Кабометикс

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КАБОМЕТИКС (CABOMETYX®)

Состав:

действующее вещество: кабозантиниб (S)-малат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит кабозантиниба (S)-малат, эквивалентный кабозантинибу 20 мг или 40 мг, или 60 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный (безводный), стеарат магния;

пленочная оболочка: опадрай жёлтый (03K92254): гипромеллоза (HPMC) 2910 (Е 464), диоксид титана (Е 171), триацетин, оксид железа жёлтый (Е 172).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства.

КАБОМЕТИКС, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг

Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, жёлтого цвета, с тиснением «XL» на одной стороне и «20» — на другой стороне таблетки.

КАБОМЕТИКС, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 40 мг

Треугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, жёлтого цвета, с тиснением «XL» на одной стороне и «40» — на другой стороне таблетки.

КАБОМЕТИКС, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 60 мг

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, жёлтого цвета, с тиснением «XL» на одной стороне и «60» — на другой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические лекарственные средства. Ингибиторы протеинкиназы. Кабозантиниб.

Код АТХ L01EX07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кабозантиниб — низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы, который ингибирует несколько рецепторных тирозинкиназ (RTK), участвующих в процессах роста опухоли и ангиогенеза, патологических изменений костной ткани, лекарственной устойчивости и метастатического прогрессирования опухоли. По результатам оценки ингибирующей активности в отношении различных киназ кабозантиниб был определён как ингибитор рецепторов МЕТ (рецептор фактора роста гепатоцитов) и рецепторов VEGF (фактор роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантиниб ингибирует другие тирозинкиназы, включая GAS6-рецептор (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, рецептор фактора стволовых клеток (KIT), TRKB, Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3) и ТИЕ-2.

Фармакодинамические эффекты

Кабозантиниб продемонстрировал дозозависимое подавление роста опухоли, регресс опухоли и/или подавление метастазирования в широком диапазоне доклинических моделей опухолей.

Кардиологическая электрофизиология

В контролируемом клиническом исследовании у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы наблюдалось увеличение от исходного уровня интервала QT, скорректированного по Фридеричи (QTcF), на 10–15 мсек на 29-й день (но не на 1-й день) после начала лечения кабозантинибом в дозе 140 мг в сутки. Этот эффект не был связан с морфологическими изменениями предсердной волны или возникновением новых сердечных ритмов. В этом исследовании ни у одного пациента, получавшего кабозантиниб, не было подтверждённого значения QTcF > 500 мсек, что не было подтверждено при лечении НКК или ГЦК (в дозе 60 мг).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические данные по почечно-клеточному раку (НСС) после предыдущей терапии препаратами, влияющими на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства КАБОМЕТИКС при лечении почечно-клеточного рака после предыдущей терапии препаратами, влияющими на VEGF, оценивались в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании III фазы (METEOR). Пациенты с метастатическим светлоклеточным почечно-клеточным раком (НСС), ранее получавшие по меньшей мере один курс терапии ингибиторами тирозинкиназных рецепторов VEGF (VEGFR TKI), были рандомизированы (1:1) для приёма КАБОМЕТИКСА (N = 330) или эверолимуса (N = 328). Пациенты могли получать другие предыдущие курсы терапии, включая цитокины, антитела, направленные на VEGF, рецептор запрограммированной клеточной смерти-1 (PD-1) или его лиганды. Ранее леченным пациентам с метастазами в головной мозг участие в исследовании разрешалось. Выживаемость без прогрессирования заболевания оценивалась комитетом по слепой независимой радиологической экспертизе, а первичный анализ был проведён среди первых 375 рандомизированных пациентов. Вторичными конечными точками были доля пациентов с объективным ответом и общая выживаемость (ОВ). Оценка опухоли проводилась каждые 8 недель в течение первых 12 месяцев, затем — каждые 12 недель.

Базовые демографические показатели и характеристики заболевания были сопоставимы в группах, принимавших КАБОМЕТИКС и эверолимус. Большинство пациентов были мужчины (75 %), средний возраст — 62 года. 71 % пациентов получили только один предыдущий курс VEGFR TKI; 41 % пациентов получили сунитиниб как единственный предыдущий курс VEGFR TKI. Согласно критериям прогностической категории риска Мемориального онкологического центра Слоана–Кеттеринга (MSKCC), 46 % имели благоприятное течение (0 факторов риска), 42 % — промежуточное (1 фактор риска), 13 % — неблагоприятное (2 или 3 фактора риска). 54 % пациентов имели 3 или более поражённых органов с метастазами, включая лёгкие (63 %), лимфатические узлы (62 %), печень (29 %) и кости (22 %). Средняя продолжительность лечения составляла 7,6 месяца (диапазон 0,3–20,5) у пациентов, получавших КАБОМЕТИКС, и 4,4 месяца (диапазон 0,21–18,9) у пациентов, получавших эверолимус.

Статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания наблюдалось при применении КАБОМЕТИКСА по сравнению с эверолимусом (рисунок 1 и таблица 1). Запланированный промежуточный анализ общей выживаемости, проведённый во время анализа выживаемости без прогрессирования, не достиг границы статистической значимости (202 события, HR = 0,68 [0,51; 0,90], p = 0,006). В последующем незапланированном промежуточном анализе общей выживаемости было показано статистически значимое улучшение у пациентов, принимавших КАБОМЕТИКС, по сравнению с группой эверолимуса (320 событий, медиана 21,4 месяца и 16,5 месяца, HR = 0,66 [0,53; 0,83], p = 0,0003, рисунок 2). Сравнимые результаты по ОВ наблюдались при дальнейшем (описательном) анализе 430 событий.

Исследовательский анализ выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости в группе «все рандомизированные пациенты, получившие не менее одной дозы исследуемого препарата» также показал надёжные результаты в пользу КАБОМЕТИКСА по сравнению с эверолимусом в различных подгруппах в зависимости от возраста (< 65 лет по сравнению с > 65 лет), пола, группы риска Мемориального онкологического центра Слоана–Кеттеринга (благоприятная, промежуточная, неблагоприятная), статуса ECOG (0 или 1), времени от постановки диагноза до рандомизации (< 1 года по сравнению с > 1 года), статуса МЕТ опухоли (высокий по сравнению с низким или неизвестным), метастазов в костях (отсутствие по сравнению с наличием), висцеральных метастазов (отсутствие по сравнению с наличием), метастазов в костях и висцеральных метастазов (отсутствие по сравнению с наличием), количества предыдущих курсов VEGFR-TKI (1 по сравнению с > 2), продолжительности первого VEGF (< 6 месяцев по сравнению с > 6 месяцев). Результаты по доле пациентов с объективным ответом приведены в таблице 2.

Количество пациентов группы риска КАБОМЕТИКС Эверолимус

КАБОМЕТИКС Эверолимус

Месяцы

Рис. 1. Кривая выживаемости без прогрессирования заболевания, определённой независимым комитетом по радиологической экспертизе у пациентов с НКР после предыдущего лечения препаратами, влияющими на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) (первые 375 рандомизированных пациентов) (метод Каплана – Мейера, исследование METEOR)

Таблица 1

Резюме результатов выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБПЗ), определённой независимым комитетом по радиологической экспертизе у пациентов с НКР после предыдущего лечения препаратами, влияющими на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) (исследование METEOR)

	Первичный анализ ВБПЗ популяции		Популяция ИТТ
Конечная точка	КАБОМЕТИКС	Эверолимус	КАБОМЕТИКС	Эверолимус
	N = 187	N = 188	N = 330	N = 328
Медиана времени ВБПЗ (95 % ДИ – доверительный интервал), месяцы	7,4 (5,6; 9,1)	3,8 (3,7; 5,4)	7,4 (6,6; 9,1)	3,9 (3,7; 5,1)
Соотношение рисков (HR) (95 % ДИ), p-значение1	0,58 (0,45; 0,74), p < 0,0001		0,51 (0,41; 0,62), p < 0,0001

1 Стратифицированный логарифмический ранговый критерий.

