Кардиприл 5

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства КАРДИПРИЛ 2,5 КАРДИПРИЛ 5 КАРДИПРИЛ 10 (CARDIPRIL 2,5 CARDIPRIL 5 CARDIPRIL 10)

Состав:

действующее вещество: рамиприл;

1 капсула содержит рамиприла 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг;

вспомогательное вещество: крахмал прежелатинизированный.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

Кардиприл 2,5: капсулы твердые желатиновые размером 2, синего/белого цвета, содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета;

Кардиприл 5: капсулы твердые желатиновые размером 4, красно-коричневого/белого цвета, содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета;

Кардиприл 10: капсулы твердые желатиновые размером 4, синего/белого цвета, содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Ингибиторы АПФ однокомпонентные. Рамиприл.

Код АТХ С09А А05.

Фармакологические свойства.

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, ингибирует фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синонимы: ангиотензинпревращающий фермент (АПФ); кининаза II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II — активное сосудосуживающее вещество (вазоконстриктор), а также препятствует распаду активного вазодилататора — брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводят к расширению кровеносных сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, под действием рамиприлата секреция альдостерона уменьшается.

Ингибиторы АПФ эффективны даже у пациентов с артериальной гипертензией, у которых концентрация ренина в плазме крови низкая. Средняя реакция на монотерапию ингибитором АПФ у пациентов негроидной расы (обычно в популяции с артериальной гипертензией и низким уровнем ренина) ниже, чем у представителей других рас.

Фармакодинамика.

Приём рамиприла приводит к выраженному снижению сопротивления периферических артерий. В целом почечный плазмоток и скорость клубочковой фильтрации существенно не изменяются.

Введение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления в положении лёжа и стоя, без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений.

У большинства пациентов антигипертензивный эффект после однократного приёма внутрь проявляется через 1–2 часа. Максимальный эффект однократной дозы, как правило, достигается через 3–6 часов и обычно сохраняется в течение 24 часов.

Максимальный антигипертензивный эффект при длительном лечении рамиприлом в целом наблюдается через 3–4 недели. Установлено, что при длительной терапии он сохраняется в течение 2 лет.

При резкой отмене приёма рамиприла не происходит быстрого и значительного повышения артериального давления.

У пациентов с выраженной недиабетической или диабетической нефропатией рамиприл замедляет прогрессирование почечной недостаточности и наступление терминальной стадии почечной недостаточности, а следовательно, снижает потребность в проведении диализа или трансплантации почки. У пациентов с первыми признаками недиабетической или диабетической нефропатии рамиприл уменьшает экскрецию альбумина.

Проведённые исследования показали, что рамиприл с высокой статистической значимостью снижает частоту развития инфаркта миокарда (на 20 %), инсульта (на 32 %) или сердечно-сосудистой летальности (на 26 %). Кроме того, рамиприл уменьшает общую смертность и возникновение потребности в реваскуляризации, а также замедляет развитие и прогрессирование хронической сердечной недостаточности. Рамиприл снижает риск развития нефропатии у общей популяции и у пациентов с сахарным диабетом. Рамиприл также значительно уменьшает частоту возникновения микроальбуминурии. Такие эффекты наблюдались у пациентов как с артериальной гипертензией, так и с нормотензией.

Фармакокинетика.

В печени происходит пресистемный метаболизм пролекарств — рамиприла, в результате чего образуется единственный активный метаболит — рамиприлат (в результате гидролиза, происходящего в основном в печени). Помимо такой активации с образованием рамиприлата, рамиприл подвергается глюкуронированию и превращается в рамиприл дикетопиперазин (эфир). Рамиприлат также глюкуронируется и превращается в рамиприлат дикетопиперазин (кислоту).

В результате этой активации/метаболизма пролекарств приблизительно 20 % принятого перорально рамиприла является биодоступным. Биодоступность рамиприлата после перорального приёма 2,5 и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45 % по сравнению с его доступностью после внутривенного введения таких же доз.

После перорального приёма 10 мг меченого радиоактивной меткой рамиприла приблизительно 40 % всей метки выводится с калом и около 60 % — с мочой. После перорального введения 5 мг рамиприла пациентам с дренажем желчных протоков с мочой и желчью экскретировалось приблизительно одинаковое количество рамиприла и его метаболитов в первые 24 часа.

Приблизительно 80–90 % метаболитов в моче и желчи приходится на рамиприлат или метаболиты рамиприлата. Рамиприл глюкуронид и рамиприл дикетопиперазин составляют приблизительно 10–20 % от общей суммы, а неметаболизированный рамиприл — около 2 %.

В ходе исследований на животных установлено, что рамиприл экскретируется с молоком.

Рамиприл быстро абсорбируется после перорального приёма. Как установлено по измерению количества радиоактивной метки в моче, отражающей лишь один из путей элиминации, абсорбция рамиприла составляет не менее 56 %. Приём рамиприла вместе с пищей не оказывал существенного влияния на абсорбцию.

Пиковая плазменная концентрация рамиприла достигается через 1 час после перорального приёма. Период полувыведения рамиприла составляет приблизительно 1 час. Пиковая концентрация рамиприлата в плазме крови наблюдается между 2 и 4 часами после перорального приёма рамиприла.

Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови происходит по нескольким фазам. Период полувыведения начальной фазы распределения и элиминации составляет приблизительно 3 часа. Затем наступает переходная фаза (с периодом полувыведения около 15 часов), а затем — конечная фаза, во время которой плазменные концентрации рамиприлата очень низкие, с периодом полувыведения около 4–5 дней.

Наличие конечной фазы обусловлено медленной диссоциацией рамиприлата от тесного, но насыщенного связывания с АПФ.

Несмотря на длительную конечную фазу выведения, после однократного приёма рамиприла в дозе 2,5 мг и выше стационарное состояние — когда плазменные концентрации рамиприлата остаются постоянными — достигается уже приблизительно через 4 дня. После приёма многократных доз «эффективный» период полувыведения, в зависимости от дозы, составляет 13–17 часов.

Исследования in vitro показали, что константа ингибирования рамиприлата составляет 7 ммоль/л, а время полудиссоциации рамиприлата с АПФ — 10,7 часа, что свидетельствует о его высокой активности.

Связывание рамиприла и рамиприлата с белками плазмы крови составляет около 73 % и 56 % соответственно.

У здоровых лиц в возрасте от 65 до 76 лет кинетика рамиприла и рамиприлата подобна кинетике у молодых здоровых лиц.

При нарушении функции почек выведение рамиприлата почками уменьшается, почечный клиренс рамиприлата снижается пропорционально клиренсу креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые снижаются значительно медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

При введении высоких доз (10 мг) при нарушении функции печени превращение рамиприла в рамиприлат происходит позже, плазменные концентрации рамиприла повышаются, а выведение рамиприлата замедляется.

Так же, как и у здоровых лиц и пациентов с гипертензией, после перорального приёма 5 мг рамиприла 1 раз в сутки в течение 2 недель у пациентов с хронической сердечной недостаточностью значительной кумуляции рамиприла и рамиприлата не наблюдалось.

Клинические характеристики.

Показания.

• Лечение артериальной гипертензии.
• Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности у пациентов с:
  • выраженным атеротромботическим сердечно-сосудистым заболеванием (в анамнезе ишемическая болезнь сердца, инсульт или заболевание периферических сосудов);
  • сахарным диабетом, имеющими по крайней мере один фактор сердечно-сосудистого риска.
• Лечение заболеваний почек:
  • начальная диабетическая гломерулопатия, подтвержденная наличием микроальбуминурии;
  • выраженная диабетическая гломерулопатия, подтвержденная наличием макропротеинурии, у пациентов, имеющих по крайней мере один фактор сердечно-сосудистого риска;
  • выраженная недиабетическая гломерулопатия, подтвержденная наличием макропротеинурии ≥ 3 г в сутки.
• Лечение сердечной недостаточности, сопровождающейся клиническими проявлениями.
• Вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда: снижение летальности в острой фазе инфаркта миокарда у пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности при условии начала лечения более чем через 48 часов после возникновения острого инфаркта миокарда.

Противопоказания.

Препарат не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата, или к другим ингибиторам АПФ (ангиотензинпревращающего фермента) (см. раздел «Состав»); ангионевротический отек в анамнезе (наследственный, идиопатический или ранее перенесенный на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II); значительный стеноз почечной артерии (двусторонний стеноз или стеноз артерии единственной почки); гипотензивные или гемодинамически нестабильные состояния, системная красная волчанка, склеродермия (повышенный риск развития нейтропении или агранулоцитоза); угнетение кроветворения в костном мозге; гиперкалиемия, трансплантация почки, почечная недостаточность, гипонатриемия (риск дегидратации, артериальной гипотензии, почечной недостаточности), печеночная недостаточность, первичный гиперальдостеронизм.

Беременным или женщинам, планирующим беременность (см. раздел «Применение при беременности и грудном вскармливании»).

Не следует применять совместно с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин).

Следует избегать применения рамиприла или других ингибиторов АПФ в комбинации с методами экстракорпоральной терапии, которые могут привести к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, поскольку при этом существует риск развития тяжелой анафилактоидной реакции, которая иногда может привести к тяжелому анафилактическому шоку. Таким образом, при приеме рамиприла нельзя проводить процедуру диализа или гемофильтрации с использованием полиакрилонитриловых, натрия-2-метилсульфонатных мембран с высокой ультрафильтрационной активностью (например, «AN 69») и процедуру афереза ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) с использованием декстрана сульфата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказанные комбинации.

Методы экстракорпоральной терапии, при которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока (например, мембраны из полиакрилонитрила) и ЛПНП-аферез с использованием декстрана сульфата — в связи с повышенным риском развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другой диализной мембраны или применения другого класса антигипертензивных средств.

Комбинированное применение рамиприла с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек и не рекомендовано другим категориям пациентов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Комбинации, требующие предупредительных мер.

Не рекомендуемые комбинации.

Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин): возможно повышение концентрации калия в сыворотке крови. При одновременном лечении рамиприлом с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном) или солями калия необходим тщательный мониторинг концентрации калия в сыворотке крови.

Применять с осторожностью.

Антигипертензивные лекарственные средства (например, диуретики) и другие препараты, способные снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): возможно усиление гипотензивного эффекта рамиприла. Рекомендуется регулярный контроль концентрации натрия в сыворотке крови у пациентов, получающих одновременное лечение диуретиками (см. раздел «Особенности применения» в отношении диуретиков).

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин). Могут ослаблять эффект снижения артериального давления. Рекомендуется особенно тщательный контроль артериального давления.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие лекарственные средства, которые могут вызывать изменения в гемограмме, могут повышать вероятность развития гематологических реакций при одновременном применении с рамиприлом.

Соли лития. Под действием ингибиторов АПФ экскреция лития может уменьшаться. Такое снижение может привести к повышению концентрации лития в сыворотке крови и увеличению токсичности лития. Поэтому необходимо тщательно контролировать концентрацию лития.

Противодиабетические средства (например, инсулин и производные сульфонилмочевины).

Ингибиторы АПФ могут усиливать эффект инсулина. В отдельных случаях это может привести к развитию гипогликемической реакции у пациентов, одновременно принимающих противодиабетические средства. В начале лечения рекомендуется особенно тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.

Пища.

Пища существенно не влияет на абсорбцию рамиприла.

Принять во внимание.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), например, индометацин и ацетилсалициловая кислота. Возможное ослабление эффекта снижения артериального давления под действием рамиприла. Кроме того, одновременное лечение ингибиторами АПФ и НПВС может привести к увеличению риска ухудшения функции почек и повышению уровня калия в сыворотке крови.

Гепарин. Возможное повышение концентрации калия в сыворотке крови.

Алкоголь. Усиливается вазодилатация. Рамиприл может усиливать действие алкоголя.

Соль. Повышенное потребление соли может ослаблять антигипертензивное действие Кардиприла.

Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ увеличиваются вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на укус насекомых. Считается, что такой эффект может наблюдаться и в отношении других аллергенов.

