Фирмагон

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ФИРМАГОН (FIRMAGON®)

Состав:

действующее вещество: дегареликс;

1 флакон содержит дегареликса (в виде ацетата) 80 мг или 120 мг,

после растворения концентрация составляет 40 мг/мл или 20 мг/мл;

вспомогательные вещества: маннитол (Е 421);

1 предварительно заполненный шприц с растворителем содержит 4,2 мл или 3,0 мл воды для инъекций.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

порошок: белый или почти белый лиофилизат в виде тора;

растворитель: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты гормонов и аналогичные средства.

Код АТХ L02B X02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дегареликс — селективный антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона, который конкурентно и обратимо связывается с рецепторами гипофизарного гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), быстро снижая высвобождение гонадотропинов — лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), и, таким образом, уменьшает секрецию тестостерона яичками. Карцинома предстательной железы является андроген-зависимой и реагирует на лечение, которое устраняет источник андрогенов. В отличие от агонистов ГнРГ, блокаторы ГнРГ не индуцируют выброс ЛГ с последующим выбросом тестостерона/стимуляцией роста опухоли и потенциальным обострением симптомов после начала терапии.

Однократное введение 240 мг Фирмагона с последующим ежемесячным поддерживающим введением дозы 80 мг быстро снижает уровень ЛГ, ФСГ и, соответственно, тестостерона. Концентрация дигидротестостерона (ДГТ) в сыворотке крови снижается так же, как и концентрация тестостерона.

Фирмагон эффективен для достижения и поддержания подавления секреции тестостерона ниже уровня медикаментозной кастрации — 0,5 нг/мл. Поддерживающая доза 80 мг в месяц обеспечивает стойкое подавление секреции тестостерона у 97 % пациентов по крайней мере в течение года.

Микроповышений уровня тестостерона после повторных инъекций в ходе лечения Фирмагоном не наблюдалось. Средний уровень тестостерона после одного года лечения составил 0,087 нг/мл (межквартильный интервал 0,06–0,15), N=167.

Результаты подтверждающего исследования фазы III

Эффективность и безопасность дегареликса оценивали в ходе открытого многоцентрового рандомизированного исследования с параллельными группами с использованием активного контрольного препарата. В исследовании изучали эффективность и безопасность двух различных ежемесячных режимов дозирования дегареликса с начальной дозой 240 мг (40 мг/мл) и последующим подкожным введением ежемесячных доз 160 мг (40 мг/мл) или 80 мг (20 мг/мл) по сравнению с ежемесячным внутримышечным введением 7,5 мг лейпрорелина пациентам с раком предстательной железы, требующим антиандрогенной терапии. Всего 620 пациентов были рандомизированы в одну из трёх групп лечения, из них 504 (81 %) завершили исследование. В группе лечения дегареликсом 240/80 мг 41 (20 %) пациент выбыл из исследования по сравнению с 32 (16 %) в группе, получавшей лейпрорелин.

Среди 610 пациентов, получавших лечение:

• 31 % имели локализованный рак предстательной железы;
• 29 % имели местнораспространённый рак предстательной железы;
• 20 % имели метастатический рак предстательной железы;
• 7 % имели неопределённый метастатический статус;
• 13 % имели в анамнезе хирургическое или лучевое лечение с целью излечения и имели повышенный уровень простатического специфического антигена (ПСА).

Исходные персональные данные были сопоставимы во всех группах. Средний возраст составлял 74 года (диапазон от 47 до 98 лет). Основной целью было продемонстрировать эффективность дегареликса в достижении и поддержании подавления тестостерона на уровне ниже 0,5 нг/мл в течение 12 месяцев лечения.

Была выбрана наименьшая эффективная поддерживающая доза дегареликса — 80 мг.

Достижение уровня тестостерона (T) в сыворотке крови ≤ 0,5 нг/мл

Фирмагон эффективен для быстрого достижения подавления тестостерона, см. таблицу 1.

Таблица 1

Процент пациентов, достигших уровня T ≤ 0,5 нг/мл после начала лечения

Период лечения	Дегареликс 240/80 мг	Лейпрорелин 7,5 мг
День 1	52 %	0 %
День 3	96 %	0 %
День 7	99 %	1 %
День 14	100 %	18 %
День 28	100 %	100 %

Предотвращение колебаний тестостерона

Колебания определялись как уровень тестостерона, превышающий исходный уровень на ≥ 15 % в течение первых 2 недель.