Количество пациентов группы риска КАБОМЕТИКС Эверолимус

КАБОМЕТИКС Эверолимус

Месяцы

Рис. 2. Кривая общей выживаемости пациентов с НКР после предыдущего лечения средствами, влияющими на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) (метод Каплана–Мейера, исследование METEOR)

Таблица 2

Сводка данных по числу пациентов с объективным ответом по данным независимого комитета радиологической экспертизы (IRC) и отчёта исследователей среди больных НКР после предыдущего лечения средствами, влияющими на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)

Конечная точка	Первичный анализ показателя объективного ответа в популяции ИТТ, данные НРК		Показатель объективного ответа в популяции ИТТ, данные исследователей
	КАБОМЕТИКС	Эверолимус	КАБОМЕТИКС	Эверолимус
	N = 330	N = 328	N = 330	N = 328
Показатель объективного ответа (только частичный объективный ответ) (ДИ 95 %)	17 % (13 %, 22 %)	3 % (2 %, 6 %)	24 % (19 %, 29 %)	4 % (2 %, 7 %)
p-значение1	p < 0,0001		p < 0,0001
Частичный ответ	17 %	3 %	24 %	4 %
Медиана времени до первой ответа, месяцы (ДИ 95%)	1,91 (1,6; 11,0)	2,14 (1,9; 9,2)	1,91 (1,3; 9,8)	3,50 (1,8; 5,6)
Стабилизация заболевания как лучший ответ	65 %	62 %	63 %	63 %
Прогрессирование заболевания как лучший ответ	12 %	27 %	9 %	27 %

1 Критерий хи-квадрат.

Клинические данные по лечению пациентов с почечно-клеточной карциномой, ранее не получавших лечение

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства КАБОМЕТИКС пациентам с почечно-клеточной карциномой, ранее не получавшим лечение, оценивали в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании (CABOSUN). Пациенты (N = 157) с ранее не леченой местно-распространенной или метастатической светлоклеточной ПКК были рандомизированы (1:1) для получения лекарственного средства КАБОМЕТИКС (N = 79) или сунитиниба (N = 78). Пациенты должны были иметь заболевание среднего или высокого риска в соответствии с определениями категорий риска по классификации Международного консорциума баз данных метастатических форм ПКК (IMDC). Пациенты были стратифицированы по группе риска IMDC и наличию костных метастазов (да/нет). Около 75 % пациентов ранее перенесли операцию по удалению почки до начала лечения.

Пациент должен был иметь один или два из указанных ниже факторов риска в случае среднего риска и три или более факторов — в случае высокого риска: время от диагностики ПКК до системной терапии < 1 года, гемоглобин < НГН (нижняя граница нормы), скорректированный уровень кальция > ВГН (верхняя граница нормы), индекс KPS < 80 %, нейтрофилы > ВГН, тромбоциты > ВГН.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания. Вторичные конечные точки эффективности были определены как показатель объективного ответа и общая выживаемость. Оценку опухоли проводили каждые 12 недель.

Исходные демографические показатели и характеристики заболевания были сопоставимы в группах применения лекарственного средства КАБОМЕТИКС и сунитиниба. Большинство пациентов были мужчинами (78 %); средний возраст — 62 года. Распределение пациентов по группам риска IMDC было следующим: 81 % пациентов — в группе среднего риска (1–2 фактора риска), 19 % — в группе высокого риска (≥ 3 факторов риска). Большинство пациентов (87 %) имели оценку по функциональному статусу ECOG 0 или 1; 13 % — оценку 2. Костные метастазы выявлены у 36 % пациентов.

Статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания, оценённое ретроспективно независимым комитетом по проведению слепой радиологической экспертизы (IRC), продемонстрировало преимущества в пользу лекарственного средства КАБОМЕТИКС по сравнению с сунитинибом (рисунок 3, таблица 3). Результаты анализа, проведённого исследователем и IRC, по определению выживаемости без прогрессирования заболевания, согласовывались между собой.

Пациенты с позитивным и негативным статусом МЕТ демонстрировали благоприятный эффект лекарственного средства КАБОМЕТИКС по сравнению с сунитинибом; при этом большая активность наблюдалась у пациентов с позитивным статусом МЕТ по сравнению с пациентами с негативным статусом МЕТ (HR = 0,32 (0,16; 0,63) по сравнению с 0,67 (0,37; 1,23) соответственно).

Терапию лекарственным средством КАБОМЕТИКС связывали с тенденцией к более длительному выживанию по сравнению с сунитинибом (таблица 3). Это исследование было недостаточно мощным для анализа общей выживаемости, и полученные данные были незрелыми.

Данные по показателю объективного ответа приведены в таблице 3.

Количество пациентов группы риска КАБОМЕТИКС Эверолимус

КАБОМЕТИКС Эверолимус

Месяцы

Рис. 3. Кривая выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с НКК, ранее не получавших лечение (данные IRC, метод Каплана – Мейера)

Таблица 3

Результаты эффективности у пациентов с НКК, ранее не получавших лечение (популяция ITT, исследование CABOSUN)

Показатель	КАБОМЕТИКС (N = 79)	Сунитиниб (N = 78)
Выживаемость без прогрессирования заболевания по данным НРС
Медиана выживаемости без прогрессирования (95 % ДИ)	8,6 (6,2; 14,0)	5,3 (3,0; 8,2)
HR (95 % ДИ); стратифицированоб	0,48 (0,32; 0,73)
Двустороннее, логарифмическое ранговое p-значение: стратифицированоб	p = 0,0005
Выживаемость без прогрессирования заболевания по данным исследователя
Медиана выживаемости без прогрессирования (95 % ДИ)	8,3 (6,5; 12,4)	5,4 (3,4; 8,2)
HR (95 % ДИ), стратифицированоб	0,56 (0,37; 0,83)
Двустороннее, логарифмическое ранговое p-значение: стратифицированоб	p = 0,0042
Общая выживаемость
Медиана общей выживаемости в месяцах (95 % ДИ)	30,3 (14,6; NE)	21,0 (16,3; 27,0)
HR (95 % ДИ), стратифицированоб	0,74 (0,47; 1,14)
Показатель объективного ответа, n (%) по данным НРС
Полные ответы	0	0
Частичные ответы	16 (20)	7 (9)
Объективный ответ (только частичные ответы)	16 (20)	7 (9)
Стабилизация заболевания	43 (54)	30 (38)
Прогрессирование заболевания	14 (18)	23 (29)
Показатель объективного ответа, n (%) по данным исследователя
Полные ответы	1 (1)	0
Частичные ответы	25 (32)	9 (12)
Объективный ответ (только частичные ответы)	26 (33)	9 (12)
Стабилизация заболевания	34 (43)	29 (37)
Прогрессирование заболевания	14 (18)	19 (24)

а В соответствии с принятыми в ЕС правилами конфиденциальности данных.

б Факторы стратификации по IxRS включали категории риска IMDC (средний риск, высокий риск и наличие костных метастазов (да/нет)).

в Рассчитано на основе модели пропорциональных рисков Кокса с коррекцией на факторы стратификации по IxRS. Отношение рисков < 1 указывает на преимущество кабозантиниба по выживаемости без прогрессирования.

Клинические данные при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК)

Безопасность и эффективность препарата КАБОМЕТИКС оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы (CELESTIAL). Пациенты (N = 707) с ГЦК, не поддающейся радикальному лечению, ранее получавшие сорафениб при метастатической форме заболевания, были рандомизированы (2:1) для получения препарата КАБОМЕТИКС (N = 470) или плацебо (N = 237). Пациенты могли получать ещё одну предыдущую системную терапию при метастатической форме заболевания в дополнение к сорафенибу. Рандомизация проводилась с учётом стратификации по этиологии заболевания (вирус гепатита В [с или без вируса гепатита С], вирус гепатита С [без вируса гепатита В] или другая категория пациентов), географическому региону (Азия, другие регионы) и наличию экстрагепатического распространения заболевания и/или макроваскулярных инвазий (да/нет).

