Каптоприл

УТВЕРЖДЕНО Приказ Министерства охраны здоровья Украины 11.2016 № 1166 Регистрационное удостоверение № UA/4800/01/01 № UA/4800/01/02

№ UA/4800/01/03

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КАПТОПРИЛ (KAPTOPRIL)

Состав:

действующее вещество: каптоприл;

1 таблетка содержит 12,5 мг или 25 мг, или 50 мг каптоприла;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, кислота стеариновая.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 12,5 мг: круглые, слегка двояковыпуклые таблетки белого цвета со скошенными краями;

таблетки по 25 мг: круглые, слегка двояковыпуклые таблетки белого цвета со скошенными краями и с насечкой с одной стороны;

таблетки по 50 мг: круглые, слегка двояковыпуклые таблетки белого цвета со скошенными краями и с насечкой с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), монокомпонентные. Код АТХ С09А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Положительные эффекты ингибиторов АПФ проявляются в основном в результате подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы плазмы. Ренин — это эндогенный фермент, который синтезируют почки и который поступает в общий кровоток, где он превращает ангиотензиноген в ангиотензин-I — относительно неактивный декапептид. Затем ангиотензин-I превращается под действием ангиотензинпревращающего фермента, пептидилдипептидазы, в ангиотензин-II. Ангиотензин-II — это мощный вазоконстриктор, ответственный за сужение артериальных сосудов и повышение артериального давления, а также за стимуляцию надпочечников к продукции альдостерона. Подавление АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина-II в плазме крови, что вызывает уменьшение вазопрессорной активности и снижение продукции альдостерона. Хотя снижение последнего незначительно, может наблюдаться небольшое увеличение концентрации калия в сыворотке крови, параллельно с потерей натрия и жидкости. Устранение отрицательной обратной связи ангиотензина-II с продукцией ренина приводит к увеличению активности ренина в плазме крови.

Другой функцией превращающего фермента является деградация мощного вазодепрессивного кининпептида брадикинина до неактивных метаболитов. Поэтому подавление АПФ приводит к увеличению активности циркулирующей в общем кровотоке и локальной калликреин-кининовой системы, которая участвует в расширении периферических сосудов посредством активации простагландиновой системы; возможно, этот механизм участвует в гипотензивном эффекте ингибиторов АПФ и отвечает за некоторые побочные реакции.

Снижение артериального давления обычно достигается максимум через 60–90 минут после перорального введения индивидуальной дозы каптоприла. Длительность эффекта зависит от дозы. Снижение артериального давления может прогрессировать, и для достижения максимального терапевтического эффекта может потребоваться несколько недель терапии. Эффекты каптоприла и тиазидных диуретиков в отношении снижения артериального давления являются взаимодополняющими.

У пациентов с артериальной гипертензией каптоприл вызывает снижение артериального давления в положении лежа и стоя без стимуляции компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений, без задержки воды и натрия.

В гемодинамических исследованиях каптоприл вызывает заметное снижение сопротивления периферических артерий. Обычно не наблюдалось клинически значимых изменений в плазменном кровотоке в почках или скорости клубочковой фильтрации. У большинства пациентов антигипертензивный эффект начинался примерно через 15–30 минут после перорального введения каптоприла; пик эффекта достигался через 60–90 минут. Максимальное снижение артериального давления определённой дозы каптоприла, как правило, было заметно через 3–4 недели.

При рекомендованной суточной дозе антигипертензивный эффект сохраняется даже при длительном лечении. Временное прекращение приёма каптоприла не вызывает быстрого чрезмерного повышения артериального давления (рецидив симптомов). Лечение гипертензии каптоприлом также приводит к уменьшению гипертрофии левого желудочка.

Гемодинамические исследования у пациентов с сердечной недостаточностью показали, что каптоприл вызывает снижение сопротивления периферической системы и увеличение венозного объёма. В результате этого снижается преднагрузка и постнагрузка сердца (снижение давления наполнения желудочков). Кроме того, во время лечения каптоприлом наблюдалось повышение сердечного выброса, индекса работы сердца и толерантности к физической нагрузке. В крупном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 40 %) после инфаркта миокарда было показано, что каптоприл (начало приёма которого приходилось на 3–16-й день после инфаркта) увеличивал продолжительность жизни и снижал сердечно-сосудистую смертность. Последнее проявлялось в задержке развития симптоматической сердечной недостаточности и снижении необходимости госпитализации из-за сердечной недостаточности по сравнению с приёмом плацебо. Также наблюдалось снижение частоты повторных инфарктов и процедур реваскуляризации сердца и/или необходимости приёма дополнительных лекарственных средств с диуретиками и/или дигиталисом или повышения их дозировки по сравнению с приёмом плацебо.

Ретроспективный анализ показал, что каптоприл снижает рецидивы инфаркта и методы реваскуляризации (ни одно из них не было целевым критерием исследования).

Плацебо-контролируемое исследование у пациентов с инфарктом миокарда показало, что каптоприл (который вводился в течение 24 часов после события и в течение 1 месяца) значительно снизил общую смертность через 5 недель по сравнению с плацебо. Положительный эффект каптоприла на общую смертность сохранялся и через 1 год. Не было выявлено никаких признаков негативного влияния на раннюю смертность в первый день лечения.