У пациентов, получавших лечение дегареликсом, колебаний тестостерона не наблюдалось; отмечалось среднее снижение уровня тестостерона на 94 % к 3-му дню. У большинства пациентов, получавших лечение лейпрорелином, наблюдались колебания тестостерона; отмечалось среднее повышение уровня тестостерона на 65 % к 3-му дню. Эта разница была статистически значимой (p < 0,001).

Диаграмма 1. Процентное изменение уровня тестостерона по сравнению с исходным уровнем в группах лечения до 28-го дня (медиана с интерквартильными интервалами)

Первичной конечной точкой исследования были уровни подавления тестостерона после одного года лечения дегареликсом или лейпрорелином. Клинического преимущества дегареликса по сравнению с лейпрорелином и антиандрогеном на начальной фазе лечения продемонстрировано не было.

Восстановление тестостерона

Проводилось исследование с участием пациентов с повышением уровня ПСА после локальной терапии (преимущественно радикальной простатэктомии и лучевой терапии), которым вводили Фирмагон в течение семи месяцев с последующим семимесячным периодом наблюдения. Среднее время до восстановления уровня тестостерона (> 0,5 нг/мл, превышающего уровень после кастрации) после прекращения лечения составило 112 дней (отсчёт с начала периода наблюдения, то есть через 28 дней после последней инъекции). Среднее время до достижения уровня тестостерона > 1,5 нг/мл (превышающего нижнюю границу нормального диапазона) составило 168 дней.

Долгосрочное воздействие

Успешный ответ в ходе исследования определялся как достижение медикаментозной кастрации на 28-й день и её поддержание до 364-го дня, при этом ни одна из разовых концентраций тестостерона не превышала 0,5 нг/мл.

Таблица 2

Суммарная вероятность достижения уровня тестостерона ≤ 0,5 нг/мл с 28-го по 364-й день

Название препарата Количество пациентов	Дегареликс 240/80 мг N=207	Лейпрорелин 7,5 мг N=201
Количество пациентов с клиническим ответом	202	194
Частота ответа (доверительные интервалы)*	97,2 % (93,5; 98,8 %)	96,4 % (92,5; 98,2 %)

* Оценки Каплана – Мейера в рамках группы

Снижение уровня ПСА

Размер опухолей в ходе клинического исследования непосредственно не измерялся, однако наблюдался косвенный ответ доброкачественных опухолей, о чем свидетельствовало снижение среднего уровня ПСА на 95 % через 12 месяцев применения дегареликса.

Средний уровень ПСА во время исследования на исходном уровне составлял:

• для группы лечения дегареликсом 240/80 мг – 19,8 нг/мл (межквартильный интервал: P25 9,4 нг/мл, P75 46,4 нг/мл);
• для группы лечения лейпрорелином 7,5 мг – 17,4 нг/мл (межквартильный интервал: P25 8,4 нг/мл, P75 56,5 нг/мл).

Диаграмма 2. Процентное изменение ПСА относительно исходного уровня в группах лечения до 56-го дня (медиана с межквартильными интервалами)

Эта разница была статистически значимой (p< 0,001) для анализа по заранее предусмотренным в плане переменным на 14-й и 28-й день.

Уровни ПСА снижались на 64 % через две недели после введения дегареликса, на 85 % — через один месяц, на 95 % — через три месяца и оставались подавленными (около 97 %) в течение одного года лечения.

С 56-го по 364-й день существенных различий между дегареликсом и препаратом сравнения в процентном изменении относительно исходного уровня не наблюдалось.

Влияние на объем предстательной железы

В результате 3-месячной терапии с применением дегареликса (режим дозирования 240/80 мг) наблюдалось снижение объема предстательной железы на 37 %, согласно измерениям, полученным с помощью трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ), у пациентов, которым требовалась гормональная терапия перед лучевой терапией, и у пациентов-кандидатов на медикаментозную кастрацию. Снижение объема предстательной железы было сопоставимо с результатом, полученным при применении гозерелина и антиандрогенной защиты.

