Кетилепт® ретард: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Кетилепт® РЕТАРД (KETILEPT® RETARD)

Состав:

действующее вещество: кветиапин;

1 таблетка, покрытая оболочкой, пролонгированного действия содержит 57,56 мг, 172,680 мг, 230,24 мг, 345,36 мг или 460,48 мг фумарата кветиапина (что соответствует 50 мг, 150 мг, 200 мг, 300 мг или 400 мг кветиапина);

вспомогательные вещества: метакриловый сополимер (тип А), лактоза безводная (высушенная распылительной сушкой SD 250), мальтоза кристаллическая (Advantose 100), тальк, стеарат магния, растительное масло;

состав оболочки: метакриловый сополимер (тип А), триэтилцитрат (Citrofol).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

50 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки с гравировкой цифры «50» на одной стороне;

150 мг: белые или почти белые, продолговатые, двояковыпуклые таблетки с гравировкой цифры «150» на одной стороне;

200 мг: белые или почти белые, продолговатые, двояковыпуклые таблетки с гравировкой цифры «200» на одной стороне;

300 мг: белые или почти белые, продолговатые, двояковыпуклые таблетки с гравировкой цифры «300» на одной стороне;

400 мг: белые или почти белые, овальные, двояковыпуклые таблетки с гравировкой цифры «400» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические средства. Код АТХ N05A H04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кветиапин является атипичным антипсихотическим лекарственным средством. Кветиапин и его активный плазменный метаболит норкветиапин взаимодействуют со многими нейротрансмиттерными рецепторами. Кветиапин и норкветиапин проявляют сродство к серотониновым (5НТ2) и дофаминовым D1- и D2-рецепторам головного мозга. Именно эта комбинация рецепторного антагонизма с большей селективностью к 5НТ2, чем к рецепторам D2, считается способствующей клиническим антипсихотическим эффектам и низкой склонности к экстрапирамидным побочным симптомам при применении лекарственного средства Кетилепт® Ретард по сравнению с типичными антипсихотическими препаратами.

Кветиапин не имеет сродства к переносчику норадреналина и имеет низкое сродство к серотониновым 5НТ1А-рецепторам, в то время как норкветиапин имеет высокое сродство к обоим веществам. Ингибирование норкветиапином, а также частичная агонистическая активность на 5HT1A-рецепторах может способствовать терапевтической эффективности лекарственного средства Кетилепт® Ретард как антидепрессанта. Кветиапин и норкветиапин имеют высокое сродство к гистаминергическим рецепторам и альфа1-адренорецепторам и умеренное сродство к альфа2-адренорецепторам. Кветиапин также имеет низкое сродство или не имеет сродства к мускариновым рецепторам, в то время как норкветиапин имеет умеренное или высокое сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов.

Фармакодинамические эффекты. Кветиапин активен в тестах на антипсихотическую активность, таких как условно-рефлекторное избегание. Он также блокирует действие дофаминовых агонистов, измеряемое поведенчески или электрофизиологически, и повышает концентрации метаболитов дофамина — нейрохимический показатель подавления D2-рецепторов.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Кветиапин хорошо абсорбируется после перорального применения. Наивысшая концентрация (Tmax) кветиапина и норкветиапина в плазме крови достигается примерно через 6 часов после приема лекарственного средства Кетилепт® Ретард. Пиковые молярные концентрации в равновесном состоянии активного метаболита норкветиапина составляют 35 % от таковых кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина является линейной и пропорциональной дозе до 800 мг включительно при применении 1 раз в сутки. При сравнении одинаковых общих суточных доз лекарственного средства Кетилепт® Ретард, принимаемого 1 раз в сутки, и кветиапина немедленного высвобождения (кветиапин фумарат немедленного высвобождения), принимаемого дважды в сутки, площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) была одинаковой, а максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) была на 13 % ниже в равновесном состоянии. При сравнении лекарственного средства Кетилепт® Ретард с кветиапином немедленного высвобождения AUC метаболита норкветиапина была ниже на 18 %.

В ходе исследования, в котором изучали влияние пищи на биодоступность кветиапина, было установлено, что продукты с высоким содержанием жиров вызывают статистически значимое повышение Cmax и AUC лекарственного средства Кетилепт® Ретард примерно на 50 % и 20 % соответственно. Нельзя исключить, что влияние пищи с высоким содержанием жиров на биодоступность лекарственного препарата может быть выше. Легкая пища не оказывает значительного влияния на Cmax и AUC кветиапина. Кетилепт® Ретард рекомендуется принимать один раз в сутки не менее чем за час до еды.

Распределение

Приблизительно 83 % кветиапина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Кветиапин активно метаболизируется в печени, применение радиоактивно меченного кветиапина выявило, что менее 5 % кветиапина не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой или калом.

Выведение

Периоды полувыведения кветиапина и норкветиапина составляют приблизительно 7 и 12 часов соответственно. Приблизительно 73 % радиоактивной метки выводится с мочой и 21 % — с калом.

У человека с мочой выводится менее 5 % общей радиоактивности средней молярной фракции дозы свободного кветиапина и активного метаболита норкветиапина.

Особые популяции.

Пол

Фармакокинетика кветиапина у женщин и мужчин не отличается.

Пожилые лица

Средний клиренс кветиапина у пожилых лиц приблизительно на 30–50 % ниже, чем у взрослых людей в возрасте 18–65 лет.

Нарушение функции почек

Средний плазменный клиренс кветиапина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,73 м²) был снижен приблизительно на 25 %, однако индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах, характерных для здоровых лиц.