Кардиозащитные эффекты каптоприла наблюдаются независимо от возраста или пола пациента, локализации инфаркта и сопутствующих препаратов с доказанной эффективностью в период после инфаркта (тромболитики, бета-блокаторы и ацетилсалициловая кислота).

Диабетическая нефропатия I типа

В плацебо-контролируемом многоцентровом двойном слепом клиническом исследовании с участием инсулинозависимых пациентов с сахарным диабетом (I типа) с протеинурией, с артериальной гипертензией или без неё (допускалось одновременное применение других антигипертензивных препаратов для контроля артериального давления) каптоприл значительно сократил (на 51 %) время до удвоения исходной концентрации креатинина по сравнению с плацебо; частота развития терминальной стадии поражения почек (диализ, трансплантация) или летального исхода также была значительно ниже при приёме каптоприла, чем при приёме плацебо (на 51 %). У пациентов с сахарным диабетом и микроальбуминурией лечение каптоприлом уменьшает выделение альбумина в течение 2 лет.

Влияние лечения каптоприлом на сохранение функции почек является положительным в результате снижения артериального давления.

В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (глобальное исследование конечных точек применения телмисартана отдельно и в сочетании с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (ветераны с нефропатией при сахарном диабете)) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецептора ангиотензина II. Исследование ONTARGET проводили у пациентов с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом II типа, сопровождавшимся признаками поражения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проводили у пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. Эти исследования показали отсутствие значимого влияния на функцию почек и/или сердечно-сосудистые заболевания и смертность, при этом наблюдалось повышение риска развития гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. С учётом схожих фармакодинамических свойств эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией. Исследование ALTITUDE (конечная точка исследования алликсирена у пациентов с сахарным диабетом II типа с сердечно-сосудистыми заболеваниями и заболеваниями почек) проводилось для проверки пользы от добавления алликсирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецептора ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или обоими состояниями. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска побочных реакций. Смертельные случаи вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта были чаще в группе алликсирена, чем в группе плацебо, а о побочных реакциях и серьёзных побочных реакциях (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек) сообщалось чаще в группе алликсирена, чем в группе плацебо.

Фармакокинетика.

Каптоприл — это перорально активный препарат, который не требует биотрансформации для проявления активности. Средняя минимальная абсорбция составляет около 75 %. Пиковые концентрации в плазме достигаются в течение 60–90 минут. Наличие пищи в желудочно-кишечном тракте снижает абсорбцию примерно на 30–40 %. Около 25–30 % препарата, циркулирующего в общем кровотоке, связывается с белками плазмы.

Видимый период полувыведения неизменённого каптоприла из крови составляет около 2 часов. Более 95 % всосавшейся дозы выводится с мочой в течение 24 часов; 40–50 % — в неизменённой форме, остальное — неактивные дисульфидные метаболиты (дисульфид каптоприла и дисульфид цистеина каптоприла). Нарушение функции почек может привести к накоплению препарата. Поэтому пациентам с нарушением функции почек дозу следует уменьшить и/или увеличить интервалы между приёмом дозы (см. раздел «Способ применения»).

Исследования на животных указывают на то, что каптоприл не проникает в значительной степени через гематоэнцефалический барьер.

Период грудного вскармливания. В отчёте о 12 женщинах, принимавших каптоприл перорально по 100 мг 3 раза в сутки, средний пиковый уровень в грудном молоке составлял 4,7 мкг/л и достигался через 3,8 часа после приёма дозы. На основании этих данных максимальная суточная доза, которую могли бы получать новорождённые, составляет менее 0,002 % суточной дозы матери. Каптоприл может быть выведен из общего кровотока с помощью гемодиализа и перитонеального диализа. Клиренс при гемодиализе составляет 4,8 л/ч – 7,2 л/ч в зависимости от используемых фильтров. За 4-часовой сеанс гемодиализа из крови выводится 30–40 % каптоприла, в то время как клиренс метаболитов является несколько менее эффективным.

Дисульфидные метаболиты каптоприла выводятся почками медленнее, чем каптоприл. Поскольку дисульфидные метаболиты в организме снова превращаются в каптоприл, можно ожидать накопления каптоприла у пациентов с почечной недостаточностью. Накопление метаболитов каптоприла у пациентов с почечной недостаточностью вызывает более сильный фармакодинамический эффект и пролонгированное действие. Поэтому у таких пациентов дозы каптоприла следует корректировать в соответствии с фактическим уровнем функции почек.

У пациентов с нарушением функции печени ренин-ангиотензиновая система функционирует нормально. Поскольку каптоприл — это препарат, а не пролекарство, его эффект сопоставим с эффектом, наблюдаемым у пациентов с гипертензией без нарушений функции печени.

У пациентов с сердечной недостаточностью выведение каптоприла замедляется. Поэтому пациентов с сердечной недостаточностью следует лечить меньшей начальной дозой каптоприла, и дозы следует корректировать в зависимости от достигнутого терапевтического эффекта.

Фармакокинетика каптоприла у здоровых добровольцев пожилого возраста аналогична той, что наблюдается у более молодых здоровых добровольцев. Поэтому пациентам пожилого возраста с гипертензией и нормальной функцией почек можно назначать обычные суточные дозы каптоприла.

