Кларитромицин-здоровье

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства КЛАРИТРОМИЦИН-ЗДОРОВЬЕ (CLARITHROMYCIN-ZDOROVYE)

Состав:

действующее вещество: clarithromycin;

1 таблетка содержит кларитромицина 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, крахмал кукурузный, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171); краситель: желтый «Западный FCF» (Е 110) (дозировка 250 мг) или тартразин (Е 102) (дозировка 500 мг).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой: по 250 мг – круглой формы, от светло-оранжевого до оранжевого цвета, с двояковыпуклой поверхностью; по 500 мг – продолговатой формы, желтого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, с риской. На поверхности таблеток допускается мраморность. В поперечном разрезе видны два слоя.

Фармакотерапевтическая группа. Противомикробные средства для системного применения. Макролиды.

Код АТХ J01F A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кларитромицин — полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина обусловлено его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и подавлением биосинтеза белка. Препарат проявляет высокую эффективность in vitro в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая штаммы, выделенные в условиях стационара. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина, как правило, в два раза ниже, чем МПК эритромицина.

Кларитромицин in vitro высокоэффективен в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Оказывает бактерицидное действие в отношении H. pylori; активность кларитромицина при нейтральном pH выше, чем при кислом pH. Данные in vitro и in vivo свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина в отношении клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, а также грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, не чувствительны к кларитромицину.

Микробиология.

Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), включающий Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

β-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.

Большинство метициллин- и оксациллинрезистентных штаммов стафилококков не чувствительны к кларитромицину.

Helicobacter: H. pylori.

Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, стрептококки (группы C, F, G), стрептококки группы Viridans.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие в отношении нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1–2 раза слабее исходного соединения, за исключением H. influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo исходное соединение и его основной метаболит проявляют либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении H. influenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Тесты на чувствительность. Количественные методы, требующие измерения диаметра зон, обеспечивают наиболее точную оценку чувствительности бактерий к противомикробным препаратам. В одной из рекомендованных процедур для тестирования чувствительности используются диски, пропитанные 15 мкг кларитромицина (диффузионный тест Кирби–Бауэра); при интерпретации диаметр зоны подавления для этого диска сопоставляется со значениями МПК для кларитромицина. МПК определяется методом разведения в бульоне или агаре.

При проведении этих процедур заключение лаборатории «чувствительный» указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, вероятнее всего, будет отвечать на терапию. Заключение «резистентный» указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, вероятнее всего, не будет отвечать на терапию. Заключение «промежуточная чувствительность» означает, что терапевтический эффект данного препарата может быть сомнительным или что микроорганизм будет чувствителен при применении более высоких доз (промежуточную чувствительность также называют умеренной чувствительностью).

Необходимо учитывать специфические для страны или региона данные о пороговых значениях диапазонов чувствительности, резистентности и промежуточной чувствительности.

Фармакокинетика.

Кларитромицин быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта после перорального применения препарата в форме таблеток. Микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин образуется в результате метаболизма первого прохождения. Кларитромицин можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность таблеток кларитромицина. Пища незначительно замедляет начало абсорбции кларитромицина и образование 14-гидроксиметаболита. Фармакокинетика кларитромицина нелинейна, однако равновесная концентрация достигается в течение 2 дней применения препарата. При применении 250 мг 2 раза в сутки 15–20 % неизменённого препарата выводится с мочой. При дозе 500 мг 2 раза в сутки выведение препарата с мочой более интенсивное (примерно 36 %).

14-гидроксикларитромицин является основным метаболитом, выделяемым с мочой в количестве 10–15 % от принятой дозы. Большая часть остатка дозы выводится с фекалиями, преимущественно с желчью. В фекалиях обнаруживается 5–10 % исходного соединения.

При применении 500 мг кларитромицина 3 раза в сутки концентрация кларитромицина в плазме крови повышается по сравнению с таковой при применении дозы 500 мг 2 раза в сутки.

Концентрация кларитромицина в тканях в несколько раз превышает концентрацию препарата в крови. Повышенные концентрации были обнаружены как в ткани миндалин, так и в легочной ткани. Кларитромицин при терапевтических дозах на 80 % связывается с белками плазмы крови.

