Хартит® - ам

Украина
Торговое название Хартит® - ам
Форма выпуска капсулы
Действующее вещество / Дозировка
рамиприл · 5 мг
амлодипин · 5 мг
Тип рецепта по рецепту
Код АТХ
C09BB07
Регистрационный номер UA/13634/01/02
Производитель ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС
Хартит® - ам капсулы

Содержание

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ХАРТИЛ®-АМ (HARTIL®-АМ)

Состав:

действующие вещества: рамиприл; амлодипин;

1 капсула содержит 5 мг рамиприла и 5 мг амлодипина (что соответствует 6,95 мг амлодипина бецилата); или 5 мг рамиприла и 10 мг амлодипина (что соответствует 13,9 мг амлодипина бецилата); или 10 мг рамиприла и 5 мг амлодипина (что соответствует 6,95 мг амлодипина бецилата); или 10 мг рамиприла и 10 мг амлодипина (что соответствует 13,9 мг амлодипина бецилата);

вспомогательные вещества: кросповидон, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, глицерол дибегенат;

состав капсулы (крышка и корпус):

капсулы по 5 мг/5 мг: диамантовый синий FCF+FD и С синий 1 (Е 133), алюра красный AC+FD и C красный 40 (Е 129), диоксид титана (Е 171), желатин;

капсулы по 5 мг/10 мг: оксид железа красный (Е 172), диоксид титана (Е 171), азорубин, кармуазин (Е 122), индигокармин (Е 132), желатин;

капсулы по 10 мг/5 мг: оксид железа красный (Е 172), диоксид титана (Е 171), диамантовый синий FCF+FD и С синий 1 (Е 133), алюра красный AC+FD и C красный 40 (Е 129), желатин;

капсулы по 10 мг/10 мг: азорубин, кармуазин (Е 122), индигокармин (Е 132), диоксид титана (Е 172), желатин.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 5 мг/5 мг:

твердые желатиновые капсулы типа Coni Snap размером 2, без маркировки, самозакрывающиеся, с непрозрачным аметистовым (темно-розовым) корпусом и непрозрачной крышкой аметистового (темно-розового) цвета, заполненные смесью гранул и порошка, свободных от механических включений, белого или почти белого цвета, без запаха или почти без запаха;

капсулы по 5 мг/10 мг:

твердые желатиновые капсулы типа Coni Snap размером 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с непрозрачным телесным (светло-розовым) корпусом и непрозрачной крышкой темно-бордового цвета, заполненные смесью гранул и порошка, свободных от механических включений, белого или почти белого цвета, без запаха или почти без запаха;

капсулы по 10 мг/5 мг:

твердые желатиновые капсулы типа Coni Snap размером 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с непрозрачным телесным (светло-розовым) корпусом и непрозрачной крышкой аметистового (темно-розового) цвета, заполненные смесью гранул и порошка, свободных от механических включений, белого или почти белого цвета, без запаха или почти без запаха;

капсулы по 10 мг/10 мг:

твердые желатиновые капсулы типа Coni Snap размером 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с непрозрачным корпусом темно-бордового цвета и непрозрачной крышкой темно-бордового цвета, заполненные смесью гранул и порошка, свободных от механических включений, белого или почти белого цвета, без запаха или почти без запаха.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов.

Код АТХ C09BB07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия рамиприла.

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, ингибирует фермент дипептидил-карбоксипептидазу (синонимы: ангиотензинпревращающий фермент, кининаза II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное вазоконстрикторное вещество — ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводят к вазодилатации.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат способствует уменьшению секреции альдостерона. Средний показатель ответа на монотерапию ингибиторами АПФ был ниже у пациентов негроидной расы (африканцев) с артериальной гипертензией (как правило, с низким уровнем ренина), чем у пациентов европеоидной расы.

Фармакодинамическое действие.

