Кеппра

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КЕППРА® (Keppra®)

Состав:

действующее вещество: levetiracetam;

1 таблетка содержит леветирацетама 250 мг или 500 мг, или 1000 мг;

вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, макрогол 6000, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

пленочное покрытие:

таблетки 250 мг: опадрай 85F20694: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол 3350, тальк, индигокармин (Е 132);

таблетки 500 мг: опадрай 85F32004: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый (Е 172);

таблетки 1000 мг: опадрай 85F18422: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол 3350, тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 250 мг: продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с риской; с одной стороны от риски методом тиснения нанесено «uсb», с другой — «250»;

таблетки 500 мг: продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с риской; с одной стороны от риски методом тиснения нанесено «uсb», с другой — «500»;

таблетки 1000 мг: продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской; с одной стороны от риски методом тиснения нанесено «uсb», с другой — «1000».

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код АТХ N03A X14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Активное вещество леветирацетам — производное пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), химически отличающееся от известных противосудорожных лекарственных средств.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен. На основании проведённых исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путём частичного подавления тока через Са2+ каналы N-типа и снижения высвобождения Са2+ из внутринейрональных депо. Он также частично нивелирует подавление ГАМК- и глицин-регулируемого тока, вызванное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Сродство (в порядке ранжирования) леветирацетама и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировало с силой их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противосудорожного действия препарата.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей частичных и первично-генерализованных приступов у животных, не вызывая провоцирующего судорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.

У человека активность препарата подтверждена как в отношении частичных, так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция), что свидетельствует о широком спектре фармакологического профиля леветирацетама.

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика имеет линейный характер и характеризуется низкой меж- и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не изменяется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был схожим у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме можно предсказать по пероральной дозе леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому мониторинг плазменных уровней леветирацетама не требуется.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 после приёма таблеток для перорального применения и через 4 часа после приёма перорального раствора).

Взрослые и подростки.

Всасывание.

Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность — около 100 %. Пиковая концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1,3 часа после приёма препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата дважды в сутки. Пиковые концентрации (Cmax) обычно составляют 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг дважды в сутки соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не изменяется при приёме пищи.

Распределение.

Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительно не связываются с белками плазмы крови (< 10 %). Объём распределения леветирацетама составляет приблизительно от 0,5 до 0,7 л/кг, что примерно соответствует общему объёму воды в организме.

Метаболизм.

Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путём метаболизма (24 % дозы) является ферментативный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита — ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве тканей, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были выявлены два второстепенных метаболита. Один образуется в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6 % от дозы), другой — в результате раскрытия пирролидонового кольца (0,9 % от дозы).

Другие неопределённые компоненты составляли лишь 0,6 % от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ печеночного цитохрома Р450 человека (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не подавляет глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вообще не влиял на CYP1A1/2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и in vivo относительно взаимодействия с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что в условиях in vivo значимой индукции ферментов не ожидается. Поэтому взаимодействие препарата Кеппра® с другими веществами или наоборот маловероятно.

Выведение.

Период полувыведения препарата из плазмы у взрослых составлял 7±1 ч и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0,96 мл/мин/кг.

Основная часть препарата, в среднем 95 % дозы, выводится с мочой (приблизительно 93 % дозы выводится в течение 48 часов). С калом выводится лишь 0,3 % дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляло 66 % и 24 % от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путём клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и о том, что основной метаболит также выводится путём активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается примерно на 40 % (10–11 часов). Это связано с ухудшением функции почек у данной популяции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции почек.

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу препарата Кеппра® в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с анурией в терминальной стадии почечной недостаточности период полувыведения составлял приблизительно 25 и 3,1 часа соответственно в междиссекционный период и во время проведения диализа. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводилось 51 % леветирацетама.

Нарушения функции печени.

Клиренс леветирацетама не изменялся у пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени. У большинства пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама был снижен более чем на 50 % вследствие сопутствующего нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Педиатрическая популяция.

Дети в возрасте 4–12 лет.

После однократной дозы (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией (в возрасте от 6 до 12 лет), период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс, скорректированный с учётом массы тела, был приблизительно на 30 % выше, чем у взрослых пациентов с эпилепсией. После повторного перорального применения (20–60 мг/кг/сутки) у больных эпилепсией детей (4–12 лет) леветирацетам быстро всасывался. Пиковые концентрации в плазме крови достигались через 0,5–1 часа после приёма дозы. Пиковые концентрации и площадь под кривой зависимости концентрации от времени возрастали линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял приблизительно 5 часов; видимый общий клиренс — 1,1 мл/мин/кг.