Кларитромицин проникает в слизистую оболочку желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке и ткани желудка выше при применении кларитромицина в сочетании с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к кларитромицину:

• Инфекции верхних дыхательных путей, т.е. носоглотки (тонзиллит, фарингит), и инфекции придаточных пазух носа.
• Инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония).
• Инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фолликулит, эризипелоид, фурункулез, инфицированные раны).
• Острые и хронические одонтогенные инфекции.
• Диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii.
• Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при подавлении секреции соляной кислоты (активность кларитромицина в отношении H. pylori при нейтральном pH выше, чем при кислом pH).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам и к другим компонентам препарата.

Одновременное применение кларитромицина и любого из следующих препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию аритмий сердца, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes), алкалоиды спорыньи, например эрготамин, дигидроэрготамин (поскольку это может привести к эрготоксичности), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), которые значительно метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).

Одновременное применение кларитромицина и ломитапида (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Врожденное или установленное приобретенное удлинение интервала QT или желудочковые аритмии сердца в анамнезе, включая torsades de pointes (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).

Кларитромицин не следует применять пациентам с электролитным дисбалансом (гипокалиемия или гипомагниемия, из-за риска удлинения интервала QT).

Тяжелая печеночная недостаточность в сочетании с почечной недостаточностью.

Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).

Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Применение следующих препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия.

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин. Сообщалось о повышении уровня цизаприда в сыворотке крови у пациентов, одновременно получавших кларитромицин и цизаприд. Это может привести к удлинению интервала QT и развитию аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты наблюдались у пациентов, одновременно принимавших кларитромицин и пимозид (см. раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, что приводит к повышению уровней терфенадина в сыворотке крови. Это иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes (см. раздел «Противопоказания»). При одновременном применении кларитромицина и терфенадина наблюдалось повышение уровня кислого метаболита терфенадина в 2–3 раза и удлинение интервала QT, что не привело к какому-либо клинически заметному эффекту. Подобные эффекты наблюдались и при одновременном применении астемизола и других макролидов.

Алкалоиды спорыньи. Одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, характеризующегося вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему (ЦНС). Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пероральный мидазолам. При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ивабрадин. Применение кларитромицина с ивабрадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины значительно метаболизируются CYP3A4 и их одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на время курса лечения.

С осторожностью следует назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда избежать одновременного применения кларитромицина со статинами невозможно, рекомендуется назначать минимальную зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет выявления признаков и симптомов миопатии.

Ломитапид. Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом противопоказано из-за возможного значительного повышения уровня трансаминаз (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние других лекарственных средств на кларитромицин. Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутину и кларитромицина приводило к повышению уровня рифабутину и снижению уровня кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска развития увеита.

Ниже указаны лекарственные средства, влияние которых на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может потребоваться изменение дозы кларитромицина или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин. Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина различна в отношении различных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может не быть достигнут при одновременном применении кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин. Действие кларитромицина ослаблялось этравирином, однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность в отношении MAC, общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол. Одновременное применение флуконазола 200 мг в сутки и кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки приводило к повышению равновесной Cmin кларитромицина на 33 % и AUC — на 18 %. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина существенно не изменялись при одновременном применении флуконазола. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир. Одновременное применение ритонавира 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводило к значительному подавлению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалась на 31 %, Cmin — на 182 % и AUC — на 77 % при одновременном применении ритонавира. Отмечалось полное подавление образования 14‑ОН‑кларитромицина. В связи с широким терапевтическим диапазоном снижение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходимо корректирование дозы: для пациентов с CLCR 30–60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 %. Для пациентов с CLCR < 30 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 75 %. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г в сутки, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такое же корректирование дозы следует проводить для пациентов с нарушенной функцией почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. ниже «Двусторонние лекарственные взаимодействия»).

Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства.

Антиаритмические средства. Имеются сообщения о развитии torsades de pointes при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови.

Были сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин. При одновременном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.

CYP3A-связанные взаимодействия. Одновременное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата, который в основном метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и побочные эффекты. Следует быть осторожными при применении кларитромицина пациентам, получающим терапию лекарственными средствами — субстратами CYP3A, особенно если CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим ферментом. Может потребоваться изменение дозы и, если возможно, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, в основном метаболизирующегося CYP3A, для пациентов, одновременно принимающих кларитромицин.