Нарушение функции печени

Средний плазменный клиренс кветиапина снижается приблизительно на 25 % у пациентов с нарушением функции печени (стабильный алкогольный цирроз). Поскольку кветиапин в значительной степени метаболизируется в печени, у пациентов с нарушением функции печени ожидается повышение его уровня в плазме крови. Для таких пациентов может потребоваться коррекция дозы.

Клинические характеристики.

Показания.

Кетилепт® Ретард показан для лечения:

шизофрении, включая профилактику возникновения рецидива у пациентов со стабильным течением шизофрении, которые получали поддерживающую терапию кветиапином;
биполярного расстройства, в частности:
- для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве;
- для лечения тяжелых депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве;
- для профилактики рецидива заболевания у пациентов с биполярным расстройством с маниакальными или депрессивными эпизодами, при которых кветиапин является эффективным;
в качестве дополнительной терапии при тяжелых депрессивных эпизодах у пациентов с тяжелым депрессивным расстройством (ТДР), у которых отмечена субоптимальная ответная реакция на монотерапию антидепрессантами. Перед началом терапии врач должен тщательно изучить профиль безопасности препарата Кетилепт® Ретард.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту лекарственного средства. Противопоказано одновременное применение ингибиторов цитохрома P450 3A4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку кветиапин в первую очередь действует на центральную нервную систему, Кетилепт® Ретард следует с осторожностью применять в комбинации с другими препаратами, обладающими схожим действием, а также с алкоголем.

Кветиапин следует осторожно применять одновременно с серотонинергическими лекарственными средствами, такими как ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСиН) или трициклические антидепрессанты, поскольку повышается риск развития серотонинового синдрома — потенциально опасного для жизни состояния (см. раздел «Особенности применения»).

Цитохром Р450 (CYP) 3А4 является ферментом, в основном ответственным за метаболизм кветиапина. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев одновременное применение кветиапина (25 мг) с кетоконазолом (ингибитором CYP 3А4) приводило к увеличению AUC кветиапина в 5–8 раз. Таким образом, одновременное применение кветиапина с ингибиторами CYP 3А4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок в течение периода лечения кветиапином.

В ходе исследования многократного применения дозы с целью оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (индуктором печеночного фермента), одновременное применение карбамазепина значительно повышало клиренс кветиапина. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (измеряемую по площади AUC) до уровня, который в среднем составлял 13 % от экспозиции при применении только кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался более выраженный эффект. Вследствие этого взаимодействия могут формироваться более низкие концентрации в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии препаратом Кетилепт® Ретард.

Одновременное применение кветиапина и фенитоина (еще одного индуктора микросомального фермента) приводило к увеличению клиренса кветиапина примерно на 450 %. Начинать терапию препаратом Кетилепт® Ретард пациентам, получающим индуктор печеночного фермента, можно только в том случае, если врач считает, что польза от применения препарата Кетилепт® Ретард превышает риски, связанные с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, что любые изменения в приеме индуктора должны быть постепенными. При необходимости его следует заменить на неиндуктор (например, натрия вальпроат) (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении таких антидепрессантов, как имипрамин (известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP 3А4 и CYP 2D6).

Одновременное применение таких антипсихотиков, как рисперидон или галоперидол, не приводило к существенным изменениям в фармакокинетике кветиапина. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина приводило к увеличению клиренса кветиапина примерно на 70 %.

При одновременном применении с циметидином фармакокинетика кветиапина не изменялась.

Фармакокинетика лития не изменялась при его одновременном применении с кветиапином.

В ходе исследований при сравнении комбинации лития с препаратом Кетилепт® Ретард и плацебо с препаратом Кетилепт® Ретард у взрослых пациентов, страдающих острым маниакальным состоянием, повышение частоты случаев возникновения экстрапирамидных явлений (особенно тремора), сонливости и увеличения массы тела наблюдали в группе с литием по сравнению с группой с плацебо.

В фармакокинетике натрия вальпроата и кветиапина не отмечалось клинически значимых изменений при их одновременном применении. В ретроспективном исследовании с участием детей и подростков, получавших натрия вальпроат, кветиапин или комбинацию этих препаратов, увеличение числа случаев лейкопении и нейтропении наблюдали в группе, принимавшей оба препарата, по сравнению с группами, получавшими эти лекарственные средства отдельно.

Исследования взаимодействия с сердечно-сосудистыми препаратами не проводились.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, нарушающими электролитный баланс или удлиняющими интервал QT.

У пациентов, принимавших кветиапин, отмечались случаи ложноположительных результатов иммуноферментного анализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода.

Особенности применения.

Поскольку Кетилепт® Ретард показан для лечения шизофрении, биполярного расстройства и сопутствующей терапии депрессивных эпизодов у пациентов с БАР, следует тщательно рассмотреть профиль безопасности препарата с учетом установленного конкретному пациенту диагноза и дозы, которую он принимает.

Долгосрочная эффективность и безопасность сопутствующей терапии у пациентов с БАР не оценивались, однако изучались долгосрочная эффективность и безопасность монотерапии препаратом для взрослых пациентов.

Дети

Кетилепт® Ретард не рекомендуется для применения у детей из-за отсутствия данных, подтверждающих его эффективность в этой возрастной группе. Данные клинических исследований кветиапина показали, что, помимо известного профиля безопасности, определенного для взрослых, частота некоторых нежелательных явлений выше у детей, чем у взрослых (повышенный аппетит, повышение уровня пролактина в сыворотке крови и экстрапирамидные симптомы), а также выявлено одно явление, ранее не наблюдавшееся в исследованиях с участием взрослых пациентов (повышение артериального давления). Кроме этого, у детей и подростков наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.

