Филграстим-виста

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ФИЛГРАСТИМ-ВИСТА (FILGRASTIM-VISTA)

Состав:

действующее вещество: филграстим;

1 предварительно наполненный шприц (0,5 мл раствора) содержит филграстима 300 мкг (30 млн МЕ);

1 предварительно наполненный шприц (0,8 мл раствора) содержит филграстима 480 мкг (48 млн МЕ);

вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная, полисорбат 80, натрия гидроксид, сорбит, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор бесцветный и прозрачный.

Фармакотерапевтическая группа. Иммунностимуляторы. Колониестимулирующие факторы. Филграстим. Код АТХ L03A A02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) — это гликопротеин, регулирующий образование и высвобождение функциональных нейтрофилов из костного мозга. ФИЛГРАСТИМ-ВИСТА, содержащий r-metHuG-CSF (филграстим), вызывает заметное увеличение количества нейтрофилов в периферической крови в течение двадцати четырех часов с незначительным повышением числа моноцитов. У некоторых пациентов с хроническим синдромом нейтропении (ХСН) филграстим может также вызывать незначительное увеличение количества циркулирующих эозинофилов и базофилов по сравнению с исходным уровнем; у некоторых из этих пациентов до начала лечения уже может наблюдаться эозинофилия или базофилия. Повышение количества нейтрофилов является дозозависимым при рекомендуемых дозах. Нейтрофилы, образующиеся в ответ на филграстим, демонстрируют нормальную или усиленную функцию, что подтверждено тестами хемотаксиса и фагоцитарной активности. После прекращения терапии филграстимом количество циркулирующих нейтрофилов снижается на 50 % в течение 1–2 дней и достигает нормального уровня в течение 1–7 дней.

Применение филграстима у пациентов, проходящих курс цитотоксической химиотерапии, способствует значительному снижению частоты, тяжести и продолжительности нейтропении и фебрильной нейтропении. Лечение филграстимом значительно сокращало продолжительность фебрильной нейтропении, применение антибиотиков и госпитализацию после индукционной химиотерапии острого миелолейкоза или миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга. Заболеваемость лихорадкой и количество подтвержденных случаев инфекций не снижались. Продолжительность лихорадки не уменьшалась у пациентов, проходивших миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.

Применение филграстима, отдельно или после химиотерапии, стимулирует мобилизацию гемопоэтических клеток-предшественников в периферическую кровь. Эти аутологичные клетки-предшественники периферической крови могут быть собраны и введены после высокодозной цитотоксической терапии вместо или в дополнение к трансплантации костного мозга. Инфузия клеток-предшественников периферической крови ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая продолжительность риска геморрагических осложнений и потребность в тромбоцитарных трансфузиях. У реципиентов аллогенных клеток-предшественников периферической крови, мобилизованных филграстимом, гематологическое восстановление происходило значительно быстрее, что значительно сокращало время до самостоятельного восстановления тромбоцитов по сравнению с аллогенной трансплантацией костного мозга.

Одно ретроспективное европейское исследование, оценивавшее применение Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с острыми лейкозами, показало повышенный риск реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), смертности, связанной с лечением (СПЛ), и общей смертности при применении Г-КСФ. В отдельном ретроспективном международном исследовании с участием пациентов с острым и хроническим миелолейкозом влияния на риск РТПХ, СПЛ и смертность выявлено не было. Метаанализ исследований аллогенной трансплантации, включая результаты девяти проспективных рандомизированных исследований, 8 ретроспективных исследований и 1 контролируемого исследования, не выявил влияния на риски острой РТПХ, хронической РТПХ или ранней смертности, связанной с лечением.

а Анализ включает исследования, связанные с трансплантацией костного мозга в течение этого периода; некоторые исследования использовали Г-КСФ.

b Анализ включает пациентов, получавших трансплантацию костного мозга в течение этого периода.

Применение филграстима для мобилизации клеток-предшественников периферической крови у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией клеток-предшественников периферической крови. У здоровых доноров доза 10 мкг/кг/сут, вводимая подкожно в течение 4–5 дней подряд, позволяет собрать ≥ 4 × 10⁶ CD34+ клеток/кг массы тела реципиента у большинства доноров после двух лейкаферезов.

Применение филграстима пациентам, детям или взрослым, с СХН (тяжелая врожденная, циклическая и идиопатическая нейтропения) вызывает стойкое повышение абсолютного количества нейтрофилов в периферической крови и снижает частоту инфекций и связанных с ними осложнений. Применение филграстима у пациентов с ВИЧ-инфекцией поддерживает нормальное количество нейтрофилов, что позволяет проводить плановое лечение противовирусными и/или другими миелосупрессивными препаратами. Нет доказательств того, что у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих филграстим, увеличивается репликация ВИЧ.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ in vitro демонстрирует стимулирующие свойства в отношении эндотелиальных клеток человека.

Фармакокинетика

Показано, что клиренс филграстима соответствует кинетике первого порядка как после подкожного, так и после внутривенного введения. Период полувыведения филграстима из сыворотки составляет приблизительно 3,5 часа, клиренс — приблизительно 0,6 мл/мин/кг. Непрерывная инфузия филграстима в течение периода до 28 дней пациентам, восстанавливающимся после аутологичной трансплантации костного мозга, не привела к накоплению препарата, а период полувыведения был сопоставимым. Существует положительная линейная корреляция между дозой и концентрацией филграстима в сыворотке крови независимо от пути введения — внутривенно или подкожно. После подкожного введения рекомендованных доз концентрации в сыворотке поддерживались выше 10 нг/мл в течение 8–16 часов. Объем распределения в крови составляет приблизительно 150 мл/кг.

