Кливас® дуо

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КЛИВАС® ДУО (CLIVAS DUO)

Состав:

Действующие вещества: розувастатин, ацетилсалициловая кислота;

1 капсула по 5 мг/100 мг содержит 5,20 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 5,00 мг розувастатина и 100,00 мг ацетилсалициловой кислоты;

1 капсула по 10 мг/100 мг содержит 10,40 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 10,00 мг розувастатина и 100,00 мг ацетилсалициловой кислоты;

1 капсула по 20 мг/100 мг содержит 20,80 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 20,00 мг розувастатина и 100,00 мг ацетилсалициловой кислоты;

Вспомогательные вещества:

таблетки розувастатина: лактоза моногидрат (тип 100); целлюлоза микрокристаллическая (тип 102); целлюлоза микрокристаллическая (тип 112); оксид магния тяжелый; кросповидон (тип А); диоксид кремния коллоидный безводный; стеарат магния; оболочка: спирт поливиниловый — частично гидролизованный, диоксид титана (Е 171), тальк, оксид железа желтый (Е 172), лецитин, оксид железа красный (Е 172), камедь ксантановая, оксид железа черный (Е 172);

таблетки ацетилсалициловой кислоты: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), крахмал кукурузный, диоксид кремния коллоидный безводный, кислота стеариновая (тип 50);

капсула: корпус: желатин, диоксид титана (Е 171); крышка: желатин, диоксид титана (Е 171), индиготин FD&C Blue 2 (E 132), оксид железа желтый (E 172);

чернила: (для капсул по 10 мг/100 мг и по 20 мг/100 мг): шеллак (Е 904), спирт деэтилированный, бутиловый спирт, изопропиловый спирт, пропиленгликоль (Е 1520), раствор аммиака концентрированный (Е 527), оксид железа черный (Е 172), гидроксид калия (Е 525), вода очищенная.

Лекарственная форма: капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства.

Капсулы по 5 мг/100 мг: твердые желатиновые капсулы размером № 2, крышка: непрозрачная темно-зеленого цвета, корпус: непрозрачный белого цвета. Содержимое капсулы: одна таблетка ацетилсалициловой кислоты овальной формы, двояковыпуклая, белого или почти белого цвета и одна таблетка розувастатина круглой формы, двояковыпуклая, покрытая оболочкой, коричневого цвета.

Капсулы по 10 мг/100 мг: твердые желатиновые капсулы размером № 1, крышка: непрозрачная светло-зеленого цвета, с черным обозначением «RSV 10», корпус: непрозрачный белого цвета, с черным обозначением «ASA 100». Содержимое капсулы: одна таблетка ацетилсалициловой кислоты овальной формы, двояковыпуклая, белого или почти белого цвета и одна таблетка розувастатина круглой формы, двояковыпуклая, покрытая оболочкой, коричневого цвета.

Капсулы по 20 мг/100 мг: твердые желатиновые капсулы размером № 0, крышка: непрозрачная зеленого цвета, с черным обозначением «RSV 20», корпус: непрозрачный белого цвета, с черным обозначением «ASA 100». Содержимое капсулы: одна таблетка ацетилсалициловой кислоты овальной формы, двояковыпуклая, белого или почти белого цвета и две таблетки розувастатина круглой формы, двояковыпуклые, покрытые оболочкой коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, модифицирующие липиды. Средства, модифицирующие липиды, комбинации. Средства, модифицирующие липиды, в комбинации с другими лекарственными средствами. Розувастатин и ацетилсалициловая кислота.

Код АТХ C10BX05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Розувастатин

Механизм действия

Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, лимитирующего скорость реакции превращения 3-гидрокси-3-метилглутарила кофермента А в мевалонат — предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения уровней холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез ЛПНП, тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПНП и ЛПНП.

Фармакодинамическое действие

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина, ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровни холестерина ЛПВП. Он также снижает уровни апоВ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ-ЛПНП и повышает уровень апоА-І (таблица 1). Розувастатин также снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-І.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb

(скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Доза	N	ХС-ЛПНП	Общий ХС	ХС-ЛПВП	ТГ	ХС-неЛПВП	апоВ	апоA-I
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90 % максимального эффекта — через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и сохраняется далее.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией — с гипертриглицеридемией или без нее — независимо от расы, пола или возраста, а также пациентов из особых групп, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

По объединенным данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний начальный уровень ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80 % пациентов, принимавших розувастатин в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л).

В крупном исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние лекарственного средства на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечали при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) уровень ХС-ЛПНП снизился на 53 %. У 33 % пациентов было достигнуто нормативных уровней ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л).

В открытом исследовании усиленного титрования доз ответ на применение розувастатина в дозах 20–40 мг изучался у 42 пациентов (включая 8 детей) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22 %.

В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов наблюдался аддитивный эффект по снижению уровня триглицеридов при применении розувастатина в комбинации с фенофибратом и по повышению уровней ХС-ЛПВП при применении розувастатина в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по шкале Фремингема < 10 % в течение 10 лет), со средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМСА)) были рандомизированы в две группы и принимали один раз в сутки либо 40 мг розувастатина, либо плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составило -0,0014 мм/год (-0,12 %/год (статистически незначимо)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12 %/год (p < 0,0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска сердечно-сосудистых событий продемонстрировано не было. В исследование METEOR были включены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не являются представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов как средств первичной профилактики (JUPITER) влияние розувастатина на частоту значимых атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивалось у 17 802 мужчин (≥ 50 лет) и женщин (≥ 60 лет).

Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n = 8901) или розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки (n = 8901) и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет.