Известно (или предполагается), что такие препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A-изоферментом: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиكسабан), атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин и др. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другими изоферментами системы цитохрома Р450.

Пероральные антикоагулянты прямого действия. Пероральные антикоагулянты прямого действия дабигатран и эдоксабан являются субстратами для эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (Pgp). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются CYP3A4 и также являются субстратами Pgp. Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, таких как дабигатран, ривароксабан и апиксабан, совместно с кларитромицином требует осторожности, особенно для пациентов, имеющих высокий риск развития кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Омепразол. Кларитромицин (500 мг каждые 8 часов) применяли в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) взрослым здоровым добровольцам. Равновесные концентрации омепразола в плазме крови повышались (Cmax, AUC0-24 и t1/2 повышались на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при одновременном применении омепразола с кларитромицином — 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил. Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере частично) с участием CYP3A, а CYP3A может ингибироваться одновременно принимаемым кларитромицином. Одновременный прием кларитромицина со силденафилом, тадалафилом или варденафилом может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила или варденафила.

Теофиллин, карбамазепин. Известно, что существует незначительное, но статистически значимое (p≤0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.

Толтеродин. Толтеродин в основном метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако у популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. У этой популяции подавление CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. У таких пациентов снижение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам). При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама. При внутривенном введении мидазоламу с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы. При оромукозальном пути введения мидазолама, при котором пресистемная элиминация препарата может исключаться, вероятнее будет наблюдаться взаимодействие, подобное той, что наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном. Следует соблюдать такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Есть сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (таких как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможное увеличение фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие виды взаимодействий.

Колхицин. Колхицин является субстратом CYP3A и эффлюксного переносчика — Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут подавлять CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина подавление Pgp и/или CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Дигоксин. Дигоксин считается субстратом эффлюксного переносчика — Pgp. Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина подавление Pgp кларитромицином может привести к повышению экспозиции дигоксина. Сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, которые применяли кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развивались признаки дигиталисной токсичности, включая потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови пациентов при его одновременном применении с кларитромицином.

Зидовудин. Одновременное пероральное применение таблеток кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов может приводить к снижению равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Поскольку кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме, этого в значительной степени можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О такой взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидезоксинозина ВИЧ-инфицированным детям не сообщалось. Такая взаимодействие маловероятно при применении кларитромицина в виде внутривенной инфузии.

Фенитоин и вальпроат. Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются такими, что метаболизируются CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном применении их с кларитромицином. Сообщали о повышении их уровней в сыворотке крови.

Гидроксихлорохин и хлорохин. Кларитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, из-за потенциальной возможности вызвать сердечную аритмию и серьезные побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы.

Кортикостероиды. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с кортикостероидами для системного или ингаляционного применения, которые преимущественно метаболизируются CYP3A, из-за потенциального увеличения системного влияния кортикостероидов. В случае одновременного применения пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления побочных реакций системных кортикостероидов.

Двусторонние лекарственные взаимодействия.

Атазанавир. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет широкий терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы для пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 % для пациентов с CLCR 30–60 мл/мин и на 75 % — для пациентов с CLCR < 30 мл/мин, используя соответствующую форму выпуска кларитромицина. Дозы кларитромицина, превышающие 1000 мг в сутки, не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов. Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизируются CYP3A4 (такими как верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться концентрации в плазме как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, которые получали кларитромицин и верапамил одновременно, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Итраконазол. Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, вследствие чего кларитромицин может повышать уровень итраконазола в плазме крови и наоборот. При применении итраконазола одновременно с кларитромицином пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквинавир. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению AUC равновесного состояния и Сmax саквинавира на 177 % и 187 % по сравнению с теми же показателями, которые наблюдались при применении только саквинавира. При этом AUC и Сmax кларитромицина увеличивались приблизительно на 40 % по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в корректировке доз, если оба лекарственных средства применяют одновременно в течение ограниченного промежутка времени в исследованных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяют вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).

Особенности применения.

Применение любого антимикробного средства, включая кларитромицин, для лечения инфекции H. pylori может привести к развитию микробной резистентности.

Кларитромицин не следует назначать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности.

Длительное применение кларитромицина, как и других антибиотиков, может привести к избыточному росту нечувствительных бактерий и грибов. При развитии суперинфекции следует начать соответствующую терапию.