Применение рамиприла приводит к выраженному снижению периферического сопротивления артерий. В целом, существенных изменений почечного плазмотока и скорости клубочковой фильтрации не наблюдалось. Применение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению уровня артериального давления в горизонтальном и вертикальном положении без компенсаторного повышения частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов начало антигипертензивного действия однократной дозы рамиприла наступает через 1–2 часа после перорального приёма препарата. Максимальный эффект после однократного приёма обычно достигается через 3–6 часов после перорального приёма. Антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 часов.

Максимальный антигипертензивный эффект при длительном лечении рамиприлом в целом становится очевидным через 3–4 недели. Показано, что антигипертензивный эффект при длительной терапии сохраняется в течение 2 лет.

Внезапное прекращение приёма рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному рикошетному повышению артериального давления.

Механизм действия амлодипина

Амлодипин ингибирует трансмембранный поток ионов кальция в клетках сердца и гладких мышцах сосудов (медленный блокатор кальциевых каналов или антагонист ионов кальция).

Механизм антигипертензивного действия обусловлен прямым расслабляющим влиянием амлодипина на гладкие мышцы сосудов, что способствует снижению системного периферического сосудистого сопротивления.

Точный механизм, с помощью которого амлодипин устраняет стенокардию, до конца не выяснен, однако он может иметь следующие два действия:

  1. амлодипин расширяет периферические артериолы, уменьшая таким образом общее периферическое сопротивление (после нагрузки). Поскольку он не вызывает рефлекторной тахикардии, потребление миокардом энергии и потребность в кислороде будут снижаться;

  2. благодаря вышеописанному механизму действия амлодипин увеличивает поступление кислорода к миокарду даже при спазме коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

Фармакодинамические свойства

У пациентов с артериальной гипертензией однократная доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления в течение 24 часов как в положении лёжа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой артериальной гипотензии.

У пациентов со стенокардией применение амлодипина 1 раз в сутки удлиняет общее время возможной физической нагрузки, отсрочивает начало приступа стенокардии и удлиняет время до существенного подавления сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребность в таблетках нитроглицерина.

Амлодипин не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови, поэтому он подходит для лечения пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Фармакокинетика.

Рамиприл

Абсорбция

После перорального приёма рамиприл быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта: максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 часа. С учётом выведения рамиприла с мочой степень абсорбции составляет по меньшей мере 56 %, и на неё не оказывает существенного влияния наличие пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального приёма рамиприла в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45 %.

Максимальная концентрация в плазме крови рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2–4 часа после приёма рамиприла. Равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови при применении обычных доз (1 раз в сутки) достигается на 4-й день лечения.

Распределение

Связывание рамиприла с белками крови составляет приблизительно 73 %, а рамиприлата — 56 %.

Метаболизм

Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, ди-кетопиперазинового эфира, ди-кетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение

Экскреция метаболитов осуществляется преимущественно почками.

Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови происходит по нескольким фазам. Благодаря мощной насыщаемой способности связывания с АПФ и медленной диссоциации с ферментом рамиприлат характеризуется пролонгированной терминальной фазой элиминации при очень низких концентрациях в плазме крови.

После приёма многократных доз рамиприла эффективный период полувыведения рамиприлата составляет 13–17 часов после приёма дозы 5–10 мг и более длительный после приёма более низких доз — 1,25–2,5 мг. Различие обусловлено насыщаемой способностью фермента связываться с рамиприлатом.

После приёма однократной пероральной дозы рамиприл и его метаболиты не обнаруживались в грудном молоке. Однако эффект многократных доз неизвестен.

Пациенты с нарушением функции почек.

Почечная экскреция рамиприлата снижена у пациентов с нарушением функции почек, а почечный клиренс рамиприлата пропорционально связан с клиренсом креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени.

У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла до рамиприлата замедлен, что обусловлено снижением активности печеночных эстераз, и уровни рамиприла в плазме крови у этих пациентов повышены. Однако максимальная концентрация рамиприлата у этих пациентов не отличалась от таковой у лиц с нормальной функцией печени.

Амлодипин

Абсорбция

После приёма внутрь амлодипин почти полностью всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 6–12 часов после приёма. Приём пищи не влияет на биодоступность препарата. Абсолютная биодоступность составляет 64–80 %.

