Ко-диован: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КО-ДИОВАН® (CO-DIOVAN®)

Состав:

действующие вещества: валсартан, гидрохлоротиазид микронизированный;

1 таблетка содержит 80 мг валсартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида микронизированного или 160 мг валсартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида микронизированного, или 160 мг валсартана и 25 мг гидрохлоротиазида микронизированного, или 320 мг валсартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида микронизированного, или 320 мг валсартана и 25 мг гидрохлоротиазида микронизированного;

вспомогательные вещества:

кремния диоксид коллоидный безводный; кросповидон; гипромеллоза/гидроксипропилметилцеллюлоза; стеарат магния; целлюлоза микрокристаллическая; макрогол 8000/полиэтиленгликоль; тальк; диоксид титана (Е 171); оксид железа красный (Е 172) — только для таблеток 80/12,5 мг, 160/12,5 мг, 160/25 мг, 320/12,5 мг; оксид железа желтый (Е 172) — только для таблеток 80/12,5 мг, 160/25 мг, 320/25 мг; оксид железа черный (Е 172) — только для таблеток 160/25 мг, 320/12,5 мг.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Ко-Диован® 80/12,5 мг: светло-оранжевого цвета, овальные, слегка выпуклые, с надписями (тиснением) «HGH» с одной стороны и «CG» — с другой;

Ко-Диован® 160/12,5 мг: темно-красного цвета, овальные, слегка выпуклые, с надписями (тиснением) «HНH» с одной стороны и «CG» — с другой;

Ко-Диован® 160/25 мг: коричнево-оранжевого цвета, овальные, слегка выпуклые, с надписями (тиснением) «HХH» с одной стороны и «NVR» — с другой.

Ко-Диован® 320/12,5 мг: розового цвета, овальные, с фаской, с надписями (тиснением) «NVR» с одной стороны и «HIL» — с другой;

Ко-Диован® 320/25 мг: желтого цвета, овальные, с фаской, с надписями (тиснением) «NVR» с одной стороны и «CTI» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты ангиотензина II и диуретики. Валсартан и диуретики. Код АТХ С09D А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является ангиотензин II, образующийся из ангиотензина I с участием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он оказывает широкий спектр физиологического действия, включая непосредственное и опосредованное участие в регуляции артериального давления. Как мощное сосудосуживающее вещество, ангиотензин II оказывает прямое вазопрессорное действие. Кроме того, он способствует задержке натрия и стимулирует секрецию альдостерона.

Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для внутреннего применения. Он избирательно действует на рецепторы подтипа АТ₁, ответственные за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II в результате блокады АТ₁-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ₂-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ₁-рецепторов. Валсартан не обладает никакой частичной агонистической активностью в отношении АТ₁-рецепторов и имеет значительно большее (примерно в 20 000 раз) сродство к АТ₁-рецепторам, чем к АТ₂-рецепторам.

Валсартан не ингибирует АПФ, известный также как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Не наблюдаются никакие побочные эффекты, обусловленные брадикинином. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно ниже (р < 0,05) у пациентов, получавших валсартан, по сравнению с пациентами, принимавшими ингибитор АПФ (2,6 % против 7,9 % соответственно). У пациентов, ранее лечившихся ингибитором АПФ, развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение отмечалось в 19,5 % случаев, а при лечении тиазидным диуретиком — в 19 % случаев, в то время как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5 % случаев (р < 0,05).

В контролируемых клинических исследованиях частота кашля у пациентов, получавших комбинацию валсартана и гидрохлоротиазида, составила 2,9 %.

Валсартан не взаимодействует и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, играющие важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Местом действия тиазидных диуретиков является корковый отдел дистальных извитых почечных канальцев, где расположены рецепторы, обладающие высокой чувствительностью к действию диуретиков, и где происходит угнетение транспорта ионов Na и Cl. Механизм действия тиазидов связан с ингибированием Na⁺Cl^--насоса, что, по-видимому, происходит за счёт конкуренции за места транспорта Cl^-. В результате этого экскреция ионов натрия и хлора увеличивается приблизительно в одинаковой степени. Вследствие диуретического действия наблюдается уменьшение объёма циркулирующей плазмы, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение с мочой калия и, следовательно, снижение концентрации калия в сыворотке. Взаимосвязь между ренином и альдостероном опосредуется ангиотензином II, поэтому назначение антагониста рецепторов ангиотензина II уменьшит потерю калия, связанную с применением тиазидного диуретика.

Назначение препарата пациентам с гипертензией приводит к снижению артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса.

У большинства пациентов после перорального применения однократной дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в течение 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в течение 4–6 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приёма однократной дозы. При регулярном применении препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2–4 недель и сохраняется на достигнутом уровне при длительной терапии. Комбинация с гидрохлоротиазидом более эффективно снижает артериальное давление.

Отмена валсартана не приводит к резкому повышению артериального давления (синдром рикошета) или другим побочным эффектам.

Валсартан не влияет на уровень общего холестерина, триглицеридов, глюкозы в сыворотке крови или мочевой кислоты у пациентов с артериальной гипертензией.

Фармакокинетика.

Валсартан. После перорального приёма валсартана максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается в течение 2–4 часов. Средняя величина абсолютной биодоступности валсартана составляет 23 % (диапазон 23 ± 7). В диапазоне изученных доз кинетика валсартана имеет линейный характер. При повторном применении препарата изменений кинетических показателей не отмечалось. При приёме препарата один раз в день кумуляция незначительна. Концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были одинаковы.

При назначении валсартана с пищей площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) уменьшается на 48 %, а C_max — на 59 %, хотя примерно через 8 часов после приёма препарата его концентрация в плазме как при приёме натощак, так и при приёме с пищей одинакова. Уменьшение AUC и C_max не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, то есть валсартан можно принимать независимо от приёма пищи.

Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94–97 %), преимущественно с альбумином. Равновесное состояние достигается в течение 1 недели. Объём распределения в период равновесного состояния после внутривенного введения составляет около 17 л, что указывает на то, что валсартан в значительной степени не распределяется в тканях. По сравнению с печеночным кровотоком (около 30 л/ч) плазменный клиренс валсартана относительно медленный (около 2 л/ч). Валсартан не подвергается значительной биотрансформации, поскольку лишь около 20 % дозы выводится в виде метаболитов. В плазме обнаруживается гидроксиметаболит в низких концентрациях (менее 10 % от AUC валсартана). Этот метаболит является фармакологически неактивным.

Валсартан демонстрирует мультиэкспоненциальную кинетику выведения (первичный период полувыведения < 1 часа, конечный (бета) период полувыведения — около 9 часов). Валсартан выводится преимущественно с калом (около 83 % дозы) и с мочой (около 13 % дозы), главным образом в неизменённом виде. После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч, а почечный клиренс — 0,62 л/ч (около 30 % от общего клиренса). Период полувыведения валсартана составляет 6 часов.

Гидрохлоротиазид. Всасывание гидрохлоротиазида после приёма внутрь происходит быстро (t_max — около 2 часов). Увеличение средней AUC является линейным и пропорциональным дозе в терапевтическом диапазоне. При одновременном приёме гидрохлоротиазида с пищей отмечалось как повышение, так и снижение его системной биодоступности по сравнению с соответствующим показателем при приёме натощак. Диапазон этих изменений незначителен и не имеет клинической значимости. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет около 70 % после перорального приёма. Фармакокинетика препарата в фазах распределения и выведения описывается в целом как биэкспоненциальная. Условный объём распределения составляет 4–8 л/кг. В кровообращении гидрохлоротиазид связывается с белками сыворотки крови (40–70 %), главным образом с сывороточным альбумином. Накопление гидрохлоротиазида в эритроцитах примерно втрое превышает концентрацию в плазме.

Гидрохлоротиазид выводится преимущественно в неизменённом виде. Гидрохлоротиазид экскретируется из плазмы со средним периодом полувыведения 6–15 часов в конечной фазе выведения. Изменений в кинетике гидрохлоротиазида при повторном дозировании не происходит; накопление является минимальным при дозировании один раз в сутки. Более 95 % абсорбированного количества выводится с мочой в неизменённом виде.

Валсартан/гидрохлоротиазид. При одновременном применении с валсартаном системная биодоступность гидрохлоротиазида уменьшается примерно на 30 %. Одновременное назначение гидрохлоротиазида, в свою очередь, не оказывает существенного влияния на кинетику валсартана. Однако эта взаимодействие не влияет на эффективность комбинированного применения валсартана и гидрохлоротиазида. В контролируемых клинических исследованиях был выявлен чёткий антигипертензивный эффект этой комбинации, превышающий эффект каждого из компонентов по отдельности.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Нарушение функции печени

В ходе исследования фармакокинетики с участием пациентов с лёгкой и умеренной печеночной недостаточностью концентрация валсартана была примерно вдвое выше, чем у здоровых добровольцев. Данные по пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью отсутствуют. В целом заболевания печени с печеночной недостаточностью от лёгкой до умеренной степени существенно не влияют на фармакокинетику гидрохлоротиазида.

Пациенты с нарушением функции почек

Как и ожидалось для вещества, почечный клиренс которого составляет лишь 30 % от общего плазменного клиренса, корреляции между функцией почек и системной доступностью валсартана не выявлено. Поэтому пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (по поводу тяжёлой почечной недостаточности см. раздел «Противопоказания»). Исследования с участием пациентов на диализе не проводились. Однако, поскольку валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы, его выведение с помощью диализа не ожидается.

Выведение гидрохлоротиазида почками происходит путём пассивной фильтрации и активной секреции в просвет почечных канальцев. Состояние функции почек играет большую роль в фармакокинетике гидрохлоротиазида, поскольку этот препарат выводится только почками. При наличии почечной недостаточности средние пиковые уровни в плазме и значения AUC гидрохлоротиазида повышаются, а уровень экскреции с мочой снижается. У пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью средний период полувыведения увеличивается почти вдвое вследствие значительного снижения почечного клиренса. Гидрохлоротиазид подвергается выведению с помощью диализа.

Пациенты пожилого возраста

У некоторых пациентов пожилого возраста (> 65 лет) системное воздействие валсартана было несколько более выраженным, чем у молодых пациентов, однако оно не было клинически значимым.

Равновесные концентрации гидрохлоротиазида выше, а системный клиренс значительно медленнее у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами. Поэтому состояние пациентов пожилого возраста, принимающих гидрохлоротиазид, требует тщательного мониторинга.

Немеланомный рак кожи (НРК)

Имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о кумулятивной дозозависимой связи между экспозицией гидрохлоротиазида и развитием НРК. В одном исследовании было диагностировано 71 533 случая базальноклеточного рака на 1 430 833 человек в контрольной группе и 8 629 случаев плоскоклеточного рака на 172 462 человека в контрольной группе. Высокая доза гидрохлоротиазида (≥ 50 000 мг кумулятивно) была связана со скорректированным отношением шансов (OR) 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) для базальноклеточного рака и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для плоскоклеточного рака. Кумулятивная дозозависимая зависимость наблюдалась как при базальноклеточном, так и при плоскоклеточном раке. Другое исследование показало возможную связь между раком губ и применением гидрохлоротиазида: 633 случая рака губ были сопоставлены с 63 067 контрольными группами населения с использованием стратегии выбора риска. Кумулятивная дозозависимая зависимость была продемонстрирована со скорректированным OR 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), увеличиваясь до OR 3,9 (3,0–4,9) при применении высокой дозы (~ 25 000 мг) и OR 7,7 (5,7–10,5) при применении самой высокой дозы (~ 100 000 мг). Например, кумулятивная доза 100 000 мг соответствует ежедневному применению определённой суточной дозы 25 мг в течение периода более 10 лет.

