (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Корсавал противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду-Пью), билиарным циррозом печени или холестазом (см. раздел «Противопоказания»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Не рекомендуется применять Корсавал в первом триместре беременности. Препарат противопоказан к применению во втором и третьем триместрах беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Валсартан. Эпидемиологические данные о риске тератогенности под влиянием ингибиторов АПФ в первом триместре беременности не являются окончательными, однако нельзя исключать некоторого повышения такого риска. Несмотря на отсутствие контролируемых эпидемиологических данных о тератогенности, связанной с БРА, схожие риски могут существовать при применении этого класса лекарственных средств. Кроме случаев, когда необходимо продолжать терапию БРА, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие проверенный профиль безопасности при применении во время беременности. Лечение препаратами БРА следует прекратить сразу после наступления беременности и, при необходимости, назначить альтернативную терапию. Известно, что терапия БРА во втором и третьем триместрах провоцирует фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

Если препараты БРА применялись со второго триместра беременности, рекомендуется проводить ультразвуковое обследование почек и состояния костей черепа. Новорожденных, матери которых принимали БРА, необходимо тщательно контролировать на предмет развития гипотензии (см. раздел «Противопоказания»).

Сакубитрил. Данные о применении сакубитрила у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.

Корсавал. Данные о применении Корсавала у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных с применением сакубитрила/валсартана выявили репродуктивную токсичность. Период кормления грудью.

Неизвестно, выделяется ли Корсавал в грудное молоко. Компоненты препарата — сакубитрил и валсартан — выделялись в молоко у кормящих крыс. Учитывая потенциальный риск развития побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, применение препарата во время кормления грудью не рекомендуется.

Фертильность.

Данные о влиянии Корсавала на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В ходе исследований препарата у самцов и самок крыс были выявлены нарушения репродуктивной функции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Время приёма лекарственного средства Корсавал не зависит от приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки следует глотать целиком и запивать стаканом воды.

Дозирование.

Рекомендуемая начальная доза — по 1 таблетке 100 мг 2 раза в сутки, за исключением ситуаций, описанных ниже. Через 2–4 недели приёма дозу следует удвоить таким образом, чтобы доза составляла одну таблетку 200 мг 2 раза в сутки при условии хорошей переносимости пациентом.

Если у пациентов развивается непереносимость (САД ≤ 95 мм рт. ст., симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек), рекомендуется скорректировать комбинированную терапию, временно снизить дозу или прекратить терапию Корсавалом (см. раздел «Особенности применения»).

Информация о лечении пациентов, которые не принимают ингибиторы АПФ или БРА, или принимают их в низких дозах, ограничена. Поэтому для такой категории пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза в сутки с постепенным повышением дозы (удвоение суточной дозы 1 раз в 3–4 недели).

Не рекомендуется начинать лечение пациентам с уровнем сывороточного калия >5,4 ммоль/л или с САД <100 мм рт. ст. (см. раздел «Особенности применения»). Начальная доза 50 мг 2 раза в сутки рекомендуется для пациентов с САД ≥100–110 мм рт. ст. Корсавал не следует применять вместе с ингибитором АПФ или БРА. В связи с потенциальным риском развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибитором АПФ лекарственное средство не следует применять, если с момента отмены ингибитора АПФ не прошло как минимум 36 часов.

Валсартан в виде комплексной соли, содержащейся в лекарственном средстве Корсавал, обладает более высокой биодоступностью по сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетированных препаратах (см. раздел «Фармакокинетика»).

Если пациент пропустил приём лекарственного средства, ему следует принять следующую дозу в назначенное время.

Дозирование для отдельных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Дозирование определяют с учётом функции почек у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Для пациентов с лёгкими нарушениями функции почек (рСКФ 60–90 мл/мин/1,73 м²) коррекция дозы не требуется. Начальная доза 50 мг 2 раза в сутки рекомендуется пациентам с умеренными нарушениями функции почек (рСКФ 30–60 мл/мин/1,73 м²). В связи с ограниченным клиническим опытом применения препарата пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Фармакодинамика»), сакубитрил/валсартан рекомендуется назначать с осторожностью в начальной дозе 50 мг 2 раза в сутки. Опыт применения Корсавала пациентам с терминальной стадией заболевания почек отсутствует, поэтому приём препарата таким пациентам не рекомендуется.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Для пациентов с лёгкими нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлда-Пью) коррекция дозы лекарственного средства не требуется. Клинический опыт применения данного лекарственного средства пациентам с умеренными нарушениями функции печени (класс В по классификации Чайлда-Пью) или с показателями АСТ/АЛТ, превышающими верхнюю границу нормы в 2 раза, ограничен. Лекарственное средство следует с осторожностью применять этой категории пациентов. Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза в сутки (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Корсавал противопоказан при тяжёлой печеночной недостаточности, билиарном циррозе печени или холестазе (класс С по классификации Чайлда-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения Корсавала детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Данных о передозировке данного лекарственного средства у человека недостаточно. Однократное применение препарата в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг здоровыми добровольцами хорошо переносилось.

Симптомы. Наиболее вероятным симптомом передозировки является выраженное снижение артериального давления, обусловленное антигипертензивным действием активных веществ.

