Кетилепт®: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Кетилепт® (KETILEPT®)

Состав:

действующее вещество: кветиапин;

1 таблетка содержит 28,78 мг, 115,13 мг и 230,26 мг фумарата кветиапина, что соответствует 25 мг, или 100 мг, или 200 мг кветиапина;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, магния стеарат, диоксид кремния коллоидный безводный;

состав оболочки: Opadry II 33G28523 белый (гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), лактозы моногидрат, макрогол, триацетин); Opadry II 33G24283 розовый (для таблеток 200 мг) (гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), лактозы моногидрат, макрогол, триацетин, оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 25 мг: белого или почти белого цвета круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой стилизованной буквы «E» с одной стороны и цифры «201» — с другой стороны таблетки, без запаха или почти без запаха;

таблетки 100 мг: белого или почти белого цвета круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой стилизованной буквы «E» и цифры «202» с одной стороны таблетки, без запаха или почти без запаха;

таблетки 200 мг: темно-розового цвета круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой стилизованной буквы «E» и цифры «204» с одной стороны таблетки, без запаха или почти без запаха.

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические средства. Кветиапин. Код АТХ N05A H04.

Фармакологические свойства.

Механизм действия.

Кветиапин является атипичным антипсихотическим препаратом, оказывающим антагонистическое действие на рецепторы нейромедиаторов головного мозга. Кветиапин и его активный метаболит в плазме крови человека — норкветиапин — взаимодействуют с различными типами нейромедиаторных рецепторов.

Кветиапин и норкветиапин обладают сродством к серотониновым (5HT1A и 5HT2), дофаминовым (D1 и D2), гистаминовым (H1) и адренергическим (α1 и α2) рецепторам; при этом они имеют большее сродство к 5HT2-рецепторам, чем к D1- и D2-рецепторам. Именно такая комбинация рецепторного антагонизма с большей селективностью к 5-НТ2-рецепторам по сравнению с D2-рецепторами считается определяющей клинические антипсихотические эффекты и низкую склонность к экстрапирамидным побочным симптомам препарата Кетилепт® по сравнению с типичными антипсихотиками.

Кветиапин и норкветиапин также обладают высоким сродством к гистаминовым (H1) и α1-адренергическим рецепторам, меньшим сродством к α2-рецепторам, но не имеют значимого сродства к мускариновым холинергическим или бензодиазепиновым рецепторам, тогда как норкветиапин обладает умеренным или высоким сродством к нескольким подтипам мускариновых рецепторов, что может объяснять антихолинергические (мускариновые) эффекты.

Ингибирование норкветиапином (NET), а также частичная агонистическая активность на 5HT1A-рецепторах могут способствовать терапевтической эффективности препарата Кетилепт® в качестве антидепрессанта.

Механизм действия кветиапина, как и других антипсихотических средств, неизвестен.

Сонливость при действии кветиапина можно объяснить его высоким сродством к гистаминовым (H1) рецепторам.

Аналогично, ортостатическую гипотензию при приеме кветиапина можно объяснить его высоким сродством к α1-адренергическим рецепторам.

Фармакодинамика.

Известно, что кветиапин активен в тестах на антипсихотическую активность, таких как условно-рефлекторное избегание.

Кветиапин блокирует агонистическое действие дофамина, что подтверждается результатами оценки поведенческих реакций или электрофизиологических исследований, а также увеличивает концентрацию метаболитов дофамина — нейрохимическую экспрессию блокировки D2-рецепторов.

Известно, что в ходе доклинических исследований, направленных на оценку склонности к развитию экстрапирамидных симптомов, кветиапин проявлял атипичный профиль активности и отличался от стандартных антипсихотических препаратов.

Известно, что при длительном применении кветиапин не приводил к гиперчувствительности дофаминовых D2-рецепторов.

Известно, что кветиапин в дозах, эффективных для блокады дофаминовых D2-рецепторов, вызывал лишь слабую каталепсию.

При длительном введении кветиапина была продемонстрирована селективность к лимбической системе, проявлявшаяся способностью блокировать деполяризацию в А10-мезолимбических нейронах, но не в А9-нигростриарных нейронах, где локализуется дофамин.

Клиническая безопасность

Известно, что при лечении кветиапином возможно снижение уровня гормонов щитовидной железы; этот эффект является дозозависимым.

Катаракта

Известно, что в клиническом исследовании по оценке катарактогенного потенциала кветиапина (200–800 мг/сут) по сравнению с рисперидоном (2–8 мг/сут) у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством процент пациентов с повышенным помутнением хрусталика был не выше в группе, принимавшей кветиапин (4 %), по сравнению с группой, получавшей рисперидон (10 %), при применении препарата не менее 21 месяца.

Имеются данные, что в плацебо-контролируемых исследованиях с участием пожилых пациентов, страдающих психозом, связанным с деменцией, частота нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы на 100 пациенто-лет в группе кветиапина не была выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Фармакокинетика.

Всасывание

После приема внутрь кветиапин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5 часа. Прием пищи влияет на биодоступность кветиапина.

В состоянии равновесия максимальная молярная концентрация активного метаболита норкветиапина составляет 35 % от концентрации кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина в пределах утвержденного диапазона доз является линейной.

Распределение

С белками плазмы связывается около 83 % препарата.

Метаболизм

Кветиапин в значительной степени метаболизируется в печени; основными путями его биотрансформации являются сульфоокисление и окисление. Исследования с применением радиоактивно меченого кветиапина показали, что менее 5 % кветиапина выводится в неизмененном виде с мочой или калом.

In vitro исследования показали, что основным ферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом P450, является CYP3A4. Основные метаболиты, образующиеся в организме, не обладают существенной фармакологической активностью.