Клинические характеристики.

Показания.

Монотерапия (препарат выбора первого ряда) при лечении:

• частичных приступов с вторичной генерализацией или без неё у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

В качестве добавочной терапии при лечении:

• частичных приступов с вторичной генерализацией или без неё у взрослых, подростков и детей в возрасте от 6 лет, страдающих эпилепсией;
• миоклонических судорог у взрослых и подростков от 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым вспомогательным веществам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противоэпилептические препараты.

Предрегистрационные данные, полученные в ходе клинических исследований с участием взрослых пациентов, указывают на то, что леветирацетам не влияет на сывороточные концентрации существующих противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), а они, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Отсутствуют данные о клинически значимом взаимодействии препарата у детей, а также у взрослых, получавших до 60 мг/кг/сут леветирацетама.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (в возрасте от 4 до 17 лет) подтвердила, что добавочная терапия пероральным леветирацетамом не влияла на равновесные сывороточные концентрации одновременно применяемых карбамазепина и вальпроата. Однако данные свидетельствуют о том, что клиренс леветирацетама на 20 % выше у детей, принимающих фермент-индуктирующие противоэпилептические средства. Коррекция дозы не требуется.

Пробенецид.

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) — препарат, блокирующий канальцевую секрецию, подавляет почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими.

Метотрексат.

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/продолжительности концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама в крови следует тщательно контролировать у пациентов, получающих лечение двумя препаратами одновременно.

Пероральные контрацептивы и фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни лютеинизирующего гормона и прогестерона) не изменялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени оставались неизменными. Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении.

Слабительные средства.

В отдельных случаях сообщалось о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотического слабительного средства макрогола с пероральным леветирацетамом. Поэтому макрогол не следует принимать перорально в течение одного часа до и одного часа после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь.

Степень всасывания леветирацетама не зависит от приема пищи, однако скорость всасывания несколько снижена при приеме во время еды. Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Особенности применения.

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью могут нуждаться в коррекции дозы леветирацетама. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется оценить функцию почек перед определением дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острое поражение почек.

Применение леветирацетама очень редко сопровождалось острым поражением почек, время появления которого варьировало от нескольких дней до нескольких месяцев.

Общий анализ крови.

Описаны редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) в связи с применением леветирацетама, как правило, в начале лечения. Рекомендуется проводить общий анализ крови у пациентов, у которых наблюдаются значительная слабость, лихорадка, рецидивирующие инфекции или нарушения свертывания крови (раздел «Побочные реакции»).

Суицид.

У пациентов, получавших лечение противосудорожными препаратами (в т.ч. леветирацетамом), отмечались случаи суицида, попыток суицида, суицидальных мыслей и поведения. Метаанализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных средств показал некоторое увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска состояние пациентов следует контролировать на предмет признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и поведения, а при необходимости — корректировать лечение. Пациентов (и их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать врачу о любых симптомах депрессии и/или суицидальных мыслях или поведении.

Необычное или агрессивное поведение.

Леветирацетам может вызывать психотические симптомы и нарушения поведения, включая раздражительность и агрессивность. За пациентами, принимающими леветирацетам, следует наблюдать на предмет развития психических симптомов, свидетельствующих о значительных изменениях настроения и/или личности. При появлении такого поведения рекомендуется адаптировать лечение или постепенно его отменить. При необходимости отмены лечения см. информацию в разделе «Способ применения и дозы».

Усиление приступов.

Как и при применении других противосудорожных лекарственных средств, применение леветирацетама может редко увеличить частоту или тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщали в течение первого месяца после начала применения леветирацетама или при повышении дозы. Этот эффект был обратимым после прекращения применения препарата или при снижении дозы. Пациентам следует порекомендовать немедленно обратиться за консультацией к врачу в случае ухудшения эпилепсии. Например, о недостаточной эффективности лечения или об усилении приступов сообщали у пациентов с эпилепсией, ассоциированной с мутациями α-субъединицы потенциал-зависимых натриевых каналов.

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ).

В ходе постмаркетингового наблюдения сообщали о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. Леветирацетам следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT, у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, влияющие на интервал QT, и у пациентов с соответствующими сопутствующими заболеваниями сердца или электролитным дисбалансом.

Дети.

