Эторикоксиб-здоров'я

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭТОРИКОКСИБ-ЗДОРОВЬЕ (ETORICOXIB-ZDOROVYE)

Состав:

действующее вещество: эторикоксиб;

1 таблетка содержит эторикоксиба 30 мг, 60 мг, 90 мг или 120 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; кальция гидрофосфат; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; сухая смесь «Opadry white», содержащая диоксид титана (Е 171), гипромеллозу, триацетин (Е 1518).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа. Нестероидные противовоспалительные и противоревматические лекарственные средства. Коксибы. Код АТХ M01A H05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика .

Механизм действия. Эторикоксиб является пероральным селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в пределах клинического диапазона доз.

Имеются данные о дозозависимом ингибировании эторикоксибом ЦОГ-2 без ингибирования циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) при применении в дозах до 150 мг в сутки. Эторикоксиб не ингибирует синтез простагландинов желудка и не влияет на функцию тромбоцитов.

Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Идентифицировано две изоформы циклооксигеназы (ЦОГ) — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 является индуцибельной изоформой фермента, активируемой воспалительным импульсом, и считается основным фактором, ответственным за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также участвует в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и центральной нервной системы (индукция лихорадки, ощущение боли, когнитивная функция). Также может участвовать в процессе заживления язв. ЦОГ-2 была идентифицирована в ткани вокруг язвы желудка у человека, однако её значение для заживления язв не установлено.

Эффективность. У пациентов с остеоартритом эторикоксиб в дозе 60 мг один раз в сутки значительно улучшает состояние при болях и оценку пациентом течения заболевания. Известно, что при применении эторикоксиба в дозе 30 мг один раз в сутки эффективность этого препарата превышала плацебо в течение 12 недель лечения. При подборе дозы эторикоксиб в дозе 60 мг демонстрировал значительно более выраженное улучшение, чем в дозе 30 мг, по всем трем основным конечным точкам через 6 недель лечения. Применение дозы 30 мг при остеоартрите кисти не изучалось.

У пациентов с ревматоидным артритом эторикоксиб в дозе 60 мг и 90 мг один раз в сутки значительно улучшал выраженность боли, воспаление и подвижность. Положительные эффекты сохранялись в течение 12-недельного периода лечения. Имеются данные, что эторикоксиб в дозе 60 мг один раз в сутки и 90 мг один раз в сутки был более эффективным, чем плацебо.

У пациентов с приступами острого подагрического артрита эторикоксиб в дозе 120 мг один раз в сутки в течение 8 дней уменьшал боль в суставах средней и тяжелой степени и воспаление по сравнению с индометацином в дозе 50 мг три раза в сутки. Уменьшение интенсивности боли наблюдалось уже через 4 часа после начала лечения.

У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб в дозе 90 мг один раз в сутки обеспечивает значительное улучшение при болях в позвоночнике, воспалении, ограничении движений, а также улучшает функциональную способность. Клинические преимущества эторикоксиба наблюдались уже на второй день после начала терапии и сохранялись в течение 52-недельного периода лечения. Эторикоксиб в дозах 60 мг и 90 мг ежедневно проявлял схожую эффективность по сравнению с напроксеном 1000 мг ежедневно. У пациентов, которые не демонстрировали адекватного ответа при применении дозы 60 мг ежедневно в течение 6 недель, повышение дозы до 90 мг ежедневно улучшало оценку интенсивности боли в спине по сравнению с продолжением приема 60 мг ежедневно.

Известно, что при послеоперационной зубной боли эторикоксиб, применяемый в дозе 90 мг один раз в сутки до трех дней, оказывал более выраженное анальгезирующее действие, чем плацебо. У пациентов с умеренной болью в исходном состоянии эторикоксиб в дозе 90 мг проявлял обезболивающий эффект, сопоставимый с ибупрофеном 600 мг, и превосходил эффект парацетамола/кодеина 600 мг/60 мг и плацебо, определяемый по показателю полного облегчения боли через 6 часов. Количество пациентов, применявших препараты экстренного обезболивания в течение 24 часов, составило 40,8 % для эторикоксиба 90 мг, 25,5 % — для ибупрофена 600 мг каждые 6 часов и 46,7 % — для парацетамола/кодеина 600 мг/60 мг каждые 6 часов по сравнению с 76,2 % для плацебо. Начало анальгезирующего действия (ощутимое облегчение боли) 90 мг эторикоксиба наблюдалось уже через 28 минут после приема препарата.