Выведение

Клинические исследования показали, что кветиапин эффективен при применении два раза в сутки. Несмотря на то, что период полувыведения кветиапина составляет около 7 часов, данные позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) показывают, что занятость 5HT2- и D2-рецепторов сохраняется до 12 часов после однократного приема кветиапина.

После однократного приема внутрь дозы 14C-меченого кветиапина менее 5 % принятого количества выводится в неизмененном виде, что свидетельствует об активном метаболизме кветиапина в печени. Около 73 % радиоактивной метки выводится с мочой и 21 % — с калом.

Особые популяции.

Пол

Фармакокинетика кветиапина у женщин и мужчин не отличается.

Фармакокинетика кветиапина является линейной в терапевтическом диапазоне доз и существенно не зависит от пола или расы.

Пациенты пожилого возраста

У лиц пожилого возраста средний клиренс кветиапина примерно на 30–50 % ниже, чем у взрослых пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин на 1,73 м²) и печеночной недостаточности (алкогольный цирроз) средний клиренс кветиапина в плазме крови снижается примерно на 25 %.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с поражением печени (компенсированный алкогольный цирроз) средний клиренс кветиапина в плазме крови снижается примерно на 25 %. Поскольку в печени происходит широкий метаболический распад кветиапина, у пациентов с нарушением функции печени может увеличиваться концентрация кветиапина в плазме крови, и поэтому для пациентов этой группы может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Известно, что имеются фармакокинетические данные, полученные у детей, принимавших 400 мг кветиапина дважды в сутки. При терапевтических дозах уровни исходного соединения кветиапина у детей и подростков (10–17 лет) в целом были сопоставимы с таковыми у взрослых, хотя Cmax у детей была выше, чем у взрослых. AUC и Cmax для норкветиапина были выше — примерно на 62 % и 49 % у детей (10–12 лет) и на 28 % и 14 % у подростков (13–17 лет) соответственно по сравнению со взрослыми.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение шизофрении.

Лечение биполярных расстройств, включая:

маниакальные эпизоды умеренной и тяжелой степени тяжести, связанные с биполярными расстройствами;
большие депрессивные эпизоды, связанные с биполярными расстройствами.

Профилактика рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых маниакальные приступы поддавались лечению кветиапином.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
одновременный прием ингибиторов цитохрома Р450 3А4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азоловые противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон
(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку кветиапин в первую очередь действует на центральную нервную систему, Кетилепт® следует с осторожностью применять в комбинации с другими препаратами, обладающими схожим действием, а также с алкоголем.

Кветиапин следует с осторожностью применять одновременно с серотонинергическими лекарственными средствами, такими как ингибиторы МАО, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) или трициклические антидепрессанты, поскольку повышается риск развития серотонинового синдрома — потенциально опасного для жизни состояния (см. раздел «Особенности применения»).

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, получающим другие лекарственные средства, обладающие антихолинергическими (мускариновыми) эффектами (см. раздел «Особенности применения»).

Цитохром Р450 (CYP) 3А4 — это фермент, в основном ответственный за метаболизм кветиапина. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев одновременное применение кветиапина (25 мг) и кетоконазола (ингибитора CYP 3А4) приводило к увеличению AUC кветиапина в 5–8 раз. Таким образом, одновременное применение кветиапина с ингибиторами CYP 3А4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок в течение периода лечения кветиапином.

В ходе исследования многократного применения дозы с целью оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (индуктором печеночного фермента), одновременное применение карбамазепина значительно повышало клиренс кветиапина. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (измеряемую по площади AUC) до уровня, составлявшего в среднем 13 % от экспозиции при применении одного кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался более выраженный эффект. В результате этого взаимодействия могут формироваться более низкие концентрации в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии Кетилептом®. Одновременное применение кветиапина и фенитоина (еще одного индуктора микросомального фермента) приводило к увеличению клиренса кветиапина примерно на 450 %. Начинать терапию Кетилептом® у пациентов, получающих индуктор печеночного фермента, можно только в том случае, если врач считает, что польза от применения Кетилепта® превышает риски, связанные с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, что любые изменения в приеме индуктора должны быть постепенными. При необходимости его следует заменить на неиндуктор (например, натрия вальпроат) (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении таких антидепрессантов, как имипрамин (известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP 3А4 и CYP 2D6).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с рисперидоном или галоперидолом. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина приводит к увеличению клиренса кветиапина примерно на 70 %.

При одновременном применении с циметидином фармакокинетика кветиапина не изменялась.

Фармакокинетика лития не изменялась при его одновременном применении с кветиапином.

Имеются данные, что в рандомизированном исследовании продолжительностью 6 недель при сравнении комбинации лития с кветиапином и плацебо с кветиапином у взрослых пациентов, страдающих острым маниакальным состоянием, увеличение частоты случаев возникновения экстрапирамидных явлений (особенно тремора), сонливости и увеличения массы тела наблюдали в группе с добавлением лития по сравнению с группой с добавлением плацебо.

В фармакокинетике натрия вальпроата и кветиапина не отмечалось клинически значимых изменений при их одновременном применении. В ретроспективном исследовании с участием детей и подростков, получавших натрия вальпроат, кветиапин или комбинацию этих препаратов, увеличение числа случаев лейкопении и нейтропении наблюдали в группе, принимавшей оба препарата, по сравнению с группами, получавшими эти лекарственные средства по отдельности.

Исследования взаимодействия с сердечно-сосудистыми препаратами не проводились.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, нарушающими электролитный баланс или удлиняющими интервал QT.

У пациентов, принимавших кветиапин, отмечались случаи ложноположительных результатов иммуноферментного анализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода.

Особенности применения.

Поскольку Кетилепт® показан для лечения шизофрении, биполярного расстройства и в качестве сопутствующей терапии депрессивных эпизодов у пациентов с БАР, необходимо тщательно оценить профиль безопасности препарата с учётом установленного конкретному пациенту диагноза и дозы, которую он принимает.