Клинические характеристики

Показания

• Для сокращения продолжительности нейтропении и снижения частоты фебрильной нейтропении у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).
• Для сокращения продолжительности нейтропении у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, при высоком риске пролонгированной тяжелой нейтропении.
• Для мобилизации стволовых клеток периферической крови (СКПК).
• Для длительной терапии с целью увеличения количества нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,5×10⁹/л) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.
• Для снижения риска бактериальных инфекций при стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≤ 1,0×10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции в случае неэффективности других средств контроля нейтропении.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных компонентов.

Особые меры безопасности

Остатки неиспользованного лекарственного средства следует утилизировать в соответствии с действующими требованиями.

Шприцы с устройством безопасного введения утилизировать в соответствии с действующими требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Безопасность и эффективность введения филграстима в один и тот же день с миелосупрессивными цитотоксическими средствами не установлены. В связи с чувствительностью быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, не рекомендуется назначать филграстим менее чем за 24 часа до или ранее чем через 24 часа после введения этих средств. Предварительные данные, полученные от небольшого числа пациентов, одновременно получавших филграстим и 5-фторурацил, свидетельствуют о риске усиления тяжести нейтропении. Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами в клинических исследованиях не изучалось.

С учетом того, что литий стимулирует выход нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима при комбинированном применении. Хотя исследования такого взаимодействия не проводились, нет доказательств вредного влияния этого взаимодействия.

Особенности применения

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, наблюдались у пациентов в начале или при дальнейшем лечении филграстимом. При возникновении клинически значимых реакций гиперчувствительности применение филграстима следует прекратить и в дальнейшем не возобновлять. Не назначать филграстим пациентам с гиперчувствительностью к филграстиму или пегфилграстиму в анамнезе.

Побочные реакции со стороны легких

Сообщалось о побочных реакциях со стороны легких, включая интерстициальную болезнь легких, после введения Г-КСФ. Пациенты с легочными инфильтратами или пневмонией в недавнем анамнезе имеют повышенный риск развития таких реакций. Появление симптомов со стороны дыхательной системы, таких как кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими признаками легочных инфильтратов и ухудшением функции легких, может быть первыми признаками острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Необходимо прекратить применение филграстима и назначить соответствующее лечение.

Гломерулонефрит

Сообщалось о развитии гломерулонефрита у пациентов, получавших филграстим и пегфилграстим. Обычно гломерулонефрит исчезал после снижения дозы или прекращения применения филграстима и пегфилграстима. Рекомендуется регулярное проведение анализа мочи.

Синдром капиллярной утечки

Сообщались случаи синдрома капиллярной утечки после применения Г-КСФ. Это состояние характеризуется гипотензией, гипоальбуминемией, отеками и загустением крови и может угрожать жизни при отсутствии своевременного лечения. Состояние пациентов, у которых развиваются симптомы синдрома капиллярной утечки, необходимо тщательно контролировать и обеспечить им стандартное симптоматическое лечение и, при необходимости, интенсивную терапию.

Спленомегалия и разрыв селезенки

Обычно асимптоматические случаи спленомегалии и единичные случаи разрыва селезенки были зарегистрированы у пациентов и здоровых доноров, которым применяли филграстим. Несколько случаев разрыва селезенки были летальными. В связи с этим у таких пациентов рекомендуется контролировать размеры селезенки (например, клинический осмотр, УЗИ). Следует учитывать возможность разрыва селезенки у доноров и/или пациентов, сообщающих о боли в левой верхней части живота или в левом плече. Снижение дозы филграстима замедляло или останавливало увеличение селезенки у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, а у 3 % больных потребовалась спленэктомия.

Рост злокачественных клеток

Г-КСФ может вызывать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты возможны и для некоторых немиелоидных клеток.

Миелодиспластический синдром или хронический миелолейкоз

Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с миелодиспластическим синдромом или хроническим миелолейкозом не установлены. Филграстим не рекомендуется применять при этих заболеваниях. Особое внимание необходимо уделять дифференциальной диагностике бластного криза при хроническом миелолейкозе и острого миелолейкоза. Острый миелоидный лейкоз

Безопасность и эффективность применения филграстима у больных со вторичным острым миелолейкозом изучены недостаточно, поэтому назначать его таким пациентам следует с осторожностью. Не установлены безопасность и эффективность применения филграстима при остром миелолейкозе de novo у больных в возрасте до 55 лет при благоприятных цитогенетических факторах [t (8;21), t (15;17) и inv (16)].

Тромбоцитопения

Сообщались случаи тромбоцитопении у пациентов, получавших филграстим. Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. Если у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией развивается тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 100×10⁹/л), следует рассмотреть вопрос о временном прекращении применения филграстима или снижении его дозы.