Поскольку кларитромицин метаболизируется в печени и выводится преимущественно через печень и почки, препарат следует применять с особой осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек, а также у пожилых пациентов (старше 65 лет).

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При применении кларитромицина сообщалось о нарушениях функции печени, включая повышение уровня печеночных ферментов, а также о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Эти нарушения функции печени могут быть тяжелыми, но обычно обратимы. В отдельных случаях сообщалось о печеночной недостаточности со смертельным исходом, которая в основном ассоциировалась с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и/или одновременным медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при появлении таких признаков и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или болезненность в области живота.

Сообщалось о развитии псевдомембранозного колита от умеренной до угрожающей жизни степени тяжести при применении почти всех антибактериальных препаратов, включая макролиды. При применении почти всех антибактериальных препаратов, включая кларитромицин, сообщалось о диарее, вызванной Clostridium difficile, от легкой степени тяжести до колита со смертельным исходом. Антибактериальная терапия нарушает нормальную микрофлору кишечника, что может привести к избыточному росту C. difficile. Необходимо всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной C. difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Следует тщательно собирать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной C. difficile, сообщалось через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. При развитии псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицином независимо от показаний, по которым он был назначен. Необходимо провести микробиологическое исследование и начать соответствующее лечение. Следует избегать применения препаратов, подавляющих перистальтику.

Колхицин. Сообщалось о развитии колхициновой токсичности при одновременном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности. Зафиксированы летальные исходы у некоторых из этих пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина с колхицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолобензодиазепины, такие как триазолам, внутривенный или оромукозный мидазолам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечно-сосудистые осложнения.

Удлинение интервала QT. Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, свидетельствующее о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Побочные реакции»). Учитывая, что нижеперечисленные состояния могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), кларитромицин следует применять с осторожностью у нижеперечисленных групп пациентов.

• Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией.
• Пациенты, одновременно принимающие другие препараты, ассоциированные с удлинением интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала QT или с анамнезом желудочковой аритмии (см. раздел «Противопоказания»).

Известно, что эпидемиологические исследования, изучающие риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий при применении макролидов, показали противоречивые результаты. Выявлен редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. Эти данные следует учитывать при назначении кларитромицина, сопоставляя их с преимуществами терапии.

Пневмония. Учитывая развитие резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внесетевой пневмонии. При госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени. Эти инфекции чаще всего вызываются микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применение β-лактамных антибиотиков (например, при аллергии), в качестве препаратов первого выбора могут применяться другие антибиотики, такие как клиндамицин. До настоящего времени макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей (например, инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum, акне вульгарис, лишай), а также в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины.

При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS), болезнь Шенлейна–Геноха, лечение кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу начать соответствующее лечение.

Кларитромицин следует применять с осторожностью при одновременном применении с индукторами фермента цитохрома CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует учитывать возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). С осторожностью следует назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет выявления признаков и симптомов миопатии. В ситуациях, когда избежать одновременного применения кларитромицина со статинами невозможно, рекомендуется назначать минимальную зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пероральные гипогликемические средства/инсулин. Одновременное применение кларитромицина с пероральными гипогликемическими средствами (такими как производные сульфонилмочевины) и/или инсулином может вызывать выраженную гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты. Применение прямых пероральных антикоагулянтов, таких как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, совместно с кларитромицином требует осторожности, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения. При одновременном применении кларитромицина с варфарином существует риск развития серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международного нормализованного отношения) и протромбинового времени. Пока пациенты одновременно получают кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо часто контролировать показатель МНО и протромбиновое время (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Желтый закат FCF (Е 110) и тартразин (Е 102) могут вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Безопасность применения кларитромицина в период беременности или грудного вскармливания не установлена. С учетом результатов проведенных исследований на животных и опыта применения у людей, возможность вредного влияния на развитие эмбриона и плода не может быть исключена. Некоторые обсервационные исследования, в которых оценивалось влияние кларитромицина в I или II триместре беременности, установили повышенный риск прерывания беременности по сравнению с отсутствием антибактериальной терапии или применением других антибактериальных средств в этот период. Доступные эпидемиологические исследования риска возникновения врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, в период беременности показали противоречивые результаты. Кларитромицин не следует применять в период беременности без тщательной оценки соотношения польза/риск.