Дети

Кетилепт® не рекомендуется для применения детям и подросткам в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных, подтверждающих его эффективность у данной возрастной группы. Клинические исследования кветиапина показали, что помимо известного профиля безопасности, установленного для взрослых (см. раздел «Побочные реакции»), частота некоторых нежелательных явлений выше у детей, чем у взрослых (повышенный аппетит, повышение уровня пролактина в сыворотке крови и экстрапирамидные симптомы), а также выявлено одно явление, ранее не наблюдавшееся в ходе исследований с участием взрослых пациентов (повышение артериального давления). Кроме этого, у детей и подростков наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.

Следует также отметить, что отдалённое влияние лечения Кетилептом® на рост и половое созревание не изучалось в течение периода более 26 недель. Длительное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.

Известно, что в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований с участием детей и подростков лечение кветиапином сопровождалось повышенной по сравнению с плацебо частотой экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у пациентов, лечившихся по поводу шизофрении и биполярной мании (см. раздел «Побочные реакции»).

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение состояния

Депрессия при биполярном расстройстве ассоциирована с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Такой риск сохраняется до достижения выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых недель лечения или дольше, за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать до появления улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может возрастать на ранних этапах улучшения.

Кроме того, необходимо учитывать потенциальный риск возникновения событий, связанных с суицидом, после резкой отмены лечения кветиапином из-за известных факторов риска при заболевании, по поводу которого проводится лечение.

Другие психические заболевания, по поводу которых назначается Кетилепт®, также могут ассоциироваться с повышенным риском событий, связанных с суицидом. Кроме того, эти заболевания могут протекать одновременно с депрессивными эпизодами.

При лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует соблюдать те же меры предосторожности, что и при лечении пациентов с тяжёлыми депрессивными эпизодами.

Пациенты, в анамнезе которых наблюдались события, связанные с суицидом, или которые демонстрируют значительный уровень суицидальных мыслей до начала терапии, имеют повышенный риск возникновения суицидальных мыслей или попыток суицида и должны находиться под тщательным наблюдением в течение лечения. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск возникновения суицидального поведения у пациентов в возрасте до 25 лет.

Тщательное наблюдение за пациентами, и особенно за теми, кто имеет высокий риск, должно сопровождаться медикаментозной терапией, особенно в начале лечения и при последующих изменениях дозы. Пациентов (и лиц, ухаживающих за пациентами) следует предупредить о необходимости мониторинга клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении, а также о немедленном обращении за медицинской помощью при появлении симптомов.

В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов с тяжёлыми депрессивными эпизодами при биполярных расстройствах повышенный риск возникновения событий, связанных с суицидом, наблюдался у молодых пациентов (в возрасте до 25 лет), получавших лечение кветиапином, по сравнению с теми, кто получал плацебо (3,0 % против 0 % соответственно).

Экстрапирамидные симптомы

В ходе плацебо-контролируемых исследований кветиапин ассоциировался с увеличением частоты возникновения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) по сравнению с плацебо у пациентов, получавших лечение при эпизодах большой депрессии, связанной с биполярным расстройством и тяжёлым депрессивным расстройством (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение кветиапина ассоциировалось с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или вызывающим дистресс беспокойством и потребностью двигаться, что часто сопровождалось неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Эти явления с большей вероятностью наблюдаются в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы пациентам, у которых развиваются такие симптомы, может им навредить.

Тардивая дискинезия

При появлении признаков и симптомов тардивой дискинезии следует рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы или прекращения применения Кетилепта®. Симптомы тардивой дискинезии могут усугубляться и даже возникать после прекращения терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Сонливость и головокружение

Лечение кветиапином ассоциировано с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация (см. раздел «Побочные действия»). В ходе клинических исследований лечение пациентов с биполярной депрессией такими симптомами сопровождалось, как правило, в течение первых 3 дней лечения и были преимущественно лёгкими или умеренными по интенсивности. У пациентов с биполярной депрессией и пациентов с депрессивными эпизодами при БАР, у которых возникает сонливость, может потребоваться наблюдение в течение 2 недель после появления сонливости или до тех пор, пока симптомы не исчезнут, или может потребоваться рассмотрение вопроса о прекращении лечения.

Ортостатическая гипотензия

Лечение кветиапином сопровождалось ортостатической гипотензией и сопутствующим головокружением у некоторых пациентов (см. раздел «Побочные реакции»), что, подобно сонливости, обычно возникает в период титрования дозы. Эти явления могут способствовать увеличению частоты случайных травм (падений), особенно у пожилых пациентов. Поэтому пациентам следует рекомендовать быть осторожными, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.

Синдром ночного апноэ

Были сообщения о возникновении синдрома ночного апноэ у пациентов, принимавших кветиапин, поэтому Кетилепт® следует применять с осторожностью у пациентов с избыточной массой тела/ожирением, у пациентов мужского пола, у пациентов, получающих сопутствующую терапию антидепрессантами.

Сердечно-сосудистые заболевания

Кетилепт® следует с осторожностью применять пациентам с известными сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к артериальной гипотензии.

Кветиапин может вызывать ортостатическую гипотензию, особенно в начале титрования дозы, поэтому в таких случаях необходимо снижение дозы или более длительное титрование.

Кардиомиопатия и миокардит

О кардиомиопатии и миокардите сообщалось в клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного наблюдения (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациента подозревается кардиомиопатия или миокардит, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения кветиапином.

Судороги

В ходе исследований не было выявлено различий в частоте возникновения судорог у пациентов, принимавших кветиапин, и пациентов из группы плацебо. Отсутствуют данные о частоте возникновения судорог у пациентов с анамнезом эпилепсии. Как и при лечении другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется с осторожностью назначать препарат для лечения пациентов с приступами эпилепсии в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с лечением антипсихотиками, включая кветиапин. Клинические проявления включают гипертермию, изменения психического состояния, ригидность мышц, вегетативную нестабильность и повышение уровня креатинфосфокиназы. В таком случае следует прекратить применение Кетилепта® и начать соответствующее лечение.