Лейкоцитоз

У менее чем 5 % онкологических больных, получавших филграстим в дозах более 0,3 млн МЕ/кг в сутки (3 мкг/кг в сутки), количество лейкоцитов увеличивалось до 100×10⁹/л и более. Побочных реакций, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано. Однако, учитывая риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения филграстимом необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов. Если после ожидаемого снижения количества лейкоцитов их численность превысит 50×10⁹/л, лечение филграстимом следует немедленно прекратить. Однако если филграстим применяется для мобилизации СКПК, его отменяют или снижают дозу при превышении количества лейкоцитов 70×10⁹/л.

Иммуногенность

Как и у всех терапевтических белков, существует возможность проявлений иммуногенности. Скорость выработки антител против филграстима, как правило, низкая. Появление связывающих антител происходит ожидаемо, как и при применении других биологических средств; однако на сегодняшний день нет данных об их нейтрализующей активности.

Аортит

Поступали сообщения о развитии аортита после применения Г-КСФ у здоровых лиц и у онкобольных. Симптомы могут включать лихорадку, боль в животе, общее недомогание, боль в спине и могут сопровождаться повышением уровня маркеров воспаления (например, С-реактивного белка, количества лейкоцитов). В большинстве случаев аортит диагностировали с помощью компьютерной томографии, и он, как правило, исчезал после прекращения применения Г-КСФ.

Особенности применения, связанные с сопутствующими заболеваниями

Серповидноклеточная аномалия и серповидноклеточная анемия

У пациентов с серповидноклеточной аномалией эритроцитов или серповидноклеточной анемией на фоне применения филграстима наблюдались случаи серповидноклеточного криза, иногда с летальным исходом. Поэтому больным с серповидноклеточной аномалией эритроцитов или серповидноклеточной анемией филграстим следует назначать с осторожностью.

Остеопороз

Пациентам с сопутствующим остеопорозом, получающим непрерывную терапию филграстимом более 6 месяцев, показан контроль плотности костной ткани.

Особые предостережения для пациентов с онкологическими заболеваниями

Не следует назначать филграстим для увеличения дозировки цитотоксической химиотерапии сверх установленных пределов.

Риск, связанный с высокодозовой химиотерапией

Особую осторожность следует проявлять при лечении больных, получающих высокодозовую химиотерапию, поскольку в этих случаях эффективность лечения не установлена, тогда как повышенные дозы химиопрепаратов проявляли более выраженную токсичность, приводя к развитию сердечных, легочных, неврологических и дерматологических реакций (см. инструкцию по медицинскому применению соответствующего химиотерапевтического средства).

Влияние химиотерапии на эритроциты и тромбоциты

Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы согласно схемам) пациент может подвергаться более высокому риску развития тромбоцитопении и анемии, поэтому рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и гематокрит. С особой осторожностью следует применять однокомпонентные или комбинированные химиотерапевтические схемы, которые могут вызвать тяжелую тромбоцитопению.

Применение СКПК, мобилизованных с помощью филграстима, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз у больных раком молочной железы и легких

В наблюдательном постмаркетинговом исследовании миелодиспластический синдром (МДС) и острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) были связаны с применением пегфилграстима, альтернативного Г-КСФ, в сочетании с химиотерапией и/или лучевой терапией у пациентов с раком молочной железы и легких. Подобной связи между филграстимом и МДС/ОМЛ не наблюдалось. Однако пациенты с раком молочной железы и пациенты с раком легких должны находиться под наблюдением на предмет признаков и симптомов МДС/ОМЛ.

Другие особые предостережения

Действие филграстима у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучалось. Филграстим увеличивает количество нейтрофилов, воздействуя, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с незначительным количеством клеток-предшественников (например, у тех, кто подвергался интенсивной лучевой терапии или химиотерапии, а также при опухолевой инфильтрации костного мозга) степень увеличения количества нейтрофилов может быть снижена.

Иногда у больных, получавших высокодозовую химиотерапию с последующей аутологичной трансплантацией костного мозга, отмечались сосудистые нарушения, включая веноокклюзионную болезнь и нарушения водно-солевого обмена.

Известно о развитии реакции «трансплантат против хозяина» с летальным исходом у больных, которые применяли гранулоцитарный колониестимулирующий фактор после аллогенной трансплантации костного мозга.

Сообщалось о повышенной гемопоэтической активности костного мозга в ответ на лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, проявлявшейся во временно положительных результатах сканирования костей. Это следует учитывать при интерпретации результатов сканирования костей.

Особые предостережения для пациентов, у которых проводят мобилизацию СКПК

Мобилизация

Проспективное рандомизированное сравнение двух рекомендованных методов мобилизации (только филграстим или филграстим в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) в одной и той же популяции больных не проводилось. Индивидуальные особенности больных в различных исследованиях и степень расхождения результатов лабораторного определения количества CD34+-клеток затрудняют прямое сравнение результатов этих исследований. Поэтому оптимальный метод рекомендовать трудно. Метод мобилизации следует выбирать в зависимости от цели лечения больного.

