Хартис® роз

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ХАРТИЛ® РОЗ (HARTIL® ROZ)

Состав:

Действующие вещества: розувастатин, рамиприл;

1 капсула содержит:

1 таблетку, содержащую 10,42 мг розувастатина кальция (что эквивалентно 10 мг розувастатина), и 1 таблетку, содержащую 5 мг рамиприла,

или 1 таблетку, содержащую 10,42 мг розувастатина кальция (что эквивалентно 10 мг розувастатина), и 1 таблетку, содержащую 10 мг рамиприла,

или 1 таблетку, содержащую 20,84 мг розувастатина кальция (что эквивалентно 20 мг розувастатина), и 1 таблетку, содержащую 5 мг рамиприла,

или 1 таблетку, содержащую 20,84 мг розувастатина кальция (что эквивалентно 20 мг розувастатина), и 1 таблетку, содержащую 10 мг рамиприла;

Вспомогательные вещества:

для таблетки розувастатина кальция:

целлюлоза микрокристаллическая силлицинированная, магния стеарат (Е 572), диоксид кремния коллоидный безводный (Е 551);

для таблетки рамиприла:

целлюлоза микрокристаллическая РН 102 FMC, кросповидон типа В, гипромеллоза 2910, 3 сР, натрия стеарилфумарат, диоксид кремния коллоидный гидрофобный R972, оксид железа желтый (Е 172) Cl 77492, вода очищенная;

состав капсулы 10 мг/5 мг:

диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа черный (Е 172), желатин;

состав капсулы 10 мг/10 мг:

диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), желатин;

состав капсулы 20 мг/5 мг:

диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172), желатин;

состав капсулы 20 мг/10 мг:

диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), желатин.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы твердые по 10 мг/5 мг

Твердые желатиновые капсулы типа Coni Snap, самозакрывающиеся, размер 2, крышка и корпус капсулы без маркировки, корпус капсулы почти белого цвета, крышка капсулы кирпично-красного цвета, содержащие две таблетки: одну круглую, двояковыпуклую таблетку розувастатина 10 мг, белого или почти белого цвета, без запаха или почти без запаха, со стилизованным маркированием с одной стороны, без обозначения с другой стороны; одну круглую, двояковыпуклую таблетку рамиприла 5 мг, бледно-желтого цвета, на поверхности таблеток допускаются пятна белого и желтовато-коричневого цвета, без запаха или почти без запаха, без маркировки с обеих сторон.

Капсулы твердые по 10 мг/10 мг

Твердые желатиновые капсулы типа Coni Snap, самозакрывающиеся, размер 0, крышка и корпус капсулы без маркировки, корпус капсулы розового цвета, крышка капсулы кирпично-красного цвета, содержащие две таблетки: одну круглую, двояковыпуклую таблетку розувастатина 10 мг, белого или почти белого цвета, без запаха или почти без запаха, со стилизованным маркированием с одной стороны, без обозначения с другой стороны; одну круглую, двояковыпуклую таблетку рамиприла 10 мг, бледно-желтого цвета, на поверхности таблеток допускаются пятна белого и желтовато-коричневого цвета, без запаха или почти без запаха, без маркировки с обеих сторон.

Капсулы твердые по 20 мг/5 мг

Твердые желатиновые капсулы типа Coni Snap, самозакрывающиеся, размер 0, крышка и корпус капсулы без маркировки, корпус капсулы почти белого цвета, крышка капсулы ржаво-коричневого цвета, содержащие две таблетки: одну круглую, двояковыпуклую таблетку розувастатина 20 мг, белого или почти белого цвета, без запаха или почти без запаха, со стилизованным маркированием с одной стороны, без обозначения с другой стороны; одну круглую, двояковыпуклую таблетку рамиприла 5 мг, бледно-желтого цвета, на поверхности таблеток допускаются пятна белого и желтовато-коричневого цвета, без запаха или почти без запаха, без маркировки с обеих сторон.

Капсулы твердые по 20 мг/10 мг

Твердые желатиновые капсулы типа Coni Snap, самозакрывающиеся, размер 0, крышка и корпус капсулы без маркировки, корпус капсулы розового цвета, крышка капсулы ржаво-коричневого цвета, содержащие две таблетки: одну круглую, двояковыпуклую таблетку розувастатина 20 мг, белого или почти белого цвета, без запаха или почти без запаха, со стилизованным маркированием с одной стороны, без обозначения с другой стороны; одну круглую, двояковыпуклую таблетку рамиприла 10 мг, бледно-желтого цвета, на поверхности таблеток допускаются пятна белого и желтовато-коричневого цвета, без запаха или почти без запаха, без маркировки с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства, комбинации. Гиполипидемические средства в сочетании с другими лекарственными средствами. Розувастатин и рамиприл. Код АТХ C10BX17.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Розувастатин

Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, лимитирующего скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарила-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для снижения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, а также подавляет печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), тем самым уменьшая общее количество ЛПОНП и ЛПНП.

Рамиприл

Рамиприлат, активный метаболит пролекарства рамиприла, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (синонимы: ангиотензинпревращающий фермент; киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и расщепление активного вазодилататора брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и подавление расщепления брадикинина приводят к расширению сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает снижение секреции альдостерона. Реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной у пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция, для которой характерен низкий уровень ренина при артериальной гипертензии), по сравнению с пациентами других рас.

Фармакодинамическое действие

Розувастатин

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина (ХС) и триглицеридов и повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП).

Он также снижает уровень аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП (ТГ-ЛПОНП) и повышает уровень АпоА-I (см. таблицу 1). Розувастатин также уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Доза	N	ХС-ЛПНП	Общий ХС	ХС-ЛПВП	ТГ	ХС-неЛПВП	АпоВ	АпоА-I
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения препарата, 90 % максимального эффекта — через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и сохраняется далее.

Рамиприл

Гипотензивные свойства. Прием рамиприла приводит к значительному снижению периферического артериального сопротивления. Как правило, значительных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации не происходит. Назначение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении больного, что не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений.

У большинства пациентов гипотензивный эффект наступает через 1–2 часа после перорального приема однократной дозы препарата. Максимальный эффект после перорального приема однократной дозы обычно наступает через 3–6 часов. Гипотензивный эффект после приема однократной дозы обычно сохраняется в течение 24 часов.