Первичной конечной точкой эффективности была определена общая выживаемость. Вторичными конечными точками эффективности были выживаемость без прогрессирования заболевания и показатель объективного ответа, оцениваемые исследователем с использованием Критериев оценки ответа на лечение при солидных опухолях (RECIST) 1.1. Опухоли оценивали каждые 8 недель. Участники продолжали лечение по слепому методу после радиологически подтверждённого прогрессирования заболевания до тех пор, пока они получали клиническую пользу, или до необходимости начала последующей системной терапии или местной противораковой терапии, направленной на печень. Переход с плацебо на кабозантиниб не допускался в течение слепой фазы лечения.

Базовые демографические показатели и характеристики заболевания были сопоставимы в группах применения препарата КАБОМЕТИКС и плацебо и представлены ниже для всех 707 рандомизированных пациентов:

мужчины — 82 %;

средний возраст пациентов — 64 года;

представители европеоидной расы — 56 %, азиаты — 34 %;

оценка функционального статуса по критериям ECOG на уровне 0 — 53 % или на уровне 1 — 47 %;

печеночная недостаточность степени А по классификации Чайлда–Пью — 99 %, степени В — 1 %;

этиология ГЦК включала 38 % пациентов с вирусом гепатита В (ВГВ), 21 % — с вирусом гепатита С (ВГС), 40 % — других (ни ВГВ, ни ВГС);

наличие макроскопической сосудистой инвазии и/или внепеченочного поражения — 78 %;

уровни альфа-фетопротеина (АФП) ≥ 400 мкг/л — 41 %;

местно-регионарная трансартериальная эмболизация или процедуры химиоинфузии — 44 %;

лучевая терапия до лечения кабозантинибом — 37 %;

медиана продолжительности лечения сорафенибом — 5,32 месяца;

72 % пациентов получали одну, а 28 % — 2 предыдущие схемы системной терапии для лечения метастатической формы заболевания.

Было продемонстрировано статистически значимое улучшение общей выживаемости для препарата КАБОМЕТИКС по сравнению с плацебо (таблица 4, рисунок 4).

Данные по выживаемости без прогрессирования заболевания и показателю объективного ответа представлены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты эффективности у пациентов с ГЦК (популяция ITT, исследование CELESTIAL)

Показатель	КАБОМЕТИКС (N = 470)	Плацебо (N = 237)
Общая выживаемость
Медиана общей выживаемости (95 % ДИ), месяцы	10,2 (9,1; 12,0)	8,0 (6,8; 9,4)
HR (95 % ДИ)1,2	0,76 (0,63; 0,92)
p-значение 1	p = 0,0049
Выживаемость без прогрессирования заболевания3
Медиана выживаемости без прогрессирования (95 % ДИ)	5,2 (4,0; 5,5)	1,9 (1,9; 1,9)
HR (95 % ДИ)1	0,44 (0,36; 0,52)
p-значение1	p < 0,0001
Расчет доли пациентов без определенных событий через 3 месяца после лечения (метод Каплана – Мейера)
% (95 % ДИ)	67,0 % (62,2 %; 71,3 %)	33,3 % (27,1 %; 39,7 %)
Показатель объективного ответа, n (%)3
Полные ответы (CR)	0	0
Частичные ответы (PR)	18 (4)	1 (0,4)
Объективный ответ (CR+PR)	18 (4)	1 (0,4)
p-значение1,4	p = 0,0086
Стабилизация заболевания	282 (60)	78 (33)
Прогрессирование заболевания	98 (21)	131 (55)

1 Двусторонний стратифицированный логарифмический ранговый критерий, в котором факторами стратификации являются этиология заболевания (вирус гепатита В [с или без вируса гепатита С], вирус гепатита С [без вируса гепатита В] или другая категория пациентов), географический регион (Азия, другие регионы) и наличие экстрагепатического распространения заболевания и/или макрососудистых инвазий (да/нет) (по данным IVRS).

2 Рассчитано на основе модели пропорциональных рисков Кокса.

3 По оценке исследователя в соответствии с критериями RECIST 1.1.

4 Стратифицированный критерий Кохрана – Мантеля – Генцеля (CMH).

Месяцы

КАБОМЕТИКС Плацебо

Количество пациентов группы риска КАБОМЕТИКС Плацебо

Рис. 4. Кривая общей выживаемости (метод Каплана – Мейера, исследование CELESTIAL)

Месяцы

Количество пациентов группы риска КАБОМЕТИКС Плацебо

КАБОМЕТИКС Плацебо

Рис. 5. Кривая выживаемости без прогрессирования заболевания (метод Каплана – Мейера, исследование CELESTIAL)

Доля системной непроменистой и локальной, направленной на печень системной противоопухолевой терапии не по протоколу (NPACT) составляла 26 % в группе применения кабозантиниба и 33 % в группе плацебо. Пациентам, получавшим такие виды терапии, пришлось прекратить лечение исследуемым режимом. Поисковый анализ общей выживаемости с цензурированием данных по применению NPACT обеспечил данные в поддержку результатов первичного анализа: показатель HR, скорректированный по факторам стратификации (по IxRS), составил 0,66 (95 % ДИ: 0,52; 0,84; стратифицированное логарифмическое ранговое p-значение 0,0005). Рассчитанная средняя продолжительность общей выживаемости по методу Каплана**–**Мейера составляла 11,1 месяца в группе кабозантиниба по сравнению с 6,9 месяца в группе плацебо, что даёт расчётное различие медиан на уровне 4,2 месяца.

Качество жизни оценивали без привязки к конкретному заболеванию (QoL) с помощью опросника EuroQoL EQ-5D-5L. Негативное влияние лекарственного средства КАБОМЕТИКС по сравнению с плацебо на показатель индекса полезности EQ-5D наблюдалось в течение первых недель лечения. После этого периода доступны лишь ограниченные данные QoL.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство представить результаты исследований лекарственного средства КАБОМЕТИКС во всех подгруппах педиатрической популяции по лечению гепатоцеллюлярной карциномы, а также карцином почек и почечной лоханки (за исключением нефробластомы, нефробластоматоза, светлоклеточной саркомы, мезобластной нефропатии, медуллярной карциномы почки и рабдоидной опухоли почки) (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно информации о применении лекарственного средства детям).

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального введения пиковая концентрация кабозантиниба в плазме достигается через 3–4 часа. Профили концентрации в плазме в зависимости от времени показывают второй пик абсорбции примерно через 24 часа после введения, что свидетельствует о том, что кабозантиниб может проходить кишечно-печеночную рециркуляцию.

Повторное ежедневное применение кабозантиниба в дозе 140 мг в течение 19 дней привело к увеличению среднего накопления кабозантиниба приблизительно в 4–5 раз (по площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время») по сравнению с однократным введением дозы; стабильное состояние достигнуто примерно на 15-й день.

Приём пищи с высоким содержанием жира умеренно повысил максимальную концентрацию действующего вещества в плазме крови и значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (на 41 % и 57 % соответственно) по сравнению с приёмом натощак у здоровых добровольцев, принимавших перорально одну дозу кабозантиниба 140 мг. Информация о влиянии пищи, принятой через 1 час после введения кабозантиниба, отсутствует.

Биологическая эквивалентность не могла быть продемонстрирована между кабозантинибом в капсулах и в таблетках после однократного введения дозы 140 мг здоровым добровольцам. Наблюдалось увеличение на 19 % максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови после приёма таблетки (КАБОМЕТИКС) по сравнению с капсулой (КОМЕТРИК). Менее чем на 10 % различались показатели площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» после приёма таблеток кабозантиниба (КАБОМЕТИКС) и капсул (КОМЕТРИК).