Особенности применения.

Рамиприл следует применять под постоянным наблюдением врача.

Особые категории пациентов.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с помощью лекарственных средств, содержащих алискирен.

Комбинированное применение рамиприла и алискирена, приводящее к двойной блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, не рекомендуется, поскольку при этом повышается риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек.

Комбинированное применение рамиприла и алискирена противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдались случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели или глотки. При угрожающем жизни ангионевротическом отеке необходимо немедленное введение эпинефрина (подкожно или медленно внутривенно), одновременно следует проводить контроль ЭКГ и артериального давления. При развитии ангионевротического отека прием рамиприла следует немедленно прекратить. Необходимо начать неотложную терапию. Рекомендуется госпитализация, наблюдение за пациентом в течение минимум 12–24 часов, выписывать его можно только после полного исчезновения симптомов.

Анафилактические реакции во время десенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ возрастает вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены. Перед проведением десенсибилизации следует временно прекратить прием рамиприла.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдались случаи ангионевротического отека кишечника. Эти пациенты жаловались на боль в животе (с или без тошноты или рвоты); в некоторых случаях также развивался ангионевротический отек лица. Симптомы ангионевротического отека кишечника исчезали после прекращения приема ингибитора АПФ.

Недостаточно клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина ниже 20 мл/мин на 1,73 м² площади поверхности тела).

Пациенты с повышенной активностью ренин-ангиотензиновой системы.

При лечении пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензиновой системы следует соблюдать особую осторожность. Эти пациенты подвержены риску неожиданного и значительного снижения артериального давления и ухудшения функции почек в результате ингибирования АПФ, особенно при первом назначении ингибитора АПФ или сопутствующего диуретика, либо при увеличении дозы. В начале приема препарата или при увеличении дозы необходимо тщательно контролировать артериальное давление на предмет возможности его резкого снижения.

Повышенную активность ренин-ангиотензиновой системы, требующую медицинского наблюдения, включая постоянный контроль артериального давления, можно ожидать, в частности:

• у пациентов с тяжелой, особенно злокачественной гипертензией. На начальном этапе лечения требуется особое медицинское наблюдение;
• у пациентов с сердечной недостаточностью, особенно с тяжелой или ранее лечившейся другими препаратами, которые могут снижать артериальное давление. При тяжелой сердечной недостаточности на начальном этапе лечения требуется особое медицинское наблюдение;
• у пациентов с гемодинамически значимыми нарушениями притока или оттока крови из левого желудочка (например, при стенозе аорты, стенозе митрального клапана или гипертрофической кардиомиопатии). На начальном этапе лечения требуется особое медицинское наблюдение;
• у пациентов с гемодинамически значимым стенозом почечной артерии. На начальном этапе лечения требуется тщательное медицинское наблюдение. Может возникнуть необходимость прекратить начатое лечение диуретиками;
• у пациентов, ранее принимавших диуретики. Если отмена или снижение дозы диуретика невозможны, на начальном этапе лечения требуется особое медицинское наблюдение;
• у пациентов, у которых имеется или может развиться дефицит жидкости или соли (в результате недостаточного потребления жидкости или соли, например, при диарее, рвоте или чрезмерном потоотделении, в случаях, когда компенсация дефицита жидкости и соли является недостаточной);
• у пациентов, которым проводятся обширные хирургические вмешательства, или во время анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию.

В целом рекомендуется коррекция состояний дегидратации, гиповолемии или дефицита соли до начала лечения (однако для пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие меры следует тщательно оценить с точки зрения риска объемной перегрузки). При клинически значимых состояниях лечение можно начинать или продолжать только при одновременном применении соответствующих мер по предотвращению чрезмерного снижения артериального давления и ухудшения функции почек.

Пациенты с заболеваниями печени.

У пациентов с нарушением функции печени ответ на лечение может быть усилен или ослаблен. Кроме того, у пациентов с тяжелым циррозом печени с отеками и/или асцитом активность ренин-ангиотензиновой системы может быть значительно повышена; поэтому при лечении этих пациентов необходимо соблюдать особую осторожность.

Пациенты со значительным снижением артериального давления подвержены особому риску. Пациентам, у которых значительное снижение артериального давления представляет особый риск (например, пациенты с гемодинамически значимым стенозом коронарных артерий или сосудов, кровоснабжающих мозг), на начальном этапе лечения требуется особое медицинское наблюдение.

Пожилые лица.

У пожилых пациентов реакция на ингибиторы АПФ может быть более выраженной. В начале лечения рекомендуется оценка функции почек.

Хирургические вмешательства. По возможности, лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства.

Мониторинг функции почек.

Рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек до и во время лечения, а также корректировать дозу, особенно в первые недели терапии ингибитором АПФ. Особенно тщательный контроль необходим пациентам с:

• сердечной недостаточностью;
• вазоренальными заболеваниями, включая пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии. У этой группы пациентов даже незначительное повышение уровня креатинина в сыворотке крови может свидетельствовать об одностороннем ухудшении функции почек;
• снижением функции почек;
• трансплантированной почкой.

Мониторинг электролитного баланса.

Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Более частый контроль уровня калия в сыворотке необходим пациентам со сниженной функцией почек.

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдалось развитие гиперкалиемии. В группу риска по развитию гиперкалиемии входят пациенты с почечной недостаточностью, пациенты в возрасте старше 70 лет, пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, пациенты, принимающие соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Если комбинированное применение вышеуказанных препаратов считается целесообразным, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контроль электролитного баланса. Гипонатриемия. У некоторых пациентов, получавших рамиприл, наблюдался синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона с последующим развитием гипонатриемии. Рекомендуется регулярно контролировать сывороточные уровни натрия у пожилых пациентов и у других пациентов, имеющих риск развития гипонатриемии.

Нейтропения/агранулоцитоз. Редко наблюдались случаи нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии. Также сообщалось о подавлении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения и у пациентов с нарушением функции почек, сопутствующим коллагенозом (например, системной красной волчанкой или склеродермией) или теми, кто принимает другие лекарственные средства, которые могут вызвать изменения картины крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Гематологический мониторинг.

Рекомендуется осуществлять мониторинг количества лейкоцитов с целью своевременного выявления возможной лейкопении. Более частый контроль рекомендуется на начальном этапе лечения пациентов со сниженной функцией почек, с сопутствующим коллагеновым заболеванием (например, красной волчанкой или склеродермией) или тех, кто лечился другими препаратами, которые могут вызвать изменения картины крови. Редко наблюдались случаи нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии. Также сообщалось о подавлении функции костного мозга.

Этнические различия. Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и при применении других ингибиторов АПФ, гипотензивное действие рамиприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина.

Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о развитии кашля. Характерным является то, что кашель непродуктивный, длительный и исчезает после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности его возникновения вследствие применения ингибиторов АПФ.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность.

Применение препарата противопоказано беременным женщинам или женщинам, которые планируют беременность. Если беременность наступила во время терапии, прием препарата следует немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим лекарственным средством, разрешенным при беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Грудное вскармливание.

В связи с отсутствием данных о применении рамиприла в период грудного вскармливания не рекомендуется назначать этот препарат женщинам, кормящим грудью, и предпочтительно использовать другие лекарственные средства, применение которых в период лактации является более безопасным, особенно при грудном вскармливании новорожденных или недоношенных младенцев.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Некоторые побочные эффекты (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и снижать скорость его реакции, что представляет опасность в ситуациях, когда эти качества имеют особо важное значение (например, при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами).

Как правило, это возможно в начале лечения или при переходе с терапии другими препаратами на лечение данным препаратом. После приема первой дозы или последующего увеличения дозы не рекомендуется управлять транспортным средством или работать с другими механизмами в течение нескольких часов.

Способ применения и дозы.

Препарат для перорального применения.

Препарат рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время. Препарат можно принимать до, во время или после еды, поскольку приём пищи не влияет на биодоступность препарата. Капсулы следует глотать целиком, запивая водой. Их нельзя жевать или измельчать.

Взрослые.

Пациенты, принимающие диуретики. В начале лечения препаратом может развиваться артериальная гипотензия, вероятность которой выше у пациентов, одновременно получающих диуретики. В таких случаях рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку у этих пациентов возможно снижение ОЦК и/или уровня электролитов.

Желательно прекратить применение диуретика за 2–3 дня до начала лечения рамиприлом, если это возможно (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов с артериальной гипертензией, которым нельзя отменить диуретик, лечение препаратом следует начинать с дозы 1,25 мг (применять в соответствующем дозировании). Необходимо тщательно контролировать функцию почек и уровень калия в крови. Последующую дозировку препарата следует корректировать в зависимости от целевого уровня артериального давления.

Артериальная гипертензия.

Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от особенностей состояния пациента (см. раздел «Особенности применения») и результатов контрольных измерений артериального давления. Рамиприл можно применять в виде монотерапии или в комбинации с другими классами антигипертензивных лекарственных средств.

Начальная доза. Лечение препаратом следует начинать постепенно, начиная с рекомендованной начальной дозы 2,5 мг в сутки.

У пациентов со значительной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы после приёма начальной дозы может возникать значительное снижение артериального давления. Для таких пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 1,25 мг (применять в соответствующем дозировании), а их лечение следует начинать под медицинским наблюдением (см. раздел «Особенности применения»).

Титрование дозы и поддерживающая доза. Дозу можно удваивать каждые 2–4 недели до достижения целевого уровня артериального давления; максимальная доза рамиприла составляет 10 мг в сутки. Как правило, препарат следует принимать 1 раз в сутки.

(См. также приведённую выше информацию о дозировке препарата для пациентов, получающих диуретики.)

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний.

Начальная доза. Рекомендуемая начальная доза рамиприла составляет 2,5 мг 1 раз в сутки.

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата дозу следует постепенно увеличивать. Рекомендуется удвоить дозу через 1–2 недели лечения, а затем — ещё через 2–3 недели — увеличить её до целевой поддерживающей дозы 10 мг 1 раз в сутки.

(См. также приведённую выше информацию о дозировке препарата для пациентов, получающих диуретики.)

Лечение заболеваний почек

Для пациентов с сахарным диабетом и микроальбуминурией.

Начальная доза. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 1,25 мг 1 раз в сутки (применять в соответствующем дозировании).

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата при дальнейшем лечении дозу следует увеличивать. Через 2 недели лечения разовую суточную дозу рекомендуется удвоить до 2,5 мг, а затем до 5 мг — ещё через 2 недели лечения.

(См. также приведённую выше информацию о дозировке препарата для пациентов, получающих диуретики.)

У пациентов с сахарным диабетом и как минимум одним фактором сердечно-сосудистого риска.

Начальная доза. Рекомендуемая начальная доза рамиприла составляет 2,5 мг 1 раз в сутки.

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата при дальнейшем лечении дозу следует увеличивать. Через 1–2 недели лечения суточную дозу препарата рекомендуется удвоить до 5 мг, а затем до 10 мг — ещё через 2–3 недели лечения. Целевая суточная доза составляет 10 мг.

(См. также приведённую выше информацию о дозировке препарата для пациентов, получающих диуретики.)

Для пациентов с недиабетической нефропатией, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии ≥ 3 г/сутки.

Начальная доза. Рекомендуемая начальная доза рамиприла составляет 1,25 мг 1 раз в сутки (применять в соответствующем дозировании).

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости пациентом препарата при дальнейшем лечении дозу следует увеличивать. Через 2 недели лечения разовую суточную дозу рекомендуется удвоить до 2,5 мг, а затем до 5 мг — ещё через 2 недели лечения.

Сердечная недостаточность с клиническими проявлениями.

Начальная доза. Для пациентов, состояние которых стабилизировалось после лечения диуретиками, рекомендуемая начальная доза препарата составляет 1,25 мг в сутки (применять в соответствующем дозировании).

Титрование дозы и поддерживающая доза. Дозу рамиприла следует титровать путём её удвоения каждые 1–2 недели до достижения максимальной суточной дозы 10 мг. Желательно разделить дозу на 2 приёма.