Клинические характеристики.

Показания.

Ко-Диован® применяют для лечения легкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертензии у пациентов, у которых артериальное давление недостаточно контролируется монотерапией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата Ко-Диован® или к другим производным сульфонамидов.
Тяжелые нарушения функции печени, цирроз печени и холестаз.
Анурия.
Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия.
Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с алискереном у пациентов с сахарным диабетом (I и II типа) или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).
Беременность, планирование беременности и лактация (см. «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Наследственный ангионевротический отек или ангионевротический отек в анамнезе при предыдущем применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия, связанные как с валсартаном, так и с гидрохлоротиазидом

Одновременное применение не рекомендуется

Литий. Обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и проявления токсичности были зарегистрированы при одновременном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид. В связи с отсутствием опыта одновременного применения валсартана и лития такая комбинация не рекомендуется. Поскольку тиазиды снижают почечный клиренс лития, токсичность лития может усиливаться после применения препарата Ко-Диован®. Если применение такой комбинации необходимо, рекомендуется тщательный мониторинг уровней лития в плазме крови.

Одновременное применение требует осторожности

Другие антигипертензивные препараты

Ко-Диован® может усиливать действие других препаратов с антигипертензивными свойствами (таких как гуанетидин, метилдопа, вазодилататоры, ингибиторы АПФ, антагонисты рецептора ангиотензина, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, прямые ингибиторы ренина и ингибиторы обратного захвата дофамина).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

НПВП или ингибиторы ЦОГ-2 могут ослаблять антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II).

У пожилых пациентов, лиц с уменьшением объема циркулирующей крови (в том числе у тех, кто получает диуретическую терапию) или с дисфункцией почек одновременное применение НПВП (или ингибиторов ЦОГ-2) с АРА II увеличивает риск ухудшения функции почек, включая острую почечную недостаточность. Совместное применение этих препаратов требует осторожности и мониторинга функции почек.

Взаимодействия, связанные с валсартаном

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) АРА, ингибиторами АПФ или алискереном

При одновременном применении АРА, включая валсартан, с другими средствами, блокирующими РААС, такими как ингибиторы АПФ или алискерен, необходима осторожность.

Это связано с повышенной частотой гипотензии, потери сознания, гиперкалиемии и дисфункции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. Таким образом, двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или алискерена не рекомендуется. Если двойная блокада РААС считается абсолютно необходимой, лечение должно проводиться только под наблюдением специалистов и сопровождаться мониторингом функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с алискереном у пациентов с сахарным диабетом (I и II типа), диабетической нефропатией или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано.

Одновременное применение не рекомендуется

Калийсберегающие диуретики, калийсодержащие пищевые добавки, солевые препараты для заместительной терапии, содержащие калий, и другие вещества, которые могут повышать уровень калия

При необходимости применения лекарственного средства, влияющего на уровень калия, в комбинации с валсартаном рекомендуется мониторинг уровня калия в плазме крови.

При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II с другими лекарственными средствами, способными повышать содержание калия в сыворотке крови (такими как калийсберегающие диуретики, лекарственные средства на основе калия, гепарин), увеличивается риск развития гиперкалиемии. В таких случаях Ко-Диован®, содержащий валсартан, следует применять с осторожностью и проводить мониторинг уровня калия.

Транспортеры

Полученные in vitro данные показывают, что валсартан является субстратом печеночного транспортера поглощения ОАТР1В1/ОАТР1В3 и печеночного эффлюксного транспортера MRP2. Клиническое значение этих данных окончательно не установлено. Одновременное применение ингибиторов транспортеров поглощения (например, рифампицина, циклоспорина) или транспортеров эффлюкса (например, ритонавира) может привести к повышению системной экспозиции валсартана. При начале или прекращении одновременного лечения такими лекарственными средствами рекомендуется соблюдать необходимую осторожность.

Отсутствие взаимодействия

В исследованиях лекарственного взаимодействия валсартана не было отмечено клинически значимых взаимодействий валсартана и таких препаратов: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид. Дигоксин и индометацин могут взаимодействовать с гидрохлоротиазидным компонентом лекарственного средства Ко-Диован® (см. взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом).

Взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом

Одновременное применение требует осторожности

Лекарственные препараты, применение которых связано с потерей калия и гипокалиемией Гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида может усиливаться при одновременном применении калийуретических диуретиков, кортикостероидов, слабительных, адренокортикотропных гормонов (АКТГ), амфотерицина, карбеноксолона, пенициллина G, салициловой кислоты и ее производных, антиаритмических средств.

Если есть необходимость в назначении этих лекарственных средств в комбинации с гидрохлоротиазидом и валсартаном, рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме.

Лекарственные средства, способные индуцировать желудочковую тахикардию типа «пируэт»

В связи с риском гипокалиемии гидрохлоротиазид следует с осторожностью применять одновременно с лекарственными средствами, способными индуцировать желудочковую тахикардию типа «пируэт», в частности с антиаритмическими средствами Ia и III класса, а также с некоторыми антипсихотическими средствами.

Лекарственные средства, влияющие на уровень натрия в сыворотке крови

Гипонатриемический эффект диуретиков может усиливаться при одновременном приеме таких лекарственных средств, как антидепрессанты, антипсихотические препараты, противоэпилептические препараты и др. При длительном применении этих лекарственных средств рекомендуется осторожность.