Распределение

Кабозантиниб имеет высокую степень связывания с белками плазмы человека (≥ 99,7 %). На основании измерения фармакокинетических показателей объём распределения (Vz) составляет приблизительно 212 л. Связывание с белками плазмы не изменялось у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек или печени.

Биотрансформация

Кабозантиниб метаболизируется in vivo. Четыре метаболита присутствовали в плазме при уровнях воздействия (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время») более 10 % от исходного метаболита: XL184-N-оксид, продукт расщепления амидного XL184, моногидроксисульфат XL184 и сульфат продукта расщепления 6-десметил амида. Два неконъюгированных метаболита (XL184-N-оксид и продукт расщепления амидного XL184) имеют < 1 % целевой активности ингибирования киназы исходного кабозантиниба, каждый из них составляет < 10 % общего воздействия на плазму крови, связанного с лекарственным средством.

Кабозантиниб является субстратом для метаболизма CYP3A4 in vitro, поскольку нейтрализующее антитело к CYP3A4 подавляет образование метаболита XL184-N-оксида на > 80 % в микросомальной инкубации печени человека, катализируемой NADPH; для сравнения, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантиниба. Нейтрализующее антитело к CYP2C9 показало минимальное влияние на образование метаболита кабозантиниба (т.е. снижение на < 20 %).

Выведение

При пероральном применении кабозантиниба в дозах от 20 мг до 140 мг среднее время его полувыведения из плазмы крови по данным исследований с участием 1883 пациентов и 140 здоровых добровольцев составляет около 110 часов. Средний плазменный клиренс (условный клиренс) равен почти 2,48 л/ч после стабильной экспозиции. Около 81 % меченой изотопом дозы выявляли в течение 48 суток после применения однократной дозы 14C-кабозантиниба у здоровых добровольцев, при этом почти 54 % дозы выводилось с калом, а около 27 % — с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Почечная недостаточность

Результаты исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью, которым применяли однократную дозу кабозантиниба 60 мг, указывают на то, что соотношение средних геометрических значений, рассчитанных методом наименьших квадратов, для кабозантиниба в плазме крови, максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови и площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» от 0 до бесконечности были на 19 % и 30 % выше у пациентов с лёгкой формой почечной недостаточности (ДИ 90 % для максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови от 91,60 % до 155,51 %; площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» от 0 до бесконечности от 98,79 % до 171,26 %) и на 2 % и на 6–7 % выше (ДИ 90 % для максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови от 78,64 % до 133,52 %, площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» от 0 до бесконечности от 79,61 % до 140,11 %) у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациенты с острой почечной недостаточностью не изучались.

Печеночная недостаточность

По результатам интегрированного анализа популяционной фармакокинетики кабозантиниба у здоровых добровольцев и онкологических больных (в т.ч. с ГЦК) клинически значимых различий среднего уровня экспозиции кабозантиниба в плазме не наблюдалось у пациентов с нормальной функцией печени (n = 1425) и пациентов с лёгкой формой печеночной недостаточности (n = 558). Данные по пациентам со средней формой печеночной недостаточности (n = 15) по критериям NCI-ODWG (Рабочей группы по вопросам дисфункции органов при Национальном институте рака (США)) ограничены. Фармакокинетику кабозантиниба не оценивали у пациентов с печеночной недостаточностью тяжёлой степени.

Раса

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике кабозантиниба в зависимости от расы пациента.

Клинические характеристики.

Показания.

Почечно-клеточная карцинома (ПКК)

КАБОМЕТИКС показан для лечения распространенной почечно-клеточной карциномы (ПКК):

• у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение, и имеющих средний или высокий риск (см. раздел «Фармакодинамические свойства»);
• у взрослых пациентов после предшествующей терапии препаратами, влияющими на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

КАБОМЕТИКС показан в качестве монотерапии гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у взрослых пациентов, ранее получавших лечение сорафенибом.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на кабозантиниб

Ингибиторы и индукторы CYP3A4

Предварительный прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 27 дней до применения однократной дозы кабозантиниба увеличивал содержание кабозантиниба в плазме крови на 38 % (AUC) и снижал клиренс кабозантиниба на 29 % у здоровых добровольцев. Мощные ингибиторы CYP3A4 следует применять с осторожностью (включая ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок).

Предварительный прием рифампицина, мощного индуктора CYP3A4, в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 31 дня до применения однократной дозы кабозантиниба снижал содержание кабозантиниба в плазме крови на 77 % (AUC) и увеличивал клиренс кабозантиниба в 4,3 раза у здоровых добровольцев. Следует избегать постоянного одновременного применения мощных индукторов CYP3A4 (включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или лекарственные средства, содержащие зверобой (Hypericum perforatum)).

Регуляторы рН желудочно-кишечного тракта

Предварительный прием эзомепразола, ингибитора протонной помпы (ИПП), в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 6 дней до применения однократной дозы кабозантиниба 100 мг указывает на то, что это не оказывает клинически значимого влияния на содержание кабозантиниба в плазме крови (AUC) у здоровых добровольцев. При одновременном применении кабозантиниба с препаратами, изменяющими рН желудка, коррекция дозы не рекомендуется (включая ИПП, антагонисты рецепторов Н2 и антациды).

Ингибиторы MRP2

Данные исследований in vitro указывают на то, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому применение ингибиторов MRP2 может привести к увеличению концентрации кабозантиниба в плазме.

Секвестранты желчных кислот

Секвестранты, такие как колестирамин и колестагель, могут взаимодействовать с кабозантинибом и влиять на абсорбцию (или реабсорбцию), снижая дозу, что является нежелательным эффектом (см. раздел «Фармакодинамика»). Клиническое значение этих потенциальных эффектов неизвестно.

Влияние кабозантиниба на другие лекарственные средства

Влияние кабозантиниба на фармакокинетику стероидных контрацептивов не изучалось. Поскольку контрацептивный эффект не может быть гарантирован, рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции, в частности барьерный.

Из-за высокого уровня связывания кабозантиниба с белками плазмы крови (см. раздел «Фармакокинетика») возможна взаимодействие с варфарином — вытеснение из белков плазмы. В таком случае следует контролировать показатели международного нормализованного отношения (МНО).

Ингибиторы P-гликопротеина

Кабозантиниб является ингибитором (IC50 = 7,0 мкМ), но не субстратом P-гликопротеиновой (P-gp) транспортной активности в двунаправленной системе с использованием клеток, сконструированных для экспрессии Р-гликопротеина (MDCK-MDR1). Одновременное применение ингибиторов P-gp может увеличивать концентрацию кабозантиниба в плазме крови. Пациентов следует предупреждать о приеме лекарственных средств, влияющих на Р-gp (таких как фексофенадин, алискирен, амbrisентан, дабигатран этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан) во время приема кабозантиниба.

Особенности применения.

Поскольку большинство побочных реакций могут возникать в начале лечения, необходим тщательный контроль в течение первых восьми недель терапии с целью выявления побочных реакций и повышенной индивидуальной чувствительности к лекарственному средству, а также возможной коррекции дозы. События, как правило, имеющие раннее начало, включают гипокальциемию, гипокалиемию, тромбоцитопению, артериальную гипертензию, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (СЛПЭ), протеинурию и расстройства желудочно-кишечного тракта (боль в животе, воспаление слизистой оболочки, запор, диарея, рвота).

Для лечения подозреваемых побочных реакций может потребоваться временный перерыв в приёме препарата или снижение дозы кабозантиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В ходе базового клинического исследования (исследование METEOR) 59,8 % и 70 % пациентов с почечно-клеточной карциномой после предшествующего лечения препаратами, влияющими на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), нуждались соответственно в снижении дозы и прерывании терапии из-за побочных реакций. У 19,3 % пациентов потребовалось два снижения дозы. Среднее время до первого снижения дозы составило 55 дней, а до первого прерывания дозы — 38 дней.