Распределение

Объём распределения составляет 21 л/кг массы тела. Равновесная концентрация в плазме крови (5–15 нг/мл) достигается в течение 7–8 дней приёма препарата. В исследованиях in vitro было установлено, что 93–98 % циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Амлодипин активно метаболизируется в печени (почти 90 %) до неактивных производных пиродина.

10 % исходного соединения и 60 % неактивных метаболитов выводится с мочой, 20–25 % — с калом.

Снижение концентрации в плазме крови имеет двухфазовый характер. Конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 35–50 часов с учётом приёма препарата 1 раз в сутки.

Общий клиренс составляет 7 мл/мин/кг массы тела (для пациентов с массой тела 60 кг — 25 л/ч). У пожилых пациентов — 19 л/ч.

Применение пожилым лицам

Время, необходимое для достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови, одинаково как у пожилых пациентов, так и у пациентов более молодого возраста. У лиц пожилого возраста наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению площади под кривой «концентрация/время» (AUC) и периода полувыведения. Было зарегистрировано увеличение AUC и периода полувыведения препарата у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Амлодипин интенсивно метаболизируется до неактивных метаболитов. 10 % от исходного соединения выводится в неизменённом виде с мочой. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не связаны со степенью нарушения функции почек. Этих пациентов можно лечить с помощью обычной дозы амлодипина. Амлодипин не подвергается диализу.

Пациенты с нарушением функции печени.

Период полувыведения амлодипина удлиняется у пациентов с нарушениями функции печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения артериальной гипертензии у пациентов, артериальное давление которых должным образом контролируется отдельными препаратами, применяемыми одновременно в той же дозе, что и в комбинации, но в виде отдельных таблеток.

Противопоказания.

Противопоказания, связанные с применением рамиприла:

  • ангионевротический отек (наследственный, идиопатический или вследствие предыдущего применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II) в анамнезе;
  • одновременное применение препарата с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»);
  • одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека;
  • экстракорпоральное лечение, приводящее к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями;
  • выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
  • артериальная гипотензия или гемодинамически нестабильные состояния;
  • повышенная чувствительность к действующему веществу;
  • применение противопоказано беременным и женщинам, планирующим беременность (см. раздел «Применение в период беременности и лактации»).

Противопоказания, связанные с применением амлодипина:

  • повышенная чувствительность к действующему веществу;
  • выраженная артериальная гипотензия;
  • шок (включая кардиогенный шок);
  • сужение выходного отдела левого желудочка (например, выраженный стеноз устья аорты);
  • гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Противопоказания, связанные с применением рамиприла/амлодипина:

  • повышенная чувствительность к действующим веществам, производным дигидропиридинов, ингибиторам АПФ (ангиотензинпревращающий фермент) или к любой вспомогательной субстанции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Рамиприл

Противопоказанные комбинации.

Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с определёнными мембранами с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловыми), а также аферез липопротеинов низкой плотности с декстраном сульфатом, из-за повышенного риска тяжёлых анафилактоидных реакций. Если требуется такое лечение, следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа диализной мембраны или другого класса антигипертензивных средств.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение препаратом следует начинать только через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать только через 36 часов после приёма последней дозы рамиприла.

Применять с осторожностью

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая развитие острой почечной недостаточности), по сравнению с применением только одного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Ингибиторы mTOR или вилдаглиптин. Отмечалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (например, темисиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. С осторожностью следует применять при начале терапии.

Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин): может возникнуть гиперкалиемия, поэтому необходим тщательный мониторинг уровня калия в плазме крови.

Триметоприм и комбинации фиксированных доз с сульфаметоксазолом (ко-тримоксазол):

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ и триметоприм, а также комбинации фиксированных доз с сульфаметоксазолом (ко-тримоксазолом), наблюдалась повышенная частота развития гиперкалиемии.

Антигипертензивные препараты (например, диуретики) и другие средства, которые могут снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, этанол, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): возможное усиление риска артериальной гипотензии.