Клинические характеристики.

Показания.

• Артериальная гипертензия;
• сердечная недостаточность:

хроническая сердечная недостаточность со сниженной систолической функцией желудочков (в комбинации с диуретиками, при необходимости — с дигоксином и бета-блокаторами);

• инфаркт миокарда:

кратковременное (4 недели) лечение любого клинически стабильного пациента в течение первых 24 часов после инфаркта;

• длительная профилактика симптоматической сердечной недостаточности у клинически стабильных пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса ≤ 40 %);
• диабетическая нефропатия I типа:

макропротеинурическая диабетическая нефропатия у пациентов с сахарным диабетом I типа.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата, или к другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ);
• в анамнезе — ангионевротический отёк при лечении другими ингибиторами АПФ;
• врождённый/идиопатический ангионевротический отёк;
• двусторонний стеноз почечных артерий, влияющий на гемодинамику, или стеноз артерии единственной почки, имеющий значение для гемодинамики;
• порфирия;
• беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• одновременное применение каптоприла с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²);
• одновременное применение с терапией сакубитрилом/валсартаном. Лечение каптоприлом нельзя начинать ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Калийсберегающие диуретики, пищевые добавки с калием или калийсодержащие заменители соли: хотя уровень калия в сыворотке обычно остаётся в пределах нормы, у некоторых пациентов, принимающих каптоприл, может развиться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), добавки с калием или заменители соли, содержащие калий, могут вызвать значительное повышение уровня калия в сыворотке крови. Также следует соблюдать осторожность при одновременном применении каптоприла с другими средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Поэтому комбинация каптоприла с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. При назначении совместного приёма из-за явной гипокалиемии их следует применять с большой осторожностью и часто контролировать концентрацию калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Диуретики (тиазидные или петлевые диуретики): предварительное лечение диуретиками в высоких дозах может привести к снижению объёма циркулирующей крови и повысить риск выраженной гипотензии (см. раздел «Особенности применения»). Гипотензивный эффект можно уменьшить, прекратив приём диуретика, увеличив потребление соли и жидкости, либо начав терапию с низкой дозы каптоприла. Однако в специальных исследованиях взаимодействия с гидрохлоротиазидом или фуросемидом клинически значимого взаимодействия выявлено не было.

Другие антигипертензивные препараты: как правило, каптоприл можно безопасно применять одновременно с другими антигипертензивными препаратами (например, бета-блокаторами и пролонгированными блокаторами кальциевых каналов). Совместный приём таких препаратов может усиливать гипотензивное действие каптоприла. Следует с осторожностью проводить лечение с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, либо рассмотреть возможность применения меньшей дозы.

Данные клинических испытаний показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при комбинированном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном связана с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с монотерапией препаратами, действующими на РААС.

Средства, влияющие на активность симпатической нервной системы: следует с осторожностью применять средства, влияющие на активность симпатической нервной системы (такие как ганглиоблокаторы или блокаторы адренергических нейронов), поскольку они могут усиливать антигипертензивное действие каптоприла.

Альфа-блокаторы: совместное применение альфа-блокаторов может усиливать антигипертензивное действие каптоприла, повышая риск ортостатической гипотензии.

Агенты, действующие путём высвобождения ренина: эффект каптоприла усиливается антигипертензивными средствами, действующими путём высвобождения ренина. Например, диуретики (в частности, тиазидные) могут активировать ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.

Лечение острого инфаркта миокарда: каптоприл можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитиками, бета-блокаторами и/или нитратами.

Литий: параллельное применение ингибиторов АПФ и лития может привести к временному повышению уровня лития в сыворотке крови и интоксикации литием. Совместный приём ингибиторов АПФ и тиазидных диуретиков может дополнительно увеличить уровень лития в сыворотке крови и повысить риск интоксикации литием. Приём каптоприла с литием не рекомендуется. Если такая комбинация необходима для пациента, следует проводить тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Трициклические антидепрессанты/нейролептики: совместный приём некоторых трициклических антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ может привести к дополнительному снижению артериального давления (см. раздел «Особенности применения»). Возможна постуральная гипотензия.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики или иммуносупрессивные препараты: совместное применение с ингибиторами АПФ может привести к повышению риска лейкопении, особенно если последние применяются в дозах, превышающих рекомендованные на данный момент.

Нестероидные противовоспалительные средства: длительное применение нестероидных противовоспалительных средств (т.е. селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ацетилсалициловой кислоты (> 3 г/сут) и неселективных НПВС) с ингибиторами АПФ может снизить антигипертензивный эффект ингибитора АПФ.

Описано, что НПВС и ингибиторы АПФ оказывают аддитивное действие на повышение уровня калия в сыворотке крови, в то время как функция почек может ухудшаться. Эти эффекты, как правило, обратимы. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС повышает риск ухудшения функции почек, в редких случаях может развиться острая почечная недостаточность, особенно у пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью, таких как пожилые пациенты или пациенты с дегидратацией.

Комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости, а также необходим мониторинг функции почек после начала совместной терапии и периодически в дальнейшем.

Также сообщалось, что индометацин может снижать антигипертензивное действие каптоприла, особенно при низкорениновой гипертензии.