У пациентов с почечно-клеточной карциномой, ранее не получавших лечения, снижение дозы и прерывание терапии проводилось соответственно у 46 % и 73 % пациентов, получавших кабозантиниб в клиническом испытании (исследование CABOSUN).

При лечении гепатоцеллюлярной карциномы после предшествующей системной терапии снижение дозы и прекращение терапии произошло соответственно у 62 % и 84 % пациентов, получавших кабозантиниб в клиническом испытании (исследование CELESTIAL). У 33 % пациентов потребовалось два снижения дозы. Среднее время до первого снижения дозы составило 38 дней, а до первого прерывания дозы — 28 дней. Пациентам с печеночной недостаточностью лёгкой или умеренной степени рекомендуется обеспечить более тщательный мониторинг.

Влияние на гепатобилиарную систему

Атипичные результаты функциональных печеночных проб (повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина) часто наблюдаются у пациентов, получающих лечение кабозантинибом. Перед началом лечения кабозантинибом рекомендуется провести функциональные печеночные пробы (АЛТ, АСТ, билирубин) и обеспечить тщательный мониторинг этих параметров во время лечения. В случае ухудшения результатов функциональных печеночных проб, связанных с лечением кабозантинибом (т.е. при отсутствии альтернативной причины), следует соблюдать рекомендации по модификации дозы, представленные в таблице 5 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кабозантиниб выводится преимущественно через печень. Пациентам с печеночной недостаточностью лёгкой или умеренной степени рекомендуется обеспечить более тщательный мониторинг общей безопасности (см. также разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Печеночная энцефалопатия на фоне лечения кабозантинибом возникала у относительно большей доли пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (класс В по шкале Чайлда–Пью). КАБОМЕТИКС не рекомендуется применять пациентам с печеночной недостаточностью тяжёлой степени (класс С по шкале Чайлда–Пью), поскольку кабозантиниб не изучался в этой популяции, и его экспозиция может увеличиваться у этих пациентов.

Печеночная энцефалопатия

В исследовании ГЦК (исследование CELESTIAL) о случаях печеночной энцефалопатии сообщали чаще в группе кабозантиниба, чем в группе плацебо. На фоне применения кабозантиниба возникали диарея, рвота, снижение аппетита и нарушения электролитного баланса. У пациентов с ГЦК и нарушением функции печени эти реакции со стороны других систем и органов могут быть предвестниками развития печеночной энцефалопатии. Рекомендуется контролировать состояние пациента на предмет появления признаков и симптомов печеночной энцефалопатии.

Перфорации и свищи

При лечении кабозантинибом отмечались серьёзные перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и свищи, в том числе со смертельным исходом. Состояние пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (например, болезнью Крона, язвенным колитом, перитонитом, дивертикулитом или аппендицитом), инфильтрацией опухоли в ЖКТ или осложнениями после предыдущей хирургии ЖКТ (особенно когда это связано с замедленным или неполным заживлением раны) следует тщательно оценить перед началом лечения кабозантинибом и контролировать во время терапии на предмет появления симптомов перфораций и свищей, включая абсцессы и сепсис. Постоянная или периодическая диарея во время лечения может быть фактором риска развития свища прямой кишки. Лечение кабозантинибом следует полностью прекратить у пациентов, у которых развилась перфорация ЖКТ или свищ, который невозможно адекватно вылечить.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Диарея, тошнота/рвота, снижение аппетита, а также стоматит/боль во рту являются наиболее частыми сообщаемыми побочными реакциями со стороны ЖКТ (см. раздел «Побочные реакции»). Для предотвращения обезвоживания, нарушения электролитного баланса и потери массы тела следует назначить неотложное медикаментозное лечение, включая поддерживающую терапию противорвотными средствами, противодиарейными препаратами и антацидами. При постоянных или рецидивирующих побочных реакциях со стороны ЖКТ следует рассмотреть целесообразность приостановления терапии, снижения дозы или полной отмены кабозантиниба (см. таблицу 5).

Тромбоэмболические события

Во время лечения кабозантинибом наблюдались эпизоды венозной тромбоэмболии, включая тромбоэмболию лёгочной артерии и артериальную тромбоэмболию, иногда со смертельным исходом. Пациентам с высоким риском развития эпизодов тромбоэмболии или пациентам с анамнезом таких эпизодов кабозантиниб следует назначать с осторожностью. В исследовании ГЦК (CELESTIAL) на фоне лечения кабозантинибом наблюдали тромбоз воротной вены, включая один случай со смертельным исходом. Пациенты с инвазией в воротную вену в анамнезе, вероятно, подвержены более высокому риску развития тромбоза воротной вены. Пациентам с острым инфарктом миокарда или любым другим клинически значимым тромбоэмболическим осложнением применение кабозантиниба следует прекратить.

Кровотечения

При приёме кабозантиниба зарегистрированы случаи тяжёлых кровотечений, иногда со смертельным исходом. Перед началом лечения кабозантинибом состояние пациентов с анамнезом тяжёлого кровотечения необходимо тщательно оценить.

Кабозантиниб не следует назначать пациентам, у которых имеется тяжёлое кровотечение или риск его возникновения.

В исследовании ГЦК (CELESTIAL) случаи кровотечений со смертельным исходом регистрировались с более высокой частотой при применении кабозантиниба, чем при применении плацебо. Факторы риска тяжёлых кровотечений у пациентов с распространённой ГЦК могут включать инвазию опухоли в крупные кровеносные сосуды и наличие цирроза печени, приводящего к варикозу вен пищевода, портальной гипертензии и тромбоцитопении. В исследование CELESTIAL не включали пациентов, получавших сопутствующую терапию антикоагулянтами или антиагрегантами.

Также в это исследование не включали пациентов, у которых не было проведено лечение или полного излечения варикоза с кровотечением или высоким риском кровотечения.

Аневризмы и расслоение артерий

Применение ингибиторов пути VEGF у пациентов с гипертензией или без неё может способствовать формированию аневризм и/или расслоению артерий. Перед началом приёма препарата этот риск следует тщательно оценить у пациентов с такими факторами риска, как гипертензия или аневризма в анамнезе.

Тромбоцитопения

В исследовании ГЦК (CELESTIAL) сообщали о случаях тромбоцитопении и снижения уровней тромбоцитов. Во время лечения кабозантинибом следует контролировать уровни тромбоцитов и скорректировать дозировку в зависимости от степени тяжести тромбоцитопении (см. таблицу 5).

Осложнения при заживлении ран

Зарегистрированы случаи осложнений процесса заживления ран при приёме кабозантиниба. Рекомендуется прекратить терапию кабозантинибом за 28 дней до плановой операции, включая хирургическую стоматологию или инвазивные стоматологические процедуры, если это возможно. Решение о возобновлении лечения кабозантинибом после хирургических вмешательств следует принимать с учётом клинической оценки процесса заживления раны. Пациентам с осложнением процесса заживления ран, требующим медицинского вмешательства, лечение кабозантинибом следует прекратить.

Артериальная гипертензия

Применение кабозантиниба ассоциировалось с повышением артериального давления и развитием гипертонического криза. Перед началом лечения кабозантинибом необходимо тщательно стабилизировать артериальное давление. После начала применения кабозантиниба всем пациентам следует проводить регулярный мониторинг артериального давления и при необходимости проводить лечение стандартной антигипертензивной терапией. При тяжёлой или стойкой артериальной гипертензии, сохраняющейся несмотря на применение антигипертензивных средств, врачу необходимо принять решение о прекращении лечения кабозантинибом до тех пор, пока артериальное давление не будет под контролем, после чего можно возобновить приём кабозантиниба в уменьшенной дозе.