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут уменьшать антигипертензивный эффект рамиприла: рекомендуется контроль артериального давления.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменять количество клеток крови: повышенная вероятность гематологических реакций.

Соли лития: ингибиторы АПФ могут уменьшать экскрецию лития, и поэтому может повышаться его токсичность. Рекомендуется контроль уровня лития в крови.

Антидиабетические средства, включая инсулин: возможны гипогликемические реакции. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови.

Нестероидные противовоспалительные средства и ацетилсалициловая кислота: возможно снижение антигипертензивного эффекта рамиприла. Поэтому совместное применение ингибиторов АПФ и нестероидных противовоспалительных средств может привести к повышению риска ухудшения функции почек и увеличения уровня калия в крови.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЕП): сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ (таких как рамиприл) и ингибиторов НЕП (таких как рацекадотрил).

Амлодипин

Амлодипин безопасен при совместном применении с тиазидными диуретиками,

β-адреноблокаторами, нитратами длительного действия, нитроглицерином, применяемым сублингвально, нестероидными противовоспалительными препаратами, антибиотиками и пероральными гипогликемическими средствами.

Влияние других лекарственных средств на амлодипин

  • Ингибиторы CYP3A4: при совместном применении амлодипина с ингибитором CYP3A4, эритромицином, у молодых пациентов и дилтиаземом у пациентов пожилого возраста концентрации амлодипина в плазме крови увеличивались приблизительно на 22 % и 50 % соответственно. Однако клиническая значимость этих показателей не установлена. Нельзя исключить тот факт, что сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать плазменные концентрации амлодипина больше, чем дилтиазем. Амлодипин следует применять с осторожностью вместе с ингибиторами CYP3A4. Однако о побочных действиях, связанных с такой взаимодействием, не сообщалось.
  • Индукторы CYP3A4: данные о влиянии индукторов CYP3A4 на амлодипин отсутствуют. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (рифампицин, препараты зверобоя) может привести к снижению концентраций амлодипина в плазме крови. Следует с осторожностью применять амлодипин вместе с индукторами CYP3A4.

Клинические исследования взаимодействия показали, что циметидин, алюминий/магний (антацид) и силденафил не влияли на фармакокинетику амлодипина.

Такролимус

При одновременном введении препарата с амлодипином существует риск увеличения концентрации такролимуса в крови.

Для того чтобы избежать токсичности такролимуса, назначение амлодипина пациенту, получающему такролимус, требует мониторинга уровней такролимуса в крови и коррекции дозы такролимуса при необходимости.

Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих)

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и велолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При одновременном применении ингибиторов mTOR амлодипин может увеличивать экспозицию ингибиторов mTOR.

Дантролен (инфузии)

У животных наблюдались желудочковые фибрилляции с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс, ассоциированные с гиперкалиемией, после применения верапамила и внутривенного введения дантролена. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, склонных к злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства

Амлодипин может усиливать эффект других антигипертензивных препаратов.

Клинические исследования взаимодействия не показали влияния амлодипина на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, этанола, варфарина или циклоспорина. Амлодипин не влияет на лабораторные показатели.

Циклоспорин

Жёстких исследований взаимодействия с лекарственными средствами не проводилось с циклоспорином и амлодипином у здоровых добровольцев или других популяций, за исключением пациентов после трансплантации почки, где наблюдалось увеличение переменной остаточной концентрации циклоспорина (в среднем 0–40%). Следует учитывать необходимость мониторинга уровня циклоспорина у пациентов с трансплантатом почки, получающих амлодипин; при необходимости следует рассмотреть возможность уменьшения дозы циклоспорина.

Симвастатин. Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к росту экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением симвастатина отдельно. У пациентов, принимающих амлодипин, доза симвастатина должна быть ограничена до 20 мг в сутки.

Особенности применения.

Рамиприл.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Имеются доказательные данные в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая развитие острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Если терапия в виде такой двойной блокады считается абсолютно необходимой, её следует применять только под наблюдением специалиста и при условии частого контроля функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Особые категории пациентов.