Влияние на интервалы QT/QTc

В ходе подтверждающих исследований при сравнении Фирмагона и лейпрорелина периодически выполняли ЭКГ. Оба варианта терапии продемонстрировали интервалы QT/QTc, превышающие 450 мс, у около 20 % пациентов. По сравнению с исходным значением к концу исследования среднее изменение QTc для Фирмагона составило 12,0 мс, а для лейпрорелина — 16,7 мс.

Антитела к дегареликсу

Развитие антител к дегареликсу наблюдалось у 10 % пациентов после лечения Фирмагоном в течение одного года и у 29 % пациентов после лечения Фирмагоном продолжительностью до 5,5 лет. Нет признаков того, что образование антител после лечения продолжительностью до 5,5 лет влияет на эффективность или безопасность лечения Фирмагоном.

Фармакокинетика.

Всасывание

После подкожного введения 240 мг дегареликса при концентрации 40 мг/мл пациентам с раком простаты AUC0-28 дней составляла 635 (602–668) день*нг/мл, максимальная концентрация (Сmax) составляла 66 (61–71) нг/мл и достигалась через tmax 40 (37–42) часов. Средние минимальные значения составляли 11–12 нг/мл после первой дозы и 11–16 нг/мл после поддерживающих доз 80 мг при концентрации 20 мг/мл. Сmax дегареликса в плазме крови снижается в двухфазовом режиме со средним терминальным периодом полувыведения (t1/2) около 29 дней для поддерживающей дозы. Продолжительный период полувыведения после подкожного введения является следствием очень медленного высвобождения дегареликса из депо, формирующегося в местах введения. Фармакокинетические параметры препарата зависят от его концентрации в растворе для инъекций. Таким образом, с увеличением концентрации Сmax и биодоступность имеют тенденцию к снижению, в то время как период полувыведения увеличивается. Поэтому не следует применять другие, чем назначенные, концентрации.

Распределение

Объем распределения у здоровых добровольцев пожилого возраста составлял приблизительно 1 л/кг. Связывание с белками плазмы крови составляло около 90 %.

Метаболизм

Дегареликс подвергается обычной деградации пептидов при прохождении через гепатобилиарную систему, большая часть его выводится в виде пептидных фрагментов с калом. После подкожного введения фармакологически активных метаболитов в плазме крови не обнаружено. Исследования in vitro показали, что дегареликс не является субстратом для системы цитохрома CYP450 человека.

Выведение

У здоровых мужчин примерно 20–30 % одной внутривенной дозы дегареликса выводится почками. Предполагают, что 70–80 % выводится через гепатобилиарную систему. Клиренс дегареликса при введении однократной внутривенной дозы 0,864–49,4 мкг/кг у здоровых мужчин пожилого возраста составлял 35–50 мл/ч/кг массы тела.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушением функций почек

Фармакокинетические исследования с участием пациентов с нарушением функций почек не проводились. Почками в неизмененном виде выводится всего 20–30 % введенной дозы дегареликса. Популяционный анализ фармакокинетики по данным исследования фазы III показал, что клиренс дегареликса у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести снижается на 23 %, поэтому подбор дозы пациентам с почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести не рекомендуется. Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью ограничены, поэтому в отношении таких пациентов следует соблюдать особую осторожность.

Пациенты с нарушениями функций печени

Дегареликс изучали в ходе фармакокинетического исследования с участием пациентов с нарушениями функций печени от легкой до умеренной степени тяжести. Признаков усиленного влияния у пациентов с нарушениями функций печени по сравнению со здоровыми добровольцами не наблюдалось. Подбор дозы пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось, поэтому в отношении этой группы пациентов следует соблюдать меры предосторожности.

Клинические характеристики.

Показания. Лечение взрослых мужчин с распространенным гормонозависимым раком предстательной железы.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к дегареликсу или к любому другому компоненту препарата.

Фирмагон не предназначен для применения у женщин и детей.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.

Поскольку терапия, связанная с депривацией андрогенов, может удлинять интервал QTc, одновременное применение Фирмагона с препаратами, удлиняющими интервал QTc или способными вызывать вентрикулярную тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IА (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), а также метадон, моксифлоксацин, антипсихотические средства, требует тщательной оценки.

Дегареликс не является субстратом для системы цитохрома CYP450 у человека и не активирует и не ингибирует CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5 в значимых количествах in vitro.

Таким образом, клинически значимые фармакокинетические взаимодействия с другими лекарственными средствами при метаболизме, связанном с этими изоферментами, маловероятны.