При длительном лечении с применением рамиприла максимальный гипотензивный эффект достигается через 3–4 недели. Доказано, что при длительной терапии гипотензивный эффект сохраняется в течение 2 лет.

Внезапное прекращение приема рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления (феномен рикошета).

Сердечная недостаточность. Доказано, что применение рамиприла в качестве дополнения к традиционной терапии диуретиками и, при необходимости, сердечными гликозидами является эффективным у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по NYHA. Рамиприл оказывает благоприятное влияние на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, общего периферического сосудистого сопротивления, повышение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Он также уменьшает нейроэндокринную активацию.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин

Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией — с гипертриглицеридемией или без нее — независимо от расы, пола или возраста, а также пациентов из особых групп, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

По объединенным данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных в руководстве Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л).

В крупном исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечали при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) уровень ХС-ЛПНП снизился на 53 %. У 33 % пациентов было достигнуто нормативных уровней ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л).

В открытом исследовании с усиленным титрованием доз ответ на применение розувастатина в дозах 20–40 мг изучался у 42 пациентов (включая 8 детей) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22 %.

В клинических исследованиях при участии ограниченного числа пациентов наблюдался аддитивный эффект розувастатина на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и на повышение уровней ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по шкале Фремингема < 10 % в течение 10 лет), со средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМСА)) были рандомизированы в две группы и принимали один раз в сутки либо 40 мг розувастатина, либо плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составило -0,0014 мм/год (-0,12 %/год (статистически незначимо)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12 %/год (p < 0,0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска сердечно-сосудистых нарушений продемонстрировано не было. В исследование METEOR были включены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не являются представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг.

В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов как средства первичной профилактики (JUPITER) оценивали влияние розувастатина на частоту значимых атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний у 17 802 мужчин (≥ 50 лет) и женщин (≥ 60 лет).

Участники исследования были случайным образом распределены в группы приема плацебо (n = 8901) или розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки (n = 8901), и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет.

Концентрации холестерина-ЛПНП снизились на 45 % (p < 0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.

В ретроспективном анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением > 20 % по шкале Фремингема (1558 участников) наблюдалось значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, включающей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,028), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение риска событий составило 8,8 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р = 0,193).

В ретроспективном анализе данных подгруппы высокого риска (9302 участника всего) с исходным значением ≥ 5 % по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников старше 65 лет) наблюдалось значимое снижение частоты событий комбинированной конечной точки, включающей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,0003), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженное по частоте событий, составило 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р = 0,076).

В исследовании JUPITER 6,6 % участников группы приема розувастатина и 6,2 % участников группы плацебо прекратили применение исследуемого лекарственного средства из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приведшими к прекращению лечения, были миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % — плацебо), абдоминальная боль (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % — плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % — плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевыводящих путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % — плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % — плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % — плацебо) и миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % — плацебо).

Рамиприл

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний / нефропротекция

Было проведено профилактическое плацебо-контролируемое исследование (исследование HOPE) с участием более чем 9200 пациентов, которые дополнительно к стандартной терапии получали рамиприл. В этом исследовании участвовали пациенты с высоким риском возникновения сердечно-сосудистого заболевания после перенесенного атеротромботического сердечно-сосудистого заболевания (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических сосудов) или пациенты с сахарным диабетом, имеющие по крайней мере еще один дополнительный фактор риска (документально подтвержденная микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышенный уровень общего холестерина, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности или курение).

Это исследование продемонстрировало, что рамиприл статистически достоверно снижает частоту возникновения инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти и инсульта как по отдельности, так и в комбинации (первичная комбинированная конечная точка).

Таблица 2

Исследование HOPE: основные результаты

Показатель	Рамиприл, %	Плацебо, %	Относительный риск (95 % доверительный интервал)	Значение p
Все пациенты	n = 4 645	N = 4 652
Первичная комбинированная конечная точка	14,0	17,8	0,78 (0,70–0,86)	< 0,001
Инфаркт миокарда	9,9	12,3	0,80 (0,70–0,90)	< 0,001
Сердечно-сосудистая смерть	6,1	8,1	0,74 (0,64–0,87)	< 0,001
Инсульт	3,4	4,9	0,68 (0,56–0,84)	< 0,001
Вторичные конечные точки
Смерть от любой причины	10,4	12,2	0,84 (0,75–0,95)	0,005
Потребность в реваскуляризации	16,0	18,3	0,85 (0,77–0,94)	0,002
Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии	12,1	12,3	0,98 (0,87–1,10)	не достоверно
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности	3,2	3,5	0,88 (0,70–1,10)	0,25
Осложнения, связанные с сахарным диабетом	6,4	7,6	0,84 (0,72–0,98)	0,03

В ходе исследования MICRO-HOPE, заранее запланированного в рамках исследования HOPE, изучался эффект, возникающий при добавлении рамиприла в дозе 10 мг к существующей схеме лечения, по сравнению с применением плацебо у 3577 пациентов в возрасте от 55 лет (верхнего возрастного ограничения не было) с нормальным или повышенным артериальным давлением, большинство из которых страдали сахарным диабетом 2-го типа (и имели по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска).

Результаты первичного анализа продемонстрировали, что у 117 (6,5 %) участников исследования, получавших рамиприл, и у 149 (8,4 %), получавших плацебо, развилась выраженная нефропатия, что соответствует относительному снижению риска на 24 %; 95 % ДИ [3–40], p = 0,027.

Исследование REIN, многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами, проводилось с целью оценки влияния лечения рамиприлом на скорость снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у 352 пациентов с нормальным или повышенным артериальным давлением (в возрасте 18–70 лет), у которых наблюдалась лёгкая (средняя экскреция белка с мочой > 1 и < 3 г/сут) или тяжёлая (≥ 3 г/сут) протеинурия вследствие хронической недиабетической нефропатии. Обе подгруппы были проспективно стратифицированы.