Беременность. Лечение ингибиторами АПФ в период беременности противопоказано. При диагностике беременности необходимо немедленно прекратить приём ингибиторов АПФ и, при необходимости, начать лечение альтернативными лекарственными средствами (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Пациенты с высоким риском развития артериальной гипотензии.

Пациенты со значительным повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов со значительным повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы существует риск внезапного значительного снижения артериального давления и ухудшения функции почек вследствие подавления АПФ, особенно если ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначается впервые или впервые повышается доза. Существенного повышения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которое требует медицинского наблюдения, включая постоянный контроль артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов:

  • с тяжёлой артериальной гипертензией;
  • с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;
  • с гемодинамически значимым препятствием для притока или оттока крови из левого желудочка (например, со стенозом аортального или митрального клапана);
  • с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;
  • у которых имеется или может развиться дефицит жидкости или электролитов (включая пациентов, получающих диуретики);
  • с циррозом печени и/или асцитом;
  • которым выполняются обширные хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию.

Как правило, рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или дефицита электролитов до начала лечения (однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие мероприятия следует тщательно взвешивать с точки зрения риска возникновения перегрузки объёмом).

Транзиторная или персистирующая сердечная недостаточность после инфаркта миокарда.

Пациенты, у которых существует риск возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии. На начальном этапе лечения необходим особый медицинский контроль.

Пациенты пожилого возраста. См. раздел «Способ применения и дозы».

Хирургическое вмешательство. Если это возможно, то лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства.

Контроль функции почек. Функцию почек необходимо оценивать до и во время лечения и корректировать дозу, особенно в первые недели терапии. Особенно тщательный контроль необходим за пациентами с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существует риск ухудшения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки.

Ангионевротический отёк. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдался ангионевротический отёк (см. раздел «Побочные реакции»). При развитии ангионевротического отёка приём препарата Хартил®-АМ следует прекратить. Необходимо немедленно начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением не менее 12–24 часов и может быть выписан после полного исчезновения симптомов.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдался ангионевротический отёк кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них).

Анафилактические реакции во время десенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличивается. Перед проведением десенсибилизации следует временно прекратить приём рамиприла.

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдалось развитие гиперкалиемии. К группе риска развития гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, пациенты в возрасте от 70 лет, пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, пациенты, принимающие соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Если совместное применение вышеуказанных препаратов считается целесообразным, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипонатриемия.

У некоторых пациентов, принимавших рамиприл, наблюдался синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАДГ) с последующим развитием гипонатриемии. Рекомендуется регулярно контролировать сывороточные уровни натрия у лиц пожилого возраста и у других пациентов, имеющих риск развития гипонатриемии.

Нейтропения/агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии наблюдались редко. Также сообщалось о подавлении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения и за пациентами с нарушением функции почек, сопутствующим коллагенозом (например, системной красной волчанкой или склеродермией) или теми, кто принимает другие лекарственные средства, которые могут вызвать изменения картины крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Этнические различия. Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отёк у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, гипотензивное действие рамиприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у пациентов с тёмной кожей с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина.

Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Характерным является то, что кашель непродуктивный, длительный и исчезает после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля, вызванного ингибиторами АПФ.

Амлодипин.

Безопасность и эффективность применения амлодипина для купирования гипертонического криза не установлены.

Пациенты с сердечной недостаточностью.

Пациенты с сердечной недостаточностью требуют особого подхода. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации NYHA) частота случаев отёка лёгких была выше в группе, получавшей амлодипин, чем в группе плацебо, но это не было связано с ухудшением сердечной недостаточности.

Применение пациентам с нарушением функции печени.

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина увеличивается, однако рекомендации по дозировке препарата пока не разработаны. По этой причине применять амлодипин таким пациентам следует с осторожностью.

Применение пациентам пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста увеличение дозы следует проводить с осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Этой категории пациентов следует применять обычные дозы препарата. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушений функций почек. Амлодипин не выводится путём диализа.

Амлодипин не влияет на результаты лабораторных исследований.

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведёт к усилению гипотензивного эффекта препарата.

Анафилактические реакции во время десенсибилизации

В комбинации с амлодипином:

Другое.