Особенности применения.

Фирмагон предназначен только для подкожного введения.

Влияние на интервал QT/QTc

Длительная андрогенная депривационная терапия может вызывать удлинение интервала QT.

В ходе исследований по сравнению Фирмагона с лейпрорелином ЭКГ выполняли ежемесячно. При обоих режимах терапии выявлены значения интервала QT/QTc, превышающие 450 мс — у 20 % пациентов, и 500 мс — у 1 и 2 % пациентов, получавших декагеликс и лейпрорелин соответственно.

Влияние Фирмагона не изучалось у пациентов с интервалом QT более 450 мс, у пациентов с торсадой желудочковой тахикардии или риском её возникновения, а также у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT. Таким образом, у таких пациентов соотношение риска и пользы от применения Фирмагона требует тщательной оценки.

Детальное исследование QT продемонстрировало, что собственное влияние декагеликса на интервал QT/QTc отсутствует.

Поражение печени

Пациенты с известными или подозреваемыми заболеваниями печени не участвовали в длительных клинических исследованиях декагеликса. Отмечалось транзиторное повышение уровней АСТ и АЛТ лёгкой степени, не сопровождавшееся повышением уровня билирубина или клиническими симптомами. Мониторинг функции печени в ходе терапии рекомендуется у пациентов с известными или предполагаемыми нарушениями со стороны печени. Фармакокинетика декагеликса изучалась после однократного внутривенного введения у пациентов с поражением печени лёгкой и умеренной степени.

Поражение почек

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек.

Гиперчувствительность

Фирмагон не изучался у пациентов с тяжёлой нелеченой астмой в анамнезе, анафилактическими реакциями, тяжёлой крапивницей, ангионевротическим отёком.

Изменение плотности костей

В медицинской литературе отмечалось снижение плотности костей у пациентов, перенесших орхиэктомию, или получавших лечение агонистами ГнРГ, что свидетельствует о влиянии супрессии тестостерона у мужчин на плотность костной ткани. Плотность костной ткани в ходе лечения Фирмагоном не измерялась.

Толерантность к глюкозе

У пациентов, которым была выполнена орхиэктомия, а также у тех, кто получал лечение агонистами ГнРГ, наблюдалось снижение толерантности к глюкозе. Возможны развитие или усугубление течения диабета. Таким образом, у пациентов с диабетом при применении депривационной терапии необходим более частый мониторинг уровня глюкозы крови. Влияние Фирмагона на уровни инсулина и глюкозы не изучалось.

Сердечно-сосудистые заболевания

В медицинской литературе сообщалось о таких сердечно-сосудистых заболеваниях, как инсульт и инфаркт миокарда, у пациентов, получающих андрогенную депривационную терапию. Поэтому все сердечно-сосудистые факторы риска должны быть учтены.

Фертильность

Фирмагон может подавлять мужскую фертильность до тех пор, пока сохраняется подавление секреции тестостерона.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат не применяют женщинам.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Фирмагон не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Утомляемость и головокружение являются наиболее частыми побочными реакциями, которые могут повлиять на управление транспортными средствами и другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Начальная доза	Поддерживающая доза 1 раз в месяц
240 мг в виде двух последовательных подкожных инъекций по 120 мг каждая	80 мг в виде подкожной инъекции

Первую поддерживающую дозу необходимо ввести через 1 месяц после введения начальной дозы.

Терапевтический эффект Фермагона следует контролировать по клиническим параметрам и путем измерения уровня ПСА в сыворотке крови. Клинические исследования показали, что подавление тестостерона (Т) происходит сразу же после введения начальной дозы: у 96 % пациентов уровень тестостерона в сыворотке крови соответствует уровню после медицинской кастрации (T ≤ 0,5 нг/мл) уже через 3 дня и у 100 % — через 1 месяц. Длительное лечение сроком до 1 года с применением поддерживающей дозы показало, что у 97 % пациентов сохраняется стабильное подавление уровня тестостерона (T ≤ 0,5 нг/мл).

Если клинический эффект недостаточен, следует убедиться, что уровень сывороточного тестостерона достаточно снижен.

Поскольку Фермагон не вызывает повышения уровня тестостерона, нет необходимости назначать антиандрогенные препараты для защиты от выброса тестостерона в начале терапии.