Результаты основного анализа состояния пациентов с наиболее тяжёлой протеинурией (подгруппа, преждевременно прекратившая участие в исследовании, поскольку была доказана польза от лечения в группе рамиприла) продемонстрировали, что средняя скорость снижения СКФ в месяц была ниже при применении рамиприла, чем при применении плацебо: −0,54 (0,66) по сравнению с −0,88 (1,03) мл/мин/месяц, p = 0,038. Таким образом, межгрупповая разница составляла 0,34 [0,03–0,65] в месяц и приблизительно 4 мл/мин/год; 23,1 % пациентов группы рамиприла достигли комбинированной вторичной конечной точки — удвоение концентрации креатинина в плазме крови и/или терминальная стадия заболевания почек (необходимость проведения гемодиализа или трансплантации почки) — по сравнению с 45,5 % в группе плацебо (p = 0,02).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (исследование влияния телмисартана как монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии у ветеранов)] изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D приняли участие пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали значимых преимуществ комбинированной терапии в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых исходов и смертности, в то время как при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. С учётом схожих фармакодинамических характеристик этих препаратов, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и антагонистам рецепторов ангиотензина II.

Таким образом, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Исследование ALTITUDE (исследование влияния алискирена на состояние пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивало преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обоими патологиями. Это исследование было завершено досрочно из-за повышения риска неблагоприятных клинических исходов. В группе приёма алискирена по сравнению с группой приёма плацебо было отмечено большее число случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам и инсультов, а также повышение частоты серьёзных нежелательных явлений, представляющих особый интерес (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и дисфункция почек).

Вторичная профилактика после перенесённого острого инфаркта миокарда. В исследовании AIRE приняли участие более 2000 пациентов с преходящими/постоянными симптомами сердечной недостаточности после перенесённого инфаркта миокарда. Лечение рамиприлом начинали через 3–10 дней после возникновения острого инфаркта миокарда. Это исследование продемонстрировало, что после завершения периода дальнейшего наблюдения, который в среднем составлял 15 месяцев, смертность в группе, получавшей рамиприл, составила 16,9 %, а в группе плацебо — 22,6 %. Это означает абсолютное снижение смертности на 5,7 % и относительное снижение риска на 27 % (95 % ДИ [11–40 %]).

Педиатрическая популяция

Розувастатин

В двойном слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n = 176, 97 участников мужского и 79 — женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n = 173, 96 участников мужского и 77 — женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (II–IV стадии развития по Таннеру, девочки, у которых менструации начались не менее чем за 1 год до начала исследования) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг/сут или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования приблизительно 30 % пациентов были в возрасте 10–13 лет и приблизительно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно.

Уровень ХС-ЛПНП снизился на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % соответственно в группах приёма розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7 % в группе плацебо.

В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг один раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5 %) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л.

После 52 недель исследования не было выявлено никакого влияния на рост, массу, ИМТ или половое созревание. Это исследование (n = 176) не подходит для сравнения редких побочных реакций.

Розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевым титрованием дозы, проведённом с участием 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 — женского пола, стадия развития по Таннеру < II–V). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) — до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки.

После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определённое по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определённое по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35 % (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до < 10, от 10 до < 14 и от 14 до < 18 лет соответственно.

Результатом применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также были статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями таких вторичных переменных липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ, АпоВ/АпоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет.

После 24 месяцев лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание пациента.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом перекрёстном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрёстную фазу, состоящую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, находившиеся на терапии эзетимибом или аферезом, продолжали получать это лечение в течение всего исследования.

Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдали через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1 %, р = 0,003), ХС-неЛПВП (22,9 %, р = 0,003) и АпоВ (17,1 %, р = 0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечения плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-неЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг.

Во время продолжения открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 %.

В открытом исследовании с усиленным титрованием доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-неЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдалось в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство лекарственных средств отменило обязательство по представлению результатов исследований применения розувастатина у детей разного возраста для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемии и профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Дети»).

Рамиприл

В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 244 педиатрических пациентов в возрасте 6–16 лет с артериальной гипертензией (у 73 % из которых была первичная артериальная гипертензия) участники получали низкие, средние или высокие дозы рамиприла с целью достижения у них плазменных концентраций рамиприлата, соответствующих диапазону доз для взрослых 1,25 мг, 5 мг и 20 мг, рассчитанных по массе тела. По окончании периода в 4 недели было установлено, что рамиприл был неэффективен по конечной точке — снижению систолического артериального давления, однако он снижал диастолическое давление при применении самой высокой дозы исследуемого диапазона. Было показано, что как средние, так и высокие дозы рамиприла снижают систолическое и диастолическое артериальное давление на статистически значимую величину у детей с подтверждённой артериальной гипертензией.

Такого эффекта не наблюдалось в ходе 4-недельного рандомизированного двойного слепого исследования с повышением дозы, в котором оценивался эффект отмены препарата и в котором приняли участие 218 педиатрических пациентов в возрасте 6–16 лет (у 75 % из которых была первичная артериальная гипертензия). В ходе этого исследования после отмены препарата наблюдалось умеренное рикошетное повышение как диастолического, так и систолического давления, однако оно не было статистически значимым для возврата давления к исходному уровню во всех группах доз исследуемого диапазона рамиприла [низкие (0,625–2,5 мг), средние (2,5–10 мг) или высокие (5–20 мг) дозы] по массе тела. В исследуемой педиатрической популяции рамиприл не проявлял линейной дозозависимой эффективности.

Фармакокинетика

Розувастатин

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатина в плазме достигается примерно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 20 %.

Распределение

Розувастатин значительно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объём распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (приблизительно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определёнными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит приблизительно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение

Приблизительно 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с калом (состоит из абсорбированной и неабсорбированной действующего вещества), остальное выводится с мочой. Приблизительно 5 % выводится с мочой в неизменённой форме. Период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса розувастатина из плазмы крови составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7 %). Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночное захватывание розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системное воздействие розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола пациента на фармакокинетику розувастатина у взрослых.

Раса

Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) медианные значения AUC и Cmax приблизительно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и Cmax повышены приблизительно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита при лёгкой или умеренной почечной недостаточности отмечено не было. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

В исследовании с участием пациентов с различными степенями нарушения функции печени признаков повышенного воздействия розувастатина не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда–Пью.

Однако у двух пациентов с показателями 8 и 9 по шкале Чайлда–Пью системное воздействие было по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлда–Пью, отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенного воздействия розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA воздействие розувастатина (AUC) повышено по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, однако если известно, что пациент имеет такой полиморфизм, рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Рамиприл

Всасывание. После перорального приёма рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. С учётом количества вещества, обнаруженного в моче, степень всасывания составляет не менее 56 % и на неё существенно не влияет наличие пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального применения рамиприла в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45 %.