Концентрации холестерина-ЛПНП снизились на 45 % (p < 0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.

В ретроспективном анализе данных, полученных у пациентов с высоким риском, с исходным значением > 20 % по шкале Фремингема (1558 участников), наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, включающей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,028), в группе применения розувастатина по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение риска событий составило 8,8 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности оставался неизменным у пациентов с высоким риском (р = 0,193). В ретроспективном анализе данных, полученных у пациентов с высоким риском (9302 участника в целом) с исходным значением ≥ 5 % по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников в возрасте старше 65 лет), наблюдалось значительное снижение частоты событий комбинированной конечной точки, включающей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,0003), в группе применения розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженное по частоте событий, составило 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности у пациентов с высоким риском оставался неизменным (р = 0,076).

В исследовании JUPITER 6,6 % участников группы приема розувастатина и 6,2 % участников группы плацебо прекратили применение исследуемого лекарственного средства из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения, были миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % — плацебо), боль в животе (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % — плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % — плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевыводящих путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % — плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % — плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % — плацебо) и миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % — плацебо).

Дети

В двойном слепом, рандомизированном, многоцентровом, плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n = 176, 97 участников мужского и 79 — женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n = 173, 96 участников мужского и 77 — женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (II–IV стадии развития по Таннеру, девочки, у которых менструации начались не менее 1 года назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг/сут или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования примерно 30 % пациентов были в возрасте 10–13 лет и примерно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно.

Уровень ХС-ЛПНП снизился на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7 % в группе плацебо.

В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг один раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5 %) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л.

После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание пациента (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n = 176) неприемлемо для сравнения редких нежелательных явлений.

Розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 — женского пола, стадия развития по Таннеру < II–V). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) — до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки.

После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35 % (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до < 10, от 10 до < 14 и от 14 до < 18 лет соответственно.

Результатом применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также были статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями таких вторичных переменных липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-не-ЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет.

После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом перекрестном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоящую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, которые находились на терапии эзетимибом или аферезом, продолжали получать это лечение в течение всего исследования.

Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдали через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1 %, р = 0,003), ХС-не-ЛПВП (22,9 %, р = 0,003) и апоВ (17,1 %, р = 0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-1 после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечения плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-не-ЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг.

Во время продолжения открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 %.

В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-не-ЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдался в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от обязательства предоставить результаты исследований применения розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Ацетилсалициловая кислота

Механизм действия. Антитромботический эффект ацетилсалициловой кислоты обусловлен блокированием синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах. Поскольку даже незначительные дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) абсорбируются, все циркулирующие тромбоциты на пути от желудочно-кишечного тракта к печени необратимо подавляются в пречепаточных мезентериальных кровеносных сосудах. В то же время концентрации АСК во время постпеченочной циркуляции лишь незначительно подавляют циклооксигеназу эндотелия (ответственную за синтез простациклина), поскольку она восстанавливается быстрее. Функция тромбоцитов, ответственная за гемостаз, существенно не изменяется.

Клиническая эффективность.

Первичная профилактика. В метаанализе Американской рабочей группы по профилактическим мероприятиям (Ann Int Med 2002;136:161–172) на основе 5 проспективных клинических исследований было показано, что риск инфаркта миокарда (отношение рисков 0,72 (95 % доверительный интервал: 0,60–0,87)) снижается при профилактическом лечении ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–125 мг в течение 5–7 лет у пациентов без предшествующих сердечно-сосудистых явлений, но с различными факторами риска (возраст > 50 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, гиперхолестеринемия, семейный анамнез). Это было показано только для случаев сердечно-сосудистых событий без летального исхода; преимущества в отношении развития инсульта и общей смертности не наблюдались. Риск развития тяжелых желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с контролем составил 0,8 % против 0,48 %, риск внутричерепных кровотечений — 0,22 % против 0,17 %. Риск кровотечений был выше у пациентов в возрасте от 70 лет.

Профилактику следует проводить только после установления удовлетворительного контроля артериального давления и в сочетании с другими терапевтическими мероприятиями (диета, лечение сахарного диабета и коррекция липидного обмена, прекращение курения). Риск можно оценить по шкалам Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology) (European Heart Journal, 1998,19:1434-1503).

Вторичная профилактика. В метаанализе, проведенном Antithrombotic trialists collaboration (BMJ 2002; 324: 71–85), влияние ацетилсалициловой кислоты и плацебо сравнивалось в 287 исследованиях с участием 135000 пациентов с высоким риском, дополнительное сравнение различных ингибиторов агрегации тромбоцитов проводилось с участием 77000 пациентов. Пациенты с высоким риском определялись как пациенты с сердечно-сосудистыми событиями в острой фазе или сердечно-сосудистыми событиями в анамнезе (инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака (ТИА), нестабильная стенокардия, артериальное окклюзивное заболевание, состояние после хирургического вмешательства, такого как аортокоронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная катетерная ангиопластика, периферическая ангиопластика и артериовенозный шунт у пациентов на диализе).

Наблюдалось снижение риска серьезных сердечно-сосудистых явлений (относительное снижение на 25 %; p < 0,0001) и смертности в результате сердечно-сосудистых событий. Абсолютная польза превышала риски возникновения экстракраниальной кровотечи у пациентов всех категорий высокого риска.

Пациенты детского возраста

Европейское агентство лекарственных средств отозвало обязательство предоставить результаты исследований применения комбинации розувастатин / ацетилсалициловая кислота во всех подгруппах пациентов детского возраста по утвержденному показанию (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Фармакокинетика.