Следует также отметить, что отсроченное влияние лечения кветиапином на рост и половое созревание не изучалось в течение периода более 26 недель. Долгосрочное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.

В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований применение кветиапина у детей и подростков сопровождалось повышенной частотой экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у пациентов, получавших лечение по поводу шизофрении и биполярной мании (см. раздел «Побочные реакции»).

Суицид / суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия при биполярном расстройстве ассоциирована с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (явлений, связанных с суицидом). Такой риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых недель лечения или дольше, за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать до появления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида возрастает на ранних этапах улучшения.

Кроме того, необходимо учитывать потенциальный риск возникновения явлений, связанных с суицидом, после резкой отмены лечения кветиапином.

Другие психические заболевания, при которых назначается Кетилепт® Ретард, также ассоциируются с повышенным риском суицидальных явлений. Кроме того, эти заболевания могут протекать одновременно с депрессивными эпизодами.

При лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует проводить такие же профилактические меры, как и при лечении пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами.

Пациенты, в анамнезе которых наблюдались явления, связанные с суицидом, или которые демонстрируют значительный уровень суицидальных мыслей до начала терапии, имеют повышенный риск возникновения суицидальных мыслей или попыток суицида и должны находиться под тщательным наблюдением в течение лечения. Существует повышенный риск возникновения суицидального поведения у пациентов в возрасте до 25 лет. Тщательное наблюдение за пациентами, особенно за теми, кто имеет высокий риск, должно сопровождаться медикаментозной терапией, особенно в начале лечения и при последующих изменениях дозы. Пациентов (и их опекунов) необходимо предупредить о необходимости мониторинга клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов.

Сообщалось, что у пациентов в возрасте до 25 лет с тяжелыми депрессивными эпизодами при биполярных расстройствах, получавших кветиапин, наблюдался повышенный риск возникновения явлений, связанных с суицидом. Также риск возникновения суицидальных явлений существует у пациентов с БАР в возрасте до 25 лет, принимающих кветиапин.

Сонливость

Лечение кветиапином ассоциировано с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация. В ходе клинических исследований лечение пациентов с биполярной депрессией сопровождалось возникновением таких симптомов, как правило, в течение первых 3 дней лечения и они были преимущественно легкими или умеренными по интенсивности. Пациентам с биполярной депрессией и пациентам с депрессивными эпизодами при БАР, у которых возникает сонливость, может потребоваться наблюдение в течение 2 недель после появления сонливости или до тех пор, пока симптомы не исчезнут, или отмена лечения.

Ортостатическая гипотензия

Лечение кветиапином сопровождалось ортостатической гипотензией и сопутствующим головокружением, которые, подобно сонливости, обычно возникали в период титрации дозы. Эти явления могут способствовать увеличению частоты случайных травм (падений), особенно у пожилых пациентов. Поэтому пациентам следует рекомендовать быть осторожными, пока они не привыкнут к возможным эффектам препарата.

Сердечно-сосудистые заболевания

Кетилепт® Ретард следует с осторожностью применять у пациентов с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к артериальной гипотензии. Кветиапин может вызывать ортостатическую гипотензию, особенно в начале титрации дозы, поэтому в таких случаях необходимо снижение дозы или более длительная титрация.

Синдром апноэ во сне

Сообщалось о наличии синдрома апноэ во сне у пациентов, принимавших кветиапин. Следует применять с осторожностью кветиапин у пациентов, одновременно принимающих депрессанты центральной нервной системы и имеющих в анамнезе или находящихся в группе риска развития апноэ во сне. Это, в частности, пациенты с избыточной массой тела / ожирением и пациенты мужского пола.

Кардиомиопатия и миокардит

О кардиомиопатии и миокардите сообщалось в клинических исследованиях и в пострегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациента есть подозрение на кардиомиопатию или миокардит, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения кветиапином.

Судороги

В ходе исследований не было различий между частотой возникновения судорог у пациентов, принимавших кветиапин, и пациентов из группы плацебо. Как и при лечении другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется с осторожностью назначать препарат пациентам с судорогами в анамнезе.

Экстрапирамидные симптомы

Применение кветиапина ассоциировано с увеличением частоты возникновения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) по сравнению с плацебо у пациентов, получавших лечение при эпизодах большой депрессии, связанной с биполярным расстройством и тяжелым депрессивным расстройством.

Применение кветиапина ассоциировалось с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или вызывающим дистресс беспокойством и потребностью двигаться, что нередко сопровождалось неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Эти явления чаще наблюдаются в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы у пациентов, у которых развиваются такие симптомы, может им навредить.

Серотониновый синдром

Одновременное применение лекарственного средства Кетилепт® Ретард и других серотонинергических препаратов, таких как ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСиН) или трициклические антидепрессанты, может привести к серотониновому синдрому — потенциально опасному для жизни состоянию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если сопутствующее лечение другими серотонинергическими препаратами является клинически оправданным, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при повышении дозы. Симптомами серотонинового синдрома могут быть изменения психического состояния, нестабильность вегетативной нервной системы, нервно-мышечные нарушения и/или желудочно-кишечные симптомы.

Если возникает подозрение на серотониновый синдром, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении терапии в зависимости от тяжести симптомов.