Серотониновый синдром

Одновременное применение Кетилепта® и других серотонинергических лекарственных средств, таких как ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСиН) или трициклические антидепрессанты, может привести к серотониновому синдрому — потенциально опасному для жизни состоянию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если сопутствующее лечение другими серотонинергическими лекарственными средствами клинически оправдано, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при повышении дозы. Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния, нестабильность вегетативной нервной системы, нервно-мышечные нарушения и/или желудочно-кишечные симптомы.

При подозрении на серотониновый синдром следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении терапии в зависимости от тяжести симптомов.

Тяжёлая нейтропения и агранулоцитоз

Тяжёлая нейтропения (количество нейтрофилов <0,5×10⁹/л) редко наблюдалась в клинических исследованиях кветиапина. Сообщалось об агранулоцитозе (тяжёлая нейтропения с инфекцией) редко среди пациентов, получавших кветиапин в ходе клинических испытаний, а также при применении в постмаркетинговый период (включая случаи со смертельным исходом). Большинство случаев тяжёлой нейтропении возникали в течение двух месяцев от начала терапии кветиапином. Явной связи с дозой не было установлено. В постмаркетинговый период нормализация лейкопении и/или нейтропении происходила после прекращения терапии кветиапином. Возможные факторы риска возникновения нейтропении включают предшествующее снижение количества лейкоцитов (Л) и нейтропению, вызванную лекарственными средствами, в анамнезе. Однако некоторые случаи наблюдались у пациентов без предшествующих факторов риска. Рекомендуется прекратить лечение кветиапином при уровне нейтрофилов в крови <1,0×10⁹/л. Следует наблюдать за признаками и симптомами инфекции и контролировать уровень нейтрофилов (пока они не превысят уровень <1,5×10⁹/л) (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует учитывать возможность развития нейтропении у пациентов с наличием инфекции, несмотря на отсутствие факторов риска, а также у пациентов с лихорадкой неясного генеза, и применять соответствующие клинические меры.

Необходимо посоветовать пациентам немедленно сообщать о появлении признаков/симптомов, указывающих на агранулоцитоз или инфекцию (таких как лихорадка, слабость, вялость или боль в горле) в любое время во время лечения препаратом Кетилепт®. Таким пациентам необходимо своевременно проводить определение количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов (АКН), особенно при отсутствии сопутствующих факторов.

Антихолинергический (мускариновый) синдром

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, обладает умеренным или высоким сродством к нескольким подтипам мускариновых рецепторов, что может объяснять антихолинергический (мускариновый) синдром. Это способствует возникновению побочных реакций, отражающих антихолинергические эффекты при одновременном применении кветиапина и других препаратов, обладающих антихолинергическими эффектами, в условиях передозировки. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам, получающим лекарства, обладающие антихолинергическими (мускариновыми) эффектами. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с патологией мочеиспускания (задержка мочи), значительной гипертрофией предстательной железы, кишечной непроходимостью, повышенным внутриглазным давлением или закрытоугольной глаукомой (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции», «Фармакодинамические свойства», «Передозировка»).

Взаимодействия

См. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Сопутствующее применение кветиапина с мощным индуктором печеночного фермента, таким как карбамазепин или фенитоин, существенно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может навредить эффективности терапии кветиапином. Лечение Кетилептом® пациентов, получающих индуктор печеночного фермента, можно начинать только в том случае, если врач считает, что польза от применения препарата Кетилепт® превышает риски от отмены индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения в применении индуктора происходили постепенно. При необходимости его следует заменить на неиндуктор (например, натрия вальпроат).

Влияние на массу тела

Во время лечения кветиапином сообщалось об увеличении массы тела, которое при применении антипсихотических препаратов следует контролировать и клинически корректировать.

Гипергликемия

Гипергликемия и/или развитие или обострение сахарного диабета иногда были связаны с кетоацидозом или комой, о которых редко сообщалось, включая несколько случаев со смертельным исходом (см. раздел «Побочные действия»). Были сообщения о нескольких случаях с предшествующим увеличением массы тела, что может быть благоприятным фактором. Соответствующий клинический мониторинг рекомендуется проводить в соответствии с существующими инструкциями по применению антипсихотических средств. Пациенты, получающиеся любыми антипсихотическими лекарственными средствами, в том числе кветиапином, должны находиться под наблюдением на предмет возникновения признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а пациенты, страдающие сахарным диабетом, или с факторами риска сахарного диабета должны регулярно проверяться на предмет ухудшения контроля уровня глюкозы. Массу тела следует постоянно контролировать.

Липиды

Повышение уровня триглицеридов, ЛПНП и общего холестерина, а также снижение уровня холестерина ЛПВП наблюдались в клинических исследованиях кветиапина (см. раздел «Побочные реакции»). При изменении уровня липидов следует назначать соответствующее лечение.

Метаболический риск

С учётом выявленного риска ухудшения метаболического профиля, включая изменения массы тела, уровня глюкозы (см. «Гипергликемия») и липидов в крови, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, необходимо оценивать метаболические показатели пациента в начале лечения, а изменения этих показателей следует регулярно контролировать в течение курса лечения. Ухудшение этих показателей следует корректировать с учётом клинической целесообразности.

Удлинение интервала QT

В ходе клинических исследований и при применении согласно Инструкции по медицинскому применению кветиапин не вызывал стойкого увеличения абсолютных интервалов QT. Однако при передозировке наблюдалось удлинение интервала QT. Как и в случае с другими антипсихотиками, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или пациентам с удлинением интервала QT в семейном анамнезе. Также следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина с другими лекарственными средствами, которые, как известно, удлиняют интервал QT, или при одновременном применении с нейролептиками, особенно пожилым пациентам, пациентам с врождённым синдромом удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Кардиомиопатия и миокардит

При проведении клинических исследований, а также в постмаркетинговый период сообщалось о кардиомиопатии и миокардите, однако причинно-следственная связь с применением кветиапина не была установлена. Следует повторно оценить целесообразность применения кветиапина пациентам с подозрением на кардиомиопатию или миокардит.

