Кококсиб: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КОКОКСИБ (COCOXIB)

Состав:

действующее вещество: эторикоксиб;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит эторикоксиба 30 мг, 60 мг, 90 мг или 120 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), кальция гидрофосфат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат (Е 470b);

покрытие таблетки: спирт поливиниловый (Е 1203), диоксид титана (Е 171), глицерол моностеарат (Е 471), алюминиевый лак индиго кармина (Е 132)*, оксид железа желтый (Е 172)*, тальк (Е 553b), натрия лаурилсульфат.

*Отсутствует в дозировке 90 мг.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 30 мг: двояковыпуклые таблетки грушевидной формы, покрытые пленочной оболочкой, сине-зеленого цвета, с тиснением «30» на одной стороне и гладкие с другой. Таблетки по 60 мг: двояковыпуклые таблетки грушевидной формы, покрытые пленочной оболочкой, темно-зеленого цвета, с тиснением «60» на одной стороне и гладкие с другой. Таблетки по 90 мг: двояковыпуклые таблетки грушевидной формы, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с тиснением «90» на одной стороне и гладкие с другой. Таблетки по 120 мг: двояковыпуклые таблетки грушевидной формы, покрытые пленочной оболочкой, бледно-зеленого цвета, с тиснением «120» на одной стороне и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты. Коксибы. Код АТХ M01A H05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Эторикоксиб является пероральным селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в пределах клинического диапазона доз.

В ходе клинических фармакологических исследований эторикоксиб в дозах до 150 мг в сутки дозозависимо ингибировал ЦОГ-2 без ингибирования ЦОГ-1. Эторикоксиб не ингибирует синтез простагландинов в желудке и не влияет на функцию тромбоцитов. Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Идентифицировано две изоформы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 является индуцибельной изоформой фермента, активируемой воспалительным импульсом, и считается основным фактором, ответственным за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также участвует в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и центральной нервной системы (индукция лихорадки, ощущение боли, когнитивная функция), а также может участвовать в процессе заживления язв. ЦОГ-2 была обнаружена в ткани вокруг язвы желудка у человека, однако её роль в заживлении язв не установлена.

Эффективность.

У пациентов с остеоартритом эторикоксиб в дозе 60 мг один раз в сутки значительно улучшает состояние при боли и оценку пациентом течения заболевания. Эти положительные эффекты наблюдались уже на второй день лечения и сохранялись в течение периода до 52 недель. В ходе исследований с применением эторикоксиба в дозе 30 мг один раз в сутки эффективность препарата превышала плацебо в течение 12 недель лечения (использовались те же оценочные критерии, что и в других исследованиях). В ходе исследования подбора доз эторикоксиб в дозе 60 мг демонстрировал значительно более выраженное улучшение по сравнению с дозой 30 мг по всем трем основным конечным точкам через 6 недель лечения. Применение дозы 30 мг при остеоартрите кисти не изучалось. У пациентов с ревматоидным артритом эторикоксиб в дозе 60 мг и 90 мг один раз в сутки значительно улучшал выраженность боли, воспаление и подвижность. В ходе исследований по оценке доз 60 мг и 90 мг положительные эффекты сохранялись в течение 12-недельного периода лечения. В ходе исследования по сравнению доз 60 мг и 90 мг оба режима дозирования эторикоксиба — 60 мг один раз в сутки и 90 мг один раз в сутки — были более эффективными, чем плацебо. Доза 90 мг была более эффективной, чем доза 60 мг, по методу Общей оценки боли пациентами (визуальная аналоговая шкала 0–100 мм), со средним улучшением -2,71 (95 % ДИ: -4,98; -0,45).

У пациентов с приступами острого подагрического артрита эторикоксиб в дозе 120 мг один раз в сутки в течение 8 дней облегчал боль в суставах средней и тяжелой степени и воспаление по сравнению с индометацином в дозе 50 мг три раза в сутки. Уменьшение интенсивности боли наблюдалось уже через 4 часа после начала лечения. У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб в дозе 90 мг один раз в сутки обеспечивал значительное улучшение при боли в позвоночнике, воспалении, ограничении движений, а также улучшал функциональную способность. Клинические преимущества эторикоксиба наблюдались на второй день после начала терапии и сохранялись в течение 52-недельного периода лечения. В ходе второго исследования по сравнению доз 60 мг и 90 мг эторикоксиб в дозе 60 мг один раз в сутки и 90 мг один раз в сутки продемонстрировал сопоставимую эффективность по сравнению с напроксеном 1000 мг ежедневно. У пациентов, которые не демонстрировали адекватного ответа при применении дозы 60 мг ежедневно в течение 6 недель, увеличение дозы до 90 мг ежедневно улучшало оценку интенсивности боли в спине (визуальная аналоговая шкала 0–100 мм) по сравнению с продолжением приема 60 мг ежедневно, со средним улучшением -2,70 (95 % ДИ: -4,88; -0,52).

В ходе клинического исследования послеоперационной зубной боли эторикоксиб в дозе 90 мг применяли один раз в сутки в течение до трёх дней. В подгруппе пациентов с умеренной болью в исходном состоянии эторикоксиб в дозе 90 мг демонстрировал обезболивающий эффект, сопоставимый с ибупрофеном 600 мг (16,11 против 16,39; P = 0,722), и превосходил эффект парацетамола/кодеина 600 мг/60 мг (11,00; P < 0,001) и плацебо (6,84; P < 0,001), определяемый по показателю полного облегчения боли через 6 часов (TOPAR6). Количество пациентов, сообщавших о применении препаратов экстренного обезболивания в течение 24 часов, составило 40,8 % в группе эторикоксиба 90 мг, 25,5 % в группе ибупрофена 600 мг каждые 6 часов, 46,7 % в группе парацетамола/кодеина 600 мг/60 мг каждые 6 часов по сравнению с 76,2 % пациентов, принимавших плацебо. В этом исследовании начало анальгезирующего действия (ощутимое облегчение боли) 90 мг эторикоксиба наблюдалось уже через 28 минут после приема препарата.

Безопасность.

Международная исследовательская программа длительного применения эторикоксиба и диклофенака при артрите (MEDAL).

Программа MEDAL была спланированной проспективной программой по оценке безопасности с точки зрения сердечно-сосудистой системы на основе объединённых данных трёх рандомизированных, двойных слепых, контролируемых активным препаратом исследований (исследования MEDAL, EDGE II и EDGE).