(См. также приведённую выше информацию о дозировке препарата для пациентов, получающих диуретики.)

Вторичная профилактика после перенесённого острого инфаркта миокарда при наличии сердечной недостаточности.

Начальная доза. Через 48 часов после возникновения инфаркта миокарда пациентам, состояние которых клинически и гемодинамически стабильно, следует назначать начальную дозу 2,5 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. Если начальная доза 2,5 мг переносится плохо, следует применять дозу 1,25 мг (применять в соответствующем дозировании) 2 раза в сутки в течение 2 дней с последующим повышением до 2,5 мг и 5 мг 2 раза в сутки. Если дозу не удаётся повысить до 2,5 мг 2 раза в сутки, лечение следует отменить.

(См. также приведённую выше информацию о дозировке препарата для пациентов, получающих диуретики.)

Титрование дозы и поддерживающая доза. В дальнейшем суточную дозу следует повышать путём её удвоения с интервалом 1–3 дня до достижения целевой поддерживающей дозы 5 мг 2 раза в сутки.

По возможности поддерживающую суточную дозу следует разделять на 2 приёма.

Если дозу не удаётся повысить до 2,5 мг 2 раза в сутки, лечение следует отменить. Опыт лечения пациентов с тяжёлой (IV ФК по классификации NYHA) сердечной недостаточностью сразу после инфаркта миокарда по-прежнему недостаточен. Если всё же принято решение о лечении таких пациентов данным препаратом, рекомендуется начинать терапию с дозы 1,25 мг (применять в соответствующем дозировании) 1 раз в сутки, а любое её увеличение проводить с особой осторожностью.

Особые категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. Суточная доза для пациентов с нарушением функции почек зависит от показателя клиренса креатинина:

• при клиренсе креатинина ≥ 60 мл/мин коррекция начальной дозы (2,5 мг в сутки) не требуется, а максимальная суточная доза составляет 10 мг;
• при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин коррекция начальной дозы (2,5 мг в сутки) не требуется, а максимальная суточная доза составляет 5 мг;
• при клиренсе креатинина 10–30 мл/мин начальная суточная доза составляет 1,25 мг в сутки (применять в соответствующем дозировании), а максимальная суточная доза — 5 мг;
• пациенты с артериальной гипертензией, находящиеся на гемодиализе: при гемодиализе рамиприл выводится в незначительной степени; начальная доза составляет 1,25 мг (применять в соответствующем дозировании), а максимальная суточная доза — 5 мг; препарат следует принимать через несколько часов после проведения сеанса гемодиализа.

Пациенты с нарушением функции печени. Лечение рамиприлом пациентов с нарушениями функции печени следует начинать под тщательным медицинским наблюдением, а максимальная суточная доза в таких случаях должна составлять 2,5 мг.

Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, а дальнейшее титрование дозы следует проводить более постепенно в связи с повышенной вероятностью возникновения нежелательных эффектов, особенно у очень пожилых и ослабленных пациентов. В таких случаях следует назначать более низкую начальную дозу — 1,25 мг рамиприла (применять в соответствующем дозировании).

Дети.

Препарат не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку данных о его эффективности и безопасности у таких пациентов недостаточно.

Передозировка.

Симптомы. Передозировка может вызывать чрезмерное расширение периферических сосудов (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардию, нарушение электролитного баланса и почечную недостаточность.

Лечение. За состоянием пациента следует тщательно наблюдать и проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. К предлагаемым лечебным мероприятиям относятся первичная детоксикация (промывание желудка, введение адсорбентов), а также меры, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, включая введение агонистов альфа-1-адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится из системного кровотока путём гемодиализа.

Побочные реакции.

Поскольку рамиприл является антигипертензивным средством, многие его побочные эффекты являются вторичными по отношению к его способности снижать артериальное давление, в результате чего возникает адренергическая компенсаторная регуляция или гипоперфузия органов. Множество других эффектов (например, влияние на электролитный баланс, определённые анафилактоидные реакции или воспалительные реакции слизистых оболочек) обусловлены ингибированием АПФ или другими фармакологическими эффектами препаратов данного класса. К серьёзным побочным реакциям относятся ангионевротический отёк, постоянный кашель, гиперкалиемия, нарушение функции печени или почек, панкреатит, тяжёлые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз.

Со стороны сердца: ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда; тахикардия; аритмия; ощущение сердцебиения; периферические отёки.

Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия; снижение количества лейкоцитов (включая нейтропению или агранулоцитоз), снижение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, снижение количества тромбоцитов; недостаточность костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия.

Гематологические реакции на действие ингибиторов АПФ возникают чаще у пациентов со сниженной функцией почек, у пациентов с сопутствующими коллагеновыми заболеваниями (например, системная красная волчанка или склеродермия) или у пациентов, принимающих другие препараты, которые могут вызывать изменения состава крови.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение; вертиго, парестезия, агевзия, дисгевзия; тремор, нарушение равновесия; церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и транзиторную ишемическую атаку; нарушение психомоторных функций; ощущение жжения; паросмия.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения, включая нечёткость зрения; конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и лабиринта: нарушение слуха, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка; бронхоспазм, включая обострение астмы; заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: воспалительные явления в желудочно-кишечном тракте, нарушения пищеварения, дискомфорт в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; панкреатит (в отдельных случаях сообщалось о летальных исходах при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отёк тонкого кишечника, боль в верхней части живота, включая гастрит, запор, сухость во рту; глоссит; афтозный стоматит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность; увеличение диуреза, ухудшение течения фоновой протеинурии, повышение уровня мочевины в крови; повышение уровня креатинина в крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: высыпания, в частности макуло-папулёзные; ангионевротический отёк; нарушение проходимости дыхательных путей вследствие ангионевротического отёка, которое может иметь летальный исход; зуд, гипергидроз; экссудативный дерматит, крапивница, онихолиз; реакция фоточувствительности; токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, псориатический дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: мышечные спазмы, миалгия; артралгия.

Эндокринные расстройства: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ).

Метаболические и пищевые расстройства: повышение уровня калия в крови; анорексия, снижение аппетита; снижение уровня натрия в крови.

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия, ортостатическое снижение артериального давления, синкопе; ощущение приливов; стеноз сосудов, гипоперфузия, васкулит; феномен Рейно.

Нарушения общего состояния: боль в груди, утомляемость; лихорадка; астения.

Со стороны иммунной системы: анафилактические и анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеарных антител.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгатов билирубина; холестатическая желтуха, повреждение печеночных клеток; острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях — с летальным исходом).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: транзиторная эректильная импотенция, снижение либидо; гинекомастия.

Со стороны психики: снижение настроения, тревожность, нервозность, беспокойство, нарушение сна, включая сонливость; состояние спутанности сознания; нарушение внимания.

Педиатрическая популяция. Характер и степень тяжести нежелательных реакций у детей были схожими с таковыми у взрослых, однако частота возникновения некоторых реакций у детей была выше, чем у взрослых, а именно:

Тахикардия, заложенность носа и ринит: часто (т.е. от ≥ 1/100 до <1/10) у педиатрической популяции и редко (т.е. от ≥ 1/1000 до <1/100) у взрослых пациентов.

Конъюнктивит: часто (т.е. от ≥ 1/100 до <1/10) у педиатрической популяции и редко (т.е. от ≥ 1/10 000 до <1/1000) у взрослых пациентов.

Тремор и крапивница: редко (т.е. от ≥ 1/1000 до <1/100) у педиатрической популяции и очень редко (т.е. от ≥ 1/10 000 до <1/1000) у взрослых пациентов.

Общий профиль безопасности рамиприла у детей и взрослых существенно не отличается.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Упаковка.

Кардиприл 2,5: по 10 капсул в блистере, по 1 или 3 блистера в пачке.

Кардиприл 5 или Кардиприл 10: по 10 капсул в блистере; по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Фламинго Фармасьютикалс Лтд.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Е-28, Опп. Фаер Бригейд, М.И.Д.С., Талоджа, Район Райгад, Махараштра, ИН– 410208, Индия.

Заявитель.

Ананта Медикеар Лтд.

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Великобритания.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

КАРДИПРИЛ 2,5

КАРДИПРИЛ 5

КАРДИПРИЛ 10

(CАRDIPIL 2,5

CАRDIPIL 5

CАRDIPIL 10)

Состав:

действующее вещество: рамиприл;

1 капсула содержит рамиприла 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг;

вспомогательное вещество: крахмал прежелатинизированный.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

Кардиприл 2,5: капсулы твердые желатиновые размером 2, синего/белого цвета, содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета;

Кардиприл 5: капсулы твердые желатиновые размером 4, красно-коричневого/белого цвета, содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета;

Кардиприл 10: капсулы твердые желатиновые размером 4, синего/белого цвета, содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Ингибиторы АПФ монокомпонентные. Рамиприл.

Код АТХ С09А А05.

Фармакологические свойства.

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, ингибирует фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синонимы: ангиотензинпревращающий фермент (АПФ); кининаза II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II — активное сосудосуживающее вещество (вазоконстриктор), а также блокирует распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводит к расширению кровеносных сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, под действием рамиприлата секреция альдостерона снижается.

Ингибиторы АПФ эффективны даже у пациентов с артериальной гипертензией, у которых концентрация ренина в плазме крови низкая. Средняя реакция на монотерапию ингибитором АПФ у пациентов негроидной расы (обычно в популяции с артериальной гипертензией и низкой концентрацией ренина) ниже, чем у представителей других рас.

Фармакодинамика.

Прием рамиприла приводит к заметному снижению сопротивления периферических артерий. В целом почечный плазмоток и скорость клубочковой фильтрации существенно не изменяются.

Введение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления в положении лежа и стоя, без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений.

У большинства пациентов антигипертензивный эффект после перорального применения однократной дозы проявляется через 1–2 часа. Максимальный эффект однократной дозы, как правило, достигается через 3–6 часов и обычно сохраняется в течение 24 часов.

Максимальный антигипертензивный эффект при длительном лечении рамиприлом в целом наблюдается через 3–4 недели. Установлено, что при длительной терапии он сохраняется в течение 2 лет.

При резком прекращении приема рамиприла не происходит быстрого и значительного повышения артериального давления.

У пациентов с выраженной недиабетической или диабетической нефропатией рамиприл замедляет прогрессирование почечной недостаточности и наступление терминальной стадии почечной недостаточности, а следовательно, снижает потребность в проведении диализа или трансплантации почки. У пациентов с первыми признаками недиабетической или диабетической нефропатии рамиприл уменьшает экскрецию альбумина.

Проведенные исследования показали, что рамиприл с высокой статистической значимостью снижает частоту развития инфаркта миокарда (на 20 %), инсульта (на 32 %) или сердечно-сосудистой летальности (на 26 %). Кроме того, рамиприл уменьшает общую летальность и возникновение потребности в реваскуляризации, а также замедляет развитие и прогрессирование застойной сердечной недостаточности. Рамиприл снижает риск развития нефропатии у общей популяции и у пациентов с сахарным диабетом. Рамиприл также существенно уменьшает частоту возникновения микроальбуминурии. Такие эффекты наблюдались у пациентов как с артериальной гипертензией, так и с нормотензией.

Фармакокинетика.

В печени происходит пресистемный метаболизм пролекарств — рамиприла, в результате которого образуется единственный активный метаболит рамиприлат (путем гидролиза, который происходит в основном в печени). Помимо такой активации с образованием рамиприлата, рамиприл глюкуронидируется и превращается в рамиприл дикетопиперазин (эфир). Рамиприлат также глюкуронидируется и превращается в рамиприлат дикетопиперазин (кислоту).

В результате этой активации/метаболизма пролекарств приблизительно 20 % принятого перорально рамиприла является биодоступным. Биодоступность рамиприлата после перорального приема 2,5 и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45 % по сравнению с его доступностью после внутривенного введения таких же доз.

После перорального приема 10 мг меченного радиоактивной меткой рамиприла приблизительно 40 % всей метки выводится с калом и около 60 % — с мочой. После перорального введения 5 мг рамиприла пациентам с дренажем желчных протоков с мочой и желчью экскретировалось приблизительно одинаковое количество рамиприла и его метаболитов в первые 24 часа.