Розувастатин

Всасывание. Максимальная концентрация розувастатина в плазме достигается примерно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20 %.

Распределение. Розувастатин значительно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет около 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм. Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (около 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На долю розувастатина приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение. Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (вместе абсорбированное и неабсорбированное действующее вещество), остальное выводится с мочой. Около 5 % выводится с мочой в неизмененной форме. Период полувыведения из плазмы составляет около 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса лекарственного средства составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7 %). Печеночное захватывание розувастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность/нелинейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол. Возраст и пол не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Экспозиция розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была схожей или ниже, чем у взрослых пациентов с дислипидемией (см. раздел «Дети»).

Раса. Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) медианные значения AUC и Cmax примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек. В исследовании у пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью не отмечалось. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза выше, а уровни N-десметил-метаболита — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. В исследовании больных с различными степенями нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда — Пью. Однако у двух пациентов, которые набрали 8 и 9 баллов по шкале Чайлда — Пью, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлда — Пью, отсутствует.

Генетические полиморфизмы. Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, вовлекает белки-транспортеры OATP1B1 и BCRP. Пациенты с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) подвергаются риску повышения экспозиции розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA ассоциируются с более высокой экспозицией (AUC) розувастатина по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Это специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых выявлены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

Дети

Два исследования фармакокинетики розувастатина (в лекарственной форме таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей ниже или схожа с экспозицией у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в соответствии с дозой и продолжительностью приема в течение более чем 2 лет наблюдений.

Ацетилсалициловая кислота

Всасывание. После перорального приема ацетилсалициловая кислота (АСК) быстро всасывается в проксимальном отделе тонкого кишечника. Во время и после абсорбции она превращается в основной активный метаболит — салициловую кислоту. Максимальная концентрация в плазме достигается через 0,5–2 часа. Однако значительная часть дозы гидролизуется в стенке кишечника в процессе всасывания.

После перорального приема абсорбция АСК обычно является быстрой и полной. Пища уменьшает скорость, но не степень всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Распределение. Салициловая кислота связывается с белками плазмы крови на 60–90 %. Биодоступность салицилатов составляет от 80 до 100 %. Объем распределения АСК составляет около 0,20 л/кг массы тела. Уровень связывания первого продукта превращения АСК, противовоспалительной салициловой кислоты, с белками плазмы, прежде всего с альбумином, составляет 90 %.

Салициловая кислота медленно проникает в синовиальную оболочку и синовиальную жидкость. Она проникает через плаценту и попадает в грудное молоко.

Метаболизм. АСК превращается преимущественно в салициловую кислоту путем гидролиза. Период полувыведения АСК короткий и составляет около 15–20 минут.

Затем салициловая кислота превращается в конъюгаты глициновой кислоты и глюкуроновой кислоты и следовые остатки гентизиновой кислоты. При более высоких терапевтических дозах способность салициловой кислоты к превращению исчерпывается, а фармакокинетика имеет нелинейный характер. Это приводит к удлинению видимого периода полувыведения салициловой кислоты с нескольких часов до примерно 24 часов.

Биотрансформация салициловой кислоты происходит преимущественно в печени. Метаболиты салициловой кислоты формируются путем связывания салициловой кислоты с глицином и в дальнейшем путем конъюгации с глюкуроновой или серной кислотой. Небольшая часть окисляется до гентизиновой кислоты и превращается в гентизинуриевую кислоту.

Выведение.

Выведение почти полностью происходит почками в форме салициловой кислоты (около 10 %), салицилуроновой кислоты (около 75 %) и конъюгатов салицилуроновой кислоты (около 10 %). Период полувыведения колеблется от 2–3 часов после применения низких доз до 12 часов после применения анальгезирующих доз.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Кливас® Дуо предназначено для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов, состояние которых адекватно контролируется при одновременном применении монокомпонентов лекарственного средства в эквивалентных терапевтических дозах.

Противопоказания.

По применению розувастатина:

• повышенная чувствительность к розувастатину или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства;
  • заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение уровней сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии или любое повышение уровней трансаминаз в сыворотке крови по меньшей мере в три раза выше верхней границы нормы (ВГН);
  • тяжелая форма нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
  • миопатия;
  • сопутствующая терапия циклоспорином;
  • одновременное применение комбинации софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

По применению ацетилсалициловой кислоты:

• гиперчувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС);
• бронхоспазм, крапивница или аллергические симптомы в анамнезе после приема ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных средств;
• активная или рецидивирующая язва желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе и/или желудочно-кишечные кровотечения или другие виды кровотечений;
• воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта (такие как болезнь Крона, язвенный колит);
• геморрагический диатез;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (цирроз печени и асцит);
• почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• сердечная недостаточность тяжелой степени (класс III–IV по функциональной классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов хронической сердечной недостаточности);
• комбинация с метотрексатом, применяемым в дозах ≥ 15 мг/неделю (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• лечение послеоперационной боли после коронарного шунтирования (с использованием аппарата «сердце-легкие»).

По применению лекарственного средства Кливас® Дуо:

• период беременности и грудного вскармливания. Противопоказано применение женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции;
• гиперчувствительность к любому из компонентов лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия с розувастатином

Влияние сопутствующих лекарственных средств на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая печеночный транспортер захвата OATP1B1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, которые ингибируют эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», таблицу 2).

Циклоспорин

При сопутствующем применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного рассмотрения коррекции дозы розувастатина с учетом ожидаемого увеличения экспозиции розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Гемфиброзил и другие липидснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

С учетом данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, потому что они могут вызывать миопатию, когда применяются отдельно. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные лекарственные средства

Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выражен при применении антацидов через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Это взаимодействие может быть обусловлено усиленной перистальтикой кишечника в результате действия эритромицина.