Максимальная концентрация в плазме крови рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2–4 часа после приёма рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается приблизительно на 4-й день лечения.

Распределение. Связывание рамиприла с белками плазмы крови составляет приблизительно 73 %, а рамиприлата — 56 %.

Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путём почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови является многофазным. Благодаря сильному насыщаемому связыванию с АПФ и медленной диссоциации с ферментом рамиприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови.

После приёма повторных доз рамиприла 1 раз в сутки эффективный период полувыведения составляет 13–17 часов для доз 5–10 мг и более для более низких доз (1,25–2,5 мг). Различие обусловлено тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщаемой.

Пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме, которая снижается медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла с образованием рамиприлата был замедлен из-за снижения активности печеночных эстераз, а уровни рамиприла в плазме крови у этих пациентов были повышены. Однако максимальные концентрации рамиприлата у этих пациентов не отличались от таких у лиц с нормальной функцией печени.

Грудное вскармливание. После применения однократной дозы рамиприла перорально его уровень в грудном молоке был ниже предела обнаружения. Однако эффект при многократном применении неизвестен.

Доклинические данные безопасности

Розувастатин

Доклинические данные не выявили особой опасности для человека на основании обычных исследований фармакологии безопасности, генотоксичности и потенциала канцерогенности. Специфические тесты влияния на hERG не оценивались.

Побочные реакции, которые не наблюдались в клинических исследованиях, но наблюдались у животных при воздействии, подобном уровням клинического воздействия, были следующими:

• в исследованиях токсичности повторных доз гистопатологические изменения печени, вероятно, были связаны с фармакологическим действием розувастатина и наблюдались у мышей и крыс;
• в меньшей степени наблюдалось влияние на желчный пузырь у собак, но не у обезьян;
• гонадотоксичность наблюдалась у обезьян и собак при применении более высоких доз;
• репродуктивная токсичность была очевидной у крыс: малая масса тела и низкая выживаемость потомства наблюдались при применении токсичных для матери доз, когда системное воздействие в несколько раз превышало воздействие при применении терапевтических доз.

Рамиприл

При пероральном применении рамиприл не вызывает острых токсических явлений у грызунов и собак. Исследования с длительным пероральным введением препарата проводились на крысах, собаках и обезьянах. У всех этих трёх видов животных наблюдались изменения электролитного баланса и картины крови. У собак и обезьян, получавших препарат в дозе 250 мг/кг массы тела в сутки, было отмечено значительное увеличение юкстагломерулярного аппарата, что является проявлением фармакодинамической активности рамиприла. У крыс, собак и обезьян суточные дозы препарата 2, 2,5 и 8 мг/кг массы тела в сутки соответственно не приводили к возникновению нежелательных эффектов. Необратимое поражение почек наблюдалось у очень молодых крыс, получивших однократную дозу рамиприла.

Исследования репродуктивной токсичности, проведённые на крысах, кроликах и обезьянах, не выявили тератогенных свойств рамиприла. Негативное влияние на фертильность не наблюдалось ни у самцов, ни у самок крыс.

Введение рамиприла самкам крыс во время беременности и лактации приводило к необратимому поражению почек (расширение почечной лоханки) у потомства при применении доз ≥ 50 мг/кг массы тела в сутки.

Многочисленные испытания на мутагенность с использованием различных тест-систем не выявили мутагенных или генотоксических свойств рамиприла.

Клинические характеристики

Показания

ХАРТИЛ® РОЗ предназначен для лечения артериальной гипертензии у взрослых пациентов, состояние которых должным образом контролируется одновременным применением рамиприла и розувастатина в тех же дозах, что и в фиксированной комбинации, и у которых, помимо артериальной гипертензии, диагностировано одно из следующих заболеваний:

• первичная гиперхолестеринемия (тип IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию),
• смешанная дислипидемия (тип IIb),
• гомозиготная семейная гиперхолестеринемия,

а также для профилактики серьезных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с высоким риском развития первого случая сердечно-сосудистого нарушения в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

Противопоказания

Розувастатин

• Повышенная чувствительность к розувастатину.
• Активные заболевания печени, включая стойкое повышение печеночных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение трансаминаз в сыворотке, превышающее верхнюю границу нормы (ВГН) в 3 раза.
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
• Миопатия.
• Пациенты, одновременно получающие комбинацию софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с циклоспорином.

Рамиприл

• Повышенная чувствительность к рамиприлу или другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
• Наличие в анамнезе ангионевротического отека (наследственного, идиопатического или ранее перенесенного на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II).
• Одновременное применение с сакубрилатом/валсартаном (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Экстракорпоральное лечение, приводящее к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки.
• Артериальная гипотензия или гемодинамически нестабильные состояния.
• Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или почечной дисфункцией (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Противопоказания, связанные с применением лекарственного средства ХАРТИЛ® РОЗ

Все противопоказания, описанные выше для отдельных действующих веществ, также относятся к лекарственному средству ХАРТИЛ® РОЗ.

Повышенная чувствительность к любой вспомогательной субстанции (см. раздел «Состав»).

Лекарственное средство противопоказано применять в период беременности или грудного вскармливания, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надлежащие методы контрацепции (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности и грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Розувастатин

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая печеночный транспортер захвата OATP1B1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, ингибирующими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», таблицу 3).

Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу 3). ХАРТИЛ® РОЗ противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 3). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного рассмотрения необходимости коррекции дозы розувастатина с учетом ожидаемого увеличения экспозиции розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», таблицу 3).

Гемфиброзил и другие липидснижающие средства. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

С учетом данных специальных исследований фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию при применении в отдельности.

Эзетимиб. Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба пациентам с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 3). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные лекарственные средства. Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выражен при применении антацидов через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Это взаимодействие может быть обусловлено усиленной перистальтикой кишечника под действием эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами, обусловленные метаболизмом, опосредованным Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Тикагрелор. Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск накопления розувастатина. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы и рабдомиолизу.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 3). При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу розувастатина необходимо скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, наблюдаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом. Например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, однако следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина свыше 20 мг.