Тардивая дискинезия

При появлении симптомов тардивой дискинезии следует рассмотреть необходимость снижения дозы или прекращения применения лекарственного средства Кетилепт® Ретард. Симптомы тардивой дискинезии могут усугубляться, и даже возникать после прекращения терапии.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с лечением антипсихотиками, включая кветиапин. Клинические проявления включают гипертермию, изменения психического состояния, ригидность мышц, вегетативную нестабильность и повышение уровня креатинфосфокиназы. В таком случае следует прекратить применение лекарственного средства Кетилепт® Ретард и начать соответствующее лечение.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз

При применении кветиапина наблюдалась (редко) тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 0,5 × 10⁹/л). Редко сообщалось об агранулоцитозе (тяжелая нейтропения с инфекцией) у пациентов, получавших кветиапин, в частности в постмаркетинговый период (включая летальные случаи). Большинство случаев тяжелой нейтропении возникали в течение двух месяцев от начала терапии кветиапином. Явной связи с дозой не было установлено. В постмаркетинговый период нормализация лейкопении и/или нейтропении происходила после прекращения терапии кветиапином. Среди факторов риска возникновения нейтропении — уже существующее снижение лейкоцитов и нейтропения, вызванная лекарственными средствами, в анамнезе. Имели место случаи агранулоцитоза у пациентов без факторов риска. Следует учитывать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, несмотря на отсутствие факторов риска, а также у пациентов с лихорадкой неясного генеза и применять соответствующие клинические меры.

Рекомендуется прекратить лечение кветиапином при уровне нейтрофилов в крови < 1,0 × 10⁹/л. Желательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет появления симптомов инфекции и контролировать уровень нейтрофилов (пока они не превысят уровень < 1,5 × 10⁹/л).

Взаимодействия

См. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Сопутствующее применение кветиапина с мощным индуктором печеночного фермента, таким как карбамазепин или фенитоин, существенно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может навредить эффективности терапии кветиапином. Лечение препаратом Кетилепт® Ретард пациентов, получающих индуктор печеночного фермента, можно начинать только в том случае, если врач считает, что польза от применения препарата Кетилепт® Ретард превышает риски от отмены индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения применения индуктора происходили постепенно. При необходимости следует заменить его на неиндуктор (например, натрия вальпроат).

Влияние на массу тела

При лечении кветиапином сообщалось об увеличении массы тела, которую при применении антипсихотических препаратов следует контролировать и клинически корректировать.

Гипергликемия

Редко наблюдались гипергликемия и/или развитие или обострение сахарного диабета, которые иногда были связаны с кетоацидозом или комой, включая несколько случаев с летальными исходами. В нескольких случаях имело место предшествующее увеличение массы тела, что могло способствовать таким осложнениям. Соответствующий клинический мониторинг желательно проводить в соответствии с действующими инструкциями по применению антипсихотических средств. Пациенты, получающие любые антипсихотические лекарственные средства, включая кветиапин, должны находиться под наблюдением на предмет возникновения симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а пациенты, страдающие сахарным диабетом или имеющие факторы риска возникновения или развития сахарного диабета, должны регулярно проверять уровень глюкозы. Массу тела следует постоянно контролировать.

Липиды

Повышение уровня триглицеридов, липидов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина и снижение уровня холестерина липидов высокой плотности (ЛПВП) наблюдали в клинических исследованиях кветиапина. При изменении уровня липидов следует назначать соответствующее лечение.

Метаболический риск

В случае изменения показателей массы тела, глюкозы крови (см. «Гипергликемия») и липидов у отдельных пациентов увеличивается метаболический риск, что требует соответствующего лечения.

Удлинение интервала QT

Кветиапин не вызывал стойкого увеличения абсолютных интервалов QT. Однако при передозировке наблюдалось удлинение интервала QT. Как и в случае с другими антипсихотиками, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пациентам с удлинением интервала QT в семейном анамнезе. Также следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, или с нейролептиками, особенно пожилым пациентам, пациентам с врожденным синдромом удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией.

Тяжелые кожные побочные реакции

При лечении кветиапином сообщалось о очень редких случаях тяжелых кожных побочных реакций, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформную эритему и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS), которые могут угрожать жизни или иметь летальные последствия.

Тяжелые кожные побочные реакции проявляются одним или несколькими симптомами: обширная кожная сыпь, которая может сопровождаться зудом или пустулами, эксфолиативный дерматит, лихорадка, лимфаденопатия, возможная эозинофилия или нейтрофилия. Большинство из этих реакций возникали в течение 4 недель после начала лечения кветиапином, некоторые проявления синдрома DRESS возникали в течение 6 недель после начала лечения кветиапином. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие о тяжелых кожных реакциях, кветиапин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативные методы лечения.

Отмена препарата

Острые симптомы отмены препарата, такие как бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность, описывались после внезапной отмены кветиапина. Поэтому рекомендуется постепенная отмена препарата в течение периода не менее одной-двух недель.

Пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией

Кетилепт® Ретард не рекомендуется для лечения психоза, связанного с деменцией. У пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотиков наблюдалось повышение риска возникновения сердечно-сосудистых нежелательных явлений примерно в 3 раза. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен при применении других антипсихотиков и для других категорий пациентов. Кетилепт® Ретард следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска инсульта.

По данным метаанализа результатов исследований атипичных антипсихотиков, пожилые пациенты, страдающие психозом, связанным с деменцией, и принимающие такие препараты, имеют повышенный риск летального исхода по сравнению с плацебо. В исследованиях по изучению кветиапина у пожилых пациентов, страдающих деменцией, причинно-следственной связи между лечением кветиапином и летальным исходом установлено не было.

Дисфагия

При применении кветиапина отмечалась дисфагия. Следует с осторожностью применять кветиапин у пациентов с риском аспирационной пневмонии.

Запоры и непроходимость кишечника

Запор — фактор риска развития кишечной непроходимости. При применении кветиапина были зарегистрированы случаи запора и непроходимости кишечника (см. раздел «Побочные реакции»), включая летальные случаи у пациентов с более высоким риском развития кишечной непроходимости, включая тех, кто одновременно получал несколько лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника.