Приблизительно 80–90 % метаболитов в моче и желчи приходится на рамиприлат или метаболиты рамиприлата. Рамиприл глюкуронид и рамиприл дикетопиперазин составляют приблизительно 10–20 % от общей суммы, а неметаболизированный рамиприл — около 2 %.

В ходе исследований на животных установлено, что рамиприл экскретируется в молоко.

Рамиприл быстро абсорбируется после перорального приема. Как установлено по измерению количества радиоактивной метки в моче, отражающей лишь один из путей элиминации, абсорбция рамиприла составляет не менее 56 %. Прием рамиприла вместе с пищей не оказывал значительного влияния на абсорбцию.

Пиковая плазменная концентрация рамиприла достигается через 1 час после перорального приема. Период полувыведения рамиприла составляет приблизительно 1 час. Пиковая концентрация рамиприлата в плазме крови наблюдается между 2 и 4 часами после перорального приема рамиприла.

Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови происходит по нескольким фазам. Период полувыведения начальной фазы распределения и элиминации составляет приблизительно 3 часа. После этого наступает переходная фаза (с периодом полувыведения около 15 часов), а затем — конечная фаза, во время которой плазменные концентрации рамиприлата очень низкие, с периодом полувыведения около 4–5 дней.

Наличие конечной фазы обусловлено медленной диссоциацией рамиприлата от тесного, но насыщенного связывания с АПФ.

Несмотря на длительный конечный период выведения, после однократного приема рамиприла в дозе 2,5 мг и выше стационарное состояние — когда плазменные концентрации рамиприлата остаются постоянными — достигается уже приблизительно через 4 дня. После приема многократных доз «эффективный» период полувыведения, в зависимости от дозы, составляет 13–17 часов.

Исследования in vitro показали, что константа ингибирования рамиприлата составляет 7 ммоль/л, а время полудиссоциации рамиприлата с АПФ — 10,7 часа, что свидетельствует о его высокой активности.

Связывание рамиприла и рамиприлата с белками плазмы крови составляет около 73 % и 56 % соответственно.

У здоровых лиц в возрасте от 65 до 76 лет кинетика рамиприла и рамиприлата подобна кинетике у молодых здоровых лиц.

При нарушении функции почек выведение рамиприлата почками уменьшается, почечный клиренс рамиприлата снижается пропорционально клиренсу креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые снижаются значительно медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

При введении высоких доз (10 мг) при нарушении функции печени превращение рамиприла в рамиприлат происходит позже, плазменные концентрации рамиприла повышаются, а выведение рамиприлата замедляется.

Так же, как и у здоровых лиц и пациентов с гипертензией, после перорального приема 5 мг рамиприла 1 раз в сутки в течение 2 недель у пациентов с застойной сердечной недостаточностью значительной кумуляции рамиприла и рамиприлата не наблюдалось.

Клинические характеристики.

Показания.

• Лечение артериальной гипертензии.
• Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: снижение сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с:
  • выраженным сердечно-сосудистым заболеванием атеротромботического генеза (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца или инсульта или заболеваний периферических сосудов);
  • сахарным диабетом, имеющих по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска.
• Лечение заболеваний почек:
  • начальная клубочковая диабетическая нефропатия, о которой свидетельствует наличие микроальбуминурии;
  • выраженная клубочковая диабетическая нефропатия, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии, у пациентов, имеющих по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска;
  • выраженная клубочковая недиабетическая нефропатия, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии ≥ 3 г в сутки.
• Лечение сердечной недостаточности, сопровождающейся клиническими проявлениями.
• Вторичная профилактика после перенесённого острого инфаркта миокарда: снижение смертности в острой стадии инфаркта миокарда у пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности при условии начала лечения более чем через 48 часов после возникновения острого инфаркта миокарда.

Противопоказания.

Препарат не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата, или к другим ингибиторам АПФ (ангиотензинпревращающего фермента) (см. раздел «Состав»); ангионевротический отёк в анамнезе (наследственный, идиопатический или ранее перенесённый на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II); значительный стеноз почечной артерии (двусторонний стеноз или стеноз артерии единственной почки); гипотензивные или гемодинамически нестабильные состояния, системная красная волчанка, склеродермия (повышенный риск развития нейтропении или агранулоцитоза); угнетение кроветворения в костном мозге; гиперкалиемия, трансплантация почки, почечная недостаточность, гипонатриемия (риск дегидратации, артериальной гипотензии, почечной недостаточности), печеночная недостаточность, первичный гиперальдостеронизм.

Беременным или женщинам, которые планируют забеременеть (см. раздел «Применение в период беременности и лактации»).

Не следует применять совместно с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин).

Следует избегать применения рамиприла или других ингибиторов АПФ в комбинации с методами экстракорпоральной терапии, которые могут привести к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, поскольку при этом существует риск развития тяжёлой анафилактоидной реакции, которая иногда может привести к тяжёлому анафилактическому шоку. Таким образом, при приёме рамиприла нельзя проводить процедуру диализа или гемофильтрации с применением полиакрилонитриловых, натрия-2-метилсульфонатных мембран с высокой ультрафильтрационной активностью (например, «AN 69») и процедуру афереза ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) с применением декстрана сульфата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказанные комбинации.

Методы экстракорпоральной терапии, в результате которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с применением определённых мембран с высокой интенсивностью потока (например, мембраны из полакрилонитрила) и LDL-аферез с применением декстрина сульфата — в связи с повышенным риском развития тяжёлых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другой диализной мембраны или применения другого класса антигипертензивных средств.

Комбинированное применение рамиприла с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или умеренно тяжёлыми нарушениями функции почек и не рекомендовано другим категориям пациентов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Комбинации, требующие предупредительных мер.

Не рекомендуемые комбинации.

Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин): следует ожидать повышения концентрации калия в плазме крови. При одновременном лечении рамиприлом с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном) или солями калия необходим тщательный мониторинг концентрации калия в сыворотке крови.

Применять с осторожностью.

Антигипертензивные лекарственные средства (например, диуретики) и другие препараты, способные снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): следует ожидать усиления гипотензивного эффекта рамиприла. Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию натрия в сыворотке крови у пациентов, получающих одновременное лечение диуретиками (см. раздел «Особенности применения» в отношении диуретиков).

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин). Могут ослаблять эффект снижения артериального давления. Рекомендуется особенно тщательно контролировать артериальное давление.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие лекарственные средства, которые могут вызывать изменения в гемограмме, могут повышать вероятность развития гематологических реакций при одновременном применении с рамиприлом.

Соли лития. Экскреция лития под действием ингибиторов АПФ может уменьшаться. Такое уменьшение может привести к росту концентрации лития в сыворотке крови и увеличению токсичности лития. Поэтому необходимо тщательно контролировать концентрацию лития.

Гипогликемические средства (например, инсулин и производные сульфонилмочевины).

Ингибиторы АПФ могут усиливать эффект инсулина. В отдельных случаях это может привести к развитию гипогликемической реакции у пациентов, одновременно принимающих гипогликемические средства. В начале лечения рекомендуется особенно тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.

Пища.

Пища существенно не изменяет абсорбцию рамиприла.

Принять во внимание.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), например, индометацин и ацетилсалициловая кислота. Возможное ослабление эффекта снижения давления под действием рамиприла. Кроме того, одновременное лечение ингибиторами АПФ и НПВС может привести к увеличению риска ухудшения функции почек и повышения уровня калия в сыворотке крови.

Гепарин. Возможное повышение концентрации калия в сыворотке крови.

Алкоголь. Усиливается вазодилатация. Рамиприл может усиливать действие алкоголя.

Соль. Повышенное потребление соли может ослаблять антигипертензивное действие Кардиприла.

Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ увеличиваются вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых. Считается, что такой эффект может наблюдаться и в отношении других аллергенов.

Особенности применения.

Рамиприл следует применять под постоянным наблюдением врача.

Особые категории пациентов.

Двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) с помощью лекарственных средств, содержащих алискирен.

Комбинированное применение рамиприла и алискирена, приводящее к двойной блокаде системы ренин-ангиотензин-альдостерон, не рекомендуется, поскольку при этом повышается риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек.

Комбинированное применение рамиприла и алискирена противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдались случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели или глотки. При ангионевротическом отеке, угрожающем жизни, требуется неотложная терапия, включающая немедленное введение адреналина (подкожно или медленно внутривенно); одновременно необходимо проводить контроль ЭКГ и артериального давления. При развитии ангионевротического отека прием рамиприла следует немедленно прекратить. Необходимо начать неотложное лечение. Рекомендуется госпитализация и наблюдение за пациентом в течение минимум 12–24 часов; выписывать пациента можно только после полного исчезновения симптомов.

Анафилактические реакции во время десенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ возрастает вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на укусы насекомых и другие аллергены. Перед проведением десенсибилизации следует временно прекратить прием рамиприла.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдались случаи ангионевротического отека кишечника. Эти пациенты жаловались на боли в животе (с или без тошноты или рвоты); в некоторых случаях также развивался ангионевротический отек лица. Симптомы ангионевротического отека кишечника исчезали после прекращения приема ингибитора АПФ.

Недостаточно данных о безопасном и эффективном применении препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина ниже 20 мл/мин на 1,73 м² площади поверхности тела).

Пациенты с повышенной активностью ренин-ангиотензиновой системы.

При лечении пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензиновой системы следует соблюдать особую осторожность. У таких пациентов существует риск неожиданного и значительного снижения артериального давления и ухудшения функции почек в результате ингибирования АПФ, особенно при первом применении ингибитора АПФ или сопутствующего диуретика, либо при увеличении дозы. В начале приема препарата или при увеличении дозы необходимо тщательно контролировать артериальное давление, поскольку существует риск его резкого снижения.

Повышенную активность ренин-ангиотензиновой системы, требующую медицинского наблюдения, включая постоянный контроль артериального давления, можно ожидать, в частности:

• у пациентов с тяжелой, особенно злокачественной гипертензией. На начальном этапе лечения требуется особое медицинское наблюдение;
• у пациентов с сердечной недостаточностью, особенно с тяжелой или той, которая ранее лечилась другими препаратами, способными снижать артериальное давление. При тяжелой сердечной недостаточности на начальном этапе лечения требуется особое медицинское наблюдение;
• у пациентов с гемодинамически значимыми нарушениями притока или оттока крови из левого желудочка (например, при стенозе аорты, стенозе митрального клапана или гипертрофической кардиомиопатии). На начальном этапе лечения требуется особое медицинское наблюдение;
• у пациентов с гемодинамически значимым стенозом почечной артерии. На начальном этапе лечения требуется тщательное медицинское наблюдение. Может возникнуть необходимость прекратить применение диуретиков;
• у пациентов, ранее принимавших диуретики. Если прекращение приема или снижение дозы диуретика невозможно, на начальном этапе лечения требуется особое медицинское наблюдение;
• у пациентов, у которых имеется или может развиться дефицит жидкости или соли (вследствие недостаточного потребления жидкости или соли, например, при диарее, рвоте или чрезмерном потоотделении, в случаях, когда компенсация дефицита жидкости и соли является недостаточной);
• у пациентов, которым проводятся обширные хирургические вмешательства, или во время анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию.

В целом рекомендуется коррекция состояний дегидратации, гиповолемии или дефицита соли до начала лечения (однако для пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие меры следует тщательно оценивать с точки зрения риска объемной перегрузки). При клинически значимых состояниях лечение можно начинать или продолжать только при одновременном применении соответствующих мер по профилактике чрезмерного снижения артериального давления и ухудшения функции почек.

Пациенты с заболеваниями печени.

У пациентов с нарушением функции печени ответ на лечение может быть усилен или ослаблен. Кроме того, у пациентов с тяжелым циррозом печени с отеками и/или асцитом активность ренин-ангиотензиновой системы может быть значительно повышена; поэтому при лечении таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность.