В исследовании MEDAL, направленном на оценку влияния на сердечно-сосудистую систему, участвовали 17 804 пациента с остеоартритом (ОА) и 5700 — с ревматоидным артритом (РА), которые принимали эторикоксиб в дозе 60 мг (ОА) или 90 мг (ОА и РА), либо диклофенак в дозе 150 мг в сутки в среднем в течение 20,3 месяца (максимум — 42,3 месяца, медиана — 21,3 месяца). В этом исследовании фиксировались только серьёзные побочные реакции и прекращение приёма препарата из-за возникновения любых побочных реакций.

В ходе исследований EDGE и EDGE II сравнивались желудочно-кишечная переносимость эторикоксиба и диклофенака. В исследовании EDGE участвовали 7111 пациентов с ОА, которые принимали эторикоксиб в дозе 90 мг в сутки (в 1,5 раза выше рекомендованной дозы для лечения ОА) или диклофенак в дозе 150 мг в сутки в среднем в течение 9,1 месяца (максимум — 16,6 месяца, медиана — 11,4 месяца). В исследовании EDGE II участвовали 4086 пациентов с РА, которые получали лечение эторикоксибом в дозе 90 мг в сутки или диклофенаком в дозе 150 мг в сутки в среднем в течение 19,2 месяца (максимум — 33,1 месяца, медиана — 24 месяца).

В объединённой программе MEDAL участвовали 34 701 пациент с ОА и РА, получавших лечение в среднем в течение 17,9 месяца (максимум — 42,3 месяца, медиана — 16,3 месяца); примерно 12 800 пациентов получали лечение более 24 месяцев. У пациентов, включённых в эту программу, были различные исходные факторы риска по сердечно-сосудистой системе и желудочно-кишечному тракту (ЖКТ). Пациенты с недавно перенесённым инфарктом миокарда, аортокоронарным шунтированием или чрескожной коронарной ангиопластикой в течение 6 месяцев до включения в исследование, были исключены. В исследованиях было разрешено применение гастропротекторных препаратов и ацетилсалициловой кислоты в низких дозах. Общая безопасность.

Не было существенных различий в частоте тромботических сердечно-сосудистых осложнений при применении эторикоксиба и диклофенака. Кардиоренальные побочные реакции наблюдались чаще при применении эторикоксиба, чем диклофенака; этот эффект был дозозависимым (подробности результатов см. ниже). Побочные реакции со стороны ЖКТ и печени возникали значительно чаще при применении диклофенака, чем эторикоксиба. Частота возникновения побочных реакций в исследованиях EDGE и EDGE II, а также серьёзных побочных реакций или таких, которые приводили к отмене препарата в исследовании MEDAL, была выше при применении эторикоксиба по сравнению с диклофенаком.

Безопасность по сердечно-сосудистой системе.

Частота подтверждённых тромботических сердечно-сосудистых серьёзных побочных реакций (включая реакции со стороны сердца, цереброваскулярные реакции и реакции со стороны периферических сосудов) была сопоставимой при применении эторикоксиба и диклофенака (данные обобщены в таблице 1). Не было существенных различий в показателях частоты тромботических осложнений при применении эторикоксиба и диклофенака во всех проанализированных подгруппах, включая пациентов с сердечно-сосудистым риском. При отдельном рассмотрении относительный риск возникновения подтверждённых серьёзных тромботических побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эторикоксиба в дозе 60 мг или 90 мг и диклофенака в дозе 150 мг был одинаковым.

Таблица 1

Показатели подтверждённых тромботических осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (объединённая программа MEDAL)

Осложнения		Эторикоксиб (N=16819) 25836 пациенто-лет		Диклофенак (N=16483) 24766 пациенто-лет		Сравнение между группами лечения
		Показатель† (95 % ДИ)		Показатель† (95 % ДИ)		Относительный риск (95 % ДИ)
Подтвержденные серьезные тромботические побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
По протоколу		1,24 (1,11; 1,38)		1,30 (1,17; 1,45)		0,95 (0,81; 1,11)
По намерению лечиться		1,25 (1,14; 1,36)		1,19 (1,08; 1,30)		1,05 (0,93; 1,19)
Подтвержденные осложнения со стороны сердца
По протоколу		0,71 (0,61; 0,82)		0,78 (0,68; 0,90)		0,90 (0,74; 1,10)
По намерению лечиться		0,69 (0,61; 0,78)		0,70 (0,62; 0,79)		0,99 (0,84; 1,17)
Подтвержденные цереброваскулярные осложнения
По протоколу	0,34 (0,28; 0,42)		0,32 (0,25; 0,40)		1,08 (0,80; 1,46)
По намерению лечиться	0,33 (0,28; 0,39)		0,29 (0,24; 0,35)		1,12 (0,87; 1,44)
Подтвержденные осложнения со стороны периферических сосудов
По протоколу	0,20 (0,15; 0,27)		0,22 (0,17; 0,29)		0,92 (0,63; 1,35)
По намерению лечиться	0,24 (0,20; 0,30)		0,23 (0,18; 0,28)		1,08 (0,81; 1,44)
†Осложнений на 100 пациенто-лет; ДИ – доверительный интервал. N – общее количество пациентов в популяции по протоколу. По протоколу: все осложнения во время исследуемой терапии или в течение 14 дней после её прекращения (за исключением пациентов, принимавших < 75 % исследуемого лекарственного средства или принимавших неисследованные нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) > 10 % всего периода). По намерению лечиться: все подтвержденные осложнения до окончания исследования (включая пациентов, которые могли подвергнуться вмешательству, не связанному с исследованием, с последующим прекращением приема исследуемого лекарственного средства). Общее количество рандомизированных пациентов: 17412 в группе эторикоксиба и 17289 в группе диклофенака.

Показатель сердечно-сосудистой смертности, как и общей смертности, был схожим в группах лечения эторикоксибом и диклофенаком.

Кардиоренальные осложнения.