Тяжёлые кожные побочные реакции

Очень редко сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях (SCARs), включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными при лечении кветиапином. SCARs обычно представлены как сочетание таких симптомов: обширная кожная сыпь или эксфолиативный дерматит, лихорадка, лимфаденопатия и возможная эозинофилия. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти тяжёлые кожные реакции, следует немедленно отменить кветиапин и рассмотреть альтернативное лечение.

Отмена приёма препарата

Острые симптомы отмены приёма препарата, такие как бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность, описывались после резкой отмены кветиапина. Поэтому рекомендуемая постепенная отмена приёма препарата в течение периода не менее одной-двух недель (см. раздел «Побочные действия»).

Пациенты пожилого возраста с болезнью Паркинсона (БП)/паркинсонизмом

Популярный ретроспективный анализ применения кветиапина для лечения пациентов с БАР показал повышенный риск смерти при применении кветиапина у пациентов в возрасте > 65 лет. Эти данные не подтвердились, когда данные пациентов с болезнью Паркинсона не учитывались в результатах анализа. Следует проявлять осторожность, если кветиапин назначается пожилым пациентам с БП.

Кетилепт® не рекомендуется для лечения психоза, связанного с деменцией.

В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у больных деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотиков наблюдалось повышение примерно в 3 раза риска возникновения сердечно-сосудистых нежелательных явлений. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключён для других антипсихотиков или для других категорий пациентов. Кетилепт® следует применять с осторожностью пациентам с факторами риска инсульта.

Согласно данным мета-анализа атипичных антипсихотиков, пациенты пожилого возраста, страдающие психозом, связанным с деменцией, составляют группу повышенного риска летального исхода по сравнению с плацебо. Однако согласно данным двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследований применения кветиапина в одинаковых популяциях (n=710, возраст 83 года, диапазон 56–99 лет) смертность у пациентов, получавших лечение кветиапином, составила 5,5 % по сравнению с 3,2 % в группе плацебо. Смертность пациентов во время исследований была по разным причинам, что является ожидаемым для этой популяции пациентов. Эти данные не установили причинно-следственную связь между лечением кветиапином и смертностью пациентов с деменцией.

Дисфагия

При применении кветиапина отмечалась дисфагия. Следует с осторожностью применять кветиапин пациентам, которым угрожает риск аспирационной пневмонии (см. раздел «Побочные реакции»).

Запоры и непроходимость кишечника

Запор — фактор риска развития кишечной непроходимости. При применении кветиапина были зарегистрированы случаи запора и непроходимости кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти сообщения включают сообщения о летальных случаях у пациентов, имеющих более высокий риск развития кишечной непроходимости, включая тех пациентов, которые получают одновременно несколько лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника, и/или лекарственных средств, по которым могли быть не зарегистрированы сообщения о том, что они вызывают симптомы запора.

Венозная тромбоэмболия (ВТЕ)

На фоне применения нейролептических средств отмечались случаи венозной тромбоэмболии (ВТЕ). Поскольку у пациентов, принимающих нейролептики, часто присутствуют приобретённые факторы риска развития ВТЕ, все возможные факторы риска появления ВТЕ следует определить до и во время терапии кветиапином и принять профилактические меры.

Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита в клинических испытаниях и в постмаркетинговый период, однако взаимосвязь не была установлена. В сообщениях в постмаркетинговый период многие пациенты имели факторы, известные как ассоциированные с панкреатитом, такие как повышение триглицеридов (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Липиды»), желчные камни и употребление алкоголя.

Дополнительная информация

Данные о применении кветиапина в комбинации с дивалпроэксом или литием при маниакальных эпизодах умеренной или тяжёлой степени ограничены; однако комбинированная терапия хорошо переносилась (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамические свойства»). Эти данные показали аддитивный эффект на третьей неделе лечения.

Лактоза

Таблетки Кетилепт® содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот лекарственный препарат.

Кетилепт® 25 мг содержит 4 мг лактозы моногидрата в 1 таблетке.

Кетилепт® 100 мг содержит 16 мг лактозы моногидрата в 1 таблетке.

Кетилепт® 200 мг содержит 32 мг лактозы моногидрата в 1 таблетке.

Неправильное применение и злоупотребление

Сообщалось о случаях неправильного применения и злоупотребления препаратом. Следует с осторожностью назначать кветиапин пациентам, имеющим в анамнезе злоупотребление алкоголем и наркотиками.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

I триместр

Безопасность и эффективность применения кветиапина для лечения беременных женщин не установлены. На данный момент нет доказательств негативного влияния, полученных в ходе исследований на животных. Возможное влияние на органы зрения плода не изучалось. Согласно информации о нескольких беременностях, в ходе которых применялся кветиапин, сообщалось о развитии симптомов неонатальной абстиненции у новорождённых. Поэтому в период беременности Кетилепт® можно назначать только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск. У новорождённых, матери которых принимали кветиапин в период беременности, наблюдались симптомы отмены препарата.

III триместр

Новорождённые, матери которых в III триместре принимали антипсихотические препараты (включая кветиапин), имеют риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены, которые могут варьироваться по степени тяжести и продолжительности после родов. Наблюдались следующие побочные реакции — возбуждение, артериальная гипертензия, гипотензия, тремор, сонливость, нарушения дыхания или нарушения питания. Таким образом, новорождённые должны находиться под тщательным наблюдением.