Введение

Фермагон предназначен только для подкожного введения и не должен применяться внутривенно. Внутримышечное введение не изучалось, поэтому не рекомендуется.

Препарат вводят в виде подкожных инъекций в область живота. Место инъекции следует периодически менять. Инъекции необходимо проводить в участки, которые не сдавливаются одеждой (в частности, не вводить в область пояса на талии или ремня), и не слишком близко к ребрам.

Подбор дозы для отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста, с печеночной и почечной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется для пациентов пожилого возраста или при наличии легких и умеренных нарушений функции печени или почек. Применение препарата при тяжелой почечной или печеночной недостаточности не изучалось, поэтому в таких случаях следует соблюдать особую осторожность.

Правила введения препарата

Не рекомендуется введение других, кроме назначенных, концентраций, поскольку концентрация влияет на формирование депо.

Раствор должен быть прозрачным, без нерастворенных частиц.

Предостережения

Не следует взбалтывать флаконы.

Фермагон 120 мг

Поскольку упаковка содержит 2 флакона с порошком и 2 шприца, предварительно заполненных растворителем, процедуру восстановления необходимо повторить дважды.

Снимите крышку с флакона. Прикрепите адаптер к флакону с порошком, нажимая на него вниз, пока игла не пронзит резиновую пробку и адаптер не встанет на место.

Подготовьте предварительно заполненный шприц, присоединив поршень.

Снимите колпачок с предварительно заполненного шприца. Присоедините шприц к флакону с порошком и навинтите его на адаптер. Введите весь растворитель во флакон с порошком.

Не отсоединяя шприц от адаптера, аккуратно покачивайте их до тех пор, пока жидкость не станет прозрачной, без примесей и нерастворившихся частиц. Если порошок прилип к стенке флакона выше уровня жидкости, можно слегка наклонить флакон. Не взбалтывайте флакон, чтобы избежать образования пены. Допускается наличие кольца из мелких пузырьков воздуха на поверхности жидкости. Процесс растворения обычно занимает несколько минут, но в некоторых случаях может длиться до 15 минут.

Переверните флакон вверх дном и наберите препарат до линии отметки на инъекционном шприце. Всегда проверяйте точность набранного объема и отсутствие пузырьков воздуха.

Отсоедините шприц от адаптера флакона и прикрепите к шприцу иглу для глубокой подкожной инъекции.

Выполните глубокую подкожную инъекцию. Для этого соберите кожу живота в складку, слегка приподнимите подкожную ткань и введите иглу глубоко под углом не менее 45 градусов. Медленно введите 3 мл Фирмагона 120 мг сразу после растворения.

Не следует делать инъекции в места, подвергающиеся давлению, например, в область под ремень или пояс, а также вблизи рёбер. Не вводите препарат непосредственно в вену. Осторожно потяните поршень на себя, чтобы убедиться в отсутствии крови в шприце. При появлении крови применение препарата необходимо прекратить. Прекратите процедуру и утилизируйте шприц с иглой и препаратом (приготовьте новую дозу для пациента).

Повторите процедуру растворения для второй дозы. Выберите другое место для инъекции и введите следующие 3 мл разведенного препарата сразу после растворения.

Ферамгон 80 мг

Упаковка содержит 1 флакон с порошком и 1 предварительно наполненный шприц с растворителем для приготовления раствора для подкожной инъекции.

Снимите крышку с флакона. Закрепите адаптер на флаконе с порошком, нажимая на адаптер вниз, пока игла не пронзит резиновую пробку и адаптер не встанет на место.

Подготовьте предварительно заполненный шприц, присоединив стержень поршня.

Снимите колпачок с предварительно заполненного шприца. Присоедините шприц к флакону с порошком и навинтите его на адаптер. Введите весь растворитель во флакон с порошком.

Не разъединяя шприц и адаптер, осторожно покачивайте до тех пор, пока жидкость не станет прозрачной, без примесей и нерастворившихся частиц. Если порошок прилип к стенке флакона выше уровня жидкости, можно слегка наклонить флакон. Не взбалтывайте флакон, чтобы не вызвать образование пены. Допускается наличие кольца из мелких пузырьков воздуха на поверхности жидкости. Процедура растворения обычно длится несколько минут, но в некоторых случаях может занять до 15 минут.