Оболочка капсул препарата по 5 мг/5 мг и капсул по 10 мг/5 мг содержит алура красный AC+ FD и C красный 40 (Е 129), а оболочка капсул препарата по 5 мг/10 мг и капсул по 10 мг/10 мг содержит азорубин, кармуазин (Е 122). Эти красители могут вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Рамиприл

Противопоказано применение беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если беременность установлена во время терапии, приём препарата следует немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим лекарственным средством, разрешённым к применению у беременных (см. раздел «Противопоказания»).

Эпидемиологические данные о риске тератогенности после применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности не были убедительными; однако нельзя исключить незначительное повышение риска. Если продолжение терапии ингибитором АПФ считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, необходимо перейти на альтернативный антигипертензивный препарат, имеющий установленный профиль безопасности для применения в период беременности. Если беременность диагностирована, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и начать альтернативную терапию.

Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности вызывает у человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибитор АПФ применяют во II триместре беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и черепа плода. Новорождённых, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно обследовать на предмет артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. Поскольку нет достаточной информации о применении рамиприла в период кормления грудью, его не рекомендуют применять и отдают предпочтение альтернативным средствам лечения, особенно в случае новорождённого или недоношенного ребёнка.

Амлодипин

Беременность.

Применение в период беременности рекомендуется только тогда, когда нет более безопасной альтернативы и когда сама болезнь несёт больший риск для матери и плода.

Кормление грудью.

Амлодипин проникает в женское молоко. Часть материнской дозы, которую получает новорождённый, оценивалась в диапазоне 3–7 %, максимально — 15 %. Влияние амлодипина на новорождённого неизвестно.

Решение о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении терапии амлодипином должно быть принято с учётом пользы от грудного вскармливания для ребёнка и пользы применения амлодипина для матери.

С учётом вышеизложенной информации, применение препарата Хартил®-АМ в период беременности или кормления грудью противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Некоторые побочные эффекты (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушить способность концентрироваться и реагировать, поэтому это может повлиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эти побочные реакции наблюдались в начале лечения или при переходе с других препаратов. После приёма первой дозы или при увеличении дозы не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с другими механизмами в течение нескольких часов.

Способ применения и дозы.

Хартил®-AM показан пациентам, артериальное давление которых должным образом контролируется отдельно назначаемыми монокомпонентными препаратами в тех же дозах, которые рекомендованы для фиксированной комбинации.

Рекомендуемая начальная суточная доза – 1 капсула дозировкой 2,5 мг/2,5 мг.

Хартил®-AM следует принимать ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время независимо от приема пищи.

Капсулу не следует разжевывать или измельчать.

Фиксированная комбинация не подходит для начальной терапии.

При необходимости дозу Хартила®-AM можно изменить или индивидуально титровать компоненты свободной комбинации.

Суточную дозу можно повысить до максимальной – 10 мг/10 мг (1 капсула Хартил®-AM 10 мг/10 мг 1 раз в сутки).

Взрослые

Пациентам, получающим диуретики, следует соблюдать осторожность, поскольку у этих пациентов может происходить чрезмерное выведение жидкости и/или хлорида натрия из организма. Функция почек и уровень калия в сыворотке крови должны находиться под контролем.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени начало лечения рамиприлом следует проводить только под тщательным наблюдением врача.

Максимальная суточная доза должна составлять 2,5 мг рамиприла.

Дозы препарата для применения пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести не установлены, поэтому подбор дозы следует проводить с осторожностью и начинать применение с наименьшей дозы.

Пациенты с нарушением функции почек

Оптимальная начальная и поддерживающая доза для больных с почечной недостаточностью должна корректироваться индивидуально путем отдельного титрования дозы рамиприла и амлодипина.