Венозная тромбоэмболия

На фоне применения нейролептических средств отмечались случаи венозной тромбоэмболии (ВТЕ). Поскольку пациенты, принимающие нейролептики, часто имеют приобретенные факторы риска развития ВТЕ, следует принять профилактические меры.

Влияние на печень

Лечение препаратом Кетилепт® Ретард следует прекратить в случае развития желтухи.

Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита в постмаркетинговом периоде применения кветиапина, однако связь не была установлена. Многие из таких пациентов имели факторы риска развития панкреатита, такие как повышение уровня триглицеридов (см. раздел «Особенности применения»), желчные камни и употребление алкоголя.

Кардиомиопатия и миокардит

Сообщалось о кардиомиопатии и миокардите, однако причинно-следственная связь с применением кветиапина не была установлена. Следует повторно оценить целесообразность применения кветиапина в случае подозрения на кардиомиопатию или миокардит.

Дополнительная информация

Данные по применению кветиапина в комбинации с дивалпроэксом или литием при маниакальных эпизодах умеренной или тяжелой степени ограничены (см. раздел «Побочные реакции»). Эти данные указывают на аддитивный эффект на третьей неделе лечения.

Лактоза

Таблетки Кетилепт® Ретард содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Безопасность и эффективность применения кветиапина для лечения беременных женщин не установлены. В ходе исследований на животных не получено доказательств негативного влияния. Возможное влияние на органы зрения плода не изучалось. Согласно информации о нескольких беременностях, во время которых применялся кветиапин, наблюдалось развитие симптомов неонатальной абстиненции у новорожденных. Поэтому в период беременности Кетилепт® Ретард можно назначать только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск. У новорожденных, матери которых принимали кветиапин в период беременности, наблюдались симптомы отмены препарата.

Имеются опубликованные сообщения, что кветиапин проникает в грудное молоко человека, хотя степень проникновения препарата в молоко неизвестна. Из-за отсутствия надежных данных необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии кветиапином с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимущества терапии для женщины.
Новорожденные, матери которых в III триместре принимали антипсихотические препараты (включая кветиапин), имеют риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены. У новорожденных наблюдались такие побочные реакции: возбуждение, артериальная гипертензия, гипотензия, тремор, сонливость, расстройства дыхания или расстройства питания. Таким образом, новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Поскольку кветиапин в основном действует на центральную нервную систему, пациентам не рекомендуется управлять автомобилем или другими механизмами, пока не будет определена индивидуальная чувствительность к такому влиянию.

Способ применения и дозы.

Для каждого показания существуют различные схемы дозирования. Следует убедиться, что пациенту назначена доза, соответствующая его состоянию.

Кетилепт® Ретард следует применять 1 раз в сутки натощак. Таблетки следует глотать целиком, не разламывая, не разжёвывая и не измельчая их.

Для лечения шизофрении и маниакальных эпизодов умеренной и тяжёлой степени при биполярном расстройстве

Лекарственное средство Кетилепт® Ретард следует применять не менее чем за 1 час до приёма пищи. Начальная суточная доза составляет 300 мг в первый день и 600 мг — на второй день. Рекомендуемая суточная доза — 600 мг, однако при клинической необходимости дозу можно повысить до 800 мг в сутки. Дозу следует корректировать в пределах диапазона эффективных доз: от 400 мг до 800 мг в сутки — в зависимости от клинической эффективности и переносимости. При поддерживающей терапии шизофрении корректировка дозы не требуется.

Для лечения депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве

Лекарственное средство Кетилепт® Ретард следует применять перед сном. Общая суточная доза в первые четыре дня лечения составляет: 50 мг (в 1-й день), 100 мг (на 2-й день), 200 мг (на 3-й день) и 300 мг (на 4-й день). Рекомендуемая суточная доза — 300 мг. Дополнительного преимущества в группе применения дозы 600 мг по сравнению с группой 300 мг не наблюдалось (см. раздел «Фармакологические свойства»). Доза 600 мг может быть эффективной для отдельных пациентов. Дозы выше 300 мг должен назначать врач, имеющий опыт лечения биполярных расстройств. Отдельным пациентам при возникновении проблем, связанных с непереносимостью препарата, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы до минимальной — 200 мг.

Для профилактики рецидива заболевания при биполярном расстройстве

Для предотвращения последующих маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых наблюдался положительный ответ на применение лекарственного средства Кетилепт® Ретард при неотложном лечении биполярного расстройства, должны продолжать приём Кетилепт® Ретард в той же дозе перед сном. Дозу лекарственного средства Кетилепт® Ретард можно корректировать в диапазоне от 300 мг до 800 мг/сут, в зависимости от клинической эффективности и переносимости пациента. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применялись наименьшие эффективные дозы.

Для сопутствующего лечения тяжёлых депрессивных эпизодов при ТДР

Кетилепт® Ретард следует принимать перед сном. Начальная суточная доза составляет 50 мг в 1-й и 2-й день и 150 мг — на 3-й и 4-й день. В ходе краткосрочных исследований сопутствующей терапии (с амитриптилином, бупропионом, циталопрамом, дулоксетином, эсциталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином и венлафаксином) антидепрессивный эффект наблюдался при дозах 150 и 300 мг/сут, а при дозе 50 мг/сут — в ходе краткосрочного исследования монотерапии. При применении более высоких доз препарата возрастает риск развития побочных реакций. Поэтому врач должен убедиться, что для лечения применяется наименьшая эффективная доза, начиная с 50 мг/сут. Увеличение дозы со 150 до 300 мг/сут должно основываться на оценке состояния пациента.