Симпатомиметики: могут уменьшать антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ, поэтому за пациентами следует тщательно наблюдать.

Антидиабетические препараты: фармакологические исследования указывают на то, что совместный приём ингибиторов АПФ, включая каптоприл, может усиливать действие инсулина и пероральных антидиабетических препаратов (сульфонилмочевины) в отношении снижения уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом. При возникновении такой очень редкой взаимосвязи может возникнуть необходимость в снижении дозы антидиабетического препарата при параллельном лечении ингибиторами АПФ.

Лекарства, повышающие риск ангионевротического отёка: одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск ангионевротического отёка (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ с ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином, повышается риск развития ангионевротического отёка (см. раздел «Особенности применения»).

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол): пациенты, одновременно принимающие ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), имеют повышенный риск развития гиперкалиемии (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин: при одновременном применении ингибиторов АПФ и циклоспорина может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Гепарин: при одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Клинический химический анализ: каптоприл может вызвать ложноположительный результат анализа мочи на ацетон.

Золото: в редких случаях у пациентов, одновременно принимавших ингибиторы АПФ и инъекционные препараты золота (натрия ауротиомалат), наблюдались нитритоидные реакции с такими симптомами, как приливы, головокружение, тошнота, рвота и снижение артериального давления вплоть до циркуляторного коллапса.

Особенности применения.

Двойная блокада РААС: очевидно, что комбинированное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и приводит к снижению функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется.

Если терапия двойной блокадой абсолютно необходима, она должна проводиться под наблюдением врача с частыми проверками функции почек, электролитов и артериального давления.

Нельзя одновременно применять ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.

Артериальная гипотензия: появление симптоматической гипотензии более вероятно у пациентов с гипертонией, у которых был уменьшен объем крови и/или снижено содержание натрия, например, вследствие терапии диуретиками, ограничения потребления поваренной соли, диареи, рвоты или гемодиализа. Перед введением ингибитора АПФ следует скорректировать объем крови и/или уровень натрия, а также рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы.

Потенциальные гипотензивные эффекты в начале лечения каптоприлом можно минимизировать, прекратив прием диуретика или увеличив потребление соли примерно за неделю до начала лечения каптоприлом, либо начав лечение с более низких доз (6,25 мг или 12,5 мг). Кроме того, следует наблюдать за пациентом не менее одного часа после введения начальной дозы. Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием для приема последующих доз, которые можно без проблем вводить после повышения артериального давления. Артериальная гипотензия сама по себе не является причиной прекращения лечения каптоприлом. Снижение артериального давления более выражено в начале лечения, этот эффект стабилизируется через одну-две недели и, как правило, возвращается к исходному уровню через два месяца без снижения терапевтического эффекта.

Симптоматическая гипотензия может наблюдаться у пациентов с сердечной недостаточностью при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента — рекомендуется меньшая начальная доза. Около половины пациентов с сердечной недостаточностью, у которых артериальное давление было нормальным или низким, страдали от транзиторных нарушений артериального давления, превышающих 20 %. Такая транзиторная гипотензия, как правило, наиболее вероятна после первой дозы и обычно хорошо переносится, без симптомов или только с легким головокружением. У пациентов с сердечной недостаточностью следует с осторожностью повышать дозу каптоприла или диуретика.

Как и при применении любого антигипертензивного препарата, чрезмерное снижение давления у пациентов с ишемической сердечно-сосудистой или цереброваскулярной болезнью может повысить риск инфаркта миокарда или инсульта. При развитии гипотензии пациента необходимо уложить на спину. При необходимости — увеличить объем плазмы с помощью введения 0,9 % раствора натрия хлорида.

Младенцы, особенно новорожденные, могут быть более чувствительны к неблагоприятным гемодинамическим эффектам каптоприла. Сообщалось о чрезмерном, продолжительном и непредсказуемом снижении артериального давления и связанных с этим осложнениях, включая олигурию и судороги.

Реноваскулярная гипертензия: существует повышенный риск развития гипотензии и почечной недостаточности у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки, принимающих ингибиторы АПФ. Может наблюдаться потеря функции почки даже при незначительных изменениях уровня креатинина в сыворотке крови. Лечение таких пациентов следует начинать под контролем врача с малых доз; в ходе лечения необходимо осторожное титрование и мониторирование функции почек.

После снижения артериального давления с помощью каптоприла у некоторых пациентов с заболеваниями почек, особенно с тяжелым стенозом почечных артерий, наблюдалось повышение уровня азота мочевины и креатинина в сыворотке крови. Эти показатели, как правило, возвращаются к исходному уровню после прекращения терапии. Может потребоваться снижение дозы каптоприла и/или отмена диуретика.