Пациенты с выраженным снижением артериального давления подвержены особому риску. Пациентам, у которых значительное снижение артериального давления представляет особый риск (например, пациенты с гемодинамически значимым стенозом коронарных артерий или сосудов, кровоснабжающих мозг), на начальном этапе лечения требуется особое медицинское наблюдение.

Пожилые пациенты.

У пожилых пациентов реакция на ингибиторы АПФ может быть более выраженной. В начале лечения рекомендуется оценка функции почек.

Хирургические вмешательства. Если возможно, лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства.

Мониторинг функции почек.

Рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек до и во время лечения, а также корректировать дозу, особенно в первые недели терапии ингибитором АПФ. Особенно тщательный контроль необходим пациентам с:

• сердечной недостаточностью;
• вазоренальной патологией, включая пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии. У этой группы пациентов даже незначительное повышение уровня креатинина в сыворотке крови может свидетельствовать об одностороннем ухудшении функции почек;
• снижением функции почек;
• трансплантированной почкой.

Мониторинг электролитного баланса.

Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Более частый контроль уровня калия в сыворотке необходим пациентам со сниженной функцией почек.

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдалась гиперкалиемия. К группе риска по развитию гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, пациенты в возрасте старше 70 лет, пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, пациенты, принимающие калийсодержащие соли, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Если совместное применение вышеуказанных препаратов считается целесообразным, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контроль электролитного баланса. Гипонатриемия. У некоторых пациентов, получавших рамиприл, наблюдался синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона с последующим развитием гипонатриемии. Рекомендуется регулярно контролировать сывороточные уровни натрия у пожилых пациентов и у других пациентов, имеющих риск развития гипонатриемии.

Нейтропения/агранулоцитоз. Редко наблюдались случаи нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии. Также сообщалось о подавлении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль рекомендуется проводить в начале лечения и у пациентов с нарушением функции почек, сопутствующим коллагенозом (например, системной красной волчанкой или склеродермией) или теми, кто принимает другие лекарственные средства, способные вызывать изменения картины крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Гематологический мониторинг.

Рекомендуется осуществлять мониторинг количества лейкоцитов с целью своевременного выявления возможной лейкопении. Более частый контроль рекомендуется на начальном этапе лечения пациентов со сниженной функцией почек, с сопутствующим коллагеновым заболеванием (например, красная волчанка или склеродермия) или тех, кто лечился другими препаратами, способными вызывать изменения картины крови. Редко наблюдались случаи нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии. Также сообщалось о подавлении функции костного мозга.

Этнические различия. Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Как и при применении других ингибиторов АПФ, гипотензивное действие рамиприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина.

Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о развитии кашля. Характерным является то, что кашель непродуктивный, длительный и исчезает после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует учитывать возможность его возникновения в результате применения ингибиторов АПФ.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность.

Применение препарата противопоказано беременным женщинам или женщинам, планирующим беременность. Если беременность наступила во время терапии, прием препарата следует немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению при беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Грудное вскармливание.

В связи с отсутствием данных о применении рамиприла в период грудного вскармливания не рекомендуется назначать этот препарат кормящим женщинам; предпочтительно использовать другие лекарственные средства, применение которых в период лактации является более безопасным, особенно при грудном вскармливании новорожденных или недоношенных младенцев.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Некоторые побочные эффекты (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и снижать скорость его реакции, что представляет опасность в ситуациях, когда эти качества имеют особое значение (например, при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами).

Как правило, это возможно в начале лечения или при переходе с терапии другими препаратами на лечение данным препаратом. После приема первой дозы или последующего увеличения дозы не рекомендуется управлять транспортным средством или работать с другими механизмами в течение нескольких часов.

Способ применения и дозы.

Препарат для перорального применения.

Препарат рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время. Препарат можно принимать до, во время или после еды, поскольку приём пищи не влияет на биодоступность препарата. Капсулы следует глотать целиком, запивая водой. Их нельзя жевать или измельчать.

Взрослые.

Пациенты, принимающие диуретики. В начале лечения препаратом может развиваться артериальная гипотензия, что более вероятно у пациентов, одновременно получающих диуретики. В таких случаях рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку у этих пациентов возможно снижение ОЦК и/или уровня электролитов.

Желательно прекратить применение диуретика за 2–3 дня до начала лечения рамиприлом, если это возможно (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов с артериальной гипертензией, которым нельзя отменить диуретик, лечение препаратом следует начинать с дозы 1,25 мг (применять в соответствующем дозировании). Необходимо тщательно контролировать функцию почек и уровень калия в крови. Последующую дозировку препарата следует корректировать в зависимости от целевого уровня артериального давления.

Артериальная гипертензия.

Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от особенностей состояния пациента (см. раздел «Особенности применения») и результатов контрольных измерений артериального давления. Рамиприл можно применять в виде монотерапии или в комбинации с другими классами антигипертензивных лекарственных средств.

Начальная доза. Лечение препаратом следует начинать постепенно, начиная с рекомендованной начальной дозы 2,5 мг в сутки.

У пациентов со значительной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы после приёма начальной дозы может возникнуть значительное снижение артериального давления. Для таких пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 1,25 мг (применять в соответствующем дозировании), и их лечение следует начинать под медицинским наблюдением (см. раздел «Особенности применения»).

Титрование дозы и поддерживающая доза. Дозу можно удваивать каждые 2–4 недели до достижения целевого уровня артериального давления; максимальная доза рамиприла составляет 10 мг в сутки. Как правило, препарат следует принимать 1 раз в сутки.

(См. также приведённую выше информацию о дозировке препарата для пациентов, получающих диуретики.)

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний.

Начальная доза. Рекомендуемая начальная доза рамиприла составляет 2,5 мг 1 раз в сутки.

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата дозу следует постепенно увеличивать. Рекомендуется удвоить дозу через 1–2 недели лечения, а затем — ещё через 2–3 недели — увеличить её до целевой поддерживающей дозы 10 мг 1 раз в сутки.

(См. также приведённую выше информацию о дозировке препарата для пациентов, получающих диуретики.)

Лечение заболеваний почек

Для пациентов с сахарным диабетом и микроальбуминурией.

Начальная доза. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 1,25 мг 1 раз в сутки (применять в соответствующем дозировании).

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата при дальнейшем лечении дозу следует увеличивать. Через 2 недели лечения разовую суточную дозу рекомендуется удвоить до 2,5 мг, а затем до 5 мг ещё через 2 недели лечения.

(См. также приведённую выше информацию о дозировке препарата для пациентов, получающих диуретики.)

У пациентов с сахарным диабетом и не менее чем одним фактором сердечно-сосудистого риска.

Начальная доза. Рекомендуемая начальная доза рамиприла составляет 2,5 мг 1 раз в сутки.

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата при дальнейшем лечении дозу следует увеличивать. Через 1–2 недели лечения суточную дозу препарата рекомендуется удвоить до 5 мг, а затем до 10 мг ещё через 2–3 недели лечения. Целевая суточная доза составляет 10 мг.

(См. также приведённую выше информацию о дозировке препарата для пациентов, получающих диуретики.)

Для пациентов с недиабетической нефропатией, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии ≥ 3 г/сутки.

Начальная доза. Рекомендуемая начальная доза рамиприла составляет 1,25 мг 1 раз в сутки (применять в соответствующем дозировании).

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости пациента препаратом при дальнейшем лечении дозу следует увеличивать. Через 2 недели лечения разовую суточную дозу рекомендуется удвоить до 2,5 мг, а затем до 5 мг ещё через 2 недели лечения.

Сердечная недостаточность с клиническими проявлениями.

Начальная доза. Для пациентов, состояние которых стабилизировалось после лечения диуретиками, рекомендуемая начальная доза препарата составляет 1,25 мг в сутки (применять в соответствующем дозировании).

Титрование дозы и поддерживающая доза. Дозу рамиприла следует титровать путём её удвоения каждые 1–2 недели до достижения максимальной суточной дозы 10 мг. Желательно разделить дозу на 2 приёма.

(См. также приведённую выше информацию о дозировке препарата для пациентов, получающих диуретики.)

Вторичная профилактика после перенесённого острого инфаркта миокарда при наличии сердечной недостаточности.

Начальная доза. Через 48 часов после возникновения инфаркта миокарда пациентам, состояние которых клинически и гемодинамически стабильно, следует назначать начальную дозу 2,5 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. Если начальная доза 2,5 мг переносится плохо, следует применять дозу 1,25 мг (применять в соответствующем дозировании) 2 раза в сутки в течение 2 дней с последующим повышением до 2,5 мг и 5 мг 2 раза в сутки. Если дозу не удаётся повысить до 2,5 мг 2 раза в сутки, лечение следует отменить.

(См. также приведённую выше информацию о дозировке препарата для пациентов, получающих диуретики.)

Титрование дозы и поддерживающая доза. В дальнейшем суточную дозу следует повышать путём её удвоения с интервалом 1–3 дня до достижения целевой поддерживающей дозы 5 мг 2 раза в сутки.

По возможности поддерживающую суточную дозу следует разделить на 2 приёма.

Если дозу не удаётся повысить до 2,5 мг 2 раза в сутки, лечение следует отменить. Опыт лечения пациентов с тяжёлой (IV ФК по классификации NYHA) сердечной недостаточностью сразу после инфаркта миокарда пока недостаточен. Если всё же принято решение о лечении таких пациентов этим препаратом, рекомендуется начинать терапию с дозы 1,25 мг (применять в соответствующем дозировании) 1 раз в сутки, а любое её увеличение проводить с особой осторожностью.

Особые категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. Суточная доза для пациентов с нарушением функции почек зависит от показателя клиренса креатинина:

• если клиренс креатинина составляет ≥ 60 мл/мин, необходимости в коррекции начальной дозы (2,5 мг в сутки) нет, а максимальная суточная доза составляет 10 мг;
• если клиренс креатинина составляет 30–60 мл/мин, необходимости в коррекции начальной дозы (2,5 мг в сутки) нет, а максимальная суточная доза составляет 5 мг;
• если клиренс креатинина составляет 10–30 мл/мин, начальная суточная доза составляет 1,25 мг в сутки (применять в соответствующем дозировании), а максимальная суточная доза — 5 мг;
• пациенты с артериальной гипертензией, находящиеся на гемодиализе: при гемодиализе рамиприл выводится в незначительной степени; начальная доза составляет 1,25 мг (применять в соответствующем дозировании), а максимальная суточная доза — 5 мг; препарат следует принимать через несколько часов после проведения сеанса гемодиализа.

Пациенты с нарушением функции печени. Лечение рамиприлом пациентов с нарушениями функции печени следует начинать под тщательным медицинским наблюдением, а максимальная суточная доза в таких случаях должна составлять 2,5 мг.

Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, а дальнейшее титрование дозы следует проводить более постепенно в связи с повышенной вероятностью возникновения нежелательных эффектов, особенно у очень пожилых и ослабленных пациентов. В таких случаях следует назначать более низкую начальную дозу — 1,25 мг рамиприла (применять в соответствующем дозировании).

Дети.

Препарат не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку данных о его эффективности и безопасности у таких пациентов недостаточно.

Передозировка.

Симптомы. Передозировка может вызывать чрезмерное расширение периферических сосудов (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардию, нарушение баланса электролитов и почечную недостаточность.

Лечение. За состоянием пациента следует тщательно наблюдать и проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. К предлагаемым лечебным мерам относятся первичная детоксикация (промывание желудка, введение адсорбентов), а также меры, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, в том числе введение агонистов альфа-1-адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится из системного кровотока путём гемодиализа.

Побочные реакции.

Поскольку рамиприл является антигипертензивным средством, многие его побочные эффекты являются вторичными по отношению к его способности снижать артериальное давление, в результате чего возникает адренергическая компенсаторная регуляция или гипоперфузия органов. Множество других эффектов (например, влияние на электролитный баланс, определённые анафилактоидные реакции или воспалительные реакции слизистых оболочек) обусловлены ингибированием АПФ или другими фармакологическими эффектами препаратов этого класса. К серьёзным побочным реакциям относятся ангионевротический отёк, постоянный кашель, гиперкалиемия, нарушения функции печени или почек, панкреатит, тяжёлые реакции со стороны кожи, нейтропения/агранулоцитоз.