Лекарственные препараты, которые могут вызывать двунаправленную тахикардию (torsades de pointes)

Антиаритмические препараты Ia класса (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид)
Антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид)
Некоторые нейролептики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол)
Другие (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, кетансерин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин внутривенно)

В связи с риском развития гипокалиемии гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью одновременно с лекарственными средствами, способными вызвать двунаправленную тахикардию (torsades de pointes).

Гликозиды наперстянки

Индукованная тиазидами гипокалиемия или гипомагниемия может возникнуть как побочный эффект, способствующий развитию сердечной аритмии, индуцированной препаратами наперстянки.

Соли кальция и витамин D

Применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, одновременно с витамином D или солями кальция может способствовать повышению уровня кальция в плазме крови. Одновременное применение тиазидных диуретиков с солями кальция может вызывать гиперкальциемию у пациентов, склонных к гиперкальциемии (например, пациентов с гиперпаратиреозом, злокачественными новообразованиями или опосредованными витамином D состояниями), за счет усиления канальцевой реабсорбции кальция.

Антидиабетические средства (пероральные препараты и инсулин)

Лечение тиазидами может влиять на толерантность к глюкозе. Коррекция дозы инсулина и антидиабетического лекарственного средства может быть необходима.

Следует с осторожностью применять метформин из-за риска лактоацидоза, индуцированного возможной функциональной почечной недостаточностью, связанной с гидрохлоротиазидом.

Бета-блокаторы и диазоксид

Одновременное использование тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с бета-блокаторами повышает риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.

Лекарственные препараты, применяемые в лечении подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)

Может возникнуть необходимость коррекции дозы лекарственных средств, способствующих выведению мочевой кислоты, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в плазме. Может возникнуть потребность в увеличении дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может увеличить частоту реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден)

Биодоступность тиазидных диуретиков может быть увеличена антихолинергическими средствами, вероятно, за счет снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка. Напротив, можно ожидать, что прокинетические лекарственные средства, такие как цизаприд, могут снижать биодоступность диуретиков тиазидного типа.

Амантадин

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, увеличивают риск нежелательных эффектов, вызванных амантадином.

Ионообменные смолы

Абсорбция тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, снижается под влиянием холестирамина или колестирамина. Это может привести к субтерапевтическим эффектам тиазидных диуретиков. Однако смещение во времени приема гидрохлоротиазида и ионообменных смол таким образом, чтобы гидрохлоротиазид применялся не менее чем за 4 часа до или через 4–6 часов после их приема, сводит к минимуму риск взаимодействия.

Цитотоксические средства (например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут уменьшать почечную экскрецию цитотоксических средств и усиливать их миелосупрессивные эффекты.

Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например, тубокурарин)

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, усиливают действие таких релаксантов скелетных мышц, как производные кураре.

Циклоспорин

Одновременное назначение с циклоспорином увеличивает риск гиперурикемии и осложнений, подобных подагре.

Алкоголь, анестетики и седативные препараты

При одновременном применении тиазидных диуретиков с препаратами, которые также могут снижать артериальное давление (например, за счет снижения активности симпатической центральной нервной системы или прямого сосудорасширяющего действия), возможно потенцирование ортостатической гипотензии.

Метилдопа

Имеются отдельные сообщения о гемолитической анемии у пациентов, которым одновременно назначают метилдопу и гидрохлоротиазид.

Карбамазепин

У пациентов, получающих гидрохлоротиазид одновременно с карбамазепином, может развиться гипонатриемия. Таких пациентов следует проинформировать о возможности гипонатриемической реакции и надлежащим образом наблюдать за их состоянием.

Контрастные вещества, содержащие йод

При вызванной диуретиком дегидратации существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах препарата, содержащего йод. Перед применением следует провести адекватное восполнение потери жидкости у пациента.

Прессорные амины

Гидрохлоротиазид может уменьшать реакцию на прессорные амины, такие как норадреналин. Однако клиническое значение этого эффекта недостаточно установлено, чтобы исключить их применение.

Особенности применения.

Изменения электролитов

Калий

Тиазидные диуретики могут вызывать гипокалиемию или усугублять уже существующую гипокалиемию.

Рекомендуется коррекция гипокалиемии до начала терапии тиазидами. Сопутствующая гипомагниемия может вызвать гипокалиемию, более трудную для коррекции.

Поскольку Ко-Диован® содержит антагонист рецепторов ангиотензина II, следует соблюдать осторожность при его одновременном применении с калиевыми солями, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими лекарственными средствами, которые могут повышать уровень калия (такими как гепарин). Сообщалось о случаях гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия и магния в сыворотке крови у пациентов с состояниями, сопровождающимися усиленной потерей калия. У всех пациентов, принимающих тиазидные диуретики, необходимо контролировать электролитный баланс.

Пациенты с дефицитом натрия и/или объема циркулирующей крови (ОЦК)

Лечение тиазидными диуретиками часто связано с развитием гипонатриемии или усугублением уже существующей гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза. Это может сопровождаться неврологическими симптомами (рвота, спутанность сознания, апатия). Тиазидные диуретики следует применять только после коррекции гипонатриемии. Регулярно следует контролировать концентрацию натрия в сыворотке крови.

Тиазиды усиливают выведение магния с мочой, что в результате может привести к гипомагниемии.

У пациентов с тяжелой степенью дефицита натрия и/или объема циркулирующей крови, например, у тех, кто получает высокие дозы диуретиков, в отдельных случаях после начала терапии препаратом Ко-Диован® может наблюдаться симптоматическая гипотензия. Поэтому перед началом терапии этим лекарственным средством следует провести коррекцию содержания натрия и/или объема циркулирующей крови.

При гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение и, при необходимости, провести внутривенную инфузию солевого раствора. Лечение можно продолжить сразу же после стабилизации артериального давления.