При гипертоническом кризе лечение кабозантинибом следует прекратить.

Остеонекроз

Случаи остеонекроза челюсти (ОНЧ) наблюдались при применении кабозантиниба. Перед началом приёма кабозантиниба и периодически во время терапии кабозантинибом следует проводить осмотр полости рта. Пациентов следует проинформировать о гигиене полости рта. Лечение кабозантинибом следует проводить по крайней мере за 28 дней до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур, если это возможно. Следует соблюдать осторожность пациентам, получающим препараты, связанные с ОНЧ, такие как бисфосфонаты. Кабозантиниб следует прекратить применять пациентам, у которых развился ОНЧ.

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (СЛПЭ)

Случаи развития синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии (СЛПЭ) были зарегистрированы у пациентов, получавших кабозантиниб. При тяжёлом СЛПЭ следует рассмотреть возможность прекращения лечения кабозантинибом. При появлении ладонно-подошвенного синдрома приём кабозантиниба следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени.

Протеинурия

Во время лечения кабозантинибом сообщали о случаях возникновения протеинурии. Во время лечения кабозантинибом необходимо регулярно контролировать содержание белка в моче. Кабозантиниб следует отменить, если у пациента развивается нефротический синдром.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) был зарегистрирован у пациентов, получавших кабозантиниб. СОЗЭ может сопровождаться судорогами, нарушением зрения, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами. Пациентам с СОЗЭ рекомендуется прекратить лечение кабозантинибом.

Удлинение интервала QT

Кабозантиниб рекомендуется применять с осторожностью пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе, которые принимают лекарственные средства, способствующие удлинению интервала QT, и пациентам с соответствующими предшествующими сердечными заболеваниями, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. При применении кабозантиниба необходим периодический мониторинг с помощью ЭКГ и определения сывороточных концентраций калия, кальция, магния.

Нарушения функции щитовидной железы

Всем пациентам рекомендован лабораторный контроль щитовидной железы до начала применения лекарственного средства. Пациенты с наличием гипотиреоза или гипертиреоза должны проходить лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала терапии кабозантинибом. Во время лечения кабозантинибом за состоянием всех пациентов следует внимательно наблюдать на предмет появления признаков и симптомов дисфункции щитовидной железы и периодически контролировать у них работу щитовидной железы. Пациенты, у которых развивается дисфункция щитовидной железы, должны лечиться в соответствии со стандартной медицинской практикой в зависимости от типа выявленной дисфункции.

Атипичные результаты биохимического анализа крови

Применение кабозантиниба связано с повышенной частотой нарушений электролитного баланса (включая гипо- и гиперкалиемию, гипомагниемию, гипокальциемию, гипонатриемию). Рекомендуется контролировать параметры биохимического анализа крови во время лечения кабозантинибом, а при необходимости — назначать соответствующую заместительную терапию в соответствии со стандартами клинической практики. Случаи печеночной энцефалопатии у пациентов с ГЦК могут быть объяснены нарушением электролитного баланса, возникающим на фоне лечения. Если серьёзные отклонения лабораторных параметров от нормы сохраняются или периодически повторяются, необходимо рассмотреть целесообразность приостановления терапии, снижения дозы или полной отмены кабозантиниба (см. таблицу 5).

Ингибиторы и индукторы CYP3A4.

Кабозантиниб является субстратом CYP3A4. Одновременный приём кабозантиниба и ингибитора CYP3A4 кетоконазола может привести к выраженному увеличению экспозиции кабозантиниба. Особая осторожность необходима при применении агентов, являющихся сильными ингибиторами CYP3A4, одновременно с кабозантинибом. Одновременное применение кабозантиниба с мощными индукторами CYP3A4, например с рифампицином, может уменьшать экспозицию и распределение кабозантиниба. Поэтому следует избегать сопутствующего введения агентов, являющихся сильными индукторами CYP3A4, и кабозантиниба (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Субстрат P-гликопротеина

Кабозантиниб является ингибитором (IC50 = 7,0 мкМ), но не субстратом P-гликопротеина (P-gp) транспортной активности в двунаправленной системе с использованием клеток, сконструированных для экспрессии Р-гликопротеина (MDCK–MDR1). Одновременное применение ингибиторов P-gp может увеличивать концентрацию кабозантиниба в плазме крови. Пациентов следует предупреждать о приёме лекарственных средств, влияющих на P-gp (таких как фексофенадин, алискирен, амbrisентан, дабигатран этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан), во время приёма кабозантиниба (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ингибиторы MRP2

Введение ингибиторов MRP2 может увеличивать концентрацию кабозантиниба в плазме крови. Ингибиторы MRP2 следует применять с осторожностью (включая циклоспорин, эфавиренз, эмтрицитабин) (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Предупреждения относительно вспомогательных веществ

Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот лекарственный препарат.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 20 мг содержит 15,54 мг лактозы.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 40 мг содержит 31,07 мг лактозы.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 60 мг содержит 46,61 мг лактозы.

Соединения натрия

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Любые остатки неиспользованного лекарственного препарата или отходы необходимо утилизировать в соответствии со стандартами больничной практики.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения кабозантинибом следует избегать беременности. Женщинам, партнёры которых применяют кабозантиниб, следует избегать беременности. Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и 4 месяца после завершения курса лечения. Поскольку пероральные контрацептивы, возможно, не будут считаться эффективными методами контрацепции, при их использовании следует применять дополнительные меры предосторожности (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Данных о применении кабозантиниба у беременных женщин нет. Исследования на животных показали эмбриофетальный и тератогенный эффект. Потенциальный риск для человека неизвестен. Кабозантиниб не следует применять во время беременности, за исключением случаев острой клинической необходимости.

Лактация

Неизвестно, проникает ли кабозантиниб или его метаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании, поэтому во время лечения кабозантинибом и по крайней мере в течение 4 месяцев после завершения лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Данных о влиянии кабозантиниба на фертильность человека нет. Результаты исследований указывают на то, что кабозантиниб может отрицательно влиять на фертильность у мужчин и женщин. Мужчинам и женщинам необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Кабозантиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Во время лечения кабозантинибом некоторые пациенты сообщали о побочных реакциях, таких как утомляемость и слабость. Во время лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение лекарственным средством КАБОМЕТИКС должен назначать и проводить врач, имеющий опыт назначения противоопухолевых лекарственных средств.

Способ применения

КАБОМЕТИКС предназначен для перорального применения. Таблетки следует глотать целиком, не разжёвывая и не измельчая. Пациентам не следует употреблять пищу за 2 часа до и не менее чем через 1 час после приёма лекарственного средства КАБОМЕТИКС.

Дозы

Таблетки КАБОМЕТИКС и капсулы кабозантиниба не являются биоэквивалентными и не должны использоваться как взаимозаменяемые (см. раздел «Фармакокинетика»).

В виде монотерапии

Рекомендуемая доза лекарственного средства КАБОМЕТИКС для лечения РПК и ГЦК составляет 60 мг один раз в сутки. Лечение лекарственным средством следует продолжать до прекращения получения пациентом клинической пользы от терапии или до возникновения непереносимой токсичности.

Рекомендуемые изменения дозы

Появление подозреваемых побочных реакций может потребовать временного прекращения лечения и/или снижения дозы лекарственного средства КАБОМЕТИКС (см. таблицу 5). При необходимости дозу рекомендуется снизить до 40 мг в сутки, а затем до 20 мг в сутки.

При развитии токсичности 3 степени по классификации СТСАЕ (Единые терминологические критерии побочных реакций) или выше, либо при развитии непереносимой токсичности 2 степени, необходимо временно приостановить лечение. При возникновении серьёзных или непереносимых проявлений токсичности рекомендуется снизить дозу.

Пропущенную дозу не следует принимать, если до приёма следующей дозы осталось менее 12 часов.