Тикагрелор

Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы и к рабдомиолизу.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2)

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу розувастатина необходимо скорректировать. Если ожидается, что экспозиция лекарственного средства (AUC) увеличится примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, наблюдаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с лекарственным средством; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу снижать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина свыше 20 мг.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания величины) по опубликованным данным клинических исследований

Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более
Режим дозирования лекарственного средства, которое взаимодействует	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Софосбувир/велтапсевир/воксилапревир (400 мг / 100 мг / 100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней	10 мг, однократная доза	↑ 7,4 раза
Циклоспорин от 75 мг дважды в сутки до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев	10 мг один раз в сутки, 10 дней	↑ 7,1 раза
Даролутамид 600 мг дважды в сутки, 5 дней	5 мг, однократная доза	↑ 5,2 раза
Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 3,8 раза
Атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	↑ 3,1 раза
Велтапсевир 100 мг один раз в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг / паритапревир 150 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки / дасабувир 400 мг дважды в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 2,6 раза
Терифлуномид	Данные отсутствуют	↑ 2,5 раза
Гразопревир 200 мг / элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 2,3 раза
Глекапревир 400 мг / пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней	5 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,2 раза
Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней	20 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,1 раза
Капматиниб 400 мг дважды в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 2,1 раза
Клопидогрель 300 мг, затем 75 мг через 24 часа	20 мг, однократная доза	↑ 2 раза
Фостаматиниб 100 мг дважды в сутки	20 мг, однократная доза	↑ 2,0 раза
Фебуксостат 120 мг один раз в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 1,9 раза
Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↑ 1,9 раза
Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза
Режим дозирования лекарственного средства, которое взаимодействует	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,6 раза
Дарунавир 600 мг / ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней	10 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 1,5 раза
Типранавир 500 мг / ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг дважды в сутки	Данные отсутствуют	↑ 1,4 раза
Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза **
Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней	10 мг один раз в сутки, 14 дней	↑ 1,2 раза **
Снижение AUC розувастатина
Режим дозирования лекарственного средства, которое взаимодействует	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↓ 20 %
Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней	20 мг, однократная доза	↓ 47 %
* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой отношение показателей при применении розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, отражают % разницу по сравнению с показателями при применении розувастатина отдельно. Увеличение обозначено знаком ↑, уменьшение ↓. ** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице 1 приведено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, которые не оказывали клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 7 дней 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг 11 дней 1 раз в сутки; фозампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг 7 дней 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг 7 дней 1 раз в сутки; силимарин 140 мг 5 дней 3 раза в сутки.

Влияние розувастатина на лекарственные средства при одновременном применении

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумарины-антикоагулянты), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения розувастатина или снижение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях рекомендуется соответствующий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы / гормональная заместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение концентраций в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому подобный эффект нельзя исключить. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

По данным специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может увеличиваться при одновременном применении системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или и тот, и другой) пока не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе летальных) у пациентов, получавших эту комбинацию.

Пациентам, для которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение розувастатином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. См. также раздел «Особенности применения».

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Взаимодействия с ацетилсалициловой кислотой

Противопоказанные комбинации

При применении с метотрексатом в дозах 15 мг/неделю и выше повышается гематологическая токсичность метотрексата (вследствие снижения почечного клиренса метотрексата противовоспалительными средствами и вытеснения салицилатами метотрексата из связи с белками плазмы) (см. раздел «Противопоказания»).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

• При одновременном применении с АСК происходит повышение уровней фенитоина и валпроата в плазме крови. При одновременном применении с валпроевой кислотой АСК вытесняет её из связи с белками плазмы, снижая метаболизм последней. В результате этого концентрации валпроата в плазме повышаются, что увеличивает частоту побочных реакций с появлением признаков интоксикации, таких как тремор, нистагм, атаксия и изменения личности.
• Могут развиваться фармакодинамические взаимодействия между селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и АСК, что повышает риск развития кровотечений вследствие синергического действия.
• При одновременном применении с АСК происходит повышение концентрации в плазме дигоксина вследствие снижения почечной экскреции.
• При одновременном применении с АСК антидиабетических средств (например, инсулина, сульфонилмочевины) возможно снижение уровня сахара в крови.
• Снижение действия урикозурических средств (например, пробенецида, сульфинпиразона).
• Диуретические средства в комбинации с высокими дозами АСК: снижение действия диуретиков.
• Метотрексат в дозах менее 15 мг/неделю: повышается токсичность метотрексата (вследствие снижения почечного клиренса метотрексата противовоспалительными средствами и вытеснения салицилатами метотрексата из связи с белками плазмы).
• Одновременное применение с НПВС, такими как ибупрофен или напроксен, может ослаблять необратимое ингибирование тромбоцитов ацетилсалициловой кислотой. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Лечение ибупрофеном или напроксеном пациентов с риском сердечно-сосудистых заболеваний может ограничивать кардиопротекторное действие АСК (см. раздел «Особенности применения»).
• Метамизол может уменьшать действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов при одновременном их применении. Поэтому метамизол следует применять с осторожностью пациентам, принимающим низкие дозы ацетилсалициловой кислоты для кардиопротекции.
• Алкоголь: повышение риска желудочно-кишечных язв и кровотечений, удлинение времени кровотечения.
• Антигипертензивные средства (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и β-блокаторы): при одновременном применении лекарственного средства Кливас® Дуо и указанных лекарственных средств рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление у пациента и корректировать дозу при необходимости.
• Усиление действия антикоагулянтов/тромболитических средств, барбитуратов, лития, сульфаниламидов и трийодтиронина.
• Удлинение периода полувыведения из плазмы крови пенициллина.
• Усиление действия всех нестероидных противоревматических средств и побочных реакций при их применении.
• Системные глюкокортикостероиды: повышение риска желудочно-кишечных язв и кровотечений. Снижение уровня салицилатов в крови во время терапии кортикостероидами, риск передозировки салицилатами после прекращения терапии глюкокортикостероидами.
• Третий триместр беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Особенности применения.