Кальций

Тиазидные диуретики уменьшают экскрецию кальция с мочой и могут вызвать повышение содержания кальция в сыворотке крови. Тиазидные диуретики следует применять только после коррекции гиперкальциемии или лечения состояний, ее вызывающих. Регулярно следует контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови.

Стеноз почечной артерии

Ко-Диован® следует применять с особой осторожностью пациентам с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, поскольку у таких пациентов могут повышаться уровни мочевины крови и креатинина плазмы.

Нарушения функции почек

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

С осторожностью следует применять Ко-Диован® при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Тиазидные диуретики могут провоцировать азотемию у пациентов с хроническим нарушением функции почек. Они неэффективны в качестве монотерапии при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин), однако их можно применять с должной осторожностью в комбинации с петлевыми диуретиками даже у пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин.

Пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) одновременное применение препаратов-блокаторов рецепторов ангиотензина, включая лекарственное средство Ко-Диован® или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, с алискиреном противопоказано.

Нет опыта применения валсартана у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 10 мл/мин) или у пациентов, находящихся на диализе.

Трансплантация почки

На сегодняшний день нет данных о безопасности применения лекарственного средства пациентам, которым недавно проведена трансплантация почки.

Нарушения функции печени

Требуется осторожность при лечении пациентов с нарушениями функции печени. Для пациентов с незначительными и умеренными нарушениями функции печени без холестаза коррекция дозы не требуется. Однако Ко-Диован® следует применять с осторожностью. Заболевания печени существенно не изменяют фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида.

Тиазиды могут вызывать дисбаланс электролитов, печеночную энцефалопатию и гепаторенальный синдром. Таким образом, Ко-Диован® следует назначать таким пациентам только после оценки соотношения риска и пользы и мониторинга клинических и лабораторных показателей. Ко-Диован® противопоказан пациентам с билиарным циррозом или холестазом.

Ангионевротический отек

Развитие отека Квинке (включая отек гортани и голосовой щели, приводящий к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка) наблюдалось у пациентов, получавших валсартан; некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при применении других препаратов, включая другие антагонисты рецепторов ангиотензина II, в том числе ингибиторы АПФ. При развитии отека Квинке лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить. Повторное применение препарата противопоказано.

Системная красная волчанка

Сообщалось, что тиазидные диуретики усиливают или активируют проявления системной красной волчанки.

Другие метаболические нарушения

Тиазидные диуретики могут изменять толерантность к глюкозе и повышать уровни холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке, что может усугубить гиперурикемию и привести к подагре. Поэтому Ко-Диован® не рекомендуется применять пациентам с гиперурикемией и/или подагрой. Пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозировки инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. Тиазиды могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и вызывать временное незначительное повышение уровня сывороточного кальция при отсутствии нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкальциемия может свидетельствовать о наличии у пациента фонового гиперпаратиреоза. Следует прекратить применение тиазидов перед проведением тестов для оценки функции паращитовидных желез.

Общие предупреждения

Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства пациентам с повышенной чувствительностью к другим антагонистам рецепторов ангиотензина II в анамнезе. Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду более вероятны у пациентов с аллергией и астмой.

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Сульфаниламиды и их производные могут вызывать идиосинкразические реакции, которые могут привести к хориоидальному выпоту со скотомой, транзиторной близорукости и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое снижение зрения или боль в глазах и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала лечения. Нелеченная закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Первичное лечение заключается в немедленном прекращении приема препарата. Если внутриглазное давление остается повышенным, следует рассмотреть возможность немедленного медикаментозного лечения или хирургического вмешательства. Факторы риска развития закрытоугольной глаукомы включают аллергию на сульфаниламиды или пенициллин в анамнезе.

Пациенты с сердечной недостаточностью, перенесшим инфаркт миокарда

У пациентов, функция почек которых зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина может быть связано с олигурией и/или прогрессирующей азотемией, а в отдельных случаях — с острой почечной недостаточностью и смертью. Оценка состояния пациентов с сердечной недостаточностью или после инфаркта миокарда всегда должна включать оценку функции почек.

Фертильность

Нет информации о влиянии валсартана на фертильность человека. Исследования на крысах не показали какого-либо влияния валсартана на фертильность.

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Гидрохлоротиазид может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови. Гидрохлоротиазид способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Немеланомный рак кожи (НМРК)

Повышенный риск НМРК (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома) с увеличением кумулятивной дозы гидрохлоротиазида наблюдался в двух эпидемиологических исследованиях, основанных на датском национальном регистре рака. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть потенциальным механизмом развития НМРК.

Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске НМРК. Рекомендуется регулярно проверять кожу таких пациентов на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных изменениях кожи. Возможны профилактические меры с целью минимизации риска развития рака кожи, такие как ограничение воздействия солнечных лучей и ультрафиолетового излучения, при воздействии солнечного света — использование адекватной защиты. Подозрительные поражения кожи следует немедленно изучить, включая проведение гистологических исследований, биопсий. Применение гидрохлоротиазида также должно быть пересмотрено у пациентов, перенесших НМРК.

Гидрохлоротиазид

Острая респираторная токсичность

Сообщалось о очень редких случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), после приема гидрохлоротиазида. Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. Начальные симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение легочной функции и артериальную гипотензию. При подозрении на ОРДС следует прекратить применение препарата Ко-Диован® и начать соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, ранее перенесшим ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или другими состояниями с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

У пациентов, функция почек которых может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента связано с олигурией и/или прогрессирующей азотемией и редко — с острой почечной недостаточностью. Применение препарата Ко-Диован® пациентам с тяжелой хронической сердечной недостаточностью не обосновано.