Препарат в форме таблеток не пригоден для применения у младенцев и детей в возрасте до 6 лет.

Имеющиеся данные у детей не свидетельствуют о наличии влияния на развитие и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на способность к обучению, интеллект, развитие, эндокринные функции, половое созревание и репродуктивную функцию у детей остается неизвестным.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Специальные рекомендации следует дать женщинам репродуктивного возраста. Лечение леветирацетамом следует пересмотреть, если женщина планирует беременность. Как и при применении всех противосудорожных средств, следует избегать внезапной отмены леветирацетама, поскольку это может привести к приступу судорог, что может иметь серьезные последствия для женщины и нерождённого ребёнка. По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку лечение несколькими противосудорожными средствами может быть связано с более высоким риском врождённых пороков, чем при применении монотерапии, в зависимости от комбинации препаратов.

Беременность.

Большое количество постмаркетинговых данных, полученных от беременных женщин, принимавших леветирацетам (более 1800 женщин, из которых 1500 женщин принимали препарат в течение первого триместра), не свидетельствует о повышенном риске значительных врождённых пороков. Имеется лишь ограниченное количество данных о развитии нервной системы детей, подвергшихся воздействию монотерапии препаратом Кеппра® in utero. Однако существующие эпидемиологические исследования (около 100 детей) не свидетельствуют о повышенном риске расстройств или задержки развития нервной системы. Леветирацетам можно применять во время беременности, если после тщательной оценки это считается клинически необходимым. В таком случае рекомендуется применять наименьшую эффективную дозу.

Физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Во время беременности наблюдалось снижение плазменной концентрации леветирацетама. Такое снижение наиболее выражено в третьем триместре (до 60 % от исходной концентрации до беременности). Следует обеспечить надлежащий клинический контроль за беременными женщинами, получающими леветирацетам.

Кормление грудью.

Леветирацетам проникает в грудное молоко женщины. Поэтому кормление грудью не рекомендуется. Однако если применение леветирацетама необходимо в период кормления грудью, следует взвесить пользу и риски лечения и важность грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию.

В исследованиях на животных не выявлено влияния на репродуктивную функцию. Потенциальный риск для человека неизвестен, поскольку отсутствуют клинические данные.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леветирацетам незначительно или умеренно влияет на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость или другие симптомы, связанные с влиянием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными при занятии деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что их способность к такой деятельности не нарушена.

Способ применения и дозы.

Таблетки следует принимать внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, во время еды или независимо от неё. При приёме внутрь леветирацетам может иметь горький привкус. Суточную дозу следует разделить на 2 одинаковые дозы.

Парциальные приступы

Рекомендуемая доза для монотерапии (пациенты в возрасте от 16 лет) и дополнительной терапии является одинаковой и указана ниже.

Все показания

Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела от 50 кг.

Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки. Это начальная доза, назначаемая в первый день лечения. Однако врач может назначить более низкую начальную дозу — 250 мг 2 раза в сутки — с учётом оценки снижения частоты судорог по сравнению с потенциальными побочными эффектами. Эту дозу можно увеличить до 500 мг 2 раза в сутки через 2 недели.

В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточную дозу можно увеличить до максимальной — 1500 мг 2 раза в сутки. Изменение дозы на 250 мг или 500 мг 2 раза в сутки следует проводить каждые 2–4 недели.

Дети в возрасте от 6 лет и подростки (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг.

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска с учётом массы тела, возраста и дозы. Информацию о коррекции дозировки в зависимости от массы тела см. в разделе «Дети».

Прекращение лечения.

В случае необходимости прекращения приёма препарата отмену рекомендуется проводить постепенно (например, для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более — уменьшать дозу на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 недели; для детей и подростков с массой тела менее 50 кг — уменьшать разовую дозу не более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели).

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).

Коррекция дозы рекомендуется пациентам пожилого возраста с нарушением функции почек (см. ниже «Почечная недостаточность»).

Почечная недостаточность.

Суточная доза должна корректироваться индивидуально в зависимости от состояния функции почек.

Для коррекции дозы взрослым следует использовать приведённую ниже таблицу.

Для коррекции дозы по таблице необходимо определить уровень клиренса креатинина (КК) в мл/мин.

КК для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать по концентрации креатинина сыворотки крови (мг/дл) по формуле:

[140 ─ возраст (годы)] × масса тела (кг)

КК (мл/мин) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (для женщин).