Переверните флакон вверх дном и наберите препарат до линии отметки в шприц для инъекций. Всегда проверяйте точность набранного объема и отсутствие каких-либо воздушных пузырьков.

Отсоедините шприц от адаптера флакона и закрепите на шприце иглу для глубокого подкожного введения.

Сделайте глубокую подкожную инъекцию. Для этого соберите кожу живота в складку, слегка приподнимите подкожную ткань и введите иглу глубоко под углом не менее 45 градусов. Медленно введите 4 мл Фирмагона 80 мг сразу после разведения.

Не следует делать инъекции в местах, которые будут подвергаться давлению, например в область под ремень или пояс, или близко к ребрам. Не вводите непосредственно в вену. Осторожно потяните поршень на себя, чтобы убедиться в отсутствии крови в шприце. При появлении крови препарат использовать дальше нельзя. Прекратите процедуру и удалите шприц с иглой и препаратом (разведите новую дозу для пациента).

После растворения препарат следует немедленно ввести. Химическая и физическая стабильность разбавленного раствора сохраняется в течение 2 часов после разведения.

Дети. Препарат не применяют детям.

Передозировка.

Клинический опыт в отношении последствий острого передозировки Фирмагоном отсутствует.

В каждом случае передозировки за пациентом следует установить наблюдение, а при необходимости — проводить поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Побочные реакции, наиболее часто наблюдавшиеся во время терапии дегареликсом в ходе подтверждающего исследования фазы III (N = 409), были либо связаны с ожидаемыми физиологическими эффектами подавления секреции тестостерона, включая приливы и увеличение массы тела (выявлены соответственно у 25 % и 7 % пациентов, получавших лечение в течение одного года), либо представляли собой побочные эффекты в месте инъекции. Транзиторное озноб, лихорадка или гриппоподобное состояние регистрировались в течение нескольких часов после введения препарата (соответственно у 3 %, 2 % и 1 % пациентов).

Побочные реакции в месте инъекции, которые в основном проявлялись болью и эритемой, выявлены у 28 % и 17 % пациентов соответственно; менее часто наблюдались отеки (6 %), уплотнение (4 %) и образование узелков (3 %). Эти явления чаще всего возникали при введении стартовой дозы, тогда как во время поддерживающей терапии дозой 80 мг частота этих событий на 100 инъекций составляла 3 для боли и < 1 для эритемы, отека, уплотнения и образования узелков. Указанные явления были в основном транзиторными, легкой или умеренной степени выраженности и очень редко приводили к прерыванию лечения (< 1 %). Серьезные реакции в месте инъекции, такие как инфекции в месте инъекции, абсцесс или некроз в месте инъекции, требующие хирургического лечения или дренирования, возникали очень редко.

Побочные реакции распределены по системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000). В каждой группе по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения тяжести.

Частота побочных реакций, о которых сообщалось у 1259 пациентов, проходивших лечение в общей сложности в течение 1781 пациента-года в исследованиях фазы II и III, а также в пострегистрационный период.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Часто: анемия*. Редко: нейтропеническая лихорадка.

Расстройства со стороны иммунной системы. Нечасто: гиперчувствительность. Редко: анафилактические реакции.

Расстройства метаболизма. Часто: увеличение массы тела*. Нечасто: гипергликемия/сахарный диабет, повышение уровня холестерина, снижение массы тела, снижение аппетита, изменение уровня кальция в крови.

Расстройства со стороны психики. Часто: бессонница. Нечасто: депрессия, снижение либидо*.

Расстройства со стороны нервной системы. Часто: головокружение, головная боль. Нечасто: снижение умственной деятельности, гипестезия.

Расстройства со стороны органов зрения. Нечасто: затуманенное зрение.

Расстройства со стороны сердца. Нечасто: сердечные аритмии (включая фибрилляцию предсердий), сердцебиение, удлинение интервала QT*. Редко: инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов. Очень часто: приливы*. Нечасто: артериальная гипертензия, вазовагальная реакция (включая гипотензию).

Расстройства со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки. Нечасто: одышка.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: диарея, тошнота. Нечасто: запор, рвота, боли в животе, дискомфорт в области живота, сухость во рту.

Расстройства со стороны печеночной и билиарной системы. Часто: повышение уровней печеночных трансаминаз. Нечасто: повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: гипергидроз (включая ночную потливость)*, сыпь. Нечасто: крапивница, узелковая сыпь, алопеция, зуд, эритема.

Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто: костно-мышечная боль и дискомфорт. Нечасто: остеопороз/остеопения, артралгия, мышечная слабость, мышечные спазмы, отек/скованность суставов.

Расстройства со стороны мочевыделительной системы. Нечасто: полиурия, императивный позыв к мочеиспусканию, дизурия, никтурия, почечная недостаточность, недержание мочи.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Часто: гинекомастия*, атрофия яичек*, эректильная дисфункция*. Нечасто: боль в яичках, боль в груди, тазовая боль, раздражение в области половых органов, нарушение эякуляции.

Общие расстройства и реакции в месте введения. Очень часто: реакции в месте инъекции. Часто: озноб, лихорадка, повышенная утомляемость*, гриппоподобное состояние. Нечасто: недомогание, периферические отеки.

*Физиологические последствия подавления секреции тестостерона.

Описание отдельных побочных реакций

Изменения лабораторных показателей.

Изменения лабораторных показателей оценивались в течение одного года лечения в подтверждающем исследовании фазы III (N = 409) и находились в одинаковом диапазоне как для дегареликса, так и для ГнРГ-агониста лейпрорелина, использовавшегося в качестве препарата сравнения. Значительное повышение (в 3 раза выше верхней границы нормы) печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ и ГГТ) на фоне лечения обоими препаратами отмечалось у 2–6 % пациентов с нормальными значениями этих показателей до начала лечения. Значительное снижение гематологических показателей — гематокрита (≤ 0,37) и гемоглобина (≤ 115 г/л) — было отмечено соответственно у 40 % и 13–15 % пациентов с исходно нормальными показателями. До настоящего времени неизвестно, в какой степени это снижение гематологических показателей обусловлено наличием рака простаты, а в какой — результатом андрогенной блокады. Отклонения от нормы уровня калия (≥ 5,8 ммоль/л), креатинина (≥ 177 мкмоль/л) и азота мочевины крови (≥ 10,7 ммоль/л) у пациентов с нормальными значениями до начала лечения отмечались у 6 %, 2 % и 15 % пациентов, получавших дегареликс, и у 3 %, 2 % и 14 % пациентов, получавших лейпрорелин, соответственно.

Изменения ЭКГ.

Изменения ЭКГ, наблюдавшиеся в течение одного года лечения в подтверждающем исследовании фазы III (N = 409), находились в одинаковом диапазоне как для дегареликса, так и для ГнРГ-агониста лейпрорелина, использовавшегося в качестве препарата сравнения. У троих (< 1 %) из 409 пациентов, получавших дегареликс, и у четырех (2 %) из 201 пациента, получавших лейпрорелин 7,5 мг, было выявлено удлинение QTcF ≥ 500 мс. По сравнению с исходным значением, к концу исследования среднее увеличение продолжительности QTcF составило 12 мс для дегареликса и 16,7 мс для лейпрорелина.

Отсутствие влияния самого дегареликса на сердечную реполяризацию (QTcF), частоту сердечных сокращений, АВ-проводимость, сердечную деполяризацию или морфологию T- или U-волн было подтверждено в ходе тщательного QT-исследования у здоровых добровольцев (N=80), получавших внутривенную инфузию дегареликса в течение 60 минут с достижением среднего значения Cmax 222 нг/мл, что примерно в 3–4 раза превышает значение Cmax, достигаемое при лечении рака предстательной железы.

Срок годности. 3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

В связи с отсутствием исследований совместимости данный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка. 1 флакон с порошком по 80 мг в комплекте с 1 предварительно заполненным шприцем с растворителем (вода для инъекций) по 5 мл (с маркировкой 4,0 мл и объемом наполнения 4,2 мл), 1 адаптером для флакона, 1 иглой для введения и 1 поршнем в картонной упаковке.

2 флакона с порошком по 120 мг в комплекте с 2 предварительно заполненными шприцами с растворителем (вода для инъекций) по 5 мл (с маркировкой 3,0 мл и объемом наполнения 3,0 мл), 2 адаптерами для флакона, 2 иглами для введения и 2 поршнями в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Ферринг ГмбХ, Германия / Ferring GmbH, Germany.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виттланд 11, 24109 Киль, Германия / Wittland 11, 24109 Kiel, Germany.