Поскольку нельзя исключить, что из-за подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы применение лекарственного средства Ко-Диован® также может быть связано с нарушением функции почек, Ко-Диован® не следует применять таким пациентам.

Первичный гиперальдостеронизм

Не следует применять Ко-Диован® пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, поскольку их ренин-ангиотензиновая система не активирована.

Стеноз аортального и митрального клапанов, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и при применении других вазодилататоров, назначение лекарственного средства Ко-Диован® пациентам со стенозом аортального и митрального клапанов или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией требует особой осторожности.

Фоточувствительность

Сообщалось о случаях возникновения реакции фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков. Если реакция фоточувствительности возникает во время лечения, рекомендуется прекратить лечение. Если повторное применение диуретического средства считается необходимым, рекомендуется защищать открытые участки кожи от солнечных лучей или искусственного ультрафиолетового излучения.

Беременность

В период беременности не следует начинать применение антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если только продолжение терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II не считается необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные виды антигипертензивного лечения, имеющие установленный профиль безопасности для применения во время беременности. При выявлении беременности лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию.

Применение в период беременности или лактации

Беременность

Валсартан

Лекарственное средство не должно применяться беременными или женщинами, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным.

Известно, что применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах вызывает у людей фетотоксичность (снижение функции почек, маловодие, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

Если антагонисты рецепторов ангиотензина II применялись со II триместра беременности, рекомендуется проведение ультразвукового контроля почек и черепа.

Новорожденные, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, нуждаются в тщательном наблюдении в отношении гипотензии.

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности ограничен, особенно в I триместре. Исследования на животных недостаточны. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. На основании фармакологических механизмов действия гидрохлоротиазида предполагается, что его применение во II и III триместрах беременности может привести к нарушению фетоплацентарного кровообращения и вызвать у плода и новорожденного такие эффекты, как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения.

Врач, назначающий препарат, действующий на РААС, должен информировать женщину о потенциальных рисках во время беременности.

С учетом механизма действия антагонистов рецепторов ангиотензина II риск эмбриональных заболеваний и заболеваний плода не может быть исключен. Согласно ретроспективным данным, применение ингибиторов АПФ в первом триместре связано с потенциальным риском врожденных дефектов. Кроме того, были зарегистрированы поражения у плода и смерть в связи с применением во втором и третьем триместрах препаратов, непосредственно влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). У людей фетальная почечная перфузия, зависящая от развития РААС, начинается во втором триместре. Таким образом, риск, связанный с лечением валсартаном, выше во втором и третьем триместрах. Были сообщения о спонтанных абортах, олигогидрамнионе и дисфункции почек у новорожденных, матери которых случайно принимали валсартан во время беременности.

Новорожденные, подвергшиеся внутриутробному воздействию препарата, нуждаются в тщательном контроле диуреза, показателей гиперкалиемии и артериального давления. При необходимости следует принять соответствующие медицинские меры (например, провести регидратацию), чтобы удалить препарат из кровообращения.

Внутриутробное воздействие тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может вызвать желтуху или тромбоцитопению у плода и новорожденного или другие побочные реакции, наблюдавшиеся у взрослых.

Период лактации

В исследованиях на животных (крысах) валсартан выделялся в грудное молоко. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Нет исследований с участием женщин, кормящих грудью, поэтому лечение препаратом Ко-Диован® не следует проводить во время лактации.

Если применение препарата крайне необходимо, кормление грудью следует прекратить. Нет никакой информации о применении валсартана в период лактации. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту и в грудное молоко человека в небольших количествах. Тиазиды в высоких дозах вызывают диурез, что может подавлять выработку молока. В период лактации желательно использовать альтернативные методы лечения с более установленными профилями безопасности, особенно в период кормления новорожденного или недоношенного ребенка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

В начале применения лекарственного средства (период определяется индивидуально врачом) запрещается управлять автомобилем и выполнять работу, которая может привести к несчастному случаю, в связи с тем, что иногда может возникать головокружение или утомление. Позже степень запрета определяется врачом.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Ко-Діован® — 1 таблетка 80 мг/12,5 мг в сутки. При недостаточном снижении артериального давления через 3–4 недели лечения рекомендуется рассмотреть возможность продолжения терапии дозой 1 таблетка 160 мг/12,5 мг в сутки. Таблетки 160 мг/25 мг назначают пациентам, у которых не достигается достаточное снижение артериального давления при применении таблеток 160 мг/12,5 мг. Если и далее при применении таблеток 160 мг/25 мг артериальное давление снижается недостаточно, рекомендуется рассмотреть возможность продолжения лечения дозой 320 мг/12,5 мг. Таблетки 320 мг/25 мг назначают пациентам, у которых не достигается достаточное снижение артериального давления при применении таблеток 320 мг/12,5 мг.

Максимальная суточная доза составляет 320 мг/25 мг.

При отсутствии эффекта после 8 недель лечения препаратом Ко-Діован® необходимо рассмотреть применение дополнительного или альтернативного лекарственного средства.

Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 2–4 недель. Некоторым пациентам может потребоваться 4–8 недель лечения.

Лекарственное средство Ко-Діован® можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки следует запивать небольшим количеством воды.

Применение пациентам пожилого возраста (старше 65 лет)

Ко-Діован® можно применять пациентам любого возраста.

Применение пациентам с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы. Поскольку Ко-Діован® содержит гидрохлоротиазид, он противопоказан пациентам с анурией, а при применении пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) требуется особая осторожность.

Отсутствуют данные по применению валсартана пациентам с конечной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 10 мл/мин) и пациентам, находящимся на диализе.

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы. Поскольку Ко-Діован® содержит гидрохлоротиазид, его следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью. Поскольку Ко-Діован® содержит валсартан, он противопоказан пациентам с билиарным циррозом или холестазом.