72 × креатинин сыворотки крови (мг/дл)

Затем КК корректируют с учётом площади поверхности тела (ППТ), как указано ниже:

КК (мл/мин)

КК (мл/мин/1,73 м²) = --------------------------- × 1,73.

ППТ пациента (м²)

Таблица 1

Режим дозирования для взрослых и подростков с почечной недостаточностью с массой тела более 50 кг.

(1) В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется прием нагрузочной дозы 750 мг.

(2) После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250–500 мг.

Для детей с нарушением функции почек дозу леветирацетама необходимо корректировать в зависимости от функции почек, поскольку клиренс леветирацетама связан с функцией почек. Эти рекомендации основаны на исследовании с участием взрослых пациентов с нарушением функции почек.

Для подростков, детей и младенцев СКФ в мл/мин/1,73 м² можно рассчитать по концентрации креатинина в сыворотке (мг/дл), применяя следующую формулу (формула Шварца):

Высота тела (см) × ks
СКФ (мл/мин/1,73 м²) = --------------------------------- .
Креатинин сыворотки крови (мг/дл)

У детей в возрасте до 13 лет и у подростков-девушек ks = 0,55; у подростков-юношей ks = 0,7.

Таблица 2

Рекомендации по коррекции дозы для детей и подростков с нарушением функции почек с массой тела менее 50 кг

(1) При дозировке до 250 мг, при дозах, не кратных 250 мг, когда рекомендуемая дозировка не может быть достигнута приёмом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, следует применять оральный раствор Кеппра®.

(2) В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

(3) После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 5–10 мг/кг (0,05–0,10 мл/кг).

Печеночная недостаточность.

Для пациентов со слабой и умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому для пациентов с клиренсом креатинина < 60 мл/мин/1,73 м² суточную поддерживающую дозу рекомендуется снизить на 50 %.

Дети.

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от возраста, массы тела и рассчитанной дозы.

Лекарственное средство в форме таблеток не рекомендовано для применения детям в возрасте до 6 лет. Данной группе пациентов целесообразно применять препарат Кеппра® в форме орального раствора. Кроме того, имеющиеся дозировки таблеток не подходят для начального лечения детей с массой тела до 25 кг, для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, или для применения доз до 250 мг. Во всех вышеуказанных случаях лечение следует начинать препаратом Кеппра®, оральный раствор.

Монотерапия

Безопасность и эффективность применения препарата Кеппра® в качестве монотерапии у детей и подростков до 16 лет не установлена.

Данные отсутствуют.

Подростки (в возрасте 16–17 лет) с массой тела от 50 кг с частичными приступами с вторичной генерализацией или без неё, у которых впервые диагностирована эпилепсия

См. выше раздел «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг».

Вспомогательная терапия для детей в возрасте от 6 лет и подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг.

Младенцам и детям в возрасте до 6 лет целесообразно применять препарат Кеппра® в форме орального раствора.

Детям в возрасте от 6 лет оральный раствор Кеппра® следует применять при дозировке препарата до 250 мг, при дозах, не кратных 250 мг, когда рекомендуемая дозировка не может быть достигнута приёмом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки.

При всех показаниях следует применять наименьшую эффективную дозу. Начальная доза для ребёнка или подростка с массой тела 25 кг должна составлять 250 мг дважды в сутки, максимальная доза — 750 мг дважды в сутки.

Детям с массой тела более 50 кг дозировку при всех показаниях назначают по схеме, приведённой для взрослых.

См. выше раздел «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг» для всех показаний.

Вспомогательная терапия для младенцев в возрасте от 1 до 6 месяцев

Младенцам применяют препарат в форме орального раствора.

Дети.

Лекарственное средство в форме таблеток не рекомендовано для применения детям в возрасте до 6 лет. Кеппра®, оральный раствор, следует применять младенцам в возрасте от 1 месяца и детям в возрасте до 6 лет.

Передозировка .

Симптомы .

При передозировке препарата Кеппра® наблюдались сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, угнетение сознания, кома.

Лечение.

При острой передозировке необходимо промывание желудка или вызвать рвоту. Специфического антидота для леветирацетама не существует. При необходимости проводить симптоматическое лечение, включая применение гемодиализа (выводится до 60 % леветирацетама и 74 % основного метаболита).