Со стороны сердца: ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда; тахикардия; аритмия; ощущение сердцебиения; периферические отёки.

Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия; снижение количества лейкоцитов (включая нейтропению или агранулоцитоз), снижение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, снижение количества тромбоцитов; недостаточность костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия.

Гематологические реакции на действие ингибиторов АПФ возникают чаще у пациентов со сниженной функцией почек, у пациентов с сопутствующими коллагеновыми заболеваниями (например, системная красная волчанка или склеродермия) или у пациентов, получающих другие препараты, способные вызывать изменения состава крови.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение; вертиго, парестезия, агевзия, дисгевзия; тремор, нарушение равновесия; церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и транзиторную ишемическую атаку; нарушения психомоторных функций; ощущение жжения; паросмия.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения, включая нечёткость зрения; конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и лабиринта: нарушение слуха, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка; бронхоспазм, включая обострение астмы; заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: воспалительные явления в желудочно-кишечном тракте, нарушения пищеварения, дискомфорт в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; панкреатит (в отдельных случаях сообщалось о летальных исходах при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отёк тонкой кишки, боль в верхней части живота, включая гастрит, запор, сухость во рту; глоссит; афтозный стоматит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность; увеличение диуреза, ухудшение течения фоновой протеинурии, повышение уровня мочевины в крови; повышение уровня креатинина в крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: высыпания, в частности макулопапулёзные; ангионевротический отёк; нарушение проходимости дыхательных путей вследствие ангионевротического отёка, которое может привести к летальному исходу; зуд, гипергидроз; экссудативный дерматит, крапивница, онихолиз; реакция фоточувствительности; токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, псориатический дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: мышечные спазмы, миалгия; артралгия.

Эндокринные расстройства: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ).

Метаболические и пищевые расстройства: повышение уровня калия в крови; анорексия, снижение аппетита; снижение уровня натрия в крови.

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия, ортостатическое снижение артериального давления, синкопе; ощущение приливов; стеноз сосудов, гипоперфузия, васкулит; феномен Рейно.

Нарушения общего состояния: боль в груди, утомляемость; лихорадка; астения.

Со стороны иммунной системы: анафилактические и анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеарных антител.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгатов билирубина; холестатическая желтуха, повреждение печеночных клеток; острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях — с летальным исходом).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: транзиторная эректильная импотенция, снижение либидо; гинекомастия.

Со стороны психики: снижение настроения, тревожность, нервозность, беспокойство, нарушения сна, включая сонливость; состояние спутанности сознания; нарушения внимания.

Педиатрическая популяция. Характер и степень тяжести нежелательных реакций у детей были схожи с таковыми у взрослых, однако частота возникновения некоторых реакций у детей была выше, чем у взрослых, а именно:

Тахикардия, заложенность носа и ринит: часто (т.е. от ≥ 1/100 до <1/10) у педиатрической популяции и редко (т.е. от ≥ 1/1000 до <1/100) у взрослых пациентов.

Конъюнктивит: часто (т.е. от ≥ 1/100 до <1/10) у педиатрической популяции и редко (т.е. от ≥ 1/10 000 до <1/1000) у взрослых пациентов.

Тремор и крапивница: редко (т.е. от ≥ 1/1000 до <1/100) у педиатрической популяции и очень редко (т.е. от ≥ 1/10 000 до <1/1000) у взрослых пациентов.

Общий профиль безопасности рамиприла у детей и взрослых существенно не отличается.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Упаковка.

Кардиприл 2,5: по 10 капсул в блистере, по 1 или 3 блистера в пачке.

Кардиприл 5 или Кардиприл 10: по 10 капсул в блистере; по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Артура Фармасьютикалз Пвт. Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1505 Портия Роуд, Шри Сити СЭЗ, Сетяведу Мандал, район Читтор – 517 588, штат Андхра Прадеш, Индия.

Заявитель.

Ананта Медикеар Лтд.

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роад, Фулхэм, Лондон, Соединённое Королевство.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

КАРДИПРИЛ 2,5

КАРДИПРИЛ 5

КАРДИПРИЛ 10

(CАRDIPRIL 2,5

CАRDIPRIL 5

CАRDIPRIL 10)

Состав:

действующее вещество: рамиприл;

1 капсула содержит рамиприла 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг;

вспомогательное вещество: крахмал прежелатинизированный.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

Кардиприл 2,5: капсулы твердые желатиновые размером 2, синего/белого цвета, содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета;

Кардиприл 5: капсулы твердые желатиновые размером 4, красно-коричневого/белого цвета, содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета;

Кардиприл 10: капсулы твердые желатиновые размером 4, синего/белого цвета, содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Ингибиторы АПФ комбинированные. Рамиприл.

Код АТХ С09А А05.

Фармакологические свойства.

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, ингибирует фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синонимы: ангиотензинпревращающий фермент (АПФ); кининаза II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II — активное сосудосуживающее вещество (вазоконстриктор), а также блокирует распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводят к расширению кровеносных сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, под действием рамиприлата секреция альдостерона снижается.

Ингибиторы АПФ эффективны даже у пациентов с артериальной гипертензией, у которых концентрация ренина в плазме крови низкая. Средняя реакция на монотерапию ингибитором АПФ у пациентов негроидной расы (обычно в популяции с артериальной гипертензией и низким уровнем ренина) ниже, чем у представителей других рас.

Фармакодинамика.

Приём рамиприла приводит к выраженному снижению периферического сосудистого сопротивления. В целом почечный плазмоток и скорость клубочковой фильтрации существенно не изменяются.

Введение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления в положении лёжа и стоя, без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений.

У большинства пациентов антигипертензивный эффект после однократного перорального приёма проявляется через 1–2 часа. Максимальный эффект однократной дозы, как правило, достигается через 3–6 часов и обычно сохраняется в течение 24 часов.

Максимальный антигипертензивный эффект при длительном лечении рамиприлом в целом наблюдается через 3–4 недели. Установлено, что при длительной терапии он сохраняется в течение 2 лет.

При резкой отмене приёма рамиприла не происходит быстрого и значительного повышения артериального давления.

У пациентов с выраженной недиабетической или диабетической нефропатией рамиприл замедляет прогрессирование почечной недостаточности и наступление терминальной стадии почечной недостаточности, а следовательно, снижает потребность в проведении диализа или трансплантации почки. У пациентов с первыми признаками недиабетической или диабетической нефропатии рамиприл уменьшает экскрецию альбумина.

Проведённые исследования показали, что рамиприл с высокой статистической значимостью снижает частоту развития инфаркта миокарда (на 20 %), инсульта (на 32 %) или сердечно-сосудистой летальности (на 26 %). Кроме того, рамиприл уменьшает общую летальность и возникновение потребности в реваскуляризации, а также замедляет развитие и прогрессирование хронической сердечной недостаточности. Рамиприл снижает риск развития нефропатии как в общей популяции, так и у пациентов с сахарным диабетом. Рамиприл также существенно снижает частоту возникновения микроальбуминурии. Такие эффекты наблюдались у пациентов как с артериальной гипертензией, так и с нормотензией.

Фармакокинетика.

В печени происходит пресистемный метаболизм пролекарства — рамиприла, в результате которого образуется единственный активный метаболит рамиприлат (путём гидролиза, происходящего в основном в печени). Помимо такой активации с образованием рамиприлата, рамиприл подвергается глюкуронидации и превращается в рамиприл дикетопиперазин (эфир). Рамиприлат также глюкуронидируется и превращается в рамиприлат дикетопиперазин (кислоту).

В результате этой активации/метаболизма пролекарства приблизительно 20 % принятого перорально рамиприла является биодоступным. Биодоступность рамиприлата после перорального приёма 2,5 и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45 % по сравнению с его доступностью после внутривенного введения таких же доз.

После перорального приёма 10 мг меченого радиоактивной меткой рамиприла приблизительно 40 % всей метки выводится с калом и около 60 % — с мочой. После перорального введения 5 мг рамиприла пациентам с дренажем желчных протоков с мочой и желчью экскретировалось приблизительно одинаковое количество рамиприла и его метаболитов в первые 24 часа.

Приблизительно 80–90 % метаболитов в моче и желчи приходится на рамиприлат или метаболиты рамиприлата. Рамиприл глюкуронид и рамиприл дикетопиперазин составляют приблизительно 10–20 % от общей доли, а неметаболизированный рамиприл — около 2 %.

В исследованиях на животных установлено, что рамиприл экскретируется с молоком.

Рамиприл быстро абсорбируется после перорального приёма. По данным измерения количества радиоактивной метки в моче, отражающей лишь один из путей элиминации, абсорбция рамиприла составляет не менее 56 %. Приём рамиприла вместе с пищей не оказывал существенного влияния на абсорбцию.

Пиковая концентрация рамиприла в плазме достигается через 1 час после перорального приёма. Период полувыведения рамиприла составляет приблизительно 1 час. Пиковая концентрация рамиприлата в плазме крови наблюдается между 2 и 4 часами после перорального приёма рамиприла.

Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови происходит в несколько фаз. Период полураспределения и элиминации начальной фазы составляет приблизительно 3 часа. Затем наступает переходная фаза (с периодом полураспределения около 15 часов), а затем — конечная фаза, во время которой плазменные концентрации рамиприлата очень низкие, с периодом полувыведения около 4–5 дней.

Наличие конечной фазы обусловлено медленной диссоциацией рамиприлата из тесного, но насыщенного связывания с АПФ.

Несмотря на длительный конечный период выведения, после однократного приёма рамиприла в дозе 2,5 мг и выше стационарное состояние — когда плазменные концентрации рамиприлата остаются постоянными — достигается уже приблизительно через 4 дня. После приёма многократных доз «эффективный» период полувыведения, в зависимости от дозы, составляет 13–17 часов.

Исследования in vitro показали, что константа ингибирования рамиприлата составляет 7 ммоль/л, а время полудиссоциации рамиприлата с АПФ — 10,7 часа, что свидетельствует о его высокой активности.

Связывание рамиприла и рамиприлата с белками плазмы крови составляет около 73 % и 56 % соответственно.

У здоровых лиц в возрасте от 65 до 76 лет кинетика рамиприла и рамиприлата подобна кинетике у молодых здоровых лиц.

При нарушении функции почек выведение рамиприлата почками уменьшается, почечный клиренс рамиприлата снижается пропорционально клиренсу креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые снижаются значительно медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

При введении высоких доз (10 мг) при нарушении функции печени превращение рамиприла в рамиприлат происходит позже, плазменные концентрации рамиприла повышаются, а выведение рамиприлата замедляется.

Так же, как и у здоровых лиц и пациентов с гипертензией, после перорального приёма 5 мг рамиприла 1 раз в сутки в течение 2 недель у пациентов с хронической сердечной недостаточностью значительной кумуляции рамиприла и рамиприлата не наблюдалось.

Клинические характеристики.

Показания.

• Лечение артериальной гипертензии.
• Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с:
  • выраженным атеротромботическим сердечно-сосудистым заболеванием (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболеваний периферических сосудов);
  • сахарным диабетом, имеющих по крайней мере один фактор сердечно-сосудистого риска.
• Лечение заболеваний почек:
  • начальная клубочковая диабетическая нефропатия, подтвержденная наличием микроальбуминурии;
  • выраженная клубочковая диабетическая нефропатия, подтвержденная наличием макропротеинурии, у пациентов, имеющих по крайней мере один фактор сердечно-сосудистого риска;
  • выраженная клубочковая недиабетическая нефропатия, подтвержденная наличием макропротеинурии ≥ 3 г в сутки.
• Лечение сердечной недостаточности, сопровождающейся клиническими проявлениями.
• Вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда: снижение смертности в острой стадии инфаркта миокарда у пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности при условии начала лечения более чем через 48 часов после возникновения острого инфаркта миокарда.