Нарушения функции почек: пациенты с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤ 40 мл/мин) нуждаются в коррекции дозировки в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения»), а затем — в соответствии с реакцией пациента на лечение. У таких пациентов следует регулярно проверять уровни креатинина и калия в сыворотке крови, что является частью стандартной медицинской практики.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек: сообщалось об ангионевротическом отеке лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, в частности каптоприл. Ангионевротический отек может развиться в любой момент приема препарата. В таком случае прием каптоприла следует немедленно прекратить и провести соответствующий мониторинг, чтобы обеспечить полное исчезновение симптомов до выписки пациента. В тех случаях, когда отек ограничивался лицом и губами, состояние, как правило, стабилизировалось без лечения, хотя антигистаминные препараты были полезны для облегчения симптомов. Ангионевротический отек, распространяющийся на гортань, может быть летальным. Если поражены язык, голосовая щель или гортань и возможна обструкция дыхательных путей, следует немедленно провести соответствующую терапию, например, подкожное введение раствора адреналина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или мероприятия для обеспечения проходимости дыхательных путей. Пациента следует госпитализировать и наблюдать за ним не менее 12–24 часов и не выписывать до полного исчезновения симптомов.

Известно, что у пациентов негроидной расы, принимающих ингибиторы АПФ, ангионевротический отек развивается чаще, чем у других.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, имеют повышенный риск развития ангионевротического отека при приеме ингибиторов АПФ (см. разделы «Противопоказания»).

Редко сообщалось об кишечном ангионевротическом отеке у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. Эти пациенты имели абдоминальную боль (с тошнотой или без нее); в некоторых случаях у этих пациентов не было предшествующего развития ангионевротического отека лица и был нормальный уровень С-1-эстеразы. Ангионевротический отек диагностировался с помощью процедур, включавших абдоминальное КТ-сканирование или ультразвуковое исследование брюшной полости, либо во время хирургического вмешательства. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Кишечный ангионевротический отек следует включать в дифференциальную диагностику у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ и жалующихся на абдоминальную боль (см. раздел «Побочные реакции»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Лечение сакубитрилом/валсартаном нельзя начинать ранее чем через 36 часов после приема последней дозы каптоприла. Лечение каптоприлом нельзя начинать ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином повышает риск развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью начинать лечение рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином у пациентов, которые уже принимают ингибиторы АПФ.

Кашель: о кашле сообщалось во время лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Кашель характеризуется как непрерывный, сухой, непродуктивный, прекращающийся после отмены терапии. Кашель, вызванный ингибиторами АПФ, следует учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Печеночная недостаточность: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в редких случаях ассоциировались с синдромом, начинающимся с холестатической желтухи и прогрессирующим до внезапного некротического гепатита и иногда приводящим к летальным исходам. Механизм этого синдрома неясен. Если во время лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента развивается желтуха или значительное повышение ферментов печени, лечение следует немедленно прекратить, за пациентом необходимо тщательно наблюдать.

Гиперкалиемия: ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. Эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Риск развития гиперкалиемии повышен у пациентов с почечной недостаточностью, сахарным диабетом, у тех, кто одновременно принимает калийсберегающие диуретики, добавки с калием, заменители соли, содержащие калий, или другие препараты, которые могут вызвать гиперкалиемию (например, гепарин, ко-тримоксазол [триметоприм/сульфаметоксазол] и, особенно, антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина). С осторожностью следует применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, а также следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Литий: комбинация лития и каптоприла не рекомендуется из-за усиления токсичности лития (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Стеноз аорты или митрального клапана сердца / гипертрофическая кардиомиопатия / кардиогенный шок: ингибиторы АПФ следует вводить с большой осторожностью пациентам с обструкцией клапанов левого желудочка и обструкцией выводного тракта и избегать применения в случаях кардиогенного шока и гемодинамически значимой обструкции.

Сердечная недостаточность: при длительном лечении каптоприлом у примерно 20 % пациентов наблюдалось стойкое повышение уровня азота мочевины крови (АМК) и креатинина в сыворотке крови более чем на 20 % от нормы. Менее 5 % пациентов, как правило с тяжелыми заболеваниями почек, были вынуждены прекратить лечение из-за прогрессирующего повышения уровня креатинина. Дальнейшее улучшение зависело от тяжести почечной недостаточности.

Нейтропения/агранулоцитоз: были сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии у пациентов, принимавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, включая каптоприл. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других осложнений нейтропения возникает редко. Нейтропения обычно выявляется через 3 месяца от начала лечения каптоприлом.

В клинических исследованиях у пациентов с любой степенью почечной недостаточности (креатинин сыворотки крови ≥ 1,6 мг/дл), но без коллагеновых сосудистых заболеваний риск нейтропении составлял около 0,2 %; у пациентов с почечной недостаточностью одновременное применение аллопуринола с каптоприлом было связано с нейтропенией. Среди пациентов с коллагеновыми заболеваниями сосудов (такими как системная красная волчанка или склеродермия) и нарушенной функцией почек нейтропения наблюдалась у 3,7 % пациентов.

Каптоприл следует применять с большой осторожностью пациентам с коллагенозом сосудов (например, системная красная волчанка, склеродермия), при сопутствующей терапии антидепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом или при комбинации этих факторов, особенно если уже присутствует нарушение функции почек. У некоторых из этих пациентов может развиться тяжелая инфекция, которая иногда не поддается интенсивной терапии антибиотиками.

Если таким пациентам назначается каптоприл, рекомендуется проводить анализ количества лейкоцитов в крови и развернутую формулу крови до лечения, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии каптоприлом и периодически после этого. Пациентам следует провести инструктаж о немедленном сообщении о любых признаках инфекции (например, боль в горле, лихорадка), тогда следует сделать развернутую формулу лейкоцитов крови. Каптоприл и другие сопутствующие препараты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») следует отменить, если выявлена или подозревается нейтропения (уровень нейтрофилов менее 1000/мм³); в таком случае рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента.