Таблица 5

Рекомендуемые модификации доз лекарственного средства КАБОМЕТИКС и необходимые меры при развитии побочных реакций

Побочная реакция и степень тяжести	Рекомендуемые изменения дозы и меры
Побочные реакции 1–2 степени, хорошо переносящиеся и легко поддающиеся лечению	Коррекция дозы не требуется. Начать поддерживающую терапию по показаниям.
Побочные реакции 2 степени, которые являются непереносимыми и не исчезают после снижения дозы или назначения поддерживающей терапии	Прекратить лечение до снижения токсичности до ≤ 1 степени. Показано начать поддерживающую терапию по показаниям. Рассмотреть возможность восстановления терапии в меньшей дозе.
Побочные реакции 3 степени (за исключением клинически не значимых лабораторных отклонений)	Прекратить лечение до снижения токсичности до ≤ 1 степени. Показано начать поддерживающую терапию по показаниям. Восстановить терапию в меньшей дозе.
Побочные реакции 4 степени (за исключением клинически не значимых лабораторных отклонений)	Приостановить лечение. Оказать соответствующую медицинскую помощь. После снижения токсичности до ≤ 1 степени возобновить терапию в меньшей дозе. Если побочная реакция сохраняется, окончательно прекратить лечение препаратом КАБОМЕТИКС.

Примечание: Критерии оценки степени тяжести побочных реакций согласно NCI-CTCAE v4.

Сопутствующие лекарственные средства

Следует с осторожностью применять в сочетании лекарственные средства, являющиеся сильными ингибиторами CYP3A4, и следует избегать постоянного сочетанного применения лекарственных средств, являющихся сильными индукторами CYP3A4 (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует рассмотреть возможность выбора альтернативного сопутствующего лекарственного средства, которое не обладает или обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Пациентам пожилого возраста (≥ 65 лет) коррекция дозы кабозантиниба не требуется.

Этническая принадлежность

Коррекция дозы в зависимости от этнической принадлежности пациента не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

Кабозантиниб следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести.

Кабозантиниб противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, поскольку безопасность и эффективность кабозантиниба у этой категории пациентов не установлены.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Поскольку имеются лишь ограниченные данные о применении кабозантиниба пациентам с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс В по шкале Чайлда–Пью), невозможно дать рекомендации по дозировке. Для этих пациентов рекомендуется обеспечить мониторинг общей безопасности (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). В связи с отсутствием клинического опыта применения кабозантиниба пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) кабозантиниб не рекомендуется применять этой категории пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с сердечной недостаточностью

Данные о применении у пациентов с сердечной недостаточностью ограничены. Специфических рекомендаций по дозировке для этой категории пациентов не существует.

Дети

Безопасность и эффективность кабозантиниба у детей и подростков (< 18 лет) не установлены. Соответствующие данные отсутствуют. Не применять у детей.

Передозировка

Специфического лечения при передозировке кабозантинибом не существует, возможные симптомы передозировки не установлены. При подозрении на передозировку прием кабозантиниба следует прекратить и начать поддерживающую терапию. Необходим контроль лабораторных биохимических показателей и параметров метаболизма с мониторингом не реже одного раза в неделю или по клиническим показаниям. Побочные реакции, связанные с передозировкой, лечат симптоматически.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями у пациентов с НКР (частота ≥ 1 %) являются пневмония, боль в животе, диарея, тошнота, артериальная гипертензия, эмболия, гипонатриемия, тромбоэмболия легочной артерии, рвота, обезвоживание, утомляемость, астения, снижение аппетита, тромбоз глубоких вен, головокружение, гипомагниемия и синдром ладонно-подошвенного эритродизестеза (СЛПЭ).

Наиболее распространенными побочными реакциями любого степени тяжести (наблюдавшимися по меньшей мере у 25 % пациентов) у больных НКР были диарея, утомляемость, тошнота, снижение аппетита, СЛПЭ, артериальная гипертензия, снижение массы тела, рвота, дисгевзия, запор, повышение активности АСТ. Артериальную гипертензию наблюдали чаще у пациентов с НКР, ранее не получавших лечения (67 %), по сравнению с больными НКР, которым ранее применяли средства, влияющие на VEGF (37 %).

Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями у пациентов с ГЦР (частота ≥ 1 %) являются печеночная энцефалопатия, астения, утомляемость, СЛПЭ, диарея, гипонатриемия, рвота, боль в животе и тромбоцитопения.

Наиболее распространенными побочными реакциями любого степени тяжести (наблюдавшимися по меньшей мере у 25 % пациентов) у больных ГЦР были диарея, снижение аппетита, утомляемость, тошнота, СЛПЭ, артериальная гипертензия и рвота. Перечень побочных реакций приведен в таблице 6.

В таблице 6 побочные реакции, наблюдавшиеся при применении кабозантиниба в клинических исследованиях или в пострегистрационный период, распределены по классам систем органов в соответствии с терминологией MedDRA и классифицированы по частоте на основании данных обо всех степенях тяжести следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), неизвестно (по имеющимся данным определить невозможно). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Таблица 6

Побочные реакции на лекарственный препарат (ПРЛП), зарегистрированные при применении кабозантиниба в клинических исследованиях или в пострегистрационный период

Система органов (по MedDRA)	Очень часто	Часто	Не часто	Неизвестно
Инфекции и инвазии		абсцесс, пневмония
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	анемия, тромбо-цитопения1	нейтропения1, лимфопения1
Со стороны органов эндокринной системы	гипотиреоз3
Со стороны метаболизма и системы пищеварения	снижение аппетита гипомагниемия2 гипокалиемия2 гипоальбуминемия2	дегидратация гипофосфатемия2 гипонатриемия2 гипокальциемия2 гиперкалиемия3 гипербилирубинемия3 гипергликемия3 гипогликемия2
Со стороны нервной системы	дисгевзия головная боль головокружение	периферическая нейропатия (включая сенсорную)	судороги, церебро-сосудистое нарушение синдром обратимой задней энцефалопатии
Со стороны органов слуха и равновесия		шум в ушах
Со стороны сердца			инфаркт миокарда
Со стороны сосудистой системы	артериальная гипертензия5 кровотечения*	венозный тромбоз	гипертонический криз артериальный тромбоз	аневризмы и расслоение артерий
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	дисфония одышка кашель	лёгочная эмболия	пневмоторакс
Со стороны пищеварительной системы	диарея* тошнота рвота стоматит запор боль в животе,4 диспепсия	гастроэзофагеальный рефлюкс боль в полости рта сухость во рту дисфагия колит гастрит геморрой	перфорация желудочно-кишечного тракта* свищ* панкреатит перфорация тонкой кишки, глоссодиния
Со стороны печеночной и билиарной системы		печеночная энцефалопатия*	холестатический гепатит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	синдром ладонно-подошвенного эритродизестезии высыпания	зуд алопеция сухость кожи эритема акнеформный дерматит изменение цвета волос гиперкератоз		кожный васкулит
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	боль в конечностях	мышечные спазмы артралгия	остеонекроз челюсти
Со стороны почек и мочевыводящих путей		протеинурия
Общие нарушения	утомляемость воспаление слизистых оболочек астения периферические отеки
Со стороны лабораторных показателей	снижение массы тела повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови	повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) повышение уровня креатинина в крови повышение уровня амилазы повышение уровня липазы повышение уровня холестерина в крови3 повышение уровней триглицеридов в крови3
Травмы, отравления и осложнения при проведении процедур			осложнения заживления ран6

* Описание выбранных побочных реакций для дальнейшей характеристики.

Нижеуказанные термины были объединены для соответствия классификации частоты:

1 Сниженные гематологические параметры: лимфопения и уменьшенное количество лимфоцитов; нейтропения и уменьшенное количество нейтрофилов; тромбоцитопения и уменьшенное количество тромбоцитов.