Кормление грудью

Существуют опубликованные сообщения, что кветиапин проникает в грудное молоко человека, хотя степень проникновения препарата в молоко неизвестна. Женщинам, кормящим грудью, рекомендуется прекратить кормление на период лечения кветиапином.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или с другими механизмами.

С учётом того, что препарат в основном действует на центральную нервную систему, кветиапин может негативно влиять на виды деятельности, требующие умственной бдительности. Поэтому пациентам не рекомендуется управлять автомобилем или другими механизмами, пока не будет определена индивидуальная чувствительность к такому влиянию.

Способ применения и дозы.

Для каждого показания существуют различные схемы дозирования. Следует убедиться, что пациенту назначена доза, соответствующая его состоянию. Дозу препарата и продолжительность курса лечения определяет врач индивидуально для каждого пациента в зависимости от показаний и степени тяжести заболевания. Для перорального применения. Кетилепт® можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая их.

Взрослые

Лечение шизофрении

Препарат Кетилепт® следует принимать дважды в сутки. В первые 4 дня терапии суточная доза составляет: 1-й день – 50 мг, 2-й день – 100 мг, 3-й день – 200 мг, 4-й день – 300 мг. Начиная с 4-го дня, дозу повышают до достижения необходимого клинического эффекта (в пределах от 300 до 450 мг/сут). В зависимости от клинической эффективности и переносимости препарата суточная доза Кетилепта® может составлять от 150 мг до 750 мг. Максимальная суточная доза препарата Кетилепт® для лечения шизофрении – 750 мг.

Лечение маниакальных эпизодов, связанных с биполярными расстройствами

Препарат Кетилепт® следует принимать дважды в сутки. Суточная доза в первые 4 суток лечения составляет: 1-й день – 100 мг, 2-й день – 200 мг, 3-й день – 300 мг, 4-й день – 400 мг. Далее дозу повышают (но не более чем на 200 мг ежедневно) до 800 мг/сут, начиная с 6-го дня лечения. В зависимости от клинической эффективности и переносимости препарата доза может составлять от 200 до 800 мг/сут. Обычная эффективная доза находится в диапазоне от 400 до 800 мг в сутки. Максимальная суточная доза препарата Кетилепт® для лечения маниакальных эпизодов – 800 мг.

Лечение депрессивных эпизодов, связанных с биполярными расстройствами

Препарат Кетилепт® следует применять 1 раз в сутки перед сном. Общая суточная доза в первые четыре дня лечения составляет 50 мг (в 1-й день), 100 мг (на 2-й день), 200 мг (на 3-й день) и 300 мг (на 4-й день). Рекомендуемая суточная доза – 300 мг. В клинических исследованиях не наблюдалось дополнительных преимуществ в группе применения 600 мг по сравнению с группой 300 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Доза 600 мг может быть эффективной для отдельных пациентов. Дозы выше 300 мг должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства. Клинические исследования показывают, что для отдельных пациентов в случае возникновения проблем, связанных с непереносимостью препарата, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы до минимальной – 200 мг.

Лечение депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства.

Профилактика рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами

Для предотвращения последующих маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых была положительная динамика при применении Кетилепта® при неотложном лечении биполярного расстройства, должны продолжать лечение препаратом Кетилепт® в той же назначенной дозе перед сном. Дозу Кетилепта® можно корректировать в пределах диапазона доз от 300 мг до 800 мг/сут в зависимости от клинического ответа и переносимости каждого отдельного пациента (2 раза в сутки). Важно, чтобы для поддерживающей терапии применялись наименьшие эффективные дозы.

Пациенты пожилого возраста

Как и другие антипсихотики и антидепрессанты, Кетилепт® следует с осторожностью применять пациентам пожилого возраста, особенно в начале лечения и подбора дозы. Может потребоваться более медленное титрование дозы препарата Кетилепт®, а суточная терапевтическая доза может быть ниже, чем у более молодых пациентов. Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен на 30–50 % у лиц пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами.

У пациентов в возрасте старше 65 лет с депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве безопасность и эффективность не изучались.

Нарушения функции почек

Не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек.

Нарушения функции печени

Кветиапин активно метаболизируется в печени. Поэтому препарат Кетилепт® следует применять с осторожностью пациентам с известными нарушениями функции печени, особенно в начальный период подбора дозы. Лечение пациентов с нарушениями функции печени следует начинать с дозы 25 мг/сут. Дозу можно увеличивать ежедневно на 25–50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и переносимости каждого отдельного пациента.

Дети

Кетилепт® не рекомендуется для применения детям из-за отсутствия данных, подтверждающих его эффективность у данной возрастной группы.

Передозировка.

Симптомы

Данные о передозировке кветиапином в клинических исследованиях ограничены. Проявления и симптомы передозировки были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия и артериальная гипотензия. Передозировка может привести к удлинению интервала QT, судорогам, эпилептическому статусу, рабдомиолизу, угнетению дыхания, задержке мочеиспускания, спутанности сознания, бреду и/или возбуждению, коме и летальному исходу. Пациенты с уже существующими тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями могут иметь повышенный риск развития эффектов передозировки (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение

Специфического антидота к кветиапину не существует. В случаях выраженной интоксикации следует рассмотреть необходимость применения разноплановых мероприятий и интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких, мониторинг и поддержание функции сердечно-сосудистой системы. В опубликованных сообщениях описаны случаи устранения серьезных реакций со стороны ЦНС, включая кому и делирий, при внутривенном введении физостигмина (1–2 мг) под непрерывным ЭКГ-мониторингом. Физостигмин нельзя применять при наличии аритмии, блокады сердца любой степени или расширения комплекса QRS.

В случаях стойкой артериальной гипотензии при передозировке кветиапином следует применять соответствующие меры, такие как внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметиков (следует избегать применения адреналина и допамина, поскольку стимуляция бета-адренорецепторов может усугубить гипотензию в условиях блокады альфа-адренорецепторов, вызванной кветиапином).