Таблица 3

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более чем в 2 раза
Режим дозирования сопутствующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Софосбувир/велтапревир/воксилапревир (400 мг / 100 мг / 100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней	10 мг, однократная доза	↑ 7,4 раза
Циклоспорин от 75 мг до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев	10 мг один раз в сутки, 10 дней	↑ 7,1 раза
Даролутамид 600 мг дважды в сутки, 5 дней	5 мг, однократная доза	↑ 5,2 раза
Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 3,8 раза
Атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	↑ 3,1 раза
Велтапревир 100 мг один раз в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг / паритапревир 150 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки / дасабувир 400 мг дважды в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 2,6 раза
Терифлуномид	Данные отсутствуют	↑ 2,5 раза
Гразопревир 200 мг / элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 2,3 раза
Глекапревир 400 мг / пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней	5 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,2 раза
Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней	20 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,1 раза
Капматиниб 400 мг дважды в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 2,1 раза
Клопидогрель 300 мг нагрузочная доза, затем 75 мг через 24 часа	20 мг, однократная доза	↑ 2 раза
Фостаматиниб 100 мг дважды в сутки	20 мг, однократная доза	↑ 2 раза
Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза
Режим дозирования сопутствующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↑ 1,9 раза
Фебуксостат 120 мг один раз в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 1,9 раза
Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,6 раза
Дарунавир 600 мг / ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней	10 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 1,5 раза
Типранавир 500 мг / ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг дважды в сутки	Неизвестно	↑ 1,4 раза
Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза **
Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней	10 мг один раз в сутки, 14 дней	↑ 1,2 раза **
Снижение AUC розувастатина
Режим дозирования сопутствующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↓ 20 %
Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней	20 мг, однократная доза	↓ 47 %

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение показателей при применении розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разницу относительно показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено знаком ↑, уменьшение – ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице 3 приведено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства / комбинации, не оказавшие клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней; фосампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней; рифампицин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней; силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К. Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумарины-антикоагулянты), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Отмена розувастатина или снижение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях рекомендуется соответствующий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы / гормональная заместительная терапия (ГЗТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключить подобный эффект. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

Дигоксин. По данным специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота. Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может увеличиваться при одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба) пока не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе летальных) у пациентов, получавших эту комбинацию.

Пациентам, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение розувастатином следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой (см. также раздел «Особенности применения»).

Рамиприл

Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением только одного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Противопоказанные комбинации

Сакубитрил/валсартан. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение рамиприлом следует начинать только через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать только через 36 часов после приема последней дозы рамиприла.

Методы экстракорпоральной терапии. Методы экстракорпоральной терапии, при которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока (например, мембран из полиакрилонитрила) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата, противопоказаны в связи с повышенным риском развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другой диализной мембраны или применения другого класса антигипертензивных средств.

Комбинации, требующие соблюдения мер предосторожности

Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм и его фиксированные комбинации с сульфаметоксазолом, такролимус, циклоспорин). Может развиться гиперкалиемия, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.

Антигипертензивные лекарственные средства (например, диуретики) и другие вещества, способные снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Следует ожидать увеличения риска развития артериальной гипотензии.

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект рамиприла. Рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут вызывать изменения картины крови. Повышен риск возникновения гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Соли лития. Ингибиторы АПФ могут уменьшить экскрецию лития, что может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо тщательно контролировать уровень лития.

Противодиабетические средства, включая инсулин. Могут возникнуть гипогликемические реакции. Рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта рамиприла. Более того, одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может сопровождаться повышенным риском ухудшения функции почек и повышением уровня калия в крови.

Ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) или вилдаглиптин. Возможное повышение риска развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно получающих такие средства, как ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Начинать такую терапию следует с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЕП). Сообщалось о потенциальном увеличении риска развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибитора НЕП (нейтральной эндопептидазы), например, рацекадотрила (см. раздел «Особенности применения»).

Сакубитрил/валсартан. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека.

Особенности применения

Розувастатин

Тяжелые кожные реакции

При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона (ССД) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или привести к летальному исходу. При назначении розувастатина пациентов следует информировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за состоянием таких пациентов. При появлении признаков и симптомов, указывающих на вышеуказанные реакции, необходимо немедленно прекратить применение препарата ХАРТИЛ® РОЗ и рассмотреть альтернативную терапию.

Если у пациента развилась такая серьезная реакция, как ССД или DRESS, во время применения препарата ХАРТИЛ® РОЗ, возобновлять лечение данным лекарственным средством нельзя.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная при анализе мочи с помощью тест-полосок и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших более высокие дозы розувастатина, особенно 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»).

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Миастения, офтальмомиастения

Сообщалось, что в некоторых случаях статины могут вызывать или обострять ранее существовавшую миастению или офтальмомиастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов применение розувастатина следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при первом или повторном применении того же или другого статина.

Уровень креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВНГ), необходимо повторное исследование через 5–7 дней для подтверждения результатов. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВНГ, начинать применение лекарственного средства не следует.

Перед началом лечения

ХАРТИЛ® РОЗ, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст > 70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровней розувастатина в плазме (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);
• одновременное применение фибратов.

Таким пациентам необходимо сопоставить возможный риск и потенциальную пользу от применения розувастатина; также рекомендуется клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительно повышенных исходных уровнях КК (> 5 раз выше ВНГ).

В период лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровни КК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВНГ) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5 раз превышают ВНГ). При исчезновении симптомов и возвращении уровня КК к норме можно возобновить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровни КК у асимптоматических пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, включая розувастатин.

Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке, сохраняющееся даже после прекращения применения статинов.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства. Однако отмечалось увеличение частоты миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азолные противогрибковые препараты, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому применять ХАРТИЛ® РОЗ в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего снижения уровня липидов при применении лекарственного средства ХАРТИЛ® РОЗ в комбинации с фибратами или ниацином следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций.

ХАРТИЛ® РОЗ не следует применять одновременно с системными лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе нескольких летальных случаев) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью, если он испытывает какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности.

Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, возможность одновременного применения препарата ХАРТИЛ® РОЗ и фузидовой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и при условии тщательного медицинского наблюдения.

ХАРТИЛ® РОЗ не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, указывающими на миопатию или возможность развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, крупное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца. Применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем втрое превышает верхнюю границу нормы.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала провести лечение основного заболевания, а затем начинать терапию розувастатином.