До назначения цитотоксических средств

У больных, которым в прошлом проводили активную миелосупрессивную терапию, может не происходить достаточной активации СКПК до рекомендованного минимального уровня (≥ 2,0×10⁶ CD34+-клеток/кг) или ускорения нормализации количества тромбоцитов. Некоторые цитостатики имеют особую токсичность в отношении клеток-предшественников гемопоэза и могут негативно влиять на их мобилизацию. Такие лекарственные средства, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, если их применяли в течение длительного времени до попыток мобилизации стволовых клеток, могут снижать ее эффективность. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармусина в сочетании с филграстимом оказалось эффективным при активации стволовых клеток. Если планируется трансплантация СКПК, рекомендуется запланировать мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует уделить количеству стволовых клеток, активированных у таких больных до высокодозовой химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеуказанными критериями являются недостаточными, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, которые не требуют применения клеток-предшественников.

Оценка количества мобилизованных стволовых клеток периферической крови

Оценивая количество СКПК, мобилизованных у больных с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа количества CD34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методики, поэтому следует с осторожностью относиться к рекомендациям относительно их количества, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях. Результаты статистического анализа связи количества введенных CD34+-клеток и скорости нормализации количества тромбоцитов после проведения химиотерапии с применением высоких доз химиопрепаратов свидетельствуют о сложной, но постоянной зависимости. Рекомендуемое минимальное количество СКПК составляет ≥ 2,0×10⁶ CD34+-клеток/кг и основано на опубликованных данных об успешном восстановлении гематологических показателей. Количество клеток-предшественников, превышающее это значение, судя по всему, приводит к более быстрой нормализации, тогда как количество, меньшее указанного, — к более медленной нормализации состава крови.

Особые предостережения для здоровых доноров, у которых проводят мобилизацию СКПК
Мобилизация СКПК не обеспечивает прямой клинической пользы для здоровых доноров и должна рассматриваться только с целью аллогенной трансплантации стволовых клеток.

Мобилизацию СКПК можно проводить у доноров только в случае соответствия обычным клиническим и лабораторным критериям донорства стволовых клеток, особенно следует обращать внимание на гематологические показатели и наличие инфекционных заболеваний.

Безопасность и эффективность применения филграстима здоровым донорам в возрасте до 16 лет или старше 60 лет не оценивались.

Транзиторная тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100×10⁹/л) после применения филграстима и проведения лейкафереза наблюдалась у 35 % обследованных лиц. Среди них было 2 случая тромбоцитопении менее 50×10⁹/л, которые связали с проведением процедуры лейкафереза.

При необходимости проведения более чем одного лейкафереза особое внимание нужно уделять донорам, у которых количество тромбоцитов до лейкафереза составляет менее 100×10⁹/л; в целом аферез не следует проводить, если количество тромбоцитов менее 75×10⁹/л. Лейкаферез не следует проводить у доноров, которым назначены антикоагулянты или у которых есть нарушения гемостаза.

За донорами, которые принимают Г-КСФ для мобилизации СКПК, необходимо наблюдать до нормализации гематологических показателей.

У доноров, получающих Г-КСФ, наблюдались временные цитогенетические нарушения. Значимость этих изменений неизвестна. Однако не исключен риск стимуляции злокачественного миелоидного клона. Центрам афереза рекомендуется регистрировать и проводить наблюдение за донорами стволовых клеток в течение не менее 10 лет для обеспечения мониторинга долгосрочной безопасности.

Особые предостережения для реципиентов аллогенных СКПК, мобилизованных филграстимом

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что иммунологическому взаимодействию аллогенных СКПК и реципиента свойственен больший риск развития острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Особые предостережения для пациентов с тяжелой хронической нейтропенией

Не следует назначать филграстим пациентам с тяжелой формой врожденной нейтропении, у которых развивается лейкоз или имеются признаки развития лейкоза.

Определение количества клеток крови

Возможны и другие изменения формулы крови, включая анемию и временное увеличение количества миелоидных клеток-предшественников, что требует тщательного контроля количества клеток.

Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром

Особую осторожность следует проявлять при диагностике тяжелых хронических нейтропений. Необходимо отличать их от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

В клинических исследованиях только у небольшого количества (3 %) пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, получавших филграстим, наблюдались миелодиспластический синдром (МДС) или лейкоз. Это наблюдение было сделано только у пациентов с врожденной нейтропенией. МДС и лейкоз являются обычными осложнениями этого заболевания; их связь с лечением филграстимом не установлена. У около 12 % больных с исходной нормальной цитогенетикой при повторных исследованиях были выявлены аномалии, в частности моносомия 7. На сегодняшний день не установлено, способствует ли длительное лечение филграстимом развитию цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией. У таких пациентов рекомендуется регулярно (примерно каждые 12 месяцев) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Другие особые предостережения

Следует исключить такие причины временной нейтропении, как вирусные инфекции.

У незначительного количества пациентов выявлялись гематурия и/или протеинурия — для их контроля следует регулярно проводить лабораторное исследование мочи.

Безопасность и эффективность применения филграстима новорожденным и больным с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Особые предостережения для пациентов с ВИЧ-инфекцией

Определение количества клеток крови

Следует тщательно контролировать количество нейтрофилов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. У некоторых пациентов уже после первой инъекции очень быстро проявляется терапевтический эффект и количество нейтрофилов значительно увеличивается. Рекомендуется проводить контроль количества нейтрофилов в первые 2–3 дня лечения филграстимом ежедневно, затем — в первые две недели лечения — не реже 2 раз в неделю и во время поддерживающего лечения — не реже одного раза в неделю или раз в 2 недели. Если доза филграстима 30 млн МЕ (300 мкг) вводится пациенту не ежедневно, через некоторое время начинаются сильные колебания количества нейтрофилов. Для определения снижения количества нейтрофилов или действительного минимального их уровня рекомендуется брать для анализа образцы крови пациента непосредственно перед введением очередной дозы филграстима.