Переход с кветиапина в форме таблеток с немедленным высвобождением действующего вещества

Пациентов, получающих кветиапин в форме таблеток с немедленным высвобождением действующего вещества, можно перевести на Кетилепт® Ретард в эквивалентной общей суточной дозе, которую следует принимать 1 раз в сутки. Для обеспечения поддержания клинического эффекта может потребоваться период титрации дозы.

Пациенты пожилого возраста

Как и другие антипсихотики и антидепрессанты, Кетилепт® Ретард следует с осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, особенно в начале лечения и в период подбора дозы. Может возникнуть необходимость в более медленной титрации дозы Кетилепт® Ретард, а суточная терапевтическая доза может быть ниже, чем у более молодых пациентов. Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен на 30–50 % у лиц пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами. Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с дозы 50 мг/сут. Дозу можно постепенно увеличивать на 50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинической эффективности и переносимости лечения. Пациентам пожилого возраста с депрессивными эпизодами при ТДР приём следует начинать с 50 мг/сут в 1–3-й день, увеличивая дозу до 100 мг/сут на 4-й день и до 150 мг/сут на 8-й день. Необходимо применять наименьшую эффективную дозу, начиная с 50 мг/сут. Если, исходя из оценки состояния пациента, требуется увеличение дозы до 300 мг/сут, делать это не следует ранее чем через 22 дня лечения.

У пациентов в возрасте старше 65 лет с депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве безопасность и эффективность не изучались.

Нарушения функции почек

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Нарушения функции печени

Кветиапин активно метаболизируется в печени. Поэтому лекарственное средство Кетилепт® Ретард следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, особенно в начальный период подбора дозы. Лечение пациентов с нарушением функции печени следует начинать с дозы 50 мг/сут. Дозу можно увеличивать с шагом 50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинической эффективности пациента и переносимости.

Дети

Кетилепт® Ретард не рекомендуется для применения детям из-за отсутствия данных, подтверждающих его эффективность у этой возрастной группы.

Передозировка.

Симптомы

В целом признаки и симптомы передозировки были следствием усиления известных фармакологических эффектов, таких как сонливость и седация, тахикардия, артериальная гипотензия и антихолинергические эффекты. Передозировка может привести к удлинению интервала QT, судорогам, эпилептическому статусу, рабдомиолизу, угнетению дыхания, задержке мочеиспускания, дезориентации, бреду и/или возбуждению, коме и летальному исходу. Пациенты с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями имеют повышенный риск развития эффектов передозировки (см. раздел «Особенности применения»).

Коррекция передозировки

Сообщалось о случаях выживания при острой передозировке до 30 г кветиапина. При передозировке большинство пациентов либо имели побочные явления, либо полностью выздоравливали. Сообщалось о летальном исходе после приёма 13,6 г кветиапина. В ходе постмаркетингового применения сообщения о передозировке кветиапина, приведшие к летальному исходу, коме или удлинению интервала QT, были крайне редкими. Кроме того, при передозировке кветиапина были зарегистрированы такие явления: удлинение интервала QT, судорожные припадки, эпилептический статус, рабдомиолиз, угнетение дыхания, задержка мочи, спутанность сознания, бред и/или возбуждение.

У пациентов с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями существует повышенный риск развития эффектов передозировки (см. раздел «Особенности применения»).

В целом симптомы, о которых сообщалось, были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия и артериальная гипотензия. Специфического антидота к кветиапину не существует. В тяжёлых случаях следует рассмотреть необходимость применения разноплановых мероприятий и интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции лёгких, мониторинг и поддержание функции сердечно-сосудистой системы. В опубликованных сообщениях описаны случаи устранения серьёзных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС), включая кому и делирий, при внутривенном введении физостигмина (1–2 мг) с ЭКГ-мониторингом.

В случаях стойкой артериальной гипотензии при передозировке кветиапина следует применять соответствующие меры, такие как внутривенное введение жидкости и/или применение симпатомиметиков (следует избегать применения адреналина и допамина, поскольку стимуляция бета-адренорецепторов может усугубить гипотонию в условиях блокады альфа-адренорецепторов, вызванной кветиапином).

Поскольку профилактика абсорбции при передозировке не изучалась, следует учитывать необходимость промывания желудка (после интубации, если пациент находится в бессознательном состоянии), а также применение активированного угля вместе с послабляющим средством. Тщательный медицинский контроль и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

Сообщалось о формировании инородных тел в желудке при передозировке кветиапина пролонгированного действия — рекомендуется проведение соответствующей диагностической визуализации для определения тактики дальнейшего ведения пациента. В некоторых случаях было успешно проведено эндоскопическое удаление фармакобезоара. Обычное промывание желудка может быть неэффективным при удалении фармакобезоара из-за липкости массы.

Тщательный медицинский контроль и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

Побочные реакции.

При применении кветиапина наиболее часто сообщалось о следующих побочных реакциях (≥ 10 %): сонливость, головокружение, головная боль, сухость во рту, симптомы отмены (при прекращении применения), повышение уровней триглицеридов в сыворотке крови, повышение уровня общего холестерина (преимущественно холестерина ЛПНП), снижение уровня холестерина ЛПВП, увеличение массы тела, снижение уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

Как и при применении других антипсихотических средств, при применении кветиапина отмечались увеличение массы тела, синкопе, злокачественный нейролептический синдром, лейкопения и периферические отеки.