Доза валсартана для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью небилиарного происхождения и без холестаза не должна превышать 80 мг.

Дети.

Препарат Ко-Діован® не рекомендуется для применения детям в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Передозировка валсартана может вызвать выраженную гипотензию, которая, в свою очередь, может привести к угнетению сознания, развитию сосудистой недостаточности и/или шока.

При передозировке гидрохлоротиазида могут возникнуть такие симптомы: тошнота, сонливость, гиповолемия, нарушение электролитного баланса и, как следствие, аритмия и мышечные спазмы. Наиболее характерными признаками передозировки также являются тахикардия, артериальная гипотензия, шок, слабость, спутанность сознания, головокружение, спазмы мышц, парестезия, истощение, нарушения сознания, рвота, жажда, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины в крови (в основном при почечной недостаточности).

При всех случаях передозировки необходимо проводить общие поддерживающие мероприятия, включая мониторинг состояния пациента и мероприятия по стабилизации сердечно-сосудистой функции.

Терапевтические мероприятия зависят от того, как давно была принята высокая доза препарата, а также от тяжести симптомов; при этом первоочередной задачей является нормализация гемоциркуляции.

Если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту. Если с момента приема препарата прошло значительное время, пациенту следует дать достаточное количество активированного угля.

При гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение и немедленно обеспечить восстановление водно-солевого баланса путем внутривенного введения изотонического солевого раствора.

Валсартан не может быть выведен из организма с помощью гемодиализа из-за его связывания с белками плазмы, однако гемодиализ эффективен для выведения гидрохлоротиазида из организма.

Побочные реакции.

Нижеуказанные нежелательные реакции наблюдались в ходе 5 контролируемых клинических исследований с участием 7616 пациентов, из которых 4372 получали валсартан в комбинации с гидрохлоротиазидом.

Частота нежелательных побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте нежелательные реакции приведены в порядке уменьшения тяжести.

Нежелательные реакции, возникающие при применении валсартана/гидрохлоротиазида

Инфекции
Нечасто:	вирусные инфекции, лихорадка.
Нарушения обмена веществ, метаболизма
Нечасто:	дегидратация.
Неизвестно:	гипокалиемия, гипонатриемия.
Неврологические расстройства
Часто:	головная боль, утомление, сонливость.
Нечасто:	астения, головокружение, бессонница, тревога, парестезия.
Редко:	депрессия.
Неизвестно:	синкопе.
Со стороны органов зрения
Нечасто:	нарушения зрения.
Редко:	конъюнктивит.
Нарушения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата
Нечасто:	средний отит, звон в ушах.
Сердечные расстройства
Нечасто:	учащенное сердцебиение, тахикардия.
Сосудистые расстройства
Нечасто:	отеки, артериальная гипотензия, гипергидроз.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто:	кашель, ринит, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей.
Нечасто:	бронхит, одышка, синусит, боль в горле и гортани, сухость во рту.
Очень редко:	эпистаксис, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС).
Неизвестно:	некардиогенный отек легких.
Желудочно-кишечные расстройства
Часто:	диарея.
Нечасто:	боли в животе, нарушение пищеварения, тошнота, гастроэнтерит.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто:	боль в спине, артралгия.
Нечасто:	боль в конечностях, боль в груди, боль в шее, артрит, растяжения и деформации, судороги мышц, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы
Нечасто:	учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.
Очень редко:	нарушение функции почек.
Нарушения со стороны репродуктивной системы
Часто:	эректильная дисфункция.
Общие расстройства
Нечасто:	повышенная утомляемость.
Исследования
Неизвестно:	повышение уровня мочевой кислоты в плазме, повышение уровня билирубина и креатинина в плазме, гипокалиемия, гипонатриемия, повышение уровня азота мочевины в крови, нейтропения.

Снижение уровня калия в сыворотке крови более чем на 20 % наблюдалось у 3,7 % пациентов, получавших Ко-Диован®, и у 3,1 % пациентов, получавших плацебо.

Повышение содержания креатинина и азота мочевины в крови наблюдалось соответственно у 1,9 % и 14,7 % пациентов, принимавших Ко-Диован®, и соответственно у 0,4 % и 6,3 % пациентов, получавших плацебо в контролируемых клинических исследованиях.

Во время клинических исследований у пациентов с артериальной гипертензией отмечались следующие явления независимо от причинно-следственной связи с исследуемым лекарственным препаратом: гипестезия, грипп, бессонница, растяжение связок, растяжение мышц, заложенность носа, назофарингит, боль в шее, периферические отеки, заложенность пазух.

Нижеописанные реакции были связаны с монотерапией валсартаном, но не наблюдались при применении препарата Ко-Диован®.

В редких случаях терапия валсартаном может быть связана со снижением уровня гемоглобина и гематокрита. В контролируемых клинических исследованиях о значительном (> 20 %) снижении гематокрита и уровня гемоглобина сообщалось соответственно у 0,8 % и 0,4 % пациентов. У 0,1 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение гематокрита или уровня гемоглобина.

Нейтропения наблюдалась у 1,9 % пациентов, получавших валсартан, и у 1,6 % пациентов, получавших ингибиторы АПФ.

В контролируемых клинических исследованиях значительное повышение уровня креатинина, калия и общего билирубина в сыворотке крови наблюдалось соответственно у 0,8 %, 4,4 % и 6 % пациентов, получавших валсартан, и у 1,6 %, 6,4 % и 12,9 % пациентов, получавших ингибиторы АПФ.

У пациентов, получавших валсартан, редко наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов.

Нет необходимости в проведении специального лабораторного мониторинга у пациентов с эссенциальной гипертензией, получающих терапию валсартаном.