Риск, связанный с применением высоких доз миелосупрессивных препаратов

Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения вместе с филграстимом большего количества или больших доз химиопрепаратов пациент может подвергаться большему риску развития тромбоцитопении и анемии, в связи с чем рекомендуется регулярно определять количество клеток крови (см. выше).

Инфекции и злокачественные новообразования, вызывающие миелосупрессию

Нейтропения может быть обусловлена инфильтрацией костного мозга возбудителями оппортунистических инфекций (такими как бактерии группы Mycobacterium avium) или опухолями (лимфома). Таким пациентам, помимо назначения филграстима для лечения нейтропении, следует применять специфическое лечение основного заболевания. Влияние филграстима на нейтропению, вызванную инфекционными возбудителями или злокачественными опухолями костного мозга, изучено недостаточно.

Другие предостережения

Отслеживаемость. Для улучшения отслеживаемости гранулоцитарных колониестимулирующих факторов в медицинской карте пациента следует четко указывать торговое название назначенного лекарственного средства и номер серии лекарственного средства, вводимого пациенту. Важная информация о вспомогательных веществах

Сорбит. Лекарственное средство содержит сорбит. Следует учитывать аддитивный эффект одновременного применения лекарственных средств, содержащих сорбит (или фруктозу), и потребления сорбита (или фруктозы) с пищей.

Для внутривенного введения. Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (ННФ) нельзя применять филграстим, за исключением случаев, когда это крайне необходимо. У младенцев и маленьких детей (в возрасте до 2 лет) ННФ может быть еще не диагностирована. Лекарственные средства для внутривенного введения, содержащие сорбит/фруктозу, могут угрожать жизни, поэтому их не следует назначать этой категории пациентов, за исключением случаев острой клинической необходимости и отсутствия альтернативы. Перед назначением этого лекарственного средства необходимо выяснить подробный анамнез симптомов ННФ у каждого пациента.

Натрий. 1 предварительно наполненный шприц содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть лекарственное средство практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Беременность. Данные о применении филграстима у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Повышенная частота потери эмбрионов наблюдалась у животных при многократных высоких дозах и при наличии токсичности для самки. Имеются сообщения о проникновении филграстима через плацентарный барьер. Филграстим не рекомендуется применять в период беременности.

Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли филграстим или его метаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев, которых кормят грудным молоком. Решение о прекращении грудного вскармливания или прерывании/прекращении терапии филграстимом следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.

Фертильность. В исследованиях на животных установлено, что филграстим не влияет на их репродуктивную функцию и фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Филграстим может незначительно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. После применения филграстима может возникнуть головокружение (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лечение должно проводиться в сотрудничестве с онкологическим центром, имеющим необходимое диагностическое оборудование, и специалистами с достаточным опытом работы в области гематологии и лечения с применением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться специалистами с достаточным опытом в этой области при адекватном мониторинге клеток-предшественников гемопоэза.

Обычная цитотоксическая химиотерапия

Дозировка

Рекомендуемая доза филграстима составляет 0,5 млн МЕ (5 мкг) / кг массы тела один раз в сутки. Первую дозу следует вводить не ранее чем через 24 часа после окончания курса цитотоксической химиотерапии. В рандомизированных клинических исследованиях подкожно вводили дозу 23 млн МЕ (230 мкг)/м²/сут (4,0–8,4 мкг / кг массы тела в сутки).

Лекарственное средство вводят ежедневно до тех пор, пока количество нейтрофилов после ожидаемого снижения не восстановится до нормальных значений. У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкозов, ожидаемая продолжительность терапии, необходимая для достижения этих критериев, составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность лечения может значительно увеличиться (до 38 дней) в зависимости от типа, доз и схемы цитотоксической химиотерапии, которые применяются.

Обычно временное увеличение количества нейтрофилов наблюдается через 1–2 дня после начала лечения филграстимом у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию. Однако для достижения стабильного терапевтического эффекта терапию филграстимом не следует прерывать до тех пор, пока количество нейтрофилов после ожидаемого максимального снижения не восстановится до нормальных значений. Не рекомендуется преждевременно прекращать лечение до ожидаемого максимального снижения количества нейтрофилов.

Способ применения

Лекарственное средство можно вводить путем ежедневных подкожных инъекций или ежедневных коротких (30-минутных) внутривенных инфузий в 5 % растворе глюкозы. Предпочтительным является подкожный путь введения, поскольку имеются данные клинических исследований однократного применения, свидетельствующие о том, что при внутривенном введении продолжительность действия филграстима может сокращаться. Клиническая значимость этих данных при многократном применении не установлена. Выбор пути введения следует осуществлять в зависимости от особенностей каждого клинического случая.

Подкожное введение

1

2

Шприц с устройством для безопасного введения и предотвращения травм иглой или повторного использования (рис. 1, 2).

3

4

Предпочтительные участки тела для подкожного введения (рис. 3, 4).

5

6

Подкожное введение лекарственного средства (рис. 5–6).