Суточную дозу рамиприла для пациентов с почечной недостаточностью следует рассчитывать на основе показателей клиренса креатинина:

  • если клиренс креатинина составляет ≥ 60 мл/мин, необходимости корректировать начальную дозу нет; максимальная суточная доза составляет 10 мг;
  • если клиренс креатинина составляет 30–60 мл/мин, необходимости корректировать начальную дозу (2,5 мг в сутки) нет, а максимальная суточная доза составляет 5 мг;
  • если клиренс креатинина составляет 10–30 мл/мин, начальная суточная доза составляет 1,25 мг в сутки, а максимальная суточная доза – 5 мг;
  • для пациентов с артериальной гипертензией, находящихся на гемодиализе: при гемодиализе рамиприл выводится в незначительной степени; начальная доза составляет 1,25 мг, а максимальная суточная доза – 5 мг; препарат следует принимать через несколько часов после проведения сеанса гемодиализа.

Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы амлодипина не требуется.

Амлодипин не подвергается диализу. Амлодипин следует с особой осторожностью назначать пациентам, находящимся на диализе.

Во время лечения Хартилом®-AM следует контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови. В случае ухудшения функции почек применение Хартила®-AM следует прекратить, а дозы его компонентов необходимо адекватно скорректировать.

Пациенты пожилого возраста

Начальные дозы рамиприла должны быть максимально низкими; дальнейшее титрование дозы должно осуществляться более постепенно из-за вероятности развития побочных реакций. Применение Хартила®-AM не рекомендуется пациентам в возрасте 75 лет и старше или очень ослабленным пациентам.

Пациентам пожилого возраста можно назначать обычные дозы амлодипина, однако при повышении дозы следует соблюдать осторожность.

Дети

Хартил®-AM не рекомендуется применять детям из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности его применения у данной возрастной категории пациентов.

Передозировка

Рамиприл

Симптомы, вызванные передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать чрезмерную периферическую вазодилатацию (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардию, электролитный дисбаланс, почечную недостаточность. Состояние пациента следует тщательно контролировать. Назначается симптоматическая и поддерживающая терапия. Предлагаемые меры включают первичную детоксикацию (пробуждение желудка, назначение сорбентов) и средства для восстановления гемодинамической стабильности, включая назначение агонистов альфа-1-адренергических рецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида).

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится из системного кровообращения путем гемодиализа.

Амлодипин

Данные о случаях преднамеренной передозировки у людей ограничены.

Симптомы. На основании имеющихся данных предполагают, что сильная передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии, выраженной и продолжительной системной артериальной гипотензии, включая кардиогенный шок со смертельным исходом, не зарегистрировано.

Лечение. Клинически значимая артериальная гипотензия вследствие передозировки амлодипина требует активных мер лечения, включая частый контроль показателей сердечной и дыхательной функции, приподнятое положение конечностей и контроль за объемом циркулирующей крови и диурезом. Для восстановления тонуса сосудов и уровня артериального давления может оказаться полезным применение сосудосуживающего препарата, если нет противопоказаний к его назначению. С целью устранения последствий блокады кальциевых каналов может оказаться эффективным внутривенное введение глюконата кальция.

В некоторых случаях может оказаться эффективным промывание желудка. У здоровых добровольцев применение активированного угля через 2 часа после приема 10 мг амлодипина снижало скорость абсорбции амлодипина.

Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками крови, эффективность диализа маловероятна.

Побочные реакции.

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении активных компонентов по отдельности, указаны в соответствии с частотой возникновения: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Рамиприл:

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто – эозинофилия; редко – снижение количества лейкоцитов (включая нейтропению и агранулоцитоз), снижение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, снижение количества тромбоцитов; частота неизвестна – недостаточность костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто – аллергические реакции; частота неизвестна – анафилактические и анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеарных антител.

Метаболические нарушения: часто – повышение уровня калия в крови; нечасто – анорексия, снижение аппетита; частота неизвестна – снижение уровня натрия в крови.

Психические нарушения: нечасто – депрессивное настроение, тревожность, нервозность, беспокойство, нарушения сна, включая сонливость; редко – спутанность сознания; частота неизвестна – нарушения внимания.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – вертиго, парестезии, агевзия, дисгевзия; редко – тремор, нарушение равновесия; частота неизвестна – церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и транзиторное нарушение мозгового кровообращения, нарушения психомоторных функций, ощущение жжения, паросмия.