Розувастатин

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная при анализе мочи с помощью тест-полосок, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших более высокие дозы розувастатина, особенно 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг.

Уровень креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 × ВГН), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ для подтверждения результатов. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК превышает ВГН более чем в 5 раз, начинать применение лекарственного средства не следует.

Перед началом лечения

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст > 70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровней лекарственного средства в плазме (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);
• сопутствующее применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск необходимо оценивать, сопоставляя с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 × ВГН), лечение начинать не следует.

В период лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровни КК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (> 5 × ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5 × ВГН). При исчезновении симптомов и возвращении уровня КК к норме можно возобновить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровни КК у асимптоматических пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммуномедиаторной некротической миопатии (ИМНМ) во время или после терапии статинами, включая розувастатин. Клиническими проявлениями ИМНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке, сохраняющееся даже после прекращения применения статинов.

Сообщалось, что в некоторых случаях статины вызывают или обостряют ранее существовавшую миастению, тяжелую форму миастении или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов указанных выше заболеваний применение лекарственного средства Кливас® Дуо следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при первом или повторном применении того же или другого статина.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азолные противогрибковые лекарственные средства, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому применять розувастатин в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином необходимо тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Розувастатин не следует применять одновременно с системными лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых применение системной фузидовой кислоты считается жизненно необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе нескольких летальных случаев) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если они ощущают какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно повторно возобновить через семь дней после применения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима пролонгированная системная терапия фузидовой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты должна рассматриваться в каждом конкретном случае. Такое одновременное применение требует тщательного медицинского наблюдения.

Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, большое хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона (ССД) и реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могли быть опасными для жизни или летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При назначении лекарственного средства необходимо проинформировать пациентов о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и осуществлять тщательное наблюдение за состоянием пациентов во время лечения. Если возникают признаки и симптомы, указывающие на кожную реакцию, необходимо немедленно прекратить применение розувастатина и рассмотреть альтернативное лечение.

Если у пациента развилась серьезная реакция, такая как ССД или DRESS, в связи с применением розувастатина, возобновлять лечение такому пациенту нельзя.

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после этого. Применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке более чем втрое превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационный период была выше при применении дозы розувастатина 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала провести лечение основного заболевания, прежде чем начинать терапию розувастатином.

Расовая принадлежность

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, которые применяли розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови на начальной терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение лекарственного средства с некоторыми ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интерстициальное заболевание легких

Во время применения некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось о редких случаях интерстициального заболевания легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (усталость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальное заболевание легких применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют, что статины, как класс, повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития сахарного диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо соответствующее лечение сахарного диабета. Однако эту угрозу превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела [ИМТ] > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с действующими рекомендациями.

В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, которые принимали розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»).

В клиническом исследовании у детей и подростков, которые принимали розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК > 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Ацетилсалициловая кислота

Следует быть осторожными при одновременном применении пациентам с бронхиальной астмой или с гиперчувствительностью к анальгетикам, противовоспалительным, противоревматическим средствам, поскольку ацетилсалициловая кислота может вызывать развитие бронхоспазма или приступа бронхиальной астмы или других реакций повышенной чувствительности, а также пациентам с аллергией на другие вещества. Также необходимо тщательно следить за состоянием здоровья пациентов с аллергическими реакциями (например, высыпания, зуд или крапивница), астмой, поллинозом, полипозом носа или хроническими респираторными заболеваниями в анамнезе.

Пациентам с артериальной гипертензией, язвами желудочно-кишечного тракта в анамнезе, а также хронической или рецидивирующей язвенной болезнью или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе; при наличии симптомов хронической желудочной или дуоденальной диспепсии или их рецидива; при одновременном применении лекарственных средств, которые увеличивают риск развития язв (такие как пероральные кортикостероиды, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и деферазирокс), следует избегать применения АСК (что может вызвать раздражение слизистой оболочки желудка и кровотечение).

Пациенты должны сообщать врачу о любых необычных симптомах кровотечения. Если возникают желудочно-кишечные кровотечения или язвы, лечение следует отменить.

Пациенты пожилого возраста в группе риска неблагоприятных эффектов НПВС, включая АСК, особенно таких, как желудочно-кишечные кровотечения и перфорация, которые могут иметь летальные последствия. Если необходима длительная терапия, пациентов следует регулярно осматривать.

Следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени (противопоказание при тяжелой форме), поскольку АСК в основном метаболизируется печенью. Тесты для определения функции печени следует регулярно проводить у пациентов с легкой или средней печеночной недостаточностью.

В случае нарушения у пациента функции почек или нарушения кровообращения (например: патология сосудов почек, застойная сердечная недостаточность, гиповолемия, большие операции, сепсис или значительные кровопотери) требуется осторожность при лечении, поскольку АСК также увеличивает риск нарушения функции почек и острой почечной недостаточности.

При хирургических операциях (в том числе стоматологических) применение лекарственных средств, содержащих АСК, повышает вероятность появления/усиления кровотечения, что обусловлено подавлением агрегации тромбоцитов.