Нижеуказанные реакции наблюдались во время клинических испытаний у пациентов с гипертонической болезнью: боль в верхней части живота, тревожность, артрит, боль в спине, бронхит, острый бронхит, боль в груди, головокружение, диспепсия, одышка, сухость во рту, носовые кровотечения, импотенция, гастроэнтерит, головная боль, повышенное потоотделение, гипестезия, грипп, бессонница, растяжение связок, мышечные судороги, растяжение мышц, тошнота, заложенность носа, застойные явления в околоносовых пазухах, боль в шее, отек, периферические отеки, средний отит, боль в конечностях, учащенное сердцебиение, фаринголарингеальная боль, полиурия, повышение температуры, назофарингит, синусит, сонливость, тахикардия, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, вертиго, вирусные инфекции, нарушения зрения. Неизвестно, имели ли эти эффекты причинную связь с терапией.

В постмаркетинговый период поступали сообщения о синкопе и очень редких случаях ангионевротического отека, сыпи, потери сознания и других реакций гиперчувствительности, таких как сывороточная болезнь и васкулит, а также о случаях нарушения функции почек.

Сообщалось о буллезном дерматите, частота возникновения которого неизвестна.

Дополнительная информация по отдельным компонентам

Нежелательные реакции, возникающие при применении валсартана и гидрохлоротиазида по отдельности, могут быть потенциальными нежелательными эффектами и при применении лекарственного средства Ко-Диован®, даже если они не наблюдались в клинических испытаниях или в постмаркетинговый период.

Нежелательные реакции, возникающие при применении валсартана

Со стороны кровеносной и лимфатической систем
Неизвестно:	снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита.
Со стороны иммунной системы
Неизвестно:	другие реакции гиперчувствительности/аллергические реакции, включая сывороточную болезнь.
Нарушения обмена веществ, метаболизма
Неизвестно:	повышение уровня калия в плазме, гипонатриемия.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата
Нечасто:	вестибулярное головокружение (вертиго).
Сосудистые нарушения
Неизвестно:	васкулит.
Желудочно-кишечные нарушения
Нечасто:	боль в животе.
Нарушения гепатобилиарной системы
Неизвестно:	повышение показателей функции печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Неизвестно:	зуд, буллезный дерматит.
Со стороны мочевыделительной системы
Неизвестно:	почечная недостаточность.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Часто:	артралгия.
Неврологические нарушения
Нечасто:	отёк, астения, бессонница, высыпания, головокружение.
Редко:	гастроэнтерит, невралгия,
Нарушения со стороны репродуктивной системы
Нечасто:	снижение либидо.
Очень редко:	сердечная аритмия, тромбоцитопения, острая почечная недостаточность. Сообщалось об одном случае ангионевротического отёка.

Реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований у пациентов с гипертонической болезнью независимо от их связи с исследуемым препаратом: артралгия, астения, боль в спине, диарея, головокружение, головная боль, бессонница, снижение либидо, тошнота, отеки, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Нежелательные реакции, возникающие при применении гидрохлоротиазида

Гидрохлоротиазид широко применяется в течение многих лет, часто в более высоких дозах, чем те, которые содержатся в препарате Ко-Диован®. Нижеуказанные нежелательные реакции регистрировались у пациентов, получавших тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, в качестве монотерапии.

Со стороны обмена веществ, метаболизма
Очень часто:	гипокалиемия, повышение уровней липидов крови.
Часто:	гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия, снижение аппетита.
Редко:	гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия и ухудшение метаболизма у пациентов с сахарным диабетом.
Очень редко:	гипохлоремический алкалоз.
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Редко:	тромбоцитопения, иногда с пурпурой.
Очень редко:	лейкопения, агранулоцитоз, угнетение функций костного мозга, гемолитическая анемия
Неизвестно:	апластическая анемия.
Со стороны иммунной системы
Очень редко:	некротический васкулит, реакции гиперчувствительности.
Психические расстройства
Редко:	нарушения сна.
Неврологические расстройства
Редко:	головная боль, головокружение, депрессия, парестезия.
Со стороны органов зрения
Редко:	нечеткость зрения в первые несколько недель после начала лечения.
Неизвестно:	хориоидальный выпот, острая миопия и острая закрытоугольная глаукома.
Кардиальные нарушения
Редко:	аритмия.
Сосудистые расстройства
Часто:	ортостатическая гипотензия, которая может усиливаться при применении алкоголя, анестетиков, седативных препаратов.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень редко:	дыхательная недостаточность, включая пневмонию и отек легких.
Желудочно-кишечные расстройства
Часто:	легкая тошнота и рвота.
Редко:	запор, ощущение желудочно-кишечного дискомфорта, диарея.
Очень редко:	панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы
Редко:	внутрипеченочный холестаз или желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто:	крапивница и другие виды сыпи.
Редко:	фотосенсибилизация.
Очень редко:	токсический эпидермальный некролиз, кожные реакции, схожие с красной волчанкой, реактивация кожной красной волчанки.
Неизвестно:	многоформная эритема.
Со стороны репродуктивной системы
Часто:	импотенция.
Со стороны мочевыделительной системы
Неизвестно:	острая почечная недостаточность, нарушения со стороны почек.
Общие расстройства
Неизвестно:	повышение температуры, утомление.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Неизвестно:	мышечные спазмы.
Доброкачественные новообразования, злокачественные и неуточненные (в т.ч. кисты и полипы)
Неизвестно:	немеланомный рак кожи (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак).

Описание отдельных побочных эффектов и дополнительная информация

Немеланомный рак кожи (НМРК) (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак). На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между воздействием гидрохлоротиазида и развитием НМРК.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере, по 1 или 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Новартис Фарма С.п.А. / Novartis Farma S.p.A.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Провинчіале Скіто, 131, 80058 г. Торре Аннунциата (провинция Неаполь), Италия /
Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italy.