Противопоказания.

Препарат не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов, входящих в состав препарата, или к другим ингибиторам АПФ (ангиотензинпревращающего фермента) (см. раздел «Состав»); ангионевротический отек в анамнезе (наследственный, идиопатический или ранее перенесенный на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II); значительный стеноз почечной артерии (двусторонний стеноз или стеноз артерии единственной почки); гипотензивные или гемодинамически нестабильные состояния, системная красная волчанка, склеродермия (повышенный риск развития нейтропении или агранулоцитоза); угнетение кроветворения в костном мозге; гиперкалиемия, трансплантация почки, почечная недостаточность, гипонатриемия (риск дегидратации, артериальной гипотензии, почечной недостаточности), печеночная недостаточность, первичный гиперальдостеронизм.

Беременным или женщинам, планирующим беременность (см. раздел «Применение в период беременности и лактации»).

Не следует применять совместно с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин).

Следует избегать применения рамиприла или других ингибиторов АПФ в комбинации с методами экстракорпоральной терапии, которые могут привести к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, поскольку при этом существует риск развития тяжелой анафилактоидной реакции, которая в отдельных случаях может привести к тяжелому анафилактическому шоку. Таким образом, при приеме рамиприла нельзя проводить процедуру диализа или гемофильтрации с использованием полиакрилонитриловых, натрия-2-метилсульфонатных мембран с высокой ультрафильтрационной активностью (например, «AN 69») и процедуру афереза ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) с использованием декстрана сульфата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказанные комбинации.

Методы экстракорпоральной терапии, при которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока (например, мембраны из полиакрилонитрила) и аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата — в связи с повышенным риском развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другой диализной мембраны или применения другого класса антигипертензивных средств.

Комбинированное применение рамиприла с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек и не рекомендуется другим категориям пациентов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Комбинации, требующие предосторожностей.

Не рекомендуемые комбинации.

Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин): возможно повышение концентрации калия в сыворотке крови. При одновременном лечении рамиприлом с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном) или солями калия необходим тщательный мониторинг концентрации калия в сыворотке крови.

Применять с осторожностью.

Антигипертензивные лекарственные средства (например, диуретики) и другие препараты, способные снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): возможно усиление гипотензивного эффекта рамиприла. Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию натрия в сыворотке крови у пациентов, получающих одновременное лечение диуретиками (см. раздел «Особенности применения» в отношении диуретиков).

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин). Могут ослаблять эффект снижения артериального давления. Рекомендуется особенно тщательно контролировать артериальное давление.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие лекарственные средства, которые могут вызывать изменения в гемограмме, могут повышать вероятность развития гематологических реакций при одновременном применении с рамиприлом.

Соли лития. Экскреция лития под действием ингибиторов АПФ может уменьшаться. Такое уменьшение может привести к повышению концентрации лития в сыворотке крови и увеличению токсичности лития. В связи с этим необходимо тщательно контролировать концентрацию лития.

Противодиабетические средства (например, инсулин и производные сульфонилмочевины).

Ингибиторы АПФ могут усиливать эффект инсулина. В отдельных случаях это может привести к развитию гипогликемической реакции у пациентов, одновременно принимающих противодиабетические средства. В начале лечения рекомендуется особенно тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.

Пища.

Пища существенно не влияет на абсорбцию рамиприла.

Принять во внимание.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), например, индометацин и ацетилсалициловая кислота. Возможное ослабление эффекта снижения артериального давления под действием рамиприла. Кроме того, одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС может привести к увеличению риска ухудшения функции почек и повышения уровня калия в сыворотке крови.

Гепарин. Возможное повышение концентрации калия в сыворотке крови.

Алкоголь. Усиливается вазодилатация. Рамиприл может усиливать действие алкоголя.

Соль. Повышенное потребление соли может ослаблять антигипертензивное действие Кардиприла.

Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ увеличиваются вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на укус насекомых. Считается, что такой эффект может наблюдаться и в отношении других аллергенов.

Особенности применения.

Рамиприл следует применять под постоянным наблюдением врача.

Особые категории пациентов.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с помощью лекарственных средств, содержащих алискирен.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы путем комбинированного применения рамиприла и алискирена не рекомендуется, поскольку при этом существует повышенный риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек.

Комбинированное применение рамиприла и алискирена противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, отмечались случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели или глотки. При угрожающем жизни ангионевротическом отеке требуется неотложная терапия, включающая немедленное введение эпинефрина (подкожно или медленно внутривенно), одновременно следует проводить контроль ЭКГ и артериального давления. При развитии ангионевротического отека прием рамиприла следует прекратить. Необходимо немедленно начать неотложную терапию. Рекомендуется госпитализация, наблюдение за пациентом в течение минимум 12–24 часов, и выписывать его можно только после полного исчезновения симптомов.

Анафилактические реакции во время десенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены. Перед проведением десенсибилизации следует временно прекратить прием рамиприла.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, отмечались случаи ангионевротического отека кишечника. Эти пациенты жаловались на боль в животе (с или без тошноты или рвоты); в некоторых случаях также развивался ангионевротический отек лица. Симптомы ангионевротического отека кишечника исчезали после прекращения приема ингибитора АПФ.

Недостаточно данных о соответствующем терапевтическом опыте применения препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина ниже 20 мл/мин на 1,73 м² площади поверхности тела).

Пациенты с повышенной активностью ренин-ангиотензиновой системы.

При лечении пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензиновой системы следует соблюдать особую осторожность. Эти пациенты подвержены риску внезапного и значительного снижения артериального давления и ухудшения функции почек в результате ингибирования АПФ, особенно при первом применении ингибитора АПФ или сопутствующего диуретика, либо при увеличении дозы. В начале приема препарата или при повышении дозы необходимо тщательно контролировать артериальное давление на предмет возможности его резкого снижения.

Повышенную активность ренин-ангиотензиновой системы, требующую медицинского наблюдения, включая постоянный контроль артериального давления, можно ожидать, в частности:

• у пациентов с тяжелой, и особенно злокачественной гипертензией. На начальном этапе лечения требуется особое медицинское наблюдение;
• у пациентов с сердечной недостаточностью, особенно с тяжелой или той, которая ранее лечилась другими препаратами, способными снижать артериальное давление. При тяжелой сердечной недостаточности на начальном этапе лечения требуется особое медицинское наблюдение;
• у пациентов с гемодинамически значимыми нарушениями притока или оттока крови от левого желудочка (например, при стенозе аорты, стенозе митрального клапана или гипертрофической кардиомиопатии). На начальном этапе лечения требуется особое медицинское наблюдение;
• у пациентов с гемодинамически значимым стенозом почечной артерии. На начальном этапе лечения требуется тщательное медицинское наблюдение. Может возникнуть необходимость прекратить прием диуретиков;
• у пациентов, ранее принимавших диуретики. Если прекращение приема или снижение дозы диуретика невозможно, на начальном этапе лечения требуется особое медицинское наблюдение;
• у пациентов, у которых имеется или может развиться дефицит жидкости или соли (в результате недостаточного потребления жидкости или соли, например, при диарее, рвоте или чрезмерном потоотделении, в случаях, когда компенсация дефицита жидкости и соли является недостаточной);
• у пациентов, которым проводятся обширные хирургические вмешательства, или во время анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию.

В целом рекомендуется коррекция состояний дегидратации, гиповолемии или дефицита соли до начала лечения (однако для пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие меры следует тщательно оценивать с точки зрения риска объемной перегрузки). При клинически значимых состояниях лечение можно начинать или продолжать только при одновременном применении соответствующих мер по профилактике чрезмерного снижения артериального давления и ухудшения функции почек.

Пациенты с заболеваниями печени.

У пациентов с нарушением функции печени ответ на лечение может быть либо усиленным, либо ослабленным. Кроме того, у пациентов с тяжелым циррозом печени с отеками и/или асцитом активность ренин-ангиотензиновой системы может быть значительно повышена; поэтому при лечении этих пациентов необходимо соблюдать особую осторожность.

Пациенты со значительным снижением артериального давления подвержены особому риску. Пациентам, у которых значительное снижение артериального давления представляет особый риск (например, пациенты с гемодинамически значимым стенозом коронарных артерий или сосудов, кровоснабжающих мозг), на начальном этапе лечения требуется особое медицинское наблюдение.

Пожилые лица.

У пожилых пациентов реакция на ингибиторы АПФ может быть более выраженной. В начале лечения рекомендуется оценка функции почек.

Хирургическое вмешательство. Если возможно, лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства.

Мониторинг функции почек.

Рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек до и во время лечения, а также корректировать дозу, особенно в первые недели лечения ингибитором АПФ. Особенно тщательный контроль необходим пациентам с:

• сердечной недостаточностью;
• вазоренальной патологией, включая пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии. У последней группы даже незначительное повышение уровня креатинина в сыворотке крови может свидетельствовать об одностороннем ухудшении функции почек;
• снижением функции почек;
• трансплантированной почкой.

Мониторинг электролитного баланса.

Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Более частый контроль уровня калия в сыворотке необходим пациентам со сниженной функцией почек.

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдалось развитие гиперкалиемии. К группе риска по развитию гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, пациенты в возрасте старше 70 лет, пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, пациенты, принимающие соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Если комбинированное применение вышеуказанных препаратов считается целесообразным, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контроль электролитного баланса. Гипонатриемия. У некоторых пациентов, получавших рамиприл, наблюдался синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона с последующим развитием гипонатриемии. Рекомендуется регулярно контролировать сывороточные уровни натрия у пожилых пациентов и у других пациентов, имеющих риск развития гипонатриемии.

Нейтропения/агранулоцитоз. Редко наблюдались случаи нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии. Также сообщалось о подавлении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения и у пациентов с нарушением функции почек, сопутствующим коллагенозом (например, системной красной волчанкой или склеродермией) или теми, кто принимает другие лекарственные средства, способные вызвать изменения картины крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Гематологический мониторинг.

Рекомендуется осуществлять мониторинг количества лейкоцитов с целью своевременного выявления возможной лейкопении. Более частый контроль рекомендуется на начальном этапе лечения пациентов со сниженной функцией почек, с сопутствующим коллагеновым заболеванием (например, красная волчанка или склеродермия) или тех, кто получает другие препараты, способные вызвать изменения картины крови. Редко наблюдались случаи нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии. Также сообщалось о подавлении функции костного мозга.

Этнические различия. Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и при применении других ингибиторов АПФ, гипотензивное действие рамиприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией чаще встречается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина.

Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о развитии кашля. Характерным является то, что кашель непродуктивный, длительный и исчезает после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует учитывать возможность его возникновения в результате применения ингибиторов АПФ.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Препарат противопоказан к применению беременным или женщинам, которые планируют беременность. Если беременность наступила во время терапии, прием препарата следует немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению при беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью.

В связи с отсутствием информации о применении рамиприла в период кормления грудью не рекомендуется назначать этот препарат женщинам, кормящим грудью, и предпочтительно использовать другие лекарственные средства, применение которых в период лактации является более безопасным, особенно при грудном вскармливании новорожденных или недоношенных младенцев.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Некоторые побочные эффекты (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и снижать скорость его реакции, что является рискованным в ситуациях, когда эти качества имеют особое значение (например, при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами).

Как правило, это возможно в начале лечения или при переходе с терапии другими препаратами на лечение данным препаратом. После приема первой дозы или последующего повышения дозы в течение нескольких часов не рекомендуется управлять транспортным средством или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат для перорального применения.

Препарат рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время. Препарат можно принимать до, во время или после еды, поскольку приём пищи не влияет на биодоступность препарата. Капсулы следует глотать целиком, запивая водой. Их нельзя жевать или измельчать.

Взрослые.

Пациенты, принимающие диуретики. В начале лечения препаратом может развиваться артериальная гипотензия, что более вероятно у пациентов, одновременно получающих диуретики. В таких случаях рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку у этих пациентов возможно снижение ОЦК и/или количества электролитов.