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение. Приведённый профиль побочных явлений основан на обобщённом анализе данных плацебо-контролируемых клинических исследований по всем показаниям, в которых всего участвовало 3416 пациентов, получавших леветирацетам. Эти данные дополнены применением леветирацетама в соответствующих расширенных открытых исследованиях, а также постмаркетинговым опытом. Профиль безопасности леветирацетама, как правило, схож в различных возрастных группах (взрослые и дети) при применении по различным установленным показаниям.

Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях (в отношении взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца) и в постмаркетинговый период, указаны в таблице 3 по классам систем органов и по частоте возникновения. Побочные реакции представлены в порядке убывания серьёзности, а их частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000).

Таблица 3

1 См. ниже «Описание отдельных побочных реакций».

2 В ходе пострегистрационного наблюдения очень редкие случаи развития обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) наблюдались у пациентов с ОКР или психическими нарушениями в анамнезе.

3 Распространенность значительно выше у японцев по сравнению с пациентами неяпонского происхождения.

Описание отдельных побочных реакций

Полиорганные реакции гиперчувствительности

О полиорганных реакциях гиперчувствительности (также известных как реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS)) редко сообщали у пациентов, получавших лечение леветирацетамом. Клинические проявления могут развиться через 2–8 недель после начала лечения. Эти реакции различны по проявлению, но обычно сопровождаются лихорадкой, сыпью, отеком лица, лимфаденопатией, гематологическими отклонениями и могут быть связаны с поражением различных органов, преимущественно печени. При подозрении на полиорганную реакцию гиперчувствительности леветирацетам следует отменить.

Риск анорексии возрастает при одновременном применении леветирацетама с топираматом. При проявлениях алопеции в некоторых случаях отмечалось восстановление волосяного покрова после прекращения применения леветирацетама.

При проявлениях панцитопении в некоторых случаях наблюдалось угнетение костного мозга.

Случаи энцефалопатии обычно наблюдались в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимыми после прекращения лечения.

Дети.

Среди пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет всего 190 пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 60 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. Среди пациентов в возрасте 4–16 лет всего 645 пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 233 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. В обеих указанных возрастных группах эти данные дополнены данными о применении леветирацетама в пострегистрационный период.

Кроме того, в ходе пострегистрационного исследования безопасности препарата лечение получали 101 младенец в возрасте до 12 месяцев. Новых данных о безопасности применения леветирацетама младенцам с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев получено не было.

Профиль побочных реакций леветирацетама в целом схож в различных возрастных группах и при всех утвержденных показаниях эпилепсии. Результаты по безопасности применения препарата детям, полученные в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением побочных реакций со стороны поведения и психики, которые у детей встречались чаще, чем у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет рвота (очень часто, 11,2 %), возбуждение (часто, 3,4 %), изменение настроения (часто, 2,1 %), аффективная лабильность (часто, 1,7 %), агрессия (часто, 8,2 %), аномальное поведение (часто, 5,6 %) и летаргия (часто, 3,9 %) наблюдались с более высокой частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности. У младенцев и детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7 %) и нарушения координации (часто, 3,3 %) наблюдались с более высокой частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании безопасности для детей, проводившемся с целью подтверждения не меньшей эффективности препарата, оценивали влияние леветирацетама на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей в возрасте от 4 до 16 лет с парциальными приступами. Препарат Кеппра® не отличался (не был менее эффективным) от плацебо по изменению от исходного уровня внимания и памяти по шкале Leiter-R, общего показателя проверки памяти в популяции в соответствии с протоколом. Результаты, связанные с поведенческими и эмоциональными функциями, указывали на усиление у пациентов, получавших леветирацетам, агрессивного поведения, определяемого стандартизировано и систематически с использованием валидизированных инструментов (СВСL – Achenbach Child Behavior Checklist – Контрольный список детского поведения Ахенбаха). Однако у пациентов, получавших леветирацетам в ходе долгосрочного открытого исследования последующего наблюдения, в среднем не наблюдалось ухудшения поведенческих и эмоциональных функций, в частности показатели агрессивного поведения не были хуже исходного уровня.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 6 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ЮСБ Фарма, Бельгия /
UCB Pharma, Belgium.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Чемин Дю Фориест 1, Браин-Л’Аллуд, 1420, Бельгия /
Chemin Du Foriest 1, Braine-L’alleud, 1420, Belgium.

Заявитель.

ЮСБ Фарма С.А., Бельгия /
UCB Pharma S.A., Belgium.

Местонахождение заявителя.

Алле де ля Решерш 60, В-1070 Брюссель, Бельгия /
Allee de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles, Belgium.