Расовая принадлежность

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о повышении экспозиции у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует рассмотреть как пользу от снижения уровня липидов с помощью лекарственного средства ХАРТИЛ® РОЗ для пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови при начале терапии и при увеличении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение с некоторыми ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза препарата ХАРТИЛ® РОЗ не скорректирована (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось о редких случаях интерстициального заболевания легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этого заболевания относятся одышка, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (усталость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития сахарного диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором требуется соответствующее лечение сахарного диабета. Однако этот риск перевешивается снижением риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому он не должен быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами из группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными рекомендациями.

В исследовании JUPITER общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Рамиприл

Особые группы пациентов

Беременность

Лечение ингибиторами АПФ (такими как рамиприл) или антагонистами рецепторов ангиотензина II не следует начинать в период беременности. За исключением случаев, когда продолжение лечения ингибитором АПФ / антагонистами рецепторов ангиотензина II абсолютно необходимо, женщин, планирующих беременность, следует перевести на другой антигипертензивный препарат, применение которого в период беременности признано безопасным. Как только будет диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и при необходимости начать лечение другим препаратом (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»).

Пациенты с высоким риском развития артериальной гипотензии

• Пациенты со значительным повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

У пациентов со значительным повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы существует риск внезапного значительного снижения артериального давления и ухудшения функции почек вследствие подавления АПФ, особенно если ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначается впервые или впервые увеличивается доза.

Существенного повышения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которое требует медицинского наблюдения, включая постоянный контроль артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов:

• с тяжелой артериальной гипертензией;
• с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;
• с гемодинамически значимым препятствием для притока или оттока крови из левого желудочка (например, со стенозом аортального или митрального клапана);
• с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;
• у которых имеется или может развиться дефицит жидкости или электролитов (включая тех, кто получает диуретики);
• с циррозом печени и/или асцитом;
• которым выполняются крупные хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию.

Как правило, рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или дефицита электролитов до начала лечения (однако для пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие мероприятия следует тщательно взвесить с учетом риска возникновения перегрузки объемом).

• Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются доказательные данные в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе развития острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если терапия в виде такой двойной блокады рассматривается как абсолютно необходимая, она должна применяться только под наблюдением специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

• Транзиторная или персистирующая сердечная недостаточность после инфаркта миокарда
• Пациенты, у которых существует риск возникновения сердечной или церебральной ишемии при острой артериальной гипотензии

В начальной фазе лечения необходим особый медицинский надзор.

• Пациенты пожилого возраста

См. раздел «Способ применения и дозы».

Хирургическое вмешательство

Если возможно, лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства.

Контроль функции почек

Функцию почек необходимо оценивать до и во время проведения лечения и корректировать дозу, особенно в первые недели лечения. Особенно тщательный контроль необходим за пациентами с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существует риск ухудшения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки.

Ангионевротический отек

Сообщалось об ангионевротическом отеке у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл (см. раздел «Побочные реакции»). Риск ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка, с нарушениями дыхания или без них) повышается у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызвать ангионевротический отек, такие как ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин, или ингибиторы неприлизина (НЕП) (такие как рацекадотрил). Комбинация рамиприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказана из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При развитии ангионевротического отека применение препарата ХАРТИЛ® РОЗ следует прекратить. Необходимо немедленно начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением не менее 12–24 часов и может быть выписан после полного исчезновения симптомов.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдались случаи ангионевротического отека кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них).

Анафилактические реакции во время десенсибилизации

При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличивается. Перед проведением десенсибилизации следует временно прекратить прием лекарственного средства ХАРТИЛ® РОЗ.

Контроль электролитного баланса. Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдалось развитие гиперкалиемии. К группе риска развития гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, пациенты в возрасте от 70 лет, пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, пациенты, принимающие соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Если совместное применение вышеуказанных препаратов считается целесообразным, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контроль электролитного баланса. Гипонатриемия

У некоторых пациентов, получавших рамиприл, наблюдался синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона с последующим развитием гипонатриемии. Рекомендуется регулярно контролировать уровень натрия в сыворотке крови у лиц пожилого возраста и у других пациентов, имеющих риск развития гипонатриемии.

Нейтропения/агранулоцитоз

Случаи нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии наблюдались редко. Также сообщалось о подавлении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения и при наличии у пациента нарушения функции почек, сопутствующего коллагеноза (например, системной красной волчанки или склеродермии) или при применении других лекарственных средств, которые могут вызвать изменения картины крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Этнические различия

Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и в отношении других ингибиторов АПФ, гипотензивное действие рамиприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина.

Кашель

При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Характерным является то, что кашель непродуктивный, длительный и исчезает после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля вследствие применения ингибиторов АПФ.

Содержание натрия

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на капсулу, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации

Лекарственное средство противопоказано применять в период беременности или лактации. Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции (см. раздел «Противопоказания»).

Беременность

Розувастатин

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения лекарственного средства в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсического влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить.

Рамиприл

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенности после применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности не были убедительными; однако нельзя исключить незначительное повышение риска. Если продолжение терапии ингибитором АПФ считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, необходимо перейти на альтернативный антигипертензивный препарат, который имеет установленный профиль безопасности для применения в период беременности. Если беременность диагностирована, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и начать альтернативную терапию.

Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности вызывает у человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибитор АПФ применяют во II триместре беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и черепа плода. Новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно обследовать на предмет развития артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лактация

Розувастатин

Розувастатин выделяется в молоко крыс. Данных о проникновении розувастатина в грудное молоко человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Рамиприл

Из-за отсутствия информации относительно применения рамиприла во время лактации (см. раздел «Фармакологические свойства») не рекомендуется назначать этот препарат женщинам, которые кормят грудью, и желательно отдавать предпочтение другим лекарственным средствам, применение которых во время лактации является более безопасным, особенно при грудном вскармливании новорожденных или недоношенных младенцев.

Фертильность

Данных о влиянии на фертильность нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Некоторые побочные эффекты (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и снижать скорость его реакции, что является рискованным в ситуациях, когда эти качества имеют особо большое значение (например, при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами).

Это, как правило, возможно в начале лечения или при переходе с терапии другими препаратами. После приема первой дозы или дальнейшего увеличения дозы не рекомендуется управлять транспортным средством или работать с другими механизмами в течение нескольких часов.