Применение ацетилсалициловой кислоты детям и подросткам с лихорадкой и/или вирусными заболеваниями возможно только по назначению врача как терапии второй линии (из-за риска развития синдрома Рея, угрожающей жизни энцефалопатии, основными симптомами которой являются тяжелая рвота, потеря сознания, печеночная дисфункция).

При некоторых вирусных заболеваниях, особенно при гриппе А, гриппе В и ветряной оспе, существует риск развития синдрома Рея, который является очень редким, но опасным для жизни заболеванием, требующим неотложного медицинского вмешательства. Риск может быть повышен, если ацетилсалициловая кислота применяется как сопутствующее лекарственное средство, однако причинно-следственная связь в этом случае не доказана. Если указанные состояния сопровождаются постоянной рвотой, это может быть проявлением синдрома Рея.

У больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы АСК может вызывать гемолиз эритроцитов или гемолитическую анемию. К факторам увеличения риска гемолиза относятся: высокие дозы лекарственного средства, лихорадка и острый инфекционный процесс.

Лекарственное средство следует применять с осторожностью при одновременном применении антикоагулянтов. Также с осторожностью применять при язвах желудочно-кишечного тракта, включая хронические и рецидивирующие язвенные болезни или желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, при нарушениях функции печени, симптомах хронической желудочной или дуоденальной диспепсии или их рецидиве.

Язвы желудочно-кишечного тракта, кровотечение или перфорация могут возникнуть в любое время, в том числе без предупреждающих симптомов или признаков в анамнезе, во время лечения ЦОГ-2-селективными или неселективными нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС). Чтобы уменьшить этот риск, следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода терапии.

Для некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 плацебо-контролируемые исследования выявили повышенный риск тромботических сердечно- и цереброваскулярных осложнений. На данный момент неизвестно, коррелирует ли этот риск напрямую с селективностью ЦОГ-1/ЦОГ-2 соответствующего НПВС. Поскольку сопоставимых данных клинических исследований ацетилсалициловой кислоты при ее применении в максимальных дозах и как длительной терапии на данный момент нет, нельзя исключить такого же повышенного риска. До получения соответствующих данных ацетилсалициловую кислоту можно применять только после тщательной оценки пользы/риска при клинически подтвержденной ишемической болезни сердца, цереброваскулярных заболеваниях, окклюзионных заболеваниях периферических артерий или наличии у пациентов значительных факторов риска (таких как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение). В таких случаях также следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода терапии.

Влияние НПВС на почки проявляется, в частности, задержкой жидкости с отеками и/или гипертензией. Пациентам с сердечной дисфункцией и другими состояниями, способствующими задержке жидкости, ацетилсалициловую кислоту следует применять с осторожностью.

Осторожность также необходима в отношении пациентов, которые одновременно получают диуретики или ингибиторы АПФ, и тех, кто имеет повышенный риск гиповолемии.

При сопутствующем применении НПВС, таких как ибупрофен или напроксен, требуется осторожность, поскольку НПВС могут уменьшить ингибирующее действие АСК на агрегацию тромбоцитов. В случае применения лекарственного средства перед началом приема НПВС как обезболивающего средства пациент должен проконсультироваться с врачом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В низких дозах АСК может снижать выведение мочевой кислоты. Это может привести к приступу подагры у склонных к ней пациентов.

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять это лекарственное средство.

Применение в период беременности или лактации.

Лекарственное средство Кливас® Дуо противопоказано в период беременности и лактации.

Беременность.

Розувастатин.

При применении розувастатина женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения лекарственного средства в период беременности. Данные исследований на животных о токсическом влиянии на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого лекарственного средства, лечение следует немедленно прекратить.

Ацетилсалициловая кислота.

Подавление синтеза простагландинов может негативно повлиять на беременность и/или эмбриональное/внутриутробное развитие. Наличные данные эпидемиологических исследований указывают на риск выкидыша и пороков сердца и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов в начале беременности. Риск повышается в зависимости от увеличения дозы и продолжительности терапии.

Наличные эпидемиологические данные не подтверждают связь между применением ацетилсалициловой кислоты и повышенным риском выкидыша. Наличные эпидемиологические данные о выкидыше не являются последовательными, однако повышенный риск гастрошизиса не может быть исключен при применении ацетилсалициловой кислоты. Результаты проспективного исследования влияния лекарственного средства на ранних сроках беременности (1–4-й месяц) с участием приблизительно 14 800 пар женщина-ребёнок не указывают на какую-либо связь с повышенным риском развития пороков.

Во время первого и второго триместров беременности лекарственные средства, содержащие ацетилсалициловую кислоту, не следует назначать без четкой клинической необходимости. Для женщин, которые, вероятно, могут быть беременными, и для беременных в первом и втором триместрах доза лекарственных средств, содержащих ацетилсалициловую кислоту, должна быть как можно ниже, а продолжительность лечения — как можно короче.

Исследования на животных показали, что применение ингибиторов простагландинов приводит к повышению пре- и постимплантационных потерь и гибели эмбриона/плода. Кроме того, повышенная частота тяжелых пороков развития, включая сердечно-сосудистые пороки, наблюдалась у животных, которые получали ингибиторы простагландинов во время органогенеза.

Согласно предыдущему опыту, риск является низким при применении лекарственного средства в терапевтических дозах. Необходимо рассмотреть возможность проведения пренатального мониторинга для выявления сужения артериального протока после приема ацетилсалициловой кислоты, начиная с 20 недели беременности. В случае возникновения сужения артериального протока необходимо прекратить терапию ацетилсалициловой кислотой.