Приблизительно 50 % пациентов, включённых в исследование MEDAL, имели в анамнезе артериальную гипертензию на начальном этапе. В этом исследовании частота прекращения лечения из-за побочных реакций, связанных с артериальной гипертензией, была статистически значимо выше в группе приёма эторикоксиба по сравнению с группой диклофенака. Частота такой побочной реакции, как застойная сердечная недостаточность (прекращение приёма препарата и серьёзные реакции), была сопоставимой как при приёме эторикоксиба 60 мг, так и при приёме диклофенака 150 мг, однако частота возникновения этих реакций была выше при приёме эторикоксиба 90 мг по сравнению с диклофенаком 150 мг (статистически значимое различие при приёме эторикоксиба 90 мг по сравнению с 150 мг диклофенака в группе ОА MEDAL). Частота подтверждённых побочных реакций, связанных с застойной сердечной недостаточностью (события, которые были серьёзными и требовали госпитализации или неотложной помощи), была незначительно выше при приёме эторикоксиба по сравнению с приёмом диклофенака 150 мг, и этот эффект зависел от дозы. Частота прекращения лечения из-за побочных реакций, связанных с отёками, была значительно выше при приёме эторикоксиба по сравнению с приёмом диклофенака 150 мг, и этот эффект зависел от дозы (статистически значимое различие при приёме эторикоксиба 90 мг, но не эторикоксиба 60 мг).

Кардиоренальные результаты, полученные в исследованиях EDGE и EDGE II, соответствовали данным, сообщавшимся в исследовании MEDAL.

В отдельных исследованиях программы MEDAL абсолютная частота прекращения лечения в любой группе приёма эторикоксиба (60 мг или 90 мг) составляла до 2,6 % при артериальной гипертензии, до 1,9 % при отёках и до 1,1 % при застойной сердечной недостаточности, при этом более высокая частота отмены препарата наблюдалась при приёме эторикоксиба 90 мг, чем 60 мг.

Результаты переносимости желудочно-кишечного тракта в программе MEDAL.

Значительно меньший показатель отмены препарата из-за возникновения любого клинического осложнения со стороны ЖКТ (например, диспепсии, боли в животе, язвы) наблюдался при применении эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в каждом из трёх исследований программы MEDAL. Показатели отмены препарата из-за клинических реакций со стороны ЖКТ на 100 пациенто-лет за весь период исследования были следующими: 3,23 для эторикоксиба и 4,96 для диклофенака в исследовании MEDAL; 9,12 для эторикоксиба и 12,28 для диклофенака в исследовании EDGE; 3,71 для эторикоксиба и 4,81 для диклофенака в исследовании EDGE II.

Результаты программы MEDAL по безопасности для ЖКТ.

Общие реакции со стороны верхних отделов ЖКТ определялись как перфорации, язвы и кровотечения. Подгруппа общих реакций со стороны верхних отделов ЖКТ, считавшихся осложнёнными, включала перфорации, обструкции и осложнённые кровотечения; подгруппа общих реакций со стороны верхних отделов ЖКТ, считавшихся неосложнёнными, включала неосложнённые кровотечения и неосложнённые язвы. Значительно меньший показатель частоты общих реакций со стороны верхних отделов ЖКТ наблюдался при применении эторикоксиба по сравнению с диклофенаком. Существенной разницы между эторикоксибом и диклофенаком по показателю частоты осложнённых реакций не было. Для подгруппы таких реакций, как кровотечение в верхних отделах ЖКТ (объединённые осложнённые и неосложнённые), существенной разницы между эторикоксибом и диклофенаком не было. Преимущество эторикоксиба по влиянию на верхние отделы ЖКТ по сравнению с диклофенаком не было статистически значимым у пациентов, одновременно принимавших ацетилсалициловую кислоту в низких дозах (приблизительно 33 % пациентов).

Показатель частоты на 100 пациенто-лет подтверждённых осложнённых и неосложнённых клинических реакций со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорации, язвы и кровотечения) составлял 0,67 (95 % ДИ 0,57; 0,77) при приёме эторикоксиба и 0,97 (95 % ДИ 0,85; 1,10) при приёме диклофенака, при этом относительный риск составлял 0,69 (95 % ДИ 0,57; 0,83). Определялся показатель частоты подтверждённых реакций со стороны верхних отделов ЖКТ у пациентов пожилого возраста; наибольшее снижение наблюдалось у пациентов в возрасте ≥ 75 лет (1,35 [95 % ДИ 0,94; 1,87] реакций на 100 пациенто-лет при приёме эторикоксиба по сравнению с 2,78 [95 % ДИ 2,14; 3,56] при приёме диклофенака).

Показатели частоты подтверждённых клинических реакций со стороны нижних отделов ЖКТ (перфорация тонкой или толстой кишки, обструкция или кровотечение) статистически не различались при применении эторикоксиба и диклофенака.

Результаты программы MEDAL по безопасности для печени.

Эторикоксиб был ассоциирован со статистически значимо меньшей частотой отмены препарата из-за побочных реакций со стороны печени по сравнению с диклофенаком. В объединённой программе MEDAL 0,3 % пациентов, принимавших эторикоксиб, и 2,7 % пациентов, принимавших диклофенак, прекратили приём препарата из-за побочных реакций со стороны печени. Показатель на 100 пациенто-лет составлял 0,22 при применении эторикоксиба и 1,84 при применении диклофенака (р-значение было < 0,001 для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком). Однако в программе MEDAL большинство побочных реакций со стороны печени были несерьёзными.

Дополнительные данные по безопасности для сердечно-сосудистой системы по тромботическим осложнениям. В ходе клинических исследований, за исключением исследований программы MEDAL, приблизительно 3100 пациентов получали эторикоксиб в дозах ≥ 60 мг в сутки в течение 12 недель и дольше. Не было значимого различия показателей подтверждённых серьёзных тромботических сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе ≥ 60 мг, плацебо или другие НПВП (за исключением напроксена). Однако частота таких реакций была выше у пациентов, получавших эторикоксиб, по сравнению с теми, кто получал напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Различие антитромботической активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может быть клинически значимым у пациентов с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают образование системного (и, возможно, эндотелиального) простациклина без влияния на тромбоцитарный тромбоксан. Клиническое значение этих данных неизвестно.

Дополнительные данные по безопасности для ЖКТ.

В ходе двух 12-недельных двойных слепых эндоскопических исследований кумулятивная частота возникновения гастродуоденальных язв была значительно ниже у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 120 мг 1 раз в сутки, по сравнению с пациентами, принимавшими напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки или ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки. Частота возникновения язв была выше при применении эторикоксиба по сравнению с плацебо.

Исследование функции почек у пациентов пожилого возраста.

В ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования с параллельными группами оценивалось влияние 15-дневного лечения эторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг 2 раза в сутки), напроксеном (500 мг 2 раза в сутки) и плацебо на выведение натрия с мочой, артериальное давление и другие показатели функции почек у пациентов в возрасте от 60 до 85 лет, соблюдавших диету с содержанием соли 200 мэкв в сутки. Эторикоксиб, целекоксиб и напроксен оказывали схожее влияние на выведение натрия с мочой при 2-недельном лечении. Все активные препараты сравнения показали повышение систолического артериального давления по сравнению с плацебо, однако эторикоксиб ассоциировался со статистически значимым повышением на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном (среднее изменение систолического давления по сравнению с исходным уровнем: эторикоксиб 7,7 мм рт. ст., целекоксиб 2,4 мм рт. ст., напроксен 3,6 мм рт. ст.).

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Эторикоксиб хорошо всасывается при пероральном приёме. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 100 %. После приёма 120 мг 1 раз в сутки до достижения равновесного состояния максимальная концентрация в плазме крови (среднее геометрическое значение Cmax=3,6 мкг/мл) наблюдается приблизительно через 1 час (Tmax) после приёма взрослыми натощак. Среднее геометрическое значение AUC0–24 ч составляет 37,8 мкг×ч/мл. В пределах клинических дозировок фармакокинетика эторикоксиба является линейной.

При приёме эторикоксиба в дозе 120 мг во время еды (пища с высоким содержанием жиров) не наблюдалось влияния на степень абсорбции эторикоксиба. Скорость абсорбции изменялась, что характеризовалось снижением Cmax на 36 % и увеличением Tmax на 2 часа. Эти данные не считаются клинически значимыми. В ходе клинических исследований эторикоксиб применяли независимо от приёма пищи.

Распределение.

Эторикоксиб приблизительно на 92 % связывается с белками плазмы крови человека при концентрации от 0,05 до 5 мкг/мл. Объём распределения в равновесном состоянии (Vdss) составляет приблизительно 120 л у человека.

Эторикоксиб проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов, а также через гематоэнцефалический барьер у крыс.

Метаболизм.

Эторикоксиб активно метаболизируется, менее 1 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Основной путь метаболизма — образование 6'-гидроксиметильного производного с катализом ферментов цитохрома. CYP3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, однако их количественные характеристики не изучались in vivo.

У человека идентифицировано 5 метаболитов. Основным метаболитом является производное 6'-карбоксиловой кислоты эторикоксиба, образующееся при дальнейшем окислении 6'-гидроксиметильного производного. Эти основные метаболиты либо не обладают активностью, либо являются слабоактивными ингибиторами ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ-1.

Выведение.

После однократного внутривенного введения здоровым добровольцам 25 мг меченого радиоизотопом эторикоксиба 70 % радиоактивного препарата выводится с мочой и 20 % — с калом, в основном в виде метаболитов. Менее 2 % выводится в неизменённом виде.

Выведение эторикоксиба происходит почти полностью путём метаболизма с последующим выведением почками. Равновесные концентрации эторикоксиба достигаются через 7 дней при применении в дозе 120 мг 1 раз в сутки с показателем кумуляции приблизительно 2, что соответствует периоду полувыведения приблизительно 22 часа. Клиренс плазмы крови после внутривенного введения 25 мг препарата составляет приблизительно 50 мл/мин.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) схожа с фармакокинетикой у более молодых пациентов.

Пол. Фармакокинетика эторикоксиба схожа у мужчин и женщин.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью) при приёме эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз в сутки средний показатель площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) приблизительно на 16 % выше, чем у здоровых добровольцев при той же дозировке эторикоксиба. У пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) при приёме эторикоксиба в дозе 60 мг через день средний показатель AUC был сопоставим с показателем у здоровых добровольцев, принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в сутки ежедневно; приём эторикоксиба в дозе 30 мг 1 раз в сутки не изучался в этой группе пациентов. Нет клинических или фармакокинетических данных по пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (≥ 10 баллов по шкале Чайлда–Пью).

Нарушение функции почек. Фармакокинетика однократной дозы эторикоксиба 120 мг у пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек, а также у пациентов с заболеваниями почек терминальной стадии, которым проводится гемодиализ, не отличается существенно от фармакокинетики у здоровых добровольцев. При гемодиализе эторикоксиб почти не выводится (клиренс диализа — приблизительно 50 мл/мин).

Дети. Фармакокинетика эторикоксиба у детей (до 12 лет) не изучалась. В ходе исследований фармакокинетики (N=16), проводившихся с участием подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), фармакокинетика у пациентов с массой тела 40–60 кг, которым назначали эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в сутки, и у пациентов с массой тела более 60 кг, которым назначали препарат в дозе 90 мг 1 раз в сутки, была схожа с фармакокинетикой у взрослых, принимавших эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения эторикоксиба детям не установлена.

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическая терапия при остеоартрите, ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, а также при боли и признаках воспаления, связанных с острым подагрическим артритом.

Кратковременное лечение умеренной послеоперационной боли, связанной со стоматологическими операциями.

Решение о назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно основываться на оценке всех индивидуальных рисков у пациента.

Противопоказания.

Лекарственное средство противопоказано:

при гиперчувствительности к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства;
при активной пептической язве или активном желудочно-кишечном кровотечении;
пациентам, у которых возникал бронхоспазм, острый ринит, назальные полипы, ангионевротический отек, крапивница или другие аллергические реакции после применения ацетилсалициловой кислоты или НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2;
в период беременности и лактации;
при тяжелых нарушениях функции печени (альбумин сыворотки крови < 25 г/л или ≥ 10 баллов по шкале Чайлда-Пью);
если рассчитанный почечный клиренс креатинина < 30 мл/мин;
детям в возрасте до 16 лет;
при воспалительных заболеваниях кишечника;
при застойной сердечной недостаточности (NYHA II–IV);
пациентам с артериальной гипертензией, у которых показатели артериального давления постоянно превышают 140/90 мм рт. ст. и недостаточно контролируются;
при установленной ишемической болезни сердца, заболеваниях периферических артерий и/или цереброваскулярных заболеваниях.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия.

Пероральные антикоагулянты. У пациентов, состояние которых стабилизировано постоянным применением варфарина, прием эторикоксиба в дозе 120 мг в сутки сопровождается увеличением международного нормализованного отношения (МНО) протромбинового времени примерно на 13 %. Поэтому у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты, необходимо часто контролировать показатели МНО протромбинового времени, особенно в первые дни приема эторикоксиба или при изменении его дозировки.

Диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II. НПВС могут ослаблять эффект диуретиков и других антигипертензивных средств. У некоторых пациентов с нарушениями функции почек (например, у пациентов с дегидратацией или у пожилых пациентов со сниженной функцией почек) одновременное применение ингибитора АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II и лекарственных средств, ингибирующих циклооксигеназу, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая острую почечную недостаточность, которая обычно имеет обратимый характер. Следует учитывать возможность таких взаимодействий у пациентов, принимающих эторикоксиб одновременно с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II. Поэтому такие комбинации следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Необходимо обеспечить адекватную гидратацию и рассмотреть вопрос о проведении мониторинга функции почек в начале комбинированной терапии, а также с определенной периодичностью в дальнейшем.

Ацетилсалициловая кислота. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев в условиях равновесного состояния применение эторикоксиба в дозе 120 мг один раз в сутки не влияло на антиагрегантную активность ацетилсалициловой кислоты (81 мг один раз в сутки). Эторикоксиб можно назначать одновременно с ацетилсалициловой кислотой в дозах, применяемых для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (применение ацетилсалициловой кислоты в низких дозах). Однако одновременное применение низких доз ацетилсалициловой кислоты и эторикоксиба может увеличивать частоту возникновения язв ЖКТ и других осложнений по сравнению с монотерапией эторикоксибом. Не рекомендуется одновременное применение эторикоксиба с ацетилсалициловой кислотой в дозах, превышающих профилактические, а также с другими НПВС.

Циклоспорин и такролимус. Хотя взаимодействие эторикоксиба с этими лекарственными средствами не изучалось, одновременное применение любого НПВС с циклоспорином или такролимусом может усиливать нефротоксическое действие последних. Необходимо контролировать функцию почек при одновременном применении эторикоксиба с любым из этих лекарственных средств.

Фармакокинетические взаимодействия.

Влияние эторикоксиба на фармакокинетику других лекарственных средств.

Литий. НПВС ослабляют выведение лития почками, тем самым повышая уровень лития в плазме крови. При необходимости проводят тщательный контроль уровня лития в крови и корректируют дозу лития во время одновременного применения этих лекарственных средств, а также при прекращении применения НПВС.

Метотрексат. В ходе двух исследований изучались эффекты эторикоксиба при применении в дозах 60 мг, 90 мг или 120 мг один раз в сутки в течение 7 дней пациентами, которые принимали метотрексат один раз в неделю в дозе от 7,5 мг до 20 мг при ревматоидном артрите. Эторикоксиб в дозе 60 мг и 90 мг не влиял на концентрацию в плазме крови или почечный клиренс метотрексата. В одном исследовании при применении эторикоксиба в дозе 120 мг не наблюдалось влияния на концентрацию в плазме крови и почечный клиренс метотрексата, тогда как в другом исследовании при применении эторикоксиба в дозе 120 мг концентрация метотрексата в плазме крови повышалась на 28 %, а почечный клиренс метотрексата снижался на 13 %. При одновременном назначении эторикоксиба и метотрексата следует проводить соответствующий мониторинг на предмет появления токсического действия метотрексата.

Пероральные контрацептивы. Эторикоксиб в дозе 60 мг при одновременном применении с пероральными контрацептивами, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола и 0,5–1 мг норэтистерона, в течение 21 дня приводил к повышению показателя AUC_0-24ч в равновесном состоянии для этинилэстрадиола на 37 %. Эторикоксиб в дозе 120 мг при применении с вышеуказанными пероральными контрацептивами одновременно или через 12 часов повышал в равновесном состоянии значения AUC_0-24ч этинилэстрадиола на 50–60 %. О таком повышении концентрации этинилэстрадиола следует помнить при выборе перорального контрацептива с различным содержанием этинилэстрадиола, который будет применяться одновременно с эторикоксибом. Повышение экспозиции этинилэстрадиола может увеличивать частоту возникновения побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов (например, венозной тромбоэмболии у женщин из группы риска).

Гормональная заместительная терапия (ГЗТ). Прием 120 мг эторикоксиба с гормональными лекарственными средствами, включающими конъюгированные эстрогены (0,625 мг «Примарина™»), в течение 28 дней увеличивает средний показатель AUC_0-24ч в равновесном состоянии неконъюгированного эстрона (на 41 %), эквилина (на 76 %) и 17-β-эстрадиола (на 22 %). Влияние доз эторикоксиба, рекомендованных для длительного применения (30 мг, 60 мг и 90 мг), не изучалось. По сравнению с увеличением дозировки с 0,625 мг до 1,25 мг при монотерапии лекарственным средством «Примарин™», влияние эторикоксиба в дозах 120 мг на экспозицию (AUC_0-24ч) эстрогеновых компонентов «Примарина™» было менее чем наполовину. Клиническое значение такого повышения неизвестно, а прием высоких доз лекарственного средства «Примарин™» одновременно с эторикоксибом не изучался. Следует учитывать такое увеличение концентрации эстрогена при выборе гормонального лекарственного средства для применения в период постменопаузы при одновременном применении с эторикоксибом, поскольку рост экспозиции эстрогена повышает риск возникновения побочных реакций при заместительной гормональной терапии.

Преднизон/преднизолон. В исследованиях взаимодействия эторикоксиб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику преднизона/преднизолона.

Дигоксин. При применении эторикоксиба в дозе 120 мг один раз в сутки в течение 10 дней здоровым добровольцам не наблюдалось влияния на показатель AUC_0-24ч в равновесном состоянии и на выведение дигоксина почками. Отмечалось увеличение показателя C_max дигоксина (примерно на 33 %). Такое повышение обычно не является существенным у большинства пациентов. Однако следует наблюдать за состоянием пациентов с высоким риском токсического действия дигоксина при одновременном назначении эторикоксиба и дигоксина.

Влияние эторикоксиба на лекарственные средства, метаболизирующиеся сульфотрансферазами. Эторикоксиб является ингибитором активности человеческой сульфотрансферазы, в частности SULT1E1, а также может повышать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови. Поскольку на данный момент данных о влиянии многочисленных сульфотрансфераз недостаточно, а клинические эффекты многих лекарственных средств всё ещё изучаются, целесообразно с осторожностью назначать эторикоксиб одновременно с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися главным образом человеческими сульфотрансферазами (например, пероральный сальбутамол и миноксидил).

Влияние эторикоксиба на лекарственные средства, метаболизирующиеся изоферментами CYP. По данным исследований in vitro, не ожидается подавление цитохромов Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 или 3А4. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев ежедневное применение эторикоксиба в дозе 120 мг не влияло на активность печеночного CYP3A4, определенную по дыхательному тесту с эритромицином.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику эторикоксиба.