Частота возникновения нижеперечисленных нежелательных явлений при лечении кветиапином (табл. 1) определяется по следующей классификации: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1

	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко	Частота неизвестна
Со стороны крови и лимфатической системы	Снижение уровня гемоглобина22	Лейкопения1,28, снижение количества нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов28	Тромбоцитопения13, анемия, нейтропения1, снижение количества тромбоцитов13	Агранулоцитоз26
Со стороны иммунной системы			Повышенная чувствительность (включая аллергические реакции кожи)		Анафилактическая реакция5
Со стороны эндокринной системы		Гиперпролактинемия15, снижение общего Т424, снижение свободного Т424, снижение общего Т324, повышение ТТГ24	Снижение свободного Т324, гипотиреоз22		Несоответствующая секреция антидиуретического гормона
Нарушения обмена веществ и питания	Повышение уровней триглицеридов в сыворотке крови10, 30, повышение общего холестерина (особенно ЛПНП-холестерина)11, 30, снижение ЛПВП-холестерина17, 30, повышение массы тела8, 30	Повышение аппетита, повышение уровня глюкозы в крови до уровней гипергликемии6,30	Гипонатриемия19, сахарный диабет1,5, обострение уже существующего сахарного диабета	Метаболический синдром29
Со стороны психики		Необычные сновидения и ночные кошмары, суицидальные мысли и суицидальное поведение20		Сомнамбулизм и связанные с ним явления, такие как разговоры во сне и расстройства пищевого поведения во сне
Со стороны нервной системы	Головокружение4,16, сонливость2,1, головная боль, экстрапирамидные симптомы1,21	Дизартрия	Судороги1, синдром беспокойных ног, тардивая дискинезия1,5, обморок4,16
Со стороны сердца		Тахикардия4, сердцебиение24	Удлинение интервала QT1,12,18, брадикардия32			Кардиомиопатия и миокардит
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения		Одышка23	Ринит
Со стороны органов зрения		Нечеткость зрения
Со стороны сосудов		Ортостатическая гипотензия4,16		Венозная тромбоэмболия1		Инсульт33
Со стороны почек и мочевыводящих путей			Задержка мочеиспускания
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Сухость во рту	Запор, диспепсия, рвота25	Дисфагия7	Панкреатит1, кишечная непроходимость / заворот кишок
Со стороны печени и желчевыводящих путей		Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови3, повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы3	Повышение уровня аспартат-трансаминазы (АСТ)3 в сыворотке крови	Желтуха5, гепатит
Со стороны кожи и подкожной ткани					Ангионевротический отек5, синдром Стивенса — Джонсона5	Токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS), васкулит кожи
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани					Рабдомиолиз
Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния						Синдром отмены препарата у новорождённых31
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез			Сексуальная дисфункция	Примаизм, галакторея, отёк молочных желез, нарушения менструального цикла
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата	Симптомы отмены (при прекращении применения)1,9	Лёгкая астения, периферические отёки, раздражительность, пирексия		Злокачественный нейролептический синдром1, гипотермия
Изменения лабораторных показателей				Повышение уровня креатининфосфокиназы в крови14

(1) См. раздел «Особенности применения».

(2) Сонливость может возникать, как правило, в течение первых двух недель лечения и обычно исчезает при продолжении применения кветиапина.

(3) Бессимптомное повышение (более чем в 3 раза от верхней границы нормы) уровней трансаминаз в сыворотке крови (АЛТ, АСТ) или гамма-глутамилтрансферазы наблюдались у некоторых пациентов при применении кветиапина. Такое повышение было, как правило, обратимым при продолжении лечения кветиапином.

(4) Как и другие антипсихотические препараты с блокирующим действием на α1-адренергические рецепторы, кветиапин часто может вызывать развитие ортостатической гипотензии, сопровождающейся головокружением, тахикардией, у некоторых пациентов — синкопе, особенно в период подбора начальной дозы (см. раздел «Особенности применения»).

(5) Определение частоты нежелательных реакций основано только на пострегистрационных данных применения кветиапина в лекарственной форме с быстрым высвобождением.

(6) Уровень глюкозы в крови натощак ≥ 126 мг/дл (≥ 7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови не натощак ≥ 200 мг/дл (≥ 11,1 ммоль/л) как минимум в одном случае.

(7) Увеличение частоты возникновения дисфагии при применении кветиапина по сравнению с плацебо наблюдалось только в ходе клинических исследований биполярной депрессии.

(8) Основано на увеличении массы тела более чем на 7 % по сравнению с исходным уровнем. Возникает преимущественно в течение первых недель лечения.

(9) Симптомы отмены, которые наблюдались чаще всего в ходе краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, в которых оценивались симптомы отмены: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота возникновения таких реакций значительно снижалась через 1 неделю после прекращения лечения.

(10) Триглицериды ≥ 200 мг/дл (≥ 2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте > 18 лет) или ≥ 150 мг/дл (≥ 1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте < 18 лет) по крайней мере во время одного обследования.

(11) Холестерин ≥ 240 мг/дл (≥ 6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте > 18 лет) или ≥ 200 мг/дл (≥ 5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте < 18 лет) по крайней мере во время одного обследования. Повышение уровня ЛПНП холестерина > 30 мг/дл (0,769 ммоль/л) наблюдалось очень часто. Средняя величина изменения среди пациентов, у которых отмечено повышение, составляла 41,7 мг/дл (≥ 1,07 ммоль/л).

(12) См. текст ниже.

(13) Тромбоциты < 100 × 10⁹/л как минимум в одном случае.

(14) Исходя из сообщений о клинических исследованиях побочных реакций, повышение уровней креатинфосфокиназы в крови не связано со злокачественным нейролептическим синдромом.