Способ применения и дозы

Дозировка

Рекомендуемая доза — 1 капсула в сутки с соответствующим содержанием действующих веществ.

ХАРТИЛ® РОЗ не подходит для начальной терапии. Начало лечения или, при необходимости, изменение дозировки следует проводить только с титрованием доз каждого из компонентов препарата, а после установления соответствующих доз возможен переход на фиксированную комбинацию соответствующей концентрации.

Пациент должен соблюдать стандартную диету для снижения уровня холестерина, которую следует продолжать во время лечения.

Лекарственное средство ХАРТИЛ® РОЗ не подходит пациентам, которым требуется розувастатин в дозе 40 мг.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте > 70 лет составляет 5 мг розувастатина (см. раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы рамиприла до 1,25 мг, дальнейшее титрование дозы рамиприла должно быть более постепенным, особенно у очень пожилых и ослабленных пациентов.

ХАРТИЛ® РОЗ не подходит для начальной терапии. Начало лечения или, при необходимости, изменение дозировки следует проводить только с титрованием доз каждого из компонентов препарата. После установления соответствующих доз возможен переход на фиксированную комбинацию соответствующей концентрации.

Пациенты с нарушением функции почек

ХАРТИЛ® РОЗ можно применять пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек.

Суточная доза для пациентов с нарушением функции почек зависит от показателя клиренса креатинина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Розувастатин:

• для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Рамиприл:

• если клиренс креатинина составляет ≥ 60 мл/мин, максимальная суточная доза рамиприла — 10 мг;
• если клиренс креатинина составляет 30–60 мл/мин, максимальная суточная доза рамиприла — 5 мг.

Фиксированная комбинация не подходит для начальной терапии. Начало лечения или коррекция дозы при необходимости должны проводиться только с помощью препаратов с одним компонентом.

Применение препарата ХАРТИЛ® РОЗ противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (см. раздел «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

ХАРТИЛ® РОЗ не подходит для лечения пациентов с нарушением функции печени, поскольку максимальная суточная доза рамиприла в таких случаях должна составлять 2,5 мг.

ХАРТИЛ® РОЗ противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени (см. раздел «Противопоказания»).

Этнические различия

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция розувастатина (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. ХАРТИЛ® РОЗ не подходит для начальной терапии. Начало лечения или коррекция дозы при необходимости должны проводиться только с помощью препаратов с одним компонентом.

Генетический полиморфизм

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного средства ХАРТИЛ® РОЗ.

Пациенты, склонные к развитию миопатии

Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Фиксированная комбинация не подходит для начальной терапии. Начало лечения или коррекция дозы при необходимости должны проводиться только с помощью препаратов с одним компонентом.

Совместное применение

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) возрастает при совместном применении препарата ХАРТИЛ® РОЗ с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если возможно, следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, при необходимости, временно прервать терапию лекарственным средством ХАРТИЛ® РОЗ. Если избежать совместного применения этих лекарственных средств с препаратом ХАРТИЛ® РОЗ невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск от совместного применения и соответствующим образом скорректировать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способ применения

Препарат для перорального применения.

Лекарственное средство ХАРТИЛ® РОЗ рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время независимо от приема пищи.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства ХАРТИЛ® РОЗ у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Доступные на сегодня данные представлены в разделе «Фармакодинамика», однако рекомендаций по дозировке дать нельзя. Лекарственное средство ХАРТИЛ® РОЗ не рекомендуется применять у детей (в возрасте до 18 лет).

Передозировка

Розувастатин

Специфического лечения передозировки не существует. При передозировке лечение симптоматическое, при необходимости следует применять поддерживающие меры. Необходимо контролировать функцию печени и уровни КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Рамиприл

Симптомы

Симптомы, вызванные передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать чрезмерную периферическую вазодилатацию (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардию, электролитный дисбаланс, почечную недостаточность.

Лечение

За состоянием пациента следует тщательно наблюдать и проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. К предлагаемым лечебным мерам относятся первичная детоксикация (промывание желудка, введение адсорбентов), а также меры, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, включая введение агонистов альфа-1 адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится из системного кровотока путем гемодиализа.

Побочные реакции

Розувастатин

Побочные реакции, возникающие при применении розувастатина, обычно легкие и преходящие. В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, принимавших розувастатин, прекратили участие в исследовании из-за побочных реакций.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Влияние на почки. Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, выявлялась при анализе мочи тест-полосками у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ и выше наблюдались менее чем у 1 % пациентов периодически при применении в дозах 10 и 20 мг. Незначительное увеличение частоты изменения от нуля или следов до значения + отмечалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

По данным клинических исследований, гематурия очень редко наблюдалась у пациентов, получавших розувастатин.

Влияние на скелетную мускулатуру. Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (включая миозит) и редко рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, отмечались при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней КК; в большинстве случаев это явление было слабым, бессимптомным и преходящим. Если уровни КК повышены (> 5 раз выше ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев это явление было слабым, бессимптомным и преходящим.

На фоне применения некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления:

• Нарушение половой функции.
• Отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Рамиприл

Профиль безопасности рамиприла включает данные о постоянном сухом кашле и реакциях, обусловленных артериальной гипотензией. К серьезным побочным реакциям относятся ангионевротический отек, гиперкалиемия, нарушения функции печени или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз.

В таблице 4 представлены побочные реакции, наблюдавшиеся при применении розувастатина и рамиприла.

Побочные реакции распределены по системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