Поскольку профилактика абсорбции при передозировке не изучалась, следует рассмотреть необходимость промывания желудка, которое по возможности следует провести в течение 1 часа после приема препарата (после интубации, если пациент в бессознательном состоянии), но не позднее чем через 1 час после приема препарата, а также применение активированного угля вместе с послабляющим средством.

Тщательный медицинский контроль и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

Побочные реакции.

При приеме кветиапина чаще всего сообщали о следующих нежелательных реакциях (10 %): сонливость, головокружение, сухость во рту, головная боль, симптомы отмены (прекращение применения) препарата, повышение уровней триглицеридов в сыворотке крови, повышение уровня общего холестерина (особенно холестерина ЛПНП), снижение уровня холестерина ЛПВП, увеличение массы тела, снижение гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

Как и при терапии другими антипсихотическими препаратами, при приеме кветиапина отмечали потерю сознания, злокачественный нейролептический синдром, лейкопению, нейтропению и периферические отеки.

Частота возникновения нежелательных явлений при лечении кветиапином приведена ниже (табл. 1) по следующей классификации: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1

	Очень часто	Часто	Нечасто	Редкие	Очень редкие	Частота неизвестна
Со стороны крови и лимфатической системы	Снижение уровня гемоглобина22	Лейкопения1, 28, снижение количества нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов27	Тромбоцитопения13, анемия, нейтропения1, снижение количества тромбоцитов13	Агранулоцитоз26
Со стороны иммунной системы			Повышенная чувствительность (включая аллергические реакции кожи)		Анафилактическая реакция5
Со стороны эндокринной системы		Гиперпролактинемия15, снижение общего Т424, снижение свободного Т424, снижение общего Т324, повышение ТТГ24	Снижение свободного Т324, гипотиреоз-дизм21		Недостаточная секреция антидиуретического гормона
Со стороны обмена веществ и питания	Повышение уровней триглицеридов в сыворотке крови10, 30, повышение общего холестерина (особенно холестерина ЛПНП)11, 30, снижение холестерина ЛПВП17, 30, повышение массы тела8, 30	Повышение аппетита, повышение уровня глюкозы в крови до уровней гипергликемии6,30	Гипонатриемия19, сахарный диабет1,5,6, обострение ранее существовавшего диабета	Метаболический синдром29
Со стороны психики		Необычные сновидения и ночные кошмары, суицидальные мысли и суицидальное поведение20		Сомнамбулизм и связанные с ним явления, такие как разговоры во сне и расстройства пищевого поведения во сне
Со стороны нервной системы	Головокружение4,16, сонливость2,16, головная боль, экстрапирамидные симптомы1,21	Дизартрия	Судороги1, синдром беспокойных ног, тардивая дискинезия1,5, непереносимость4,16
Со стороны сердца		Тахикардия4, сердцебиение23	Удлинение интервала QT1,12,18, брадикардия32			Кардиомиопатия и миокардит
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения		Одышка23	Ринит
Со стороны органов зрения		Расплывчатость зрения
Со стороны сосудов		Ортостатическая гипотензия4,16		Венозная тромбоэмболия1, инсульт33
Со стороны почек и мочевыводящих путей		Задержка мочеиспускания
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Сухость во рту	Запор, диспепсия, рвота25	Дисфагия7	Панкреатит1, кишечная непроходимость/илеус
Со стороны гепатобилиарной системы		Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови3, повышение уровней гамма-ГТ3	Повышение уровня аспартаттрансаминазы (АСТ)3 в сыворотке крови	Желтуха5, гепатит
Со стороны кожи и подкожной ткани					Ангионевротический отек5, синдром Стивенса — Джонсона5	Токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), васкулит кожи
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани					Рабдомиолиз
Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния						Синдром отмены препарата у новорождённых31, неонатальная абстиненция
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез			Сексуальная дисфункция	Приапизм, галакторея, отёки молочных желёз, нарушения менструального цикла
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата	Симптомы отмены (прекращение применения)1,9	Лёгкая астения, периферические отёки, раздражительность, пирексия		Злокачественный нейролептический синдром1, гипотермия
Изменения лабораторных показателей				Повышение уровня креатининфосфокиназы в крови14