Кларитромицин проникает в грудное молоко в небольших количествах. Установлено, что количество кларитромицина, получаемое младенцем, находящимся исключительно на грудном вскармливании, составляет приблизительно 1,7 % от дозы матери с поправкой на ее массу тела.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные о влиянии отсутствуют.

Однако при управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать возможное развитие побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация и др.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых и детей в возрасте от 12 лет составляет 250 мг каждые 12 часов; при более тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до 500 мг каждые 12 часов. Обычная продолжительность лечения зависит от тяжести инфекции и составляет от 6 до 14 дней.

Препарат можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность кларитромицина.

Лечение одонтогенных инфекций. Рекомендуемая доза составляет 250 мг каждые 12 часов в течение 5 дней.

Применение у пациентов с микобактериальной инфекцией. Начальная доза для взрослых составляет 500 мг 2 раза в сутки. Если в течение 3–4 недель лечения не наблюдается улучшения клинических признаков или бактериологических показателей, дозу кларитромицина можно повысить до 1000 мг 2 раза в сутки.

Лечение диссеминированных инфекций, вызванных МАС, у пациентов с ВИЧ-инфекцией продолжается столько, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность препарата, подтвержденная медицинскими данными. Кларитромицин можно применять в комбинации с другими антимикобактериальными средствами.

Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки (взрослые).

Тройная терапия (7–10 дней). Кларитромицин (500 мг) 2 раза в сутки следует применять вместе с амоксициллином 1000 мг 2 раза в сутки и омепразолом 20 мг в сутки в течение 7–10 дней.

Тройная терапия (10 дней). Кларитромицин (500 мг) 2 раза в сутки, ланзопразол 30 мг 2 раза в сутки и амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней.

Двойная терапия (14 дней). Кларитромицин (500 мг) 3 раза в сутки вместе с омепразолом 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней, далее — омепразол 20 мг или 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение последующих 14 дней.

Двойная терапия (14 дней). Кларитромицин (500 мг) 3 раза в сутки вместе с ланзопразолом 60 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней. Может потребоваться дальнейшее подавление секреции соляной кислоты для уменьшения проявлений язвы.

Кларитромицин также применяли в следующих терапевтических схемах:

кларитромицин + тинидазол и омепразол или ланзопразол;

кларитромицин + метронидазол и омепразол или ланзопразол;

кларитромицин + тетрациклин, висмута субсалицилат и ранитидин;

кларитромицин + амоксициллин и ланзопразол;

кларитромицин + ранитидин и висмута цитрат.

Применение у пожилых пациентов: как для взрослых.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью: у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLCR <30 мл/мин) дозу следует уменьшить вдвое, например, до 250 мг 1 раз в сутки или 250 мг 2 раза в сутки при более тяжелых инфекциях. У таких пациентов продолжительность лечения не должна превышать 14 дней.

Дети. Детям в возрасте до 12 лет следует применять кларитромицин в форме суспензии, поскольку применение таблеток кларитромицина у детей этого возраста не изучалось.

Передозировка.

Симптомы. Имеющиеся сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицина может вызвать появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с анамнезом биполярного психоза, который принял 8 граммов кларитромицина, развилось изменение психического состояния, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение. Побочные реакции, сопровождающие передозировку, следует лечить с помощью промывания желудка и симптоматической терапии. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ окажут существенное влияние на уровень кларитромицина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Наиболее частыми и распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином у взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и нарушение вкуса. Эти побочные реакции, как правило, незначительны по выраженности и соответствуют известному профилю безопасности макролидных антибиотиков. Существенной разницы в частоте этих побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта между группами пациентов с наличием или отсутствием микобактериальных инфекций выявлено не было.

Побочные реакции, которые, по крайней мере, могут быть связаны с кларитромицином, распределены по системам органов и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), частота неизвестна* (частоту определить невозможно по имеющимся данным). В пределах каждой группы побочные реакции приведены в порядке убывания тяжести проявлений, если тяжести удалось оценить.