1. Обработать место инъекции салфеткой, смоченной спиртовым раствором. Захватить участок кожи между большим и указательным пальцами, не сжимая её (рис. 5).
2. Ввести иглу на всю длину в кожу (рис. 6).
3. Легко потянуть поршень шприца на себя, чтобы проверить, не попала ли игла в кровеносный сосуд. Если в шприце появилась кровь, извлечь иглу и повторно ввести её в другое место кожи.

Филграстим следует вводить ежедневно в одно и то же время.

Для предотвращения боли рекомендуется ежедневно менять место инъекции.

7

Шприцы с устройством для безопасного введения.

Филграстим следует вводить медленно и равномерно, удерживая кожу между пальцами, до полного введения дозы и остановки движения поршня шприца.

Запрещается прилагать чрезмерное усилие при нажатии на поршень.

После введения лекарственного средства извлечь иглу, продолжая нажимать пальцем на поршень, а затем отпустить кожу (рис. 7).

После того как палец убирают с поршня, защитное устройство шприца быстро опускается на иглу, закрывая её.

Для каждой последующей инъекции использовать отдельный шприц. Запрещается повторное введение остатка филграстима, оставшегося в шприце.

Миелоаблативная терапия с последующей трансплантацией костного мозга

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза составляет 1,0 млн МЕ (10 мкг) / кг массы тела в сутки. Первую дозу филграстима следует вводить не ранее чем через 24 часа после проведения цитотоксической химиотерапии и не ранее чем через 24 часа после трансплантации костного мозга.

После максимального снижения количества нейтрофилов суточная доза корректируется в зависимости от изменения количества нейтрофилов (см. табл. 1).

Таблица 1

Способ применения

Лекарственное средство можно вводить путем 30-минутной или 24-часовой внутривенной инфузии или непрерывной 24-часовой подкожной инфузии. Филграстим следует разводить в 20 мл 5 % раствора глюкозы для инфузий.

Мобилизация стволовых клеток периферической крови у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологической трансплантацией ГСК

Дозировка

При применении филграстима в качестве монотерапии для мобилизации ГСК рекомендуемая доза составляет 1,0 млн МЕ (10 мкг) / кг в сутки в течение 5–7 дней подряд. Обычно достаточно одного или двух лейкоцитаферезов на 5-й или 6-й день. При необходимости дополнительного лейкоцитафереза применение филграстима в той же дозе следует продолжать до завершения последнего лейкоцитафереза.

Для мобилизации ГСК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендуемая доза составляет 0,5 млн МЕ (5 мкг) / кг в сутки, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до восстановления количества нейтрофилов после ожидаемого максимального снижения до нормальных значений. Лейкоцитаферез следует проводить в период роста абсолютного количества нейтрофилов с менее 0,5×10⁹/л до более 5,0×10⁹/л. Пациентам, не получавшим интенсивной химиотерапии, иногда достаточно лишь одного лейкоцитафереза. В других случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкоцитаферезы.

Способ применения

При применении филграстима в качестве монотерапии для мобилизации ГСК его можно вводить в виде непрерывной 24-часовой подкожной инфузии или путем подкожной инъекции. Для инфузии лекарственное средство разводят в 20 мл 5 % раствора глюкозы для инфузий. При применении филграстима для мобилизации ГСК после миелосупрессивной химиотерапии его следует вводить путем подкожной инъекции.

Мобилизация стволовых клеток периферической крови у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ГСК

Дозировка

Для мобилизации ГСК у здоровых доноров филграстим следует вводить в дозе 1,0 млн МЕ (10 мкг) / кг в сутки в течение 4–5 дней подряд. Лейкоцитаферез следует начинать на 5-й день терапии и при необходимости продолжить до 6-го дня с целью получения 4×10⁶ CD34⁺-клеток / кг массы тела реципиента.

Способ применения

Филграстим следует вводить путем подкожной инъекции.

Тяжелая хроническая нейтропения

Дозировка

Врожденная нейтропения. Рекомендуемая начальная доза составляет 1,2 млн МЕ (12 мкг) / кг в сутки однократно или в несколько введений.

Идиопатическая или периодическая нейтропения. Рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 млн МЕ (5 мкг) / кг в сутки однократно или в несколько введений.

Коррекция дозы. Филграстим следует вводить ежедневно путем подкожной инъекции до достижения и стабильного превышения количества нейтрофилов 1,5×10⁹/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания необходимого количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение филграстима. Через 1 или 2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или уменьшить вдвое в зависимости от эффекта терапии. Далее каждые 1–2 недели проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5×10⁹/л до 10×10⁹/л. Пациентам с тяжелыми инфекциями можно использовать схему с более быстрым увеличением дозы. В клинических исследованиях у 97 % пациентов, отвечавших на лечение, полный ответ наблюдался после введения дозы ≤ 2,4 млн МЕ (24 мкг) / кг в сутки. Безопасность применения филграстима при длительном лечении пациентов с тяжелой хронической нейтропенией дозами, превышающими 2,4 млн МЕ (24 мкг) / кг в сутки, не установлена.