Лечение. Рекомендуемое симптоматическое лечение. Вероятность выведения препарата в процессе гемодиализа очень мала из-за высокой степени связывания с белками плазмы крови.

Побочные реакции.

При применении лекарственного средства Корсавал были отмечены такие побочные реакции, как гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Имеются сообщения о случаях развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших сакубитрил/валсартан (см. «Описание отдельных нежелательных явлений»). Оценка безопасности применения сакубитрила/валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью проводилась в базовом исследовании III фазы PARADIGM-HF, в котором пациенты получали сакубитрил/валсартан дважды в сутки по 200 мг (n=4203) или эналаприл по 10 мг (n=4229). Пациенты, рандомизированные в группу сакубитрил/валсартана, получали лечение в течение 24 месяцев; 3271 пациент получал терапию более одного года.

В ходе исследования PARADIGM-HF пациентам, ранее получавшим ингибиторы АПФ и/или БРА, назначали эналаприл и сакубитрил/валсартан (средняя продолжительность применения препаратов составила 15 и 29 дней соответственно) перед рандомизированным двойным слепым периодом. В период введения эналаприла 1102 пациента (10,5 %) были окончательно исключены из исследования: 5,6 % — из-за нежелательных реакций, наиболее часто представленных почечной дисфункцией (1,7 %), гиперкалиемией (1,7 %) и гипотензией (1,4 %). В период введения сакубитрил/валсартана из исследования было окончательно исключено 10,4 % пациентов: 5,9 % — из-за побочных реакций, наиболее часто представленных почечной дисфункцией (1,8 %), гипотензией (1,7 %) и гиперкалиемией (1,3 %). С учетом случаев прекращения терапии в начальный период частота нежелательных реакций, представленная в таблице 2 ниже, может быть ниже показателей, ожидаемых в клинической практике.

Во время двойного слепого периода исследования PARADIGM-HF терапия была прекращена из-за побочных реакций у 450 пациентов, получавших сакубитрил/валсартан (10,7 %), и у 516 пациентов, получавших эналаприл (12,2 %).

Нежелательные явления классифицируются по органам и системам и по частоте возникновения (в порядке убывания частоты): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 – <1/10); нечасто (≥1/1000 – <1/100); редко (≥1/10000 – <1/1000); очень редко (<1/10000). В каждой группе побочные реакции распределены по частоте возникновения в порядке убывания их тяжести.

Таблица 2

Перечень побочных реакций

Система органов	Побочные реакции	Категория частоты
Со стороны крови и лимфатической системы	Анемия	Часто
Со стороны иммунной системы	Повышенная чувствительность	Нечасто
Со стороны обмена веществ и питания	Гиперкалиемия*	Очень часто
	Гипокалиемия	Часто
	Гипогликемия	Часто
Со стороны нервной системы	Головокружение	Часто
	Головная боль	Часто
	Обморок (синкопе)	Часто
	Постуральное головокружение	Нечасто
Со стороны органов слуха и равновесия	Вертиго	Часто
Со стороны сосудов	Гипотензия*	Очень часто
Со стороны сосудов	Ортостатическая гипотензия	Часто
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Кашель	Часто
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея	Часто
	Тошнота	Часто
	Гастрит	Часто
Со стороны кожи и подкожных тканей	Зуд	Нечасто
	Высыпания	Нечасто
	Ангионевротический отек*	Нечасто
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Нарушение функции почек*	Очень часто
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Почечная недостаточность (в том числе острая почечная недостаточность)	Часто
Общие расстройства	Утомляемость	Часто
Общие расстройства	Астения	Часто

* См. «Описание отдельных нежелательных явлений».

Описание отдельных побочных явлений.

Ангионевротический отек. Сообщалось о развитии ангионевротического отека у пациентов, принимавших сакубитрил/валсартан. В исследовании PARADIGM-HF ангионевротический отек развился у 0,5 % пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, по сравнению с 0,2 % пациентов, получавших эналаприл. Более высокая частота развития ангионевротического отека наблюдалась у пациентов негроидной расы, получавших сакубитрил/валсартан (2,4 %) и эналаприл (0,5 %) (см. раздел «Особенности применения»). Гиперкалиемия и концентрация калия в сыворотке. В ходе исследования PARADIGM-HF гиперкалиемия и концентрация калия в сыворотке > 5,4 ммоль/л отмечались у 11,6 % и 19,7 % пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, и у 14,0 % и 21,1 % пациентов, получавших эналаприл, соответственно. Артериальное давление. В ходе исследования PARADIGM-HF гипотензия и клинически значимое снижение систолического артериального давления (< 90 мм рт. ст. и снижение от исходных показателей на > 20 мм рт. ст.) были зарегистрированы у 17,6 % и 4,76 % пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, и у 11,9 % и 2,67 % пациентов, получавших эналаприл, соответственно. Функция почек. В ходе PARADIGM-HF нарушения функции почек развивались у 10,1 % пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, и у 11,5 % пациентов, получавших эналаприл.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной пачке или по 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители.

Сінтон Чилі Лтда.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Эль Кастаньйо № 145, Лампа, Сантьяго, 0000, Чили