Основной путь метаболизма эторикоксиба зависит от ферментов CYP. CYP3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма эторикоксиба, однако их количественные характеристики не изучались in vivo.

Кетоконазол. Кетоконазол является мощным ингибитором CYP3A4. При применении здоровыми добровольцами в дозах 400 мг один раз в сутки в течение 11 дней кетоконазол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба в однократной дозе 60 мг (увеличение AUC на 43 %).

Вориконазол и миконазол. Одновременное применение перорального вориконазола или миконазола в виде орального геля для местного применения (мощные ингибиторы CYP3A4) с эторикоксибом вызывало незначительное повышение экспозиции эторикоксиба, которое, однако, не считалось клинически значимым согласно опубликованным данным.

Рифампицин. Одновременное применение эторикоксиба и рифампицина (мощного индуктора ферментов CYP) приводило к снижению концентрации эторикоксиба в плазме крови на 65 %. Это может сопровождаться повторным проявлением симптомов при одновременном применении с эторикоксибом. Поскольку такие данные могут указывать на необходимость увеличения дозы, не рекомендуется применять эторикоксиб в дозах, превышающих указанные для каждого показания, поскольку комбинированное применение рифампицина и эторикоксиба в таких дозах не изучалось.

Антациды. Антацидные лекарственные средства не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба.

Особенности применения.

Влияние на желудочно-кишечный тракт.

Сообщалось о осложнениях со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорации, язвы или кровотечения), иногда с летальным исходом, у пациентов, принимавших эторикоксиб. НПВС следует назначать с осторожностью пациентам с повышенным риском осложнений со стороны ЖКТ; пациентам пожилого возраста, пациентам, которые одновременно принимают любой другой НПВС или ацетилсалициловую кислоту, а также пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в анамнезе, в частности с язвами и желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе.

Существует дополнительный риск развития побочных эффектов со стороны ЖКТ (желудочно-кишечная язва или другие осложнения со стороны ЖКТ) при одновременном применении эторикоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах). В ходе длительных клинических исследований не наблюдалось выраженного различия в безопасности по ЖКТ при применении селективного ингибитора ЦОГ-2 + ацетилсалициловая кислота и НПВС + ацетилсалициловая кислота.

Влияние на сердечно-сосудистую систему.

Клинические исследования указывают на то, что применение лекарственных средств класса селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть связано с риском возникновения тромботических осложнений (особенно инфаркта миокарда и инсульта) по сравнению с плацебо и некоторыми НПВС. Поскольку риск сердечно-сосудистых осложнений возрастает при увеличении дозы и продолжительности применения эторикоксиба, препарат следует назначать на максимально короткий срок и в минимальных эффективных суточных дозах. Необходимо периодически пересматривать потребность пациентов в симптоматическом облегчении боли и реакцию на лечение, особенно у пациентов с остеоартритом.

Пациентам с выраженными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) эторикоксиб следует назначать только после тщательной оценки риска развития осложнений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не заменяют применение ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболических сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку не оказывают антиагрегантного действия. Поэтому не следует отменять антиагрегантные лекарственные средства.

Влияние на почки.

Почечные простагландины могут играть компенсаторную роль в поддержании перфузии почек. Поэтому при состояниях, сопровождающихся ухудшением почечной перфузии, применение эторикоксиба может привести к ослаблению образования простагландинов и, как следствие, — к почечному кровотоку, усугубляя функцию почек. Высокий риск развития такой реакции существует у пациентов с уже имеющимся выраженным нарушением функции почек, декомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом. У таких пациентов следует контролировать функцию почек.

Задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия.

Как и при применении других лекарственных средств, ингибирующих синтез простагландинов, задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия наблюдались у пациентов, которым применяли эторикоксиб. Все НПВС, включая эторикоксиб, могут приводить к развитию или рецидиву застойной сердечной недостаточности. Информацию о реакции в зависимости от дозы см. в разделе «Фармакологические свойства. Фармакодинамика». С осторожностью препарат назначают пациентам с сердечной недостаточностью, нарушением функции левого желудочка или артериальной гипертензией в анамнезе, а также пациентам с отеками, возникшими по любым другим причинам. При клинических признаках ухудшения состояния таких пациентов следует принять соответствующие меры, включая отмену эторикоксиба.

Эторикоксиб, особенно в высоких дозах, может приводить к более частой и тяжелой артериальной гипертензии по сравнению с некоторыми другими НПВС и селективными ингибиторами ЦОГ-2. Поэтому артериальную гипертензию следует контролировать до начала лечения эторикоксибом, особое внимание следует уделить контролю артериального давления во время лечения эторикоксибом. Артериальное давление следует контролировать в течение 2 недель после начала лечения, а затем — периодически. Если артериальное давление значительно повышается, следует рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Влияние на печень.

Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) (приблизительно в 3 или более раз по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)) наблюдалось приблизительно у 1 % пациентов, участвовавших в клинических исследованиях и принимавших эторикоксиб в дозах 30 мг, 60 мг и 90 мг в сутки в течение периода до 1 года. Следует наблюдать за состоянием всех пациентов с симптомами нарушения функции печени, а также пациентов с патологическими показателями функции печени. При признаках нарушения функции печени и при стойких патологических изменениях показателей функции печени (в 3 раза выше ВГН) эторикоксиб следует отменить.

Общие указания.

Если во время лечения у пациента наблюдается ухудшение функции любой из указанных выше систем органов, следует принять соответствующие меры и рассмотреть вопрос об отмене эторикоксиба. Следует обеспечить соответствующее медицинское наблюдение при применении эторикоксиба пациентам пожилого возраста и пациентам с нарушениями функции почек, печени или сердца.

С осторожностью необходимо начинать лечение эторикоксибом пациентов с дегидратацией. Рекомендуется провести регидратацию до начала применения эторикоксиба. О развитии серьезных кожных реакций, в некоторых случаях с летальным исходом, включая экссудативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, очень редко сообщалось при применении НПВС и некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 во время постмаркетингового наблюдения (см. раздел «Побочные реакции»). Наибольший риск развития таких реакций у пациентов — в начале терапии, а начало их проявлений в большинстве случаев — в течение первого месяца лечения. Серьезные реакции гиперчувствительности (анафилаксия и ангионевротический отек) наблюдались у пациентов, принимавших эторикоксиб. Некоторые селективные ингибиторы ЦОГ-2 повышают риск возникновения кожных реакций у пациентов с аллергической реакцией на любое лекарственное средство в анамнезе. Эторикоксиб следует отменить при первых признаках высыпаний на коже, поражений слизистой оболочки или других признаках гиперчувствительности.