Во время третьего триместра беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут:

• влиять на плод следующим образом:
  • сердечно-легочная токсичность (с преждевременным закрытием артериального протока и легочной гипертензией);
  • нарушение функции почек с возможным последующим развитием почечной недостаточности с олигогидрамнионом;
• влиять на женщину и плод следующим образом:
  • удлинение времени кровотечения, антиагрегационное действие, которое может возникнуть даже при применении очень низких доз;
  • подавление сокращений матки и кровотечение у беременной и удлинение продолжительности родов.

В связи с этим ацетилсалициловая кислота противопоказана во время третьего триместра беременности.

Лактация

Во время приема лекарственного средства Кливас® Дуо кормление грудью противопоказано.

Известно, что розувастатин проникает в молоко крыс. Данных о проникновении лекарственного средства в грудное молоко у человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Салицилаты попадают в грудное молоко. Концентрации в грудном молоке являются эквивалентными или даже выше, чем концентрации в плазме крови матери. При вынужденном применении по показаниям во время лактации следует прекратить кормление грудью в случае регулярного применения высоких доз (> 300 мг/сут).

Фертильность. Применение ацетилсалициловой кислоты может ухудшить женскую фертильность, поэтому применение не рекомендуется женщинам, которые хотят забеременеть. Для женщин, которые пытаются забеременеть или проходят обследование по поводу бесплодия, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения ацетилсалициловой кислоты.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Исследования влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводились. Однако, с учетом фармакодинамических свойств лекарственного средства, маловероятно, что розувастатин будет оказывать влияние на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Ацетилсалициловая кислота не оказывает влияния на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство Кливас® Дуо можно принимать в любое время суток во время еды. Капсулы следует глотать целиком, не разжевывая, запивая большим количеством жидкости.

Дозирование

Рекомендуемая доза лекарственного средства Кливас® Дуо составляет одну капсулу в сутки.

Комбинированное лекарственное средство не подходит для начальной терапии.

Пациентам, состояние которых адекватно контролируется при одновременном приеме монокомпонентов в стабильных дозах, можно перейти на Кливас® Дуо. Выбор дозы лекарственного средства Кливас® Дуо должен основываться на дозах отдельных компонентов комбинации на момент перехода.

Если возникает необходимость изменения дозы любого из действующих веществ комбинированного лекарственного средства по любой причине (например, недавно диагностированное сопутствующее заболевание, изменение состояния пациента или взаимодействие с другим лекарственным средством), следует снова перейти на применение отдельных компонентов для определения дозы.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с легкой и умеренной формой нарушения функции почек коррекция дозы не требуется.

Пациентам с тяжелой формой нарушения функции почек применение лекарственного средства Кливас® Дуо в любой дозе противопоказано (см. раздел «Противопоказания» и раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с легкой и умеренной формой нарушения функции печени коррекция дозы не требуется.

Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени применение лекарственного средства Кливас® Дуо в любой дозе противопоказано.

У пациентов с показателем 7 и ниже по шкале Чайлда — Пью усиления системной экспозиции не наблюдалось. Однако усиление системной экспозиции отмечалось у пациентов с показателем 8 и 9 по шкале Чайлда — Пью (см. раздел «Фармакокинетика»). Для этих пациентов следует рассмотреть вопрос о необходимости оценки функции печени (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения пациентам с показателем выше 9 по шкале Чайлда — Пью отсутствует. Лечение лекарственным средством Кливас® Дуо противопоказано пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел «Противопоказания»).

Расовая принадлежность

У пациентов монголоидной расы наблюдалось усиление системной экспозиции розувастатина (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Генетические полиморфизмы

Существуют определенные типы генетических полиморфизмов, которые могут вызывать усиление экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам, имеющим любой из этих специфических типов полиморфизмов, рекомендуется назначать более низкую суточную дозу розувастатина.

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) возрастает при одновременном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, способными увеличивать концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками (например, с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). По возможности следует рассмотреть альтернативное лечение и, в определенных случаях, временно прекратить лечение розувастатином. В ситуациях, когда невозможно избежать одновременного применения таких лекарственных средств с розувастатином, необходимо взвесить все преимущества и риски сопутствующей терапии и тщательно подобрать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Более высокие дозы ацетилсалициловой кислоты уменьшают благоприятный эффект розувастатина, поэтому следует избегать приема дополнительных доз ацетилсалициловой кислоты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения розувастатина / ацетилсалициловой кислоты у детей (до 18 лет) не установлены. Комбинацию розувастатин / ацетилсалициловая кислота не рекомендуется назначать пациентам в возрасте до 18 лет.

Передозировка.

Симптомы

Розувастатин

Специфического лечения передозировки не существует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости принять поддерживающие меры. Необходимо контролировать функции печени и уровни КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Ацетилсалициловая кислота

Тяжелое отравление может быть угрожающим для жизни. Симптомы тяжелого отравления могут развиваться остро или медленно, например, в течение 12–24 часов после применения.

После перорального применения дозы АСК до 150 мг/кг массы тела возможна интоксикация средней степени, а при применении дозы > 300 мг/кг массы тела — тяжелой степени.

Абсорбция ацетилсалициловой кислоты может замедляться из-за задержки желудочного опорожнения, образования конкрементов в желудке или при приеме лекарственного средства в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

Тяжесть состояния нельзя оценивать только по концентрации салицилатов в плазме. Необходимо тщательно контролировать результаты газового анализа артериальной крови (ГААК), поскольку терапия основывается не на уровнях салицилатов в крови, а на клинических симптомах и ГААК.