Инфекции и инвазии: нечасто — целлюлит\1, кандидоз, гастроэнтерит\2, инфекция\3, вагинальная инфекция; частота неизвестна — псевдомембранозный колит, ботулизм.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения, нейтропения\4, тромбоцитемия\3, эозинофилия\4; частота неизвестна — агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — анафилактоидные реакции\1, гиперчувствительность; частота неизвестна — анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — анорексия, снижение аппетита; частота неизвестна — гипогликемия.

Со стороны психики: часто — бессонница; нечасто — тревожность, нервозность\3; частота неизвестна — психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмары, мания.

Со стороны ЦНС: часто — дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль; нечасто — потеря сознания\1, дискенезия\1, головокружение, сонливость, тремор; частота неизвестна — судороги, агевзия (утрата вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто — вертиго, ухудшение слуха, шум в ушах; частота неизвестна — потеря слуха.

Со стороны сердца: нечасто — остановка сердца\1, фибрилляция предсердий\1, удлинение интервала QT, экстрасистолия\1, ощущение сердцебиения; частота неизвестна — torsades de pointes, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Со стороны сосудов: часто — вазодилатация\1; частота неизвестна — кровотечение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — астма\1, носовое кровотечение\2, эмболия легочных сосудов\1.

Со стороны желудочно-кишечной системы: часто — диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечасто — эзофагит\1, гастроэзофагеальный рефлюкс\2, гастрит, прокталгия\2, стоматит, глоссит, вздутие живота\4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; частота неизвестна — острый панкреатит, изменение окраски языка, изменение окраски зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — отклонения от нормы функциональных проб печени; нечасто — холестаз\4, гепатит\4, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ\4; частота неизвестна — печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, гипергидроз; нечасто — буллезный дерматит\1, зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь\3; частота неизвестна — тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная кожная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)), акне, болезнь Шенлейна–Геноха.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — мышечные спазмы\3, скелетно-мышечная ригидность\1, миалгия\2; частота неизвестна — рабдомиолиз**2, миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — повышение креатинина в крови\1, повышение мочевины в крови\1; частота неизвестна — почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения: нечасто — недомогание\4, лихорадка\3, астения, боль в груди\4, озноб\4, утомляемость\4.

Лабораторные исследования: нечасто — изменение соотношения альбумин-глобулин\1, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови\4, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови\4; частота неизвестна — повышение МСН, удлинение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

* Поскольку о данных реакциях сообщалось добровольно, а размер популяции пациентов не установлен, не всегда возможно точно определить их частоту или причинно-следственную связь с приемом препарата. Общий опыт применения кларитромицина составляет более 1 миллиарда пациенто-дней.

** В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин применялся одновременно с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциируются с рабдомиолизом (такими как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).

1,2,3,4 О данных побочных реакциях сообщалось только при применении препарата в форме: 1 — лиофилизата для приготовления раствора для инфузий, 2 — таблеток пролонгированного действия, 3 — суспензии, 4 — таблеток немедленного высвобождения.

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Пациенты с нарушениями иммунной системы. У пациентов с ВИЧ-инфекцией и других пациентов с нарушениями иммунной системы, которые длительно получали высокие дозы кларитромицина для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, от симптомов основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых пациентов, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, нарушение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение уровня АЛТ и АСТ в сыворотке крови. Не часто возникали одышка, бессонница и сухость во рту.

У этих пациентов с нарушениями иммунной системы проводилась оценка лабораторных показателей, анализируя те показатели, которые выходили за пределы значимо аномального уровня (т.е. крайних верхних или нижних границ) для определенного теста. По этому критерию у 2–3 % этих пациентов, принимавших 1000 мг кларитромицина в сутки, наблюдалось значительное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего числа пациентов наблюдалось повышение уровня азота мочевины в крови.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Таблетки по 250 мг № 7×2, № 10 в блистере в коробке или по 500 мг № 7, № 7×2, № 10 в блистере в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «КОРПОРАЦИЯ «ЗДОРОВЬЕ».

Общество с ограниченной ответственностью «ФАРМЕКС ГРУП».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Украина, 61013, Харьковская обл., город Харьков, улица Шевченко, дом 22.

(ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «КОРПОРАЦИЯ «ЗДОРОВЬЕ»)

Украина, 08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченко, дом 100.

(Общество с ограниченной ответственностью «ФАРМЕКС ГРУП»)