2 Сниженные биохимические показатели: снижение гипоальбуминемии и альбумина в крови; гипокальциемия и снижение содержания кальция в крови; гипогликемия и уменьшенный уровень глюкозы в крови; гипокалиемия и сниженное содержание калия в крови; гипомагниемия и уменьшенное содержание магния в крови; гипонатриемия и сниженное содержание натрия в крови; гипофосфатемия и уменьшенное содержание фосфора в крови.

3 Повышенные биохимические показатели: повышенный уровень холестерина в крови и гиперхолестеринемия; гипербилирубинемия и повышение уровня билирубина в крови; гипергликемия и повышение уровня глюкозы в крови; повышенный гипотиреоз и тиреотропный гормон, стимулирующий кровь; гиперкалиемия и повышенное содержание калия в крови; увеличение уровня триглицеридов и гипертриглицеридемия.

4 Боль в животе, дискомфорт в животе, боль в животе в верхней части и боль в животе внизу.

5 Гипертония и повышение артериального давления.

6 Нарушения заживления и осложнения в месте разреза.

Описание отдельных побочных реакций

Данные по нижеперечисленным реакциям у пациентов, принимавших лекарственное средство КАБОМЕТИКС в дозе 60 мг в сутки (перорально), получены в ходе базовых исследований с участием пациентов с РПК после терапии препаратами, влияющими на VEGF, пациентов с РПК, ранее не получавших лечения, а также пациентов с ГЦК после предыдущей системной терапии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Перфорация желудочно-кишечного тракта

В исследовании РПК после применения препаратов, влияющих на VEGF (METEOR), перфорацию ЖКТ степени 2 или 3 зарегистрировали у 0,9 % пациентов с почечно-клеточной карциномой, получавших кабозантиниб (3 из 331). Медиана времени до появления перфораций составила 10 недель.

В исследовании РПК с участием пациентов, ранее не получавших лечение (CABOSUN), перфорацию ЖКТ степени 4 и 5 выявили у 2,6 % (2 из 78) пациентов, получавших кабозантиниб.

В исследовании ГЦК (CELESTIAL) перфорацию ЖКТ степени 3 или 4 выявили у 0,9 % пациентов, получавших кабозантиниб (4 из 467). Медиана времени до появления перфораций составила 5,9 недели.

В клинической программе исследований кабозантиниба отмечались случаи перфорации со смертельным исходом.

Печеночная энцефалопатия

В исследовании ГЦК (CELESTIAL) печеночную энцефалопатию (печеночную энцефалопатию, энцефалопатию, гипераммониемическую энцефалопатию) отмечали у 5,6 % пациентов, получавших кабозантиниб (26 из 467). Реакции степени 3–4 наблюдали у 2,8 %; также зафиксирован один случай степени 5 (0,2 %). Медиана времени до развития энцефалопатии составила 5,9 недели. В исследованиях РПК (METEOR и CABOSUN) случаев печеночной энцефалопатии не зафиксировано.

Диарея

В исследовании РПК после предыдущей терапии средствами, влияющими на VEGF (METEOR), диарею выявили у 74 % пациентов, получавших кабозантиниб (245 из 331). Реакции степени 3–4 составили 11 %. Медиана времени до появления диареи составила 4,9 недели.

В исследовании РПК с участием пациентов, ранее не получавших лечение (CABOSUN), диарею наблюдали у 73 % пациентов, получавших кабозантиниб (57 из 78). Реакции степени 3–4 зафиксированы у 10 % случаев.

В исследовании ГЦК (CELESTIAL) диарею наблюдали у 54 % пациентов, получавших кабозантиниб (251 из 467); реакции степени 3–4 зафиксированы у 9,9 %. Медиана времени до появления всех этих случаев составила 4,1 недели. Вследствие диареи у 84 из 467 (18 %), 69 из 467 (15 %) и у 5 из 467 (1 %) пациентов соответственно пришлось изменять дозу, прекратить терапию и полностью отменить лечение.

Фистулы

В исследовании РПК после предыдущей терапии средствами, влияющими на VEGF (METEOR), фистулы наблюдались у 1,2 % (4 из 331) пациентов, принимавших кабозантиниб, включая фистулы прямой кишки у 0,6 % (2 из 331). Один случай классифицирован как побочная реакция 3 степени, остальные — как реакции 2 степени. Медиана времени до появления фистулы составила 30,3 недели.

В исследовании РПК с участием пациентов, ранее не получавших лечение (CABOSUN), фистулы не выявлены.

В исследовании ГЦК (CELESTIAL) фистулы наблюдались у 1,5 % (7 из 467) пациентов с ГЦК. Медиана времени до появления фистулы составила 14 недель.

В программе клинической разработки кабозантиниба сообщали о случаях фистул со смертельным исходом.

Кровотечение

В исследовании РПК после предыдущей терапии средствами, влияющими на VEGF (METEOR), частота возникновения тяжелых геморрагических событий (степень ≥ 3) составила 2,1 % у пациентов с РПК, получавших кабозантиниб (7 из 331). Медиана времени до начала кровотечения составила 20,9 недели.

В исследовании РПК с участием пациентов, ранее не получавших лечение (CABOSUN), частота возникновения тяжелых геморрагических событий (степень ≥ 3) составила 5,1 % (4/78) у пациентов с РПК, получавших кабозантиниб.

В исследовании ГЦК (CELESTIAL) частота возникновения тяжелых геморрагических событий (степень ≥ 3) составила 7,3 % у пациентов, получавших кабозантиниб (34 из 467). Медиана времени до начала кровотечения составила 9,1 недели.

В программе клинической разработки кабозантиниба сообщали о случаях кровотечения со смертельным исходом.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

В исследованиях METEOR, CABOSUN или CELESTIAL не было сообщений о случаях СОЗЛ, однако в других клинических исследованиях редко сообщали о случаях СОЗЛ (у 2 из 4872 пациентов; 0,04 %).

Гипотиреоз

В исследовании РПК после применения препаратов, влияющих на VEGF (METEOR), случаи гипотиреоза были зарегистрированы у 21 % пациентов (68 из 331).

В исследовании РПК с участием пациентов, ранее не получавших лечение (CABOSUN), случаи гипотиреоза были зарегистрированы у 23 % пациентов (18 из 78), получавших кабозантиниб.

В исследовании ГЦК (CELESTIAL) случаи гипотиреоза были зарегистрированы у 8,1 % пациентов (38 из 467), получавших кабозантиниб, и реакции степени 3 составили 0,4 % (2 из 467).

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Лекарственное средство не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

20 мг: по 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 4 блистера в картонной коробке или по 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в бутылке из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовой крышкой, недоступной для открытия детьми, с тремя контейнерами с силикагелем-осушителем по 1 г и полиэфирным волокном; по 1 бутылке в картонной коробке;

40 мг: по 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 4 блистера в картонной коробке или по 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в бутылке из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовой крышкой, недоступной для открытия детьми, с тремя контейнерами с силикагелем-осушителем по 1 г и полиэфирным волокном; по 1 бутылке в картонной коробке;

60 мг: по 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 4 блистера в картонной коробке или по 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в бутылке из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовой крышкой, недоступной для открытия детьми, с тремя контейнерами с силикагелем-осушителем по 1 г и полиэфирным волокном; по 1 бутылке в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производители.

Роттендорф Фарма ГмбХ, Германия.

Патеон Франция.

Тджоапак Нидерланды Б.В.

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности.

Остенфельдер штрассе 51-61, Эннигерлох, Северный Рейн-Вестфалия, 59320, Германия.

40 бульвар де Шамперт, Бургуэн-Жалье, 38300, Франция.

Ньюве Донк 9, ЭТТЕН-ЛЕУР, 4879АС, Нидерланды.

Заявитель.

ИПСЕН ФАРМА.

Местонахождение заявителя.

70, ул. Балард 75015 Париж, Франция