При применении эторикоксиба могут маскироваться проявления лихорадки и другие признаки воспалительного процесса.

С осторожностью назначают одновременно эторикоксиб и варфарин или другие пероральные антикоагулянты.

Применение эторикоксиба, как и других лекарственных средств, ингибирующих циклооксигеназу/синтез простагландинов, не рекомендовано женщинам, планирующим беременность.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность. Нет клинических данных о применении эторикоксиба в период беременности. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для беременных неизвестен. Применение эторикоксиба в течение последнего триместра беременности, как и других лекарственных средств, ингибирующих синтез простагландинов, может привести к отсутствию сокращений матки и преждевременному закрытию боталловой протоки. Сообщалось о случаях нарушения функции почек плода, что приводило к уменьшению объема амниотической жидкости (олигогидрамнион) у беременных женщин, принимавших НПВС на двадцатой неделе беременности или позже. В некоторых случаях это может привести к нарушению функции почек у новорожденных. Указанные эффекты могут возникать вскоре после начала лечения НПВП; олигогидрамнион обычно является обратимым после прекращения лечения. Применение эторикоксиба противопоказано в период беременности. Если женщина забеременела во время лечения, эторикоксиб необходимо отменить.

Период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли эторикоксиб в грудное молоко. У крыс эторикоксиб выводится с молоком. Женщины, применяющие эторикоксиб, не должны кормить грудью.

Фертильность. Применение эторикоксиба, как и других лекарственных средств, ингибирующих ЦОГ-2, не рекомендовано женщинам, планирующим беременность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациенты, у которых во время применения эторикоксиба возникает головокружение, вертиго или сонливость, не должны управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство Кококсиб применяют перорально. Лекарственное средство можно принимать независимо от приёма пищи. Быстрее наступает начало эффекта при приёме до еды. Это следует учитывать при необходимости быстрого облегчения симптомов. Поскольку риск возникновения нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эторикоксиба возрастает с увеличением дозы и продолжительности экспозиции, следует проводить кратчайшие курсы лечения при использовании наименьших эффективных суточных доз. Необходимо периодически переоценивать потребность в облегчении симптомов и ответ на лечение, особенно у пациентов с остеоартритом.

Остеоартрит.

Рекомендуемая доза составляет 30 мг 1 раз в сутки. У некоторых пациентов при недостаточном облегчении симптомов увеличение дозы до 60 мг 1 раз в сутки может повысить эффективность. При отсутствии улучшения эффекта следует рассмотреть вопрос о других возможных методах лечения.

Ревматоидный артрит.

Рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки. У некоторых пациентов при недостаточном облегчении симптомов увеличение дозы до 90 мг 1 раз в сутки может улучшить терапевтический эффект. При достижении клинической стабилизации пациента целесообразно снизить дозу до 60 мг 1 раз в сутки. При отсутствии улучшения эффекта следует рассмотреть вопрос о других возможных методах лечения.

Анкилозирующий спондилит.

Острая боль.

При возникновении острой боли эторикоксиб применяют только в острый симптоматический период.

Острый подагрический артрит.

Рекомендуемая доза составляет 120 мг 1 раз в сутки. В ходе клинических исследований острого подагрического артрита эторикоксиб применяли в течение 8 дней. Послеоперационная боль, связанная со стоматологическим хирургическим вмешательством Рекомендуемая доза — 90 мг 1 раз в сутки в течение максимум 3 дней. Некоторым пациентам может потребоваться дополнительная послеоперационная анальгезия.

Дозы, превышающие рекомендованные для каждого показания, не имеют дополнительной эффективности или не изучались.

Поэтому:

доза при остеоартрите не должна превышать 60 мг в сутки;
доза при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите не должна превышать 90 мг в сутки;
доза при острой подагре не должна превышать 120 мг в сутки в течение максимального периода лечения 8 дней;
доза при острой боли после стоматологического хирургического вмешательства не должна превышать 90 мг в сутки в течение максимального 3-дневного периода.

Пациенты пожилого возраста.

Нет необходимости в коррекции дозировки для пациентов пожилого возраста. Как и при применении других лекарственных средств, эторикоксиб следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста.

Нарушения функции печени.

Независимо от показания пациентам с нарушениями функции печени лёгкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда-Пью) не следует превышать дозу 60 мг 1 раз в сутки. Пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлда-Пью) независимо от показания не следует превышать дозу 30 мг 1 раз в сутки.

Клинический опыт применения ограничен, особенно в отношении пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени, поэтому лекарственное средство следует назначать с осторожностью. Отсутствует клинический опыт применения лекарственного средства пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (≥ 10 баллов по шкале Чайлда-Пью), поэтому лекарственное средство противопоказано таким пациентам.

Нарушения функции почек.

Коррекция дозы не требуется пациентам с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин. Применение эторикоксиба пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин противопоказано.

Дети.

Эторикоксиб противопоказан детям в возрасте до 16 лет.

Передозировка.

В ходе клинических исследований применение однократной дозы эторикоксиба до 500 мг или многократный приём до 150 мг в сутки в течение 21 дня не вызывало значительных токсических эффектов. Зарегистрированы случаи острой передозировки эторикоксибом, хотя в большинстве случаев о побочных реакциях не сообщалось.

Симптомы. Побочные реакции, наблюдавшиеся чаще всего, соответствовали профилю безопасности эторикоксиба (реакции со стороны ЖКТ, сердца и почек).

Лечение. При передозировке целесообразно применить обычные поддерживающие мероприятия, например удаление неабсорбированного лекарственного средства из ЖКТ, проведение клинического наблюдения, при необходимости — проведение поддерживающей терапии. Эторикоксиб не выводится при гемодиализе, неизвестно, выводится ли лекарственное средство при проведении перитонеального диализа.

Побочные реакции.

Безопасность применения эторикоксиба оценивалась в ходе клинических исследований с участием 9295 пациентов, включая 6757 пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом, хронической болью в нижней части спины или анкилозирующим спондилитом (приблизительно 600 пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом получали лечение в течение 1 года или дольше).

В ходе клинических исследований профиль побочных реакций был одинаковым у пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, которые принимали эторикоксиб в течение 1 года или дольше.

В клиническом исследовании с участием пациентов с острым подагрическим артритом эторикоксиб назначали в дозе 120 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней. Профиль побочных реакций в этом исследовании в целом был таким же, как и в исследованиях с участием пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом и хронической болью в нижней части спины.