Желательно прекратить применение диуретика за 2–3 дня до начала лечения рамиприлом, если это возможно (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов с артериальной гипертензией, которым нельзя отменить диуретик, лечение препаратом следует начинать с дозы 1,25 мг (применять в соответствующем дозировании). Необходимо тщательно контролировать функцию почек и уровень калия в крови. Последующую дозировку препарата следует корректировать в зависимости от целевого уровня артериального давления.

Артериальная гипертензия.

Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от особенностей состояния пациента (см. раздел «Особенности применения») и результатов контрольных измерений артериального давления. Рамиприл можно применять в виде монотерапии или в комбинации с другими классами антигипертензивных лекарственных средств.

Начальная доза. Лечение препаратом следует начинать постепенно, начиная с рекомендованной начальной дозы 2,5 мг в сутки.

У пациентов со значительной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы после приёма начальной дозы может возникать значительное снижение артериального давления. Для таких пациентов рекомендованная начальная доза составляет 1,25 мг (применять в соответствующем дозировании), а их лечение следует начинать под медицинским наблюдением (см. раздел «Особенности применения»).

Титрование дозы и поддерживающая доза. Дозу можно удваивать каждые 2–4 недели до достижения целевого уровня артериального давления; максимальная доза рамиприла составляет 10 мг в сутки. Как правило, препарат следует принимать 1 раз в сутки.

(См. также приведённую выше информацию относительно дозировки препарата для пациентов, получающих диуретики.)

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний.

Начальная доза. Рекомендованная начальная доза рамиприла составляет 2,5 мг 1 раз в сутки.

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата дозу следует постепенно увеличивать. Рекомендуется удвоить дозу через 1–2 недели лечения, а затем — ещё через 2–3 недели — увеличить её до целевой поддерживающей дозы 10 мг 1 раз в сутки.

(См. также приведённую выше информацию относительно дозировки препарата для пациентов, получающих диуретики.)

Лечение заболеваний почек

Для пациентов с сахарным диабетом и микроальбуминурией.

Начальная доза. Рекомендованная начальная доза препарата составляет 1,25 мг 1 раз в сутки (применять в соответствующем дозировании).

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата при дальнейшем лечении дозу следует увеличивать. Через 2 недели лечения разовую суточную дозу рекомендуется удвоить до 2,5 мг, а затем до 5 мг ещё через 2 недели лечения.

(См. также приведённую выше информацию относительно дозировки препарата для пациентов, получающих диуретики.)

У пациентов с сахарным диабетом и по крайней мере одним фактором сердечно-сосудистого риска.

Начальная доза. Рекомендованная начальная доза рамиприла составляет 2,5 мг 1 раз в сутки.

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата при дальнейшем лечении дозу следует увеличивать. Через 1–2 недели лечения суточную дозу препарата рекомендуется удвоить до 5 мг, а затем до 10 мг ещё через 2–3 недели лечения. Целевая суточная доза составляет 10 мг.

(См. также приведённую выше информацию относительно дозировки препарата для пациентов, получающих диуретики.)

Для пациентов с недиабетической нефропатией, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии ≥ 3 г/сутки.

Начальная доза. Рекомендованная начальная доза рамиприла составляет 1,25 мг 1 раз в сутки (применять в соответствующем дозировании).

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости пациентом препарата при дальнейшем лечении дозу следует увеличивать. Через 2 недели лечения разовую суточную дозу рекомендуется удвоить до 2,5 мг, а затем до 5 мг ещё через 2 недели лечения.

Сердечная недостаточность с клиническими проявлениями.

Начальная доза. Для пациентов, состояние которых стабилизировалось после лечения диуретиками, рекомендованная начальная доза препарата составляет 1,25 мг в сутки (применять в соответствующем дозировании).

Титрование дозы и поддерживающая доза. Дозу рамиприла следует титровать путём её удвоения каждые 1–2 недели до достижения максимальной суточной дозы 10 мг. Желательно разделить дозу на 2 приёма.

(См. также приведённую выше информацию относительно дозировки препарата для пациентов, получающих диуретики.)

Вторичная профилактика после перенесённого острого инфаркта миокарда при наличии сердечной недостаточности.

Начальная доза. Через 48 часов после возникновения инфаркта миокарда пациентам, состояние которых клинически и гемодинамически стабильно, следует назначать начальную дозу 2,5 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. Если начальная доза 2,5 мг переносится плохо, следует применять дозу 1,25 мг (применять в соответствующем дозировании) 2 раза в сутки в течение 2 дней с последующим повышением до 2,5 мг и 5 мг 2 раза в сутки. Если дозу нельзя повысить до 2,5 мг 2 раза в сутки, лечение следует отменить.

(См. также приведённую выше информацию относительно дозировки препарата для пациентов, получающих диуретики.)

Титрование дозы и поддерживающая доза. В дальнейшем суточную дозу следует повышать путём её удвоения с интервалом 1–3 дня до достижения целевой поддерживающей дозы 5 мг 2 раза в сутки.

По возможности поддерживающую суточную дозу следует разделить на 2 приёма.

Если дозу нельзя повысить до 2,5 мг 2 раза в сутки, лечение следует отменить. Опыт лечения пациентов с тяжёлой (IV ФК по классификации NYHA) сердечной недостаточностью сразу после инфаркта миокарда пока недостаточен. Если всё же принято решение о лечении таких пациентов этим препаратом, рекомендуется начинать терапию с дозы 1,25 мг (применять в соответствующем дозировании) 1 раз в сутки, а любое её увеличение проводить с особой осторожностью.

Особые категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. Суточная доза для пациентов с нарушением функции почек зависит от показателя клиренса креатинина:

• если клиренс креатинина составляет ≥ 60 мл/мин, необходимости в коррекции начальной дозы (2,5 мг в сутки) нет, а максимальная суточная доза составляет 10 мг;
• если клиренс креатинина составляет 30–60 мл/мин, необходимости в коррекции начальной дозы (2,5 мг в сутки) нет, а максимальная суточная доза составляет 5 мг;
• если клиренс креатинина составляет 10–30 мл/мин, начальная суточная доза составляет 1,25 мг в сутки (применять в соответствующем дозировании), а максимальная суточная доза — 5 мг;
• пациенты с артериальной гипертензией, находящиеся на гемодиализе: при гемодиализе рамиприл выводится в незначительной степени; начальная доза составляет 1,25 мг (применять в соответствующем дозировании), а максимальная суточная доза — 5 мг; препарат следует принимать через несколько часов после проведения сеанса гемодиализа.

Пациенты с нарушением функции печени. Лечение рамиприлом пациентов с нарушениями функции печени следует начинать под тщательным медицинским наблюдением, а максимальная суточная доза в таких случаях должна составлять 2,5 мг.

Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, а дальнейшее титрование дозы следует проводить более постепенно в связи с повышенной вероятностью возникновения нежелательных эффектов, особенно у очень пожилых и ослабленных пациентов. В таких случаях следует назначать более низкую начальную дозу — 1,25 мг рамиприла (применять в соответствующем дозировании).

Дети.

Препарат не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку данные об эффективности и безопасности этого препарата для таких пациентов недостаточны.

Передозировка.

Симптомы. Передозировка может вызывать чрезмерное расширение периферических сосудов (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардию, нарушение баланса электролитов и почечную недостаточность.

Лечение. За состоянием пациента следует тщательно наблюдать и проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. К предлагаемым лечебным мероприятиям относятся первичная детоксикация (пробуждение желудка, введение адсорбентов), а также мероприятия, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, в том числе введение агонистов альфа-1-адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится из системного кровотока путём гемодиализа.

Побочные реакции.

Поскольку рамиприл является антигипертензивным средством, многие его побочные эффекты являются вторичными по отношению к его способности снижать артериальное давление, в результате чего возникает адренергическая компенсаторная регуляция или гипоперфузия органов. Множество других эффектов (например, влияние на электролитный баланс, определённые анафилактоидные реакции или воспалительные реакции слизистых оболочек) обусловлены ингибированием АПФ или другими фармакологическими эффектами препаратов этого класса. К серьёзным побочным реакциям относятся ангионевротический отёк, постоянный кашель, гиперкалиемия, нарушения функции печени или почек, панкреатит, тяжёлые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз.

Со стороны сердца: ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда; тахикардия; аритмия; ощущение усиленного сердцебиения; периферические отёки.

Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия; снижение количества лейкоцитов (включая нейтропению или агранулоцитоз), снижение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, снижение количества тромбоцитов; недостаточность костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия.

Гематологические реакции на действие ингибиторов АПФ возникают чаще у пациентов со сниженной функцией почек, у пациентов с сопутствующими коллагеновыми заболеваниями (например, системная красная волчанка или склеродермия) или у пациентов, получающих другие препараты, которые могут вызывать изменения состава крови.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение; вертиго, парестезия, агевзия, дисгевзия; тремор, нарушение равновесия; церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и транзиторную ишемическую атаку; нарушения психомоторных функций; ощущение жжения; паросмия.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения, включая нечёткость зрения; конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и лабиринта: нарушение слуха, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка; бронхоспазм, включая обострение астмы; заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: воспалительные явления в желудочно-кишечном тракте, нарушения пищеварения, дискомфорт в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; панкреатит (в отдельных случаях сообщалось о летальных исходах при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отёк тонкого кишечника, боль в верхней части живота, включая гастрит, запор, сухость во рту; глоссит; афтозный стоматит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность; увеличение диуреза, ухудшение течения фоновой протеинурии, повышение уровня мочевины в крови; повышение уровня креатинина в крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: высыпания, в частности макуло-папулёзные; ангионевротический отёк; нарушение проходимости дыхательных путей вследствие ангионевротического отёка, которое может привести к летальному исходу; зуд, гипергидроз; экссудативный дерматит, крапивница, онихолиз; реакция фоточувствительности; токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, многоформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, псориатический дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энтима, алопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: мышечные спазмы, миалгия; артралгия.

Эндокринные расстройства: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ).

Метаболические и пищевые расстройства: повышение уровня калия в крови; анорексия, снижение аппетита; снижение уровня натрия в крови.

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия, ортостатическое снижение артериального давления, синкопе; ощущение приливов; стеноз сосудов, гипоперфузия, васкулит; феномен Рейно.

Нарушения общего состояния: боль в груди, утомляемость; лихорадка; астения.

Со стороны иммунной системы: анафилактические и анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеарных антител.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгатов билирубина; холестатическая желтуха, повреждение печеночных клеток; острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях — с летальным исходом).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: транзиторная эректильная импотенция, снижение либидо; гинекомастия.

Со стороны психики: снижение настроения, тревожность, нервозность, беспокойство, нарушения сна, включая сонливость; состояние спутанности сознания; нарушения внимания.

Педиатрическая популяция. Характер и степень тяжести нежелательных реакций у детей были схожи с таковыми у взрослых, однако частота возникновения некоторых реакций у детей была выше, чем у взрослых, а именно:

Тахикардия, заложенность носа и ринит: часто (т.е. от ≥ 1/100 до <1/10) у педиатрической популяции и нечасто (т.е. от ≥ 1/1000 до <1/100) у взрослых пациентов.

Конъюнктивит: часто (т.е. от ≥ 1/100 до <1/10) у педиатрической популяции и редко (т.е. от ≥ 1/10 000 до <1/1000) у взрослых пациентов.

Тремор и крапивница: нечасто (т.е. от ≥ 1/1000 до <1/100) у педиатрической популяции и редко (т.е. от ≥ 1/10 000 до <1/1000) у взрослых пациентов.

Общий профиль безопасности рамиприла у детей и взрослых существенно не отличается.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Упаковка.

Кардиприл 2,5: по 10 капсул в блистере, по 1 или 3 блистера в пачке.

Кардиприл 5 или Кардиприл 10: по 10 капсул в блистере; по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Ananta Medicare Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Chak 17 ML, Agro Food Park Road, RIICO Industrial Area, Udaipurwati, Sri Ganganagar-335002 (Rajasthan), Индия.

Заявитель.

Ananta Medicare Ltd.

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, London, Соединённое Королевство.