Таблица 4

Система органов	Побочные реакции	Частота
		Розувастатин	Рамиприл
Со стороны крови и лимфатической системы	Эозинофилия	−	Нечасто
	Тромбоцитопения	Редко	−
	Снижение количества лейкоцитов (включая нейтропению или агранулоцитоз)	−	Редко
	Снижение количества эритроцитов	−	Редко
	Снижение уровня гемоглобина	−	Редко
	Снижение количества тромбоцитов	−	Редко
	Недостаточность костного мозга	−	Неизвестно
	Панцитопения	−	Неизвестно
	Гемолитическая анемия	−	Неизвестно
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек 1	Редко	Нечасто
	Анафилактические или анафилактоидные реакции	−	Неизвестно
	Повышение уровня антинуклеарных антител	−	Неизвестно
Со стороны эндокринной системы	Сахарный диабет2	Часто	−
	Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона	−	Неизвестно
Метаболические и пищевые расстройства	Повышение уровня калия в крови	−	Часто
	Анорексия	−	Нечасто
	Снижение аппетита	−	Нечасто
	Снижение уровня натрия в крови	−	Неизвестно
Со стороны психики	Снижение настроения	−	Нечасто
	Тревожность	−	Нечасто
	Нервозность	−	Нечасто
	Беспокойство	−	Нечасто
	Нарушения сна, включая сонливость	−	Нечасто
	Расстройства сна (включая бессонницу и ночные кошмары)	Неизвестно	−
	Состояние спутанности сознания	−	Редко
	Нарушения внимания	−	Неизвестно
	Депрессия	Неизвестно	−
Со стороны нервной системы	Головная боль	Часто	Часто
	Головокружение	Часто	Часто
	Вертиго	−	Нечасто
	Парестезия	−	Нечасто
	Агевзия	−	Нечасто
	Дисгевзия	−	Нечасто
	Тремор	−	Редко
	Нарушение равновесия	−	Редко
	Полинейропатия	Очень редко	−
	Потеря памяти	Очень редко	−
	Церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и транзиторную ишемическую атаку	−	Неизвестно
	Нарушения психомоторных функций	−	Неизвестно
	Ощущение жжения	−	Неизвестно
	Паросмия	−	Неизвестно
	Периферическая нейропатия	Неизвестно	−
	Миастения гравис	Неизвестно	−
Со стороны органов зрения	Нарушения зрения, включая нечеткость зрения	−	Нечасто
	Конъюнктивит	−	Редко
	Очная миастения	Неизвестно	−
Со стороны органов слуха и лабиринта	Нарушения слуха	−	Редко
	Шум/звон в ушах	−	Редко
Со стороны сердца	Ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда	−	Нечасто
	Тахикардия	−	Нечасто
	Аритмия	−	Нечасто
	Ощущение усиленного сердцебиения	−	Нечасто
	Периферические отеки	−	Нечасто
Со стороны сосудов	Артериальная гипотензия	−	Часто
	Ортостатическое снижение артериального давления	−	Часто
	Синкопе	−	Часто
	Приливы	−	Нечасто
	Стеноз сосудов	−	Редко
	Гипоперфузия	−	Редко
	Васкулит	−	Редко
	Феномен Рейно	−	Неизвестно
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Непродуктивный раздражающий кашель	−	Часто
	Бронхит	−	Часто
	Синусит	−	Часто
	Одышка	Неизвестно	Часто
	Бронхоспазм, включая обострение астмы	−	Нечасто
	Заложенность носа	−	Нечасто
	Кашель	Неизвестно	−
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Воспалительные явления в желудочно-кишечном тракте	−	Часто
	Расстройства пищеварения	−	Часто
	Диарея	Неизвестно	Часто
	Запор	Часто	Нечасто
	Тошнота	Часто	Часто
	Рвота	−	Часто
	Боль в животе	Часто	−
	Дискомфорт в животе	−	Часто
	Диспепсия	−	Часто
	Панкреатит3	Редко	Нечасто
	Повышение уровня ферментов поджелудочной железы	−	Нечасто
	Ангионевротический отек тонкой кишки	−	Нечасто
	Боль в верхней части живота, в т.ч. ассоциированная с гастритом	−	Нечасто
	Сухость во рту	−	Нечасто
	Глоссит	−	Редко
	Афтозный стоматит	−	Неизвестно
Со стороны печеночной и желчевыводящей систем	Повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина	−	Нечасто
	Повышение уровня печеночных трансаминаз	Редко	−
	Холестатическая желтуха	−	Редко
	Повреждение печеночных клеток	−	Редко
	Желтуха	Очень редко	−
	Гепатит	Очень редко	−
	Острая печеночная недостаточность	−	Неизвестно
	Холестатический или цитолитический гепатит (в очень редких случаях — со смертельным исходом)	−	Неизвестно
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Высыпания, в частности макуло-папулезные	−	Часто
	Сыпь	Нечасто	−
	Зуд	Нечасто	Нечасто
	Гипергидроз	−	Нечасто
	Эксфолиативный дерматит	−	Редко
	Крапивница	Нечасто	Редко
	Онихолизис	−	Редко
	Реакция фоточувствительности	−	Очень редко
	Токсический эпидермальный некролиз	−	Неизвестно
	Синдром Стивенса – Джонсона	Неизвестно	Неизвестно
	Лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)	Неизвестно	−
	Многоформная эритема	−	Неизвестно
	Пемфигус	−	Неизвестно
	Обострение течения псориаза	−	Неизвестно
	Псориатический дерматит	−	Неизвестно
	Пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема	−	Неизвестно
	Алопеция	−	Неизвестно
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Миалгия	Часто	Часто
	Мышечные спазмы	−	Часто
	Миопатия (включая миозит)	Редко	−
	Рабдомиолиз	Редко	−
	Волчаночный синдром	Редко
	Разрыв мышц	Редко
	Артралгия	Очень редко	Нечасто
	Заболевания сухожилий, иногда осложняющиеся разрывом	Неизвестно	−
	Иммуннообусловленная некротическая миопатия (IMНМ)	Неизвестно	−
Со стороны почек и мочевыводящей системы	Гематурия	Очень редко	−
	Нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность	−	Нечасто
	Увеличение диуреза	−	Нечасто
	Ухудшение течения фоновой протеинурии	−	Нечасто
	Повышение уровня мочевины в крови	−	Нечасто
	Повышение уровня креатинина в крови	−	Нечасто
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Транзиторная эректильная импотенция	−	Нечасто
	Снижение либидо	−	Нечасто
	Гинекомастия	Очень редко	Неизвестно
Общие нарушения	Боль в груди	−	Часто
	Утомляемость	−	Часто
	Пирексия	−	Нечасто
	Астения	Часто	Редко
	Отек	Неизвестно	−

1 В очень редких случаях – обструкция дыхательных путей вследствие ангионевротического отека может иметь летальный исход.

2 Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышение уровня триглицеридов, анамнез артериальной гипертензии).

3 В единичных случаях сообщалось о летальных исходах при применении ингибиторов АПФ.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять непрерывное наблюдение за соотношением пользы и рисков, связанных с применением лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света и влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

ООО Фармацевтический завод ЭГИС, Венгрия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфельди, 118–120, Венгрия.

9900, г. Керменд, ул. Матяш кирая, 65, Венгрия.