Способ применения

Врожденная, идиопатическая или периодическая нейтропения. Филграстим следует вводить путем подкожной инъекции.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Дозировка

Для устранения нейтропении. Рекомендуемая начальная доза составляет 0,1 млн МЕ (1 мкг) / кг в сутки с увеличением дозы максимально до 0,4 млн МЕ (4 мкг) / кг в сутки до стойкой нормализации количества нейтрофилов (абсолютное количество нейтрофилов более 2,0×10⁹/л). В клинических исследованиях более 90 % пациентов отреагировали на это дозирование, достигнув восстановления количества нейтрофилов в среднем за 2 суток.

Незначительному количеству пациентов (менее 10 %) требовалась доза до 1 млн МЕ (10 мкг) / кг в сутки для устранения нейтропении.

Для поддержания нормального количества нейтрофилов. После устранения нейтропении определяют минимальную эффективную дозу филграстима для поддержания нормального количества нейтрофилов. Рекомендуется начинать с введения 30 млн МЕ (300 мкг) в сутки через день. Далее может потребоваться индивидуальная коррекция дозы в зависимости от уровня нейтрофилов у пациента для поддержания количества нейтрофилов более 2,0×10⁹/л. В клинических исследованиях доза 30 млн МЕ (300 мкг) в сутки с 1 по 7 день недели была достаточной для поддержания абсолютного количества нейтрофилов более 2,0×10⁹/л со средней частотой введения 3 раза в неделю. Для поддержания абсолютного количества нейтрофилов более 2,0×10⁹/л может потребоваться длительное применение филграстима.

Способ применения

Устранение нейтропении или поддержание нормального количества нейтрофилов. Филграстим следует вводить путем подкожной инъекции.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования филграстима включали небольшое количество пациентов пожилого возраста, однако специальных исследований применения у этой группы больных не проводилось. Таким образом, специфических рекомендаций по дозированию сделать нельзя.

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек или печени не нуждаются в коррекции дозы, поскольку исследования продемонстрировали, что их фармакокинетические и фармакодинамические показатели подобны таковым у здоровых добровольцев.

Дети с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями

65 % пациентов, участвовавших в программе клинических исследований лечения тяжелой хронической нейтропении, были в возрасте до 18 лет. Эффективность лечения была очевидна для этой возрастной группы, в которую входили большинство пациентов с врожденной нейтропенией. Не было различий в профилях безопасности для детей, лечившихся от тяжелой хронической нейтропении. Клинические исследования продемонстрировали одинаковую эффективность и безопасность филграстима для взрослых и детей, получавших цитотоксическую химиотерапию.

Рекомендации по дозированию для детей такие же, как и для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Случайное однократное замораживание шприцев не влияет на стабильность филграстима.

Особенности обращения с лекарственным средством

Лекарственное средство при необходимости разводят 5 % (50 мг/мл) раствором глюкозы для инфузий. Разведение до конечной концентрации менее чем 0,2 млн МЕ (2 мкг) / мл не рекомендуется ни при каких условиях. Раствор следует визуально проверить перед применением. Можно использовать только прозрачный раствор без видимых частиц.

Если филграстим разводят до концентрации менее 1,5 млн МЕ (15 мкг) / мл, необходимо добавлять человеческий сывороточный альбумин в таком количестве, чтобы конечная концентрация составляла 2 мг/мл. Например, при разведении общей дозы филграстима менее 30 млн МЕ (300 мкг) до конечного объема раствора 20 мл следует добавить 0,2 мл 20 % (200 мг/мл) раствора альбумина человека.

Лекарственное средство не содержит консервантов. Поэтому из-за возможного риска микробной контаминации шприцы с филграстимом предназначены только для однократного применения. Разведенный 5 % раствором глюкозы филграстим совместим со стеклом и рядом пластмасс, включая поливинилхлорид (ПВХ), полиолефин (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропилен. Химическая и физическая стабильность разведенного раствора для инфузий сохраняется 24 часа при температуре от 2 до 8 °С.

С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует применять немедленно. Если филграстим не был введен сразу после разведения, время и условия хранения до использования являются ответственностью пользователя и обычно составляют не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °С, если только разведение не было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Дети

Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что безопасность и эффективность лечения филграстимом не отличаются у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию. Рекомендуемая доза для детей и взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию, одинакова.

Передозировка

Симптомы. Действие филграстима при передозировке не установлено.

Лечение. После прекращения применения лекарственного средства количество циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50 % в течение 1–2 дней и затем возвращается к норме в течение 1–7 дней.

Побочные реакции

Наиболее серьезные побочные реакции, которые могут возникать при лечении филграстимом, включают: анафилактическую реакцию, серьезные побочные реакции со стороны лёгких (в частности, интерстициальную пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром), синдром капиллярной утечки, тяжёлую спленомегалию / разрыв селезёнки, трансформацию в миелодиспластический синдром или лейкоз у пациентов с тяжёлой хронической нейтропенией, реакцию «трансплантат против хозяина» у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию костного мозга или трансплантацию стволовых клеток периферической крови, и серповидноклеточный криз у пациентов с серповидноклеточной анемией.

Наиболее часто сообщали о следующих побочных реакциях: гипертермия, мускулоскелетная боль (включающая боль в костях, боль в спине, артралгию, миалгию, боль в конечностях, мускулоскелетную боль, мускулоскелетную боль в грудной клетке, боль в шее), анемия, рвота, тошнота. В клинических исследованиях с участием онкологических больных мускулоскелетная боль была лёгкой или умеренной у 10 % пациентов и тяжёлой — у 3 % пациентов.