См. раздел «Особенности применения».
Сонливость может возникать, как правило, в течение первых 2-х недель лечения и обычно исчезает при продолжении применения кветиапина.
Бессимптомное повышение (сдвиг от нормы до >3 ПНЗ в любое время) уровней трансаминаз (АЛТ, АСТ) или гамма-ГТ (глутамилтрансферазы) наблюдали у некоторых пациентов при применении кветиапина. Такие повышения были, как правило, обратимыми при продолжении лечения кветиапином.
Как и другие антипсихотические лекарственные средства, блокирующие альфа1-адренергические рецепторы, кветиапин часто может вызывать ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и у некоторых пациентов — обмороком, особенно в период подбора начальной дозы (см. раздел «Особенности применения»).
Подсчёт частоты этих побочных реакций проводили только на помаркетинговых данных применения кветиапина, в лекарственной форме с быстрым высвобождением.
Уровень глюкозы в крови натощак ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после еды ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л) по крайней мере в одном случае.
Увеличение частоты возникновения дисфагии при применении кветиапина по сравнению с плацебо наблюдалось только в ходе клинических исследований биполярной депрессии.
Основано на увеличении массы тела более чем на 7 % по сравнению с исходным уровнем. Возникает преимущественно в течение первых недель терапии у взрослых.
Симптомы отмены, которые наблюдались чаще всего в ходе краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, в которых оценивали симптомы отмены: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций существенно снижалась через неделю после прекращения лечения.
Уровень триглицеридов ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или
≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет) по крайней мере в одном случае.
Уровень холестерина ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или
≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет) по крайней мере в одном случае. Повышение уровня холестерина ЛПНП ≥30 мг/дл (≥0,769 ммоль/л) возникает очень часто. Среднее значение среди пациентов с таким повышением составило 41,7 мг/дл (1,07 ммоль/л).
См. текст ниже.
Количество тромбоцитов ≤100×10⁹/л по крайней мере в одном случае.
Согласно сообщениям о побочных реакциях в клинических исследованиях, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови не связано с злокачественным нейролептическим синдромом.
Уровень пролактина (пациенты в возрасте >18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) — у мужчин; >30 мкг/л (>1304,34 пкмоль/л) — у женщин, в любое время.
Может привести к падениям.
Холестерин ЛПВП: <40 мг/дл (1,025 ммоль/л) — у мужчин; <50 мг/дл (1,282 ммоль/л) — у женщин в любое время.
Количество пациентов, у которых изменялась продолжительность интервала QTc с <450 мсек до ≥450 мсек с увеличением на ≥30 мсек. В плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина средние изменения и количество пациентов, имевших сдвиг до клинически значимого уровня, были сопоставимы в группах кветиапина и плацебо.
Сдвиг от >132 ммоль/л до ≤132 ммоль/л по крайней мере при одном обследовании.
Случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщались во время терапии кветиапином или сразу после прекращения лечения препаратом (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).
См. раздел «Фармакологические свойства».
Снижение уровня гемоглобина до ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у мужчин, ≤12 г/дл
(7,45 ммоль/л) у женщин, по крайней мере при одном обследовании наблюдалось у 11 % пациентов, получавших кветиапин, во всех исследованиях, включая открытые. Для этих пациентов среднее максимальное снижение уровня гемоглобина в любой момент составило -1,50 г/дл.
Эти события часто происходили на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или основных сердечно-респираторных заболеваний.
На основании отклонения от нормального исходного до потенциально клинически значимого значения в любое время после исходного уровня во всех исследованиях. Отклонение общего Т4, свободного Т4, общего Т3 и свободного Т3 составляло <0,8×НГН (пкмоль/л), а отклонение ТТГ — >5 мМЕ/л в любое время.
Согласно увеличению частоты случаев рвоты у пациентов пожилого возраста (≥65 лет).
На основании отклонений в количестве нейтрофилов от ≥1,5×10⁹/л в начале до <0,5×10⁹/л в любое время в ходе лечения и на основании наличия пациентов с тяжелой нейтропенией (<0,5×10⁹/л) и инфекцией во всех клинических исследованиях кветиапина.
На основании отклонения от нормального исходного до потенциально клинически значимого значения в любое время после исходного уровня во всех исследованиях. Отклонение эозинофилов составляло >1×10⁹ клеток/л в любое время.
На основании отклонения от нормального исходного до потенциально клинически значимого значения в любое время после исходного уровня во всех исследованиях. Отклонение лейкоцитов составляло ≤3×10⁹ клеток/л в любое время.
На основании сообщений о побочных реакциях, связанных с метаболическим синдромом, из всех клинических исследований кветиапина.
В ходе клинических исследований у некоторых пациентов наблюдалось ухудшение более чем одного метаболического фактора, негативно влияющего на массу тела, уровень глюкозы в крови и липиды (см. раздел «Особенности применения»).
См. раздел «Применение в период беременности или лактации».
Может возникнуть во время или вскоре после начала терапии и ассоциироваться с гипотензией и/или обмороком. Частота возникновения основана на сообщениях о побочных реакциях брадикардии и связанных с ней явлений, наблюдавшихся во всех клинических исследованиях кветиапина.
На основании одного ретроспективного нерандомизированного эпидемиологического исследования.

Случаи удлинения интервала QT, желудочковой аритмии, внезапной необъяснимой смерти, остановки сердца и аритмии типа «torsade de pointes» сообщались при применении нейролептических лекарственных средств и считаются специфичными для этого класса препаратов.

Сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях (SCAR), включая синдром Стивенса — Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), реакцию на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), в связи с лечением кветиапином.

Дети.

Указанные выше побочные реакции, наблюдавшиеся у взрослых, имеют место и у пациентов детского и подросткового возраста (10–17 лет).

Побочные реакции наблюдались в ходе проведения клинических исследований кветиапином у детей и подростков.

В таблице 2 ниже собраны побочные реакции с более высокой частотой возникновения у пациентов детского и подросткового возраста (10–17 лет) или которые не наблюдались у взрослых пациентов.

Побочные реакции расположены в зависимости от их частоты возникновения с использованием следующих категорий: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Таблица 2

Системы органов	Очень часто	Часто
Со стороны эндокринной системы	Повышение уровня пролактина1,
Со стороны обмена веществ и питания	Повышение аппетита
Со стороны нервной системы	экстрапирамидные симптомы3,4	Обморок (синкопе)
Со стороны сосудов		повышение артериального давления2
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Ринит
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Рвота
Общие расстройства и реакции в месте введения препарата		Раздражительность3

1 Уровни пролактина (пациенты <18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у пациентов мужского пола; >26 мкг/л (>1130,428 пкмоль/л) у пациентов женского пола в любое время. Менее 1 % пациентов имели повышение уровня пролактина >100 мкг/л.

2 На основании отклонений выше клинически значимых значений (на основании критериев Национального института охраны здоровья) или повышения >20 мм рт. ст. для систолического или >10 мм рт. ст. для диастолического артериального давления в любое время в двух краткосрочных (3–6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с участием детей и подростков.

3 Примечание: частота соответствует той, что наблюдалась у взрослых, однако раздражительность может быть связана с различными клиническими проявлениями у детей и подростков по сравнению со взрослыми.

4 См. раздел «Фармакодинамика».

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение за соотношением пользы и рисков, связанных с применением лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 6 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ЗАО Фармацевтический завод Эгис, Венгрия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфельди, 118–120, Венгрия.