У большинства пациентов количество нейтрофилов быстро возвращается к норме после прекращения приема каптоприла и других лекарственных средств.

Примерно 13 % случаев нейтропении заканчивались летально, но эти случаи происходили у пациентов с тяжелыми заболеваниями, имевших коллагеновые заболевания сосудов, почечную или сердечную недостаточность, или получавших иммуносупрессивную терапию, или имевших несколько из этих факторов.

Протеинурия: протеинурия может наблюдаться у пациентов с существующим нарушением функции почек или при приеме относительно высоких доз ингибиторов АПФ.

Общий белок в моче более 1 г в сутки наблюдался примерно у 0,7 % пациентов, принимавших каптоприл. Большинство пациентов имели признаки предшествующего заболевания почек или принимали относительно высокие дозы каптоприла (свыше 150 мг/сут) или оба этих фактора имели место. Нефротический синдром наблюдался примерно у 1/5 пациентов с протеинурией. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в течение 6 месяцев независимо от продолжения приема каптоприла. У пациентов с протеинурией редко изменяются такие параметры функции почек, как азот мочевины крови и креатинин.

Пациентам с перенесенным заболеванием почек следует проводить анализ белка в моче (полосковый анализ первой утренней порции мочи) перед началом лечения и периодически после него.

В двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с участием 207 пациентов с диабетической нефропатией и протеинурией (≥ 500 мг/сут), которые принимали 75 мг/сут каптоприла в среднем в течение 3 лет, наблюдалось стойкое снижение протеинурии. Неизвестно, может ли кратковременное лечение пациентов с другим типом заболевания почек иметь подобные эффекты.

Псевдоанапафилактические реакции во время десенсибилизации: у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизации к яду перепончатокрылых насекомых, в редких случаях могут возникать реакции, схожие с аллергическими (псевдоанапафилактические), угрожающие жизни. Таких реакций можно избежать путем временного прекращения терапии ингибиторами АПФ перед каждой десенсибилизацией, но они возвращаются после случайной стимуляции антигенами. Поэтому следует с осторожностью проводить терапию ингибиторами АПФ пациентам, проходящим такие процедуры десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время диализа с применением мембран с высокой проницаемостью / афереза липопротеидов: были сообщения о псевдоанапафилактических реакциях у пациентов, проходящих сеансы гемодиализа с применением мембран с высокой проницаемостью или афереза липопротеидов низкой плотности с декстринсульфатом. Для таких пациентов следует принять решение о применении другого типа диализа, мембраны или другого класса препаратов.

Хирургические операции/анестезия: артериальная гипотензия может возникнуть у пациентов после обширных хирургических вмешательств или во время лечения анестезирующими средствами, которые, как известно, снижают артериальное давление, поскольку каптоприл блокирует образование вторичного ангиотензина II, индуцированного компенсаторным высвобождением ренина. Если возникает гипотензия и считается, что она связана с этим механизмом, ее можно скорректировать путем увеличения объема.

Сахарный диабет: у пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные антидиабетические препараты или инсулин, следует тщательно проверять уровни гликемии в крови в течение первых нескольких месяцев сопутствующего лечения ингибиторами АПФ. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нейропатией.

Риск гипокалиемии: комбинация ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком не исключает возникновения гипокалиемии. Следует проводить регулярный мониторинг калиемии.

Этнические особенности: как и все ингибиторы АПФ, каптоприл является менее эффективным антигипертензивным препаратом у пациентов негроидной расы, чем у других пациентов, возможно, из-за большей распространенности низкого уровня ренина среди пациентов негроидной популяции, страдающих гипертензией.

Беременность: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента противопоказаны к применению беременным или женщинам, планирующим беременность (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Педиатрическая популяция: каптоприл используется для лечения гипертонии у новорожденных и детей. Клинический опыт показал, что рекомендуемые дозы для новорожденных и детей, определяемые по массе тела, сопоставимы с дозами, применяемыми для взрослых пациентов. Эффективность и безопасность каптоприла у детей изучены недостаточно; поэтому каптоприл можно назначать новорожденным и детям только в случае, если лечение другими антигипертензивными средствами было недостаточно эффективным.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.

Эпидемиологические выводы относительно риска тератогенности под воздействием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в I триместре беременности не являются однозначными. Нельзя исключить небольшого повышения риска. Если продолжение терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента не считается необходимым, пациентов, планирующих беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, имеющее подтвержденный профиль безопасности при применении в период беременности.

Известно, что применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента во II и III триместрах беременности может вызвать фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечную недостаточность, гипотензию, гиперкалиемию).

Если применение ингибитора АПФ произошло во II триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек и черепа.

Новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно контролировать на предмет артериальной гипотензии (см. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Период кормления грудью

Каптоприл противопоказан в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В период лечения необходима осторожность при управлении автотранспортом и выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и повышенной скорости психомоторных реакций из-за возможного их снижения, особенно в начале терапии, или при изменении режима применения, а также при применении в комбинации с алкоголем, однако эти эффекты зависят от индивидуальной чувствительности пациента.