В рамках программы оценки безопасности для сердечно-сосудистой системы по данным трёх контролируемых исследований с активным сравнением участвовало 17 412 пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, которые получали эторикоксиб (в дозах 60 мг или 90 мг) в среднем в течение приблизительно 18 месяцев. Данные о безопасности и более подробная информация об этой программе представлены в разделе «Фармакологические свойства». В ходе клинических исследований с участием пациентов с острым послеоперационным болем после стоматологических хирургических вмешательств, включая 614 пациентов, получавших эторикоксиб (в дозах 90 мг или 120 мг), профиль побочных реакций в целом был таким же, как в исследованиях с участием пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом и хронической болью в нижней части спины. О нижеперечисленных побочных реакциях сообщалось чаще при применении эторикоксиба по сравнению с плацебо в ходе клинических исследований с участием пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом, хронической болью в нижней части спины или анкилозирующим спондилитом, которые получали эторикоксиб в дозе 30 мг, 60 мг или 90 мг в течение 12 недель (исследования по программе MEDAL, краткосрочные исследования при острой боли и послерегистрационный опыт).

Таблица 2

Класс системы органов	Побочные реакции	Категория частоты*
Инфекции и инвазии	альвеолярный остит	часто
Инфекции и инвазии	гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей	нечасто
Со стороны крови и лимфатической системы	анемия (преимущественно вследствие желудочно-кишечного кровотечения), лейкопения, тромбоцитопения	нечасто
Со стороны иммунной системы	повышенная чувствительность‡ ß	нечасто
Со стороны иммунной системы	ангионевротический отек, анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок‡	редко
Расстройства метаболизма и питания	отеки/задержка жидкости	часто
Расстройства метаболизма и питания	снижение или повышение аппетита, увеличение массы тела	нечасто
Психические нарушения	тревожность, депрессия, ухудшение когнитивной функции, галлюцинации‡	нечасто
Психические нарушения	спутанность сознания‡, беспокойство‡	редко
Со стороны нервной системы	головокружение, головная боль	часто
Со стороны нервной системы	дисгевзия, бессонница, парестезия/гипестезия, сонливость	нечасто
Со стороны органов зрения	неясность зрения, конъюнктивит	нечасто
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	шум в ушах, головокружение	нечасто
Со стороны сердца	ощущение сердцебиения, аритмия‡	часто
Со стороны сердца	фибрилляция предсердий, тахикардия‡, застойная сердечная недостаточность, неспецифические изменения на ЭКГ, стенокардия‡, инфаркт миокарда§	нечасто
Со стороны сосудистой системы	артериальная гипертензия	часто
Со стороны сосудистой системы	приливы крови, нарушения мозгового кровообращения§, транзиторная ишемическая атака, гипертонический криз‡, васкулит‡	нечасто
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	бронхоспазм‡	часто
	кашель, одышка, носовое кровотечение	нечасто
Со стороны желудочно-кишечного тракта	боль в животе	очень часто
	запор, метеоризм, гастрит, изжога/кислый рефлюкс, диарея, диспепсия/дискомфорт в области эпигастрия, тошнота, рвота, эзофагит, язвы полости рта	часто
	вздутие живота, изменение характера перистальтики кишечника, сухость во рту, гастродуоденальные язвы, пептические язвы, включая перфорацию и желудочно-кишечное кровотечение, синдром раздраженного кишечника, панкреатит‡	нечасто
Со стороны печеночной и билиарной систем	повышение АЛТ, повышение АСТ	часто
	гепатит‡	редко
	печеночная недостаточность‡, желтуха‡	редко†
Со стороны кожи и подкожных тканей	экхимоз	часто
	отек лица, зуд, сыпь, эритема‡, крапивница‡	нечасто
	синдром Стивенса-Джонсона‡, токсический эпидермальный некролиз‡, стойкая медикаментозная эритема‡	редко†
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	спазмы/судороги мышц, боль/тугоподвижность скелетно-мышечной системы	нечасто
Со стороны почек и мочевыделительной системы	протеинурия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, почечная недостаточность/дисфункция‡ (см. раздел «Особенности применения»)	нечасто
Общие расстройства и реакции в месте введения	астения/утомляемость, гриппоподобные симптомы	часто
Общие расстройства и реакции в месте введения	боль в грудной клетке	нечасто
Лабораторные исследования	повышение уровня азота мочевины в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы, гиперкалиемия, повышение уровня мочевой кислоты	нечасто
Лабораторные исследования	снижение уровня натрия в крови	редко

* Категория частоты определяется для каждого термина побочного явления по частоте в базе данных клинических исследований: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000).

‡ Побочная реакция выявлена в процессе постмаркетингового наблюдения. Частота определялась по максимальной частоте в клинических исследованиях (данные собраны по утверждённым показаниям и дозам).

† Категория частоты «редко» определялась в соответствии с руководством по краткому описанию характеристик лекарственного средства (SmPC) (2-е пересмотренное издание, сентябрь 2009 г.) на основании рассчитанной верхней границы 95 % ДИ для 0 явлений с учётом количества участников, принимавших лекарственное средство с действующим веществом эторикоксиб, в анализе данных III фазы, объединённых по дозе и показаниям (N = 15470).

ß Повышенная чувствительность включает понятия: аллергия, лекарственная аллергия, лекарственная гиперчувствительность, гиперчувствительность, гиперчувствительность неуточнённая, реакция гиперчувствительности и неуточнённая аллергия.

§ По результатам анализа длительных, контролируемых с помощью плацебо и эторикоксиба сравнительных клинических исследований, селективные ингибиторы ЦОГ-2 были связаны с увеличением риска возникновения серьёзных артериальных тромботических событий, включая инфаркт миокарда и инсульт. На основании имеющихся данных, маловероятно, что увеличение абсолютного риска возникновения таких явлений превысит 1 % в год (нечасто).

При применении НПВП сообщалось о таких серьёзных побочных реакциях: нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит и нефротический синдром, поэтому их возникновение при применении эторикоксиба нельзя исключить.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Для лекарственного средства не требуется особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток в блистере; по 1 или по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

РОНТИС ХЕЛЛАС МЕДИКАЛ ЭНД ФАРМАСЬЮТИКАЛС ПРОДАКТС С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

P.O. BOX 3012 Лариса Индастриал Эриа, Лариса, 41004, Греция.