Симптомы

Головная боль, тошнота, гипогликемия или гипергликемия, кожная сыпь, головокружение, шум в ушах, нарушение зрения и слуха, тремор, спутанность сознания, гипертермия, усиленное потоотделение, гипервентиляция, респираторный алкалоз с метаболической компенсацией, приводящий к метаболическому ацидозу, электролитный дисбаланс, обезвоживание, судороги, кома, синдром дыхательной недостаточности, сердечная аритмия.

Симптомы хронического отравления салицилатами неспецифичны (например, шум в ушах, головная боль, раздражительность, усиленное потоотделение, гипервентиляция) и поэтому могут остаться без внимания.

Терапия

Из-за угрожающих для жизни состояний при тяжелом отравлении необходимо немедленно принять все необходимые профилактические меры: немедленная госпитализация, профилактика или снижение ресорбции путем приема соответствующих доз активированного угля в течение первых 4 часов (10-кратная доза активированного угля по отношению к массе АСК); при тяжелом отравлении — промывание желудка или гастроскопическое удаление таблеток.

Соответствующий контроль и коррекция уровней электролитов. Применение глюкозы, бикарбоната натрия на ранних стадиях для коррекции ацидоза и ускорения выведения (pH мочи > 8), улучшения диуреза, охлаждение при гипертермии, бензодиазепины при судорогах.

При тяжелом отравлении возможно применение гемодиализа.

Описаны случаи декомпенсации, приводившие к летальному исходу после интубации. Поэтому, если возможно, интубацию следует проводить после начала алкалинизации, минимизировать время апноэ и обеспечивать поддержку гипервентиляции.

Побочные реакции.

В приведенной ниже таблице представлен профиль нежелательных реакций на основе данных клинических исследований и большого опыта после регистрации применения. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системам органов.

По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

При применении розувастатина:

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто – сахарный диабет¹.

Психические нарушения: неизвестно – депрессия.

Со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль; очень редко – полинейропатия, потеря памяти; неизвестно – периферическая нейропатия, нарушения сна (бессонница, ночные кошмары), миастения.

Со стороны органов зрения: неизвестно – глазная форма миастении.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: неизвестно – кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боль в животе, тошнота, запор; редко – панкреатит; неизвестно – диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – повышение уровня трансаминаз; очень редко – гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – сыпь, зуд, крапивница; неизвестно – синдром Стивенса — Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – миалгия; редко – миопатия (включая миозит) и рабдомиолиз, волчаночный синдром, разрыв мышц; очень редко – артралгия; частота неизвестна – поражения сухожилий, иногда осложняющиеся разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: очень редко – гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко – гинекомастия.

Общее состояние: часто – астения; частота неизвестна – отек.

¹ Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

При применении ацетилсалициловой кислоты:

Со стороны крови и лимфатической системы: удлинение времени кровотечения; редко – тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, лейкопения, апластическая анемия, железодефицитная анемия; неизвестно – гемолиз и гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Из-за антиагрегантного действия применение АСК может повысить риск кровотечений. Наблюдались кровотечения, такие как периоперационные кровотечения, гематомы, носовые кровотечения, урогенитальные кровотечения, кровотечения из десен.

Редко или очень редко наблюдались серьезные кровотечения, такие как желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический инсульт, особенно у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при одновременном применении антикоагулянтов, что в отдельных случаях может потенциально угрожать жизни.

Со стороны иммунной системы: нечасто – астма; редко – реакции гиперчувствительности, такие как эритематозные/экзематозные кожные реакции, крапивница, ринит, заложенность носа, бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления до состояния шока; очень редко – тяжелые кожные реакции, включая экссудативную мультиформную эритему, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко – гипогликемия, нарушение кислотно-щелочного равновесия.

Со стороны нервной системы: редко – головокружение, головная боль, шум в ушах, нарушение зрения, нарушение слуха, спутанность сознания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – незначительная кровопотеря в желудочно-кишечном тракте (микрокровотечения); часто – желудочные симптомы; нечасто – диспепсия, тошнота, рвота, диарея; редко – желудочно-кишечные кровотечения, язвы желудка и кишечника, которые в очень редких случаях могут привести к перфорации. Формирование кишечных диафрагмоподобных стриктур, особенно при длительном применении.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – печеночная дисфункция; очень редко – повышение уровня трансаминаз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко – нарушение функции почек; неизвестно – острая почечная недостаточность.

Прочие: очень редко – синдром Рея (см. раздел «Особенности применения»).

Описание отдельных побочных реакций

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная при анализе с помощью тест-полосок, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или выше наблюдались менее чем у 1 % пациентов периодически в ходе применения препарата в дозах 10 и 20 мг и примерно у 3 % — при дозе 40 мг. Незначительное увеличение частоты изменения содержания от нуля или следов до значения + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и пострегистрационных наблюдений, на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатина отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований, частота ее была низкой.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (включая миозит), и редко рабдомиолиз, с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней КК; в большинстве случаев это явление было слабым, бессимптомным и временным. Если уровни КК повышены (> 5 выше ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным.

На фоне применения некоторых статинов отмечались такие нежелательные явления: нарушение половой функции; отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) выше при применении препарата в дозе 40 мг.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Адамед Фарма С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. марш. Дж. Пилсудского, 5, Пабьянице, 95-200, Польша

Заявитель.

ТОВ «АСІНО УКРАЇНА».

Местонахождение заявителя.

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8.

При возникновении побочных эффектов и вопросов, касающихся безопасности применения лекарственного средства, просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСІНО УКРАЇНА» по адресу:

бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел./факс: +38 044 281 2333.