(15) Уровни пролактина (пациенты в возрасте > 18 лет): ≥ 20 мкг/л (≥ 869,56 пкмоль/л) у мужчин; > 30 мкг/л (≥ 1304,34 пкмоль/л) у женщин — в любое время.

(16) Может приводить к падениям.

(17) ЛПВП холестерин: < 40 мг/дл (1,025 ммоль/л) у мужчин; < 50 мг/дл (1,282 ммоль/л) у женщин в любое время.

(18) Продолжительность интервала QT от < 450 мс до ≥ 450 мс с увеличением на ≥ 30 мс. В плацебо-контролируемых исследованиях с кветиапином среднее изменение и частота у пациентов, перешедших на клинически значимый уровень, схожи в группах кветиапина и плацебо.

(19) Сдвиг от > 132 ммоль/л до ≤ 132 ммоль/л по крайней мере во время одного обследования.

(20) О случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщалось во время терапии кветиапином пролонгированного действия или сразу после прекращения лечения.

(21) См. раздел «Фармакодинамика».

(22) Снижение уровня гемоглобина до ≤ 13 г/дл (8,07 ммоль/л) у мужчин, ≤ 12 г/дл (7,45 ммоль/л) у женщин по крайней мере во время одного обследования наблюдалось у 11 % пациентов, принимавших кветиапин во всех исследованиях, включая открытые продолжения исследований. Для этих пациентов среднее максимальное уменьшение уровня гемоглобина в любой момент составляло 1,5 г/дл.

(23) Эти явления часто возникали на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или тяжелых сердечных/респираторных заболеваний.

(24) На основании отклонения от нормального исходного до потенциально клинически значимого значения в любое время после исходного уровня во всех исследованиях. Отклонение общего Т4, свободного Т4, общего Т3 и свободного Т3 составляло < 0,8 × НГН (пкмоль/л), отклонение ТТГ составляло > 5 мМО/л в любое время.

(25) На основании увеличения частоты случаев рвоты у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет).

(26) На основании отклонений в количестве нейтрофилов от ≥ 1,5 × 10⁹/л от базового до < 0,5 × 10⁹/л в любое время в ходе лечения и на основании данных клинических испытаний о пациентах с тяжелой нейтропенией (< 0,5 × 10⁹/л) и инфекцией в течение всего лечения кветиапином.

(27) На основании отклонений от нормального исходного до потенциально клинически значимого значения в любое время во всех исследованиях. Отклонение количества эозинофилов составляло > 1 × 10⁹ клеток/л в любое время.

(28) На основании отклонений от нормального исходного до потенциально клинически значимого значения в любое время во всех исследованиях. Отклонение количества лейкоцитов составляло ≤ 3 × 10⁹ клеток/л в любое время.

(29) На основании сообщений о побочных реакциях по поводу метаболического синдрома из всех клинических исследований кветиапина.

(30) В ходе клинических исследований у некоторых пациентов наблюдалось усиление нескольких метаболических факторов, негативно влияющих на массу тела, уровень глюкозы в крови и липиды.

(31) См. раздел «Особенности применения».

(32) Может возникнуть во время или вскоре после начала терапии и ассоциироваться с гипотензией и/или потерей сознания. Частота возникновения основана на сообщениях о побочных реакциях брадикардии и связанных с ней явлений, наблюдавшихся во всех клинических исследованиях кветиапина.

(33) На основании одного ретроспективного нерандомизированного эпидемиологического исследования.

Сообщалось о случаях удлинения интервала QT, желудочковой аритмии, внезапной смерти неустановленной причины, остановки сердца и аритмии типа «torsade de pointes» на фоне применения нейролептических лекарственных средств. Указанные реакции считаются специфичными для данного класса препаратов.

В связи с лечением кветиапином сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS).

Пациенты детского возраста

Указанные выше побочные реакции, наблюдавшиеся у взрослых, имеют место и у детей и подростков.

В таблице 2 ниже собраны побочные реакции с более высокой частотой возникновения у пациентов детского и подросткового возраста (10–17 лет) или которые не наблюдались у взрослых пациентов.

Побочные реакции расположены в зависимости от их частоты возникновения.

Таблица 2

Системы органов	Очень часто (≥ 1/10)	Часто (≥ 1/100, <1/10)
Со стороны эндокринной системы	Повышение уровня пролактина1
Со стороны обмена веществ и питания	Повышение аппетита
Со стороны нервной системы	Экстрапирамидные симптомы3,4	Обморок (синкопе)
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения		Ринит
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Рвота
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата		Раздражительность3
Со стороны сосудов	Повышение артериального давления2

Уровни пролактина (пациенты <18 лет): > 20 мкг/л (> 869,56 пкмоль/л) у мужчин;

26 мкг/л (> 1130,428 пкмоль/л) у женщин в любое время. Менее 1 % пациентов имели повышение уровня пролактина > 100 мкг/л.

На основании отклонений выше клинически значимых границ (адаптированные критерии Национального института здравоохранения США) или повышения > 20 мм рт. ст. для систолического или > 10 мм рт. ст. для диастолического артериального давления в любое время, полученные из краткосрочных (3–6 недель) плацебо-контролируемых исследований с участием детей и подростков.
Частота соответствует наблюдаемой у взрослых, однако раздражительность может быть связана с различными клиническими проявлениями у детей и подростков по сравнению со взрослыми.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 6 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО Фармацевтический завод ЭГИС, Венгрия.
ФАРМАТЕН С.А., Греция.
ФАРМАТЕН ИНТЕРНЕШНЛ С.А., Греция.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфельди, 118–120, Венгрия.
Дервенакион 6, Паллини Аттика 15351, Греция.
Промышленная зона Сапес, префектура Родопи, блок №5, Родопи 69300, Греция.