Побочные реакции, о которых стало известно по результатам клинических исследований и спонтанных сообщений, приведены в таблице 2. В каждой подгруппе по частоте побочные реакции расположены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 2

a См. подраздел «Описание отдельных побочных реакций».

b Сообщалось о реакции «трансплантат против хозяина» и летальных случаях у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга (см. подраздел «Описание отдельных побочных реакций» ниже).

c Включает боль в костях, боль в спине, артралгию, миалгию, боль в конечностях, боли опорно-двигательного аппарата, боли опорно-двигательного аппарата в грудной клетке, боль в шее.

d Случаи наблюдались в пострегистрационный период у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга или мобилизацию ГСК.

e Побочные реакции, которые возникают с более высокой частотой у пациентов, принимающих филграстим, по сравнению с частотой в группе плацебо и которые связаны с последствиями основного онкологического заболевания или цитотоксической химиотерапии.

Описание отдельных побочных реакций

Гиперчувствительность

Отмечались реакции гиперчувствительности, в частности анафилаксия, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, одышка и гипотензия, которые развивались в начале или при последующем применении филграстима в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период. В целом таких реакций было больше после внутривенного введения филграстима. Иногда возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов, что указывает на причинно-следственную связь. При возникновении тяжелых аллергических реакций применение филграстима следует прекратить и в дальнейшем не возобновлять.

Побочные реакции со стороны дыхательной системы

В ходе клинических исследований и в пострегистрационный период сообщалось о побочных реакциях со стороны легких, включая интерстициальное заболевание легких, отек легких, легочные инфильтраты, которые иногда приводили к дыхательной недостаточности или острому респираторному дистресс-синдрому, которые могут иметь летальный исход (см. раздел «Особенности применения»).

Спленомегалия и разрыв селезенки

При применении филграстима были зафиксированы случаи спленомегалии и разрыва селезенки. Некоторые случаи разрыва селезенки были летальными (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром капиллярной утечки

Сообщалось о случаях синдрома капиллярной утечки при применении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Обычно они наблюдаются у пациентов с прогрессирующими злокачественными заболеваниями, сепсисом, при одновременном приеме нескольких химиотерапевтических препаратов или при аферезе (см. раздел «Особенности применения»).

Кожный васкулит

Сообщалось о случаях кожного васкулита у пациентов, получавших филграстим. Механизм васкулита у пациентов, получающих филграстим, не выяснен. При длительном применении кожный васкулит возникал у 2 % пациентов с тяжелой хронической нейтропенией.

Лейкоцитоз

Лейкоцитоз (количество лейкоцитов > 50×10⁹/л) наблюдался у 41 % здоровых доноров, транзиторная тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 100×10⁹/л) после применения филграстима и проведения лейкафереза наблюдалась у 35 % доноров (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром Свита

У пациентов, получавших филграстим, возникали случаи синдрома Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз).

Псевдоподагра (хондрокальциноз)

Сообщалось о псевдоподагре (хондрокальцинозе) у онкобольных, получавших филграстим.

Реакция «трансплантат против хозяина»

Сообщалось о развитии реакции «трансплантат против хозяина» с летальным исходом у пациентов, применяющих Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения»).

Дети

Данные клинических исследований с участием детей демонстрируют одинаковую эффективность и безопасность филграстима у взрослых и детей, получавших цитотоксическую химиотерапию, что свидетельствует об отсутствии возрастных различий в фармакокинетике филграстима. Единственной побочной реакцией, о которой постоянно сообщали, была боль в мышцах и костях, не отличающаяся от опыта применения у взрослых. Недостаточно данных для дальнейшей оценки применения филграстима детям.

Другие особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не наблюдалось каких-либо общих различий в безопасности и эффективности у лиц в возрасте старше 65 лет по сравнению со взрослыми лицами более молодого возраста (> 18 лет), получавшими цитотоксическую химиотерапию; клинический опыт не выявил различий терапевтического ответа у пациентов пожилого возраста и взрослых пациентов более молодого возраста. Недостаточно данных для оценки применения филграстима геронтологическим пациентам по другим утвержденным показаниям.

Дети с тяжелой хронической нейтропенией

Сообщалось о случаях снижения плотности костной ткани и остеопороза у детей с тяжелой хронической нейтропенией, получавших длительное лечение филграстимом.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 2,5 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °С до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Лекарственное средство нельзя разводить растворами хлорида натрия.

Лекарственное средство нельзя смешивать с другими средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Филграстим после разведения может адсорбироваться стеклом и рядом пластмасс — этого не происходит при разведении способом, указанным в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 0,5 мл (30 млн МЕ) в предварительно заполненном шприце с устройством безопасного введения; по 5 предварительно заполненных шприцев с устройством безопасного введения в упаковке.

По 0,8 мл (48 млн МЕ) в предварительно заполненном шприце с устройством безопасного введения; по 5 предварительно заполненных шприцев с устройством безопасного введения в упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Тева Фармацевтикал Индастриз Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Промышленная зона, 18, ул. Эли Хурвиц, P.O. Box 353, Кфар-Саба, 4410202, Израиль.