Способ применения и дозы.

Дозировку следует корректировать в зависимости от характера заболевания пациента (см. раздел «Особенности применения») и реакции артериального давления на лечение. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 150 мг.

Артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная доза составляет 25–50 мг ежедневно, разделённая на 2 приёма в сутки. Титрование дозы можно проводить в зависимости от достигнутого снижения артериального давления через 2–4 недели лечения до 100–150 мг/сут, разделённых на 2 приёма. Каптоприл можно применять отдельно или в сочетании с другими антигипертензивными препаратами, особенно с тиазидными диуретиками. Режим дозирования 1 раз в сутки может применяться, когда добавляется такой сопутствующий антигипертензивный препарат, как тиазидный диуретик.

Пациентам с очень активной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (гиповолемия, реноваскулярная гипертензия, сердечная недостаточность) рекомендуется начинать с однократной дозы 6,25 мг или 12,5 мг. Начало такого лечения желательно проводить под тщательным медицинским контролем. После начала лечения Каптоприл следует принимать 2 раза в сутки. Дозировку можно постепенно увеличивать до 50 мг в сутки в один или 2 приёма, а при необходимости — до 100 мг в сутки в один или два приёма.

Инфаркт миокарда

• Кратковременное лечение: лечение каптоприлом следует начинать в стационаре как можно раньше после появления признаков и/или симптомов у пациентов со стабильной гемодинамикой. Необходимо ввести пробную дозу 6,25 мг, после чего через 2 часа ввести дозу 12,5 мг и через 12 часов ввести дозу 25 мг. Начиная со следующего дня, Каптоприл следует применять в дозе 100 мг/сут в 2 приёма в течение 4 недель при отсутствии побочных гемодинамических реакций. В конце 4-недельного лечения необходимо провести повторную оценку состояния пациента для принятия решения о лечении на этапе после перенесённого инфаркта миокарда.
• Непрерывное лечение: если приём каптоприла не начат в течение первых 24 часов острой стадии инфаркта миокарда, рекомендуется начинать лечение в период между 3-м и 16-м днями после инфаркта с момента, когда обеспечены необходимые условия лечения (стабильная гемодинамика и лечение любой остаточной ишемии). Лечение следует начинать в больнице под строгим контролем (в частности, артериального давления) до достижения дозы 75 мг в сутки. Начальная доза должна быть низкой (см. раздел «Особенности применения»), особенно если у пациента нормальное или низкое артериальное давление в начале терапии. Лечение следует начинать с дозы 6,25 мг, затем — доза 12,5 мг 3 раза в сутки в течение 2 дней, затем доза 25 мг 3 раза в сутки при отсутствии побочных гемодинамических реакций. Рекомендуемая доза для эффективной кардиопротекции при длительном лечении составляет 75–150 мг ежедневно в 2 или 3 приёма. При симптоматической гипотензии, как и при сердечной недостаточности, дозировку диуретиков и/или других сопутствующих сосудорасширяющих препаратов можно уменьшить с целью достижения стабильной дозы каптоприла. При необходимости дозу каптоприла следует корректировать в соответствии с клиническими реакциями пациента. Каптоприл можно применять в комбинации с другими видами лечения инфаркта миокарда, например, с тромболитическими препаратами, бета-блокаторами и ацетилсалициловой кислотой.

Сердечная недостаточность

Лечение сердечной недостаточности каптоприлом следует начинать под тщательным медицинским наблюдением. Обычная начальная доза составляет 6,25–12,5 мг каптоприла 2–3 раза в сутки. Титрование до поддерживающей дозы (75–150 мг в сутки) следует осуществлять на основе реакции пациента на лечение, клинического статуса и переносимости, до максимума 150 мг в сутки в 2 приёма. Дозу следует увеличивать постепенно, с интервалами не менее 2 недель, с целью оценки реакции пациента на лечение.

Диабетическая нефропатия I типа: пациентам с диабетической нефропатией I типа рекомендуемая суточная доза каптоприла составляет 75–100 мг в 2 приёма. Если необходимо дополнительное снижение артериального давления, можно добавить другие антигипертензивные препараты.

Нарушения функции почек: поскольку каптоприл выводится преимущественно через почки, дозу следует уменьшить или увеличить интервал между приёмами у пациентов с нарушением функции почек. При необходимости сопутствующей терапии диуретиком у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек лучше применять петлевой диуретик (например, фуросемид), чем тиазидный диуретик.

Пациентам с нарушением функции почек можно рекомендовать следующие суточные дозы с целью предотвращения накопления каптоприла в организме.

Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²)	Ежедневная начальная доза (мг)	Ежедневная максимальная доза (мг)
> 40	25–50	150
21–40	25	100
10–20	12,5	75
< 10	6,25	37,5

Пациенты пожилого возраста: как и при применении других антигипертензивных средств, у пожилых пациентов, у которых может быть снижена функция почек и возможны нарушения со стороны других органов, лечение следует начинать с меньшей начальной дозы (6,25 мг) (см. выше и раздел «Особенности применения»).

Дозу следует титровать в зависимости от реакции артериального давления на препарат. Необходимо применять такую минимальную дозу, которая обеспечивает адекватный контроль давления.