Со стороны органов зрения: нечасто – нарушения зрения, включая нечеткость зрения; редко – конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия: редко – нарушения слуха, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – артериальная гипотензия, ортостатическое снижение артериального давления, синкопе; нечасто – ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда, тахикардию, аритмию, ощущение сердцебиения, периферические отеки, приливы; редко – стеноз сосудов, гипоперфузия, васкулит; частота неизвестна – синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы: часто – непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка; нечасто – бронхоспазм, включая обострение астмы, заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – воспаление в желудочно-кишечном тракте, расстройства пищеварения, дискомфорт в ЖКТ, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; нечасто – панкреатит (отдельные случаи со смертельным исходом при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкой кишки, боль в верхней части живота, включая гастрит, запор, сухость во рту; редко – глоссит; частота неизвестна – афтозный стоматит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина; редко – холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные повреждения; частота неизвестна – острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в отдельных случаях — со смертельным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь, в частности макулопапулезная; нечасто – ангионевротический отек; в исключительных случаях обструкция дыхательных путей вследствие ангионевротического отека может привести к летальному исходу; зуд, повышенное потоотделение; редко – экссудативный дерматит, крапивница, онихолиз; очень редко – реакция фоточувствительности; частота неизвестна – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, псориатический дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: часто – мышечные спазмы, миалгия; нечасто – артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность, усиление диуреза, обострение уже существующей протеинурии, повышение уровня мочевины и креатинина в крови.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто – транзиторная эректильная импотенция, снижение либидо; частота неизвестна – гинекомастия.

Общие нарушения и состояния в месте введения: часто – боль в груди, слабость; нечасто – пирексия; редко – астения.

Эндокринные расстройства: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ).

Амлодипин

При применении амлодипина чаще всего сообщали о таких побочных реакциях, как: сонливость, головокружение, головная боль, пальпитация, приливы, боль в брюшной полости, тошнота, отеки голеней, отеки и утомляемость.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень редко – лейкопения, тромбоцитопения.

Метаболические нарушения: нечасто – гипергликемия.

Психические нарушения: нечасто – изменение настроения (включая тревожность), бессонница, депрессия; редко – спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение, сонливость (особенно в начале лечения); нечасто – тремор, нарушения вкуса, синкопе, гипестезия, парестезии; очень редко – артериальная гипертензия, периферическая нейропатия; частота неизвестна – экстрапирамидное расстройство.

Со стороны органов зрения: нечасто – нарушения зрения (включая диплопию).

Со стороны органов слуха: нечасто – звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – учащенное сердцебиение, приливы; нечасто – артериальная гипотензия; очень редко – инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – одышка, ринит; очень редко – кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боль в животе, диспепсия, нарушения перистальтики кишечника (включая запор и диарею), тошнота; нечасто – рвота, сухость во рту; очень редко – панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гипертрофический гингивит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко – желтуха*, гепатит* (в большинстве случаев с холестазом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, усиленное потоотделение, зуд, сыпь, экзантема; очень редко – ангионевротический отек, отек Квинке, мультиформная эритема, крапивница, экссудативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, светочувствительность; частота неизвестна – токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной системы: часто – отек лодыжки; нечасто – артралгия, миалгия, мышечные спазмы, боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – нарушения мочеиспускания, никтурия, увеличение частоты мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто – импотенция, гинекомастия.

Общие нарушения и состояния в месте введения: часто – отек, утомляемость; нечасто – боль за грудиной, астения, боль, недомогание.

Лабораторные показатели: нечасто – увеличение или уменьшение массы тела; очень редко – повышение уровня печеночных ферментов*.

*в большинстве случаев с холестазом.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности. 2,5 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 капсул в блистере; по 4 блистера или по 8 блистеров в картонной пачке;

или по 10 капсул в блистере; по 3 или по 9 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфельди, 118-120, Венгрия.

9900, Венгрия, г. Керменд, ул. Матяш кира, 65.