Дети и подростки: эффективность и безопасность каптоприла изучены недостаточно. Применение каптоприла детям следует начинать под тщательным медицинским контролем. Начальная доза каптоприла составляет 0,3 мг/кг массы тела. Для пациентов, требующих особой осторожности (дети с нарушением функции почек, недоношенные новорождённые, новорождённые и младенцы, поскольку функция их почек отличается от функции почек у более старших детей и взрослых), начальная доза должна составлять лишь 0,15 мг каптоприла/кг массы тела. Как правило, каптоприл следует вводить детям 3 раза в сутки, однако дозу и интервал между дозами необходимо устанавливать индивидуально в зависимости от реакции пациента на лечение.

Способ применения

Каптоприл можно принимать до, во время или после еды.

Препарат следует принимать регулярно в одно и то же время каждый день. Если приём таблетки был пропущен, её необходимо принять как можно скорее; однако, если до приёма следующей дозы осталось лишь несколько часов, следующую дозу следует принимать по расписанию, а пропущенную дозу — пропустить. Не следует принимать две дозы каптоприла одновременно.

Дети.

Эффективность и безопасность применения каптоприла детям изучены недостаточно. Применение каптоприла детям следует начинать под тщательным медицинским контролем.

Передозировка.

Симптомы: тяжёлая артериальная гипотензия, шок, ступор, брадикардия, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность.

Лечение. При недавнем отравлении следует принять меры для предотвращения абсорбции (например, промывание желудка, введение адсорбентов и сульфата натрия в течение 30 минут после приёма) и ускорения выведения. При появлении признаков гипотензии пациента необходимо уложить в горизонтальное положение и немедленно провести коррекцию объёма плазмы и солевого баланса. Следует рассмотреть возможность лечения ангиотензином-II. Брадикардию или чрезмерные вагальные реакции следует лечить путём введения атропина. Следует рассмотреть возможность применения кардиостимулятора. Каптоприл выводится из кровообращения при помощи гемодиализа, однако он не может быть

достаточно эффективно выведен при помощи перитонеального диализа.

Побочные реакции.

Побочные реакции указаны по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (>1/10000, < 1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

• очень редко: нейтропения/агранулоцитоз, панцитопения (в частности, у пациентов с нарушением функции почек), анемия (включая апластическую или гемолитическую), тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия, аутоиммунные заболевания и/или положительный тест на антинуклеарные антитела.

Нарушения метаболизма и пищеварения:

• редко: анорексия;
• очень редко: гиперкалиемия, гипонатриемия, гипогликемия.

Психические расстройства:

• часто: нарушения сна;
• очень редко: спутанность сознания, депрессия.

Со стороны нервной системы:

• часто: нарушения вкуса, головокружение;
• редко: сонливость, головная боль и парестезия;
• очень редко: цереброваскулярные явления, атаксия, включая инсульт и потерю сознания.

Со стороны органов зрения:

• очень редко: помутнение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

• нечасто: тахикардия, тахиаритмия, стенокардия, учащенное сердцебиение;
• очень редко: остановка сердца, кардиогенный шок.

Со стороны сосудистой системы:

• нечасто: артериальная гипотензия, синдром Рейно, приливы, бледность лица, ортостатическая гипотензия.

Дыхательная, торакальная и медиастинальная системы:

• часто: сухой, раздражающий (непродуктивный) кашель и одышка; сухой кашель обычно проходит через несколько недель после прекращения лечения каптоприлом;
• очень редко: бронхоспазм, ринит, аллергический альвеолит / эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

• часто: тошнота, рвота, раздражение желудка, боли в животе, диарея, запор, сухость во рту, язвенная болезнь, диспепсия;
• редко: стоматит / появление афтозных язв, кишечный ангионевротический отек (см. раздел «Особенности применения»);
• очень редко: глоссит, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

• очень редко: нарушения функции печени; холестаз, включая желтуху; гепатит, включая некроз; повышение уровня ферментов печени (трансаминазы и щелочной фосфатазы) и повышенные уровни билирубина. Нарушения функции печени обычно проходят после прекращения лечения каптоприлом.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

• часто: зуд с сыпью или без, алопеция;
• нечасто: ангионевротический отек (см. раздел «Особенности применения»);
• очень редко: крапивница, синдром Стивенса — Джонсона, полиморфная эритема, фоточувствительная эритродермия, пемфигоидные реакции и экссудативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

• очень редко: миалгия, артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

• редко: нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, полиурию, олигурию и увеличение частоты мочеиспускания;
• очень редко: нефротический синдром.

Со стороны половой системы и молочных желез:

• очень редко: импотенция, гинекомастия.

Общие нарушения:

• нечасто: боль в груди, повышенная утомляемость, слабость, недомогание;
• очень редко: озноб.

Лабораторные показатели:

• очень редко: протеинурия, эозинофилия, гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение уровней мочевины, креатинина и билирубина в сыворотке крови, снижение уровня гемоглобина в крови, снижение гематокрита, лейкопения, тромбоцитопения, повышенный титр антинуклеарных антител, повышение скорости оседания эритроцитов.

Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, периферические отеки наблюдались примерно у одного из 1000 пациентов.

Интерстициальный ангионевротический отек наблюдался у пациентов, получавших ингибиторы АПФ.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Дата последнего обзора.