Безопасность.

Общая безопасность. Не было существенных различий в частоте тромботических сердечно-сосудистых осложнений при применении эторикоксиба и диклофенака. Кардиоренальные побочные реакции чаще наблюдались при применении эторикоксиба, чем диклофенака; этот эффект был дозозависимым. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печени возникали значительно чаще при применении диклофенака, чем эторикоксиба. Частота возникновения побочных реакций, рассматриваемых как серьезные или приводящие к отмене препарата, была выше при применении эторикоксиба, чем диклофенака.

Результаты безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы. Частота подтвержденных тромботических сердечно-сосудистых серьезных побочных реакций (включая реакции со стороны сердца, цереброваскулярные реакции и реакции со стороны периферических сосудов) была сопоставимой при применении эторикоксиба и диклофенака. Не было существенных различий в показателях частоты тромботических осложнений для эторикоксиба и диклофенака во всех проанализированных подгруппах, включая пациентов с сердечно-сосудистым риском. При отдельном рассмотрении был одинаковым относительный риск возникновения подтвержденных серьезных тромботических побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эторикоксиба в дозе 60 мг или 90 мг и диклофенака в дозе 150 мг.

Показатель сердечно-сосудистой летальности, как и общей летальности, был схожим в группах лечения эторикоксибом и диклофенаком.

Кардиоренальные осложнения. Частота прекращения лечения вследствие возникновения побочных реакций, связанных с артериальной гипертензией, была статистически выше для эторикоксиба, чем для диклофенака. Частота такой побочной реакции, как застойная сердечная недостаточность (прекращение приема препарата и серьезные реакции), была аналогичной как при приеме эторикоксиба 60 мг, так и при приеме диклофенака 150 мг, однако частота возникновения этих реакций была выше при приеме эторикоксиба 90 мг по сравнению с диклофенаком 150 мг. Частота подтвержденных побочных реакций, связанных с застойной сердечной недостаточностью (события, которые были серьезными и приводили к госпитализации или визиту в отделение неотложной помощи), была незначительно выше при приеме эторикоксиба по сравнению с приемом диклофенака 150 мг, и этот эффект зависел от дозы. Частота прекращения лечения вследствие возникновения побочных реакций, связанных с отеками, была значительно выше при приеме эторикоксиба по сравнению с приемом диклофенака 150 мг, и этот эффект зависел от дозы (статистически значимая разница для эторикоксиба 90 мг, но не для эторикоксиба 60 мг).

Результаты переносимости со стороны ЖКТ. Значительно меньший показатель отмены препарата вследствие возникновения любого клинического осложнения со стороны ЖКТ (например, диспепсии, боли в животе, язвы) наблюдался при применении эторикоксиба, чем диклофенака.

Результаты безопасности для ЖКТ. Общие реакции со стороны верхнего отдела ЖКТ определялись как перфорации, язвы и кровотечения. Подгруппа общих реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ, считавшихся осложненными, включала перфорации, обструкции и осложненные кровотечения. Подгруппа общих реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ, считавшихся неосложненными, включала неосложненные кровотечения и неосложненные язвы. Значительно меньший показатель частоты общих реакций со стороны верхних отделов ЖКТ наблюдался при применении эторикоксиба, чем диклофенака. Не было существенной разницы между эторикоксибом и диклофенаком по показателю частоты осложненных реакций. Для подгруппы таких реакций, как кровотечение в верхнем отделе ЖКТ (объединенные осложненные и неосложненные), не было существенной разницы между эторикоксибом и диклофенаком. Преимущество эторикоксиба по влиянию на верхний отдел ЖКТ по сравнению с диклофенаком не было статистически значимым у пациентов, одновременно принимавших ацетилсалициловую кислоту (АСК) в низких дозах (примерно 33 % пациентов).

Показатели частоты подтвержденных клинических реакций со стороны нижнего отдела ЖКТ (перфорация тонкой или толстой кишки, обструкция или кровотечение) статистически не отличались при применении эторикоксиба и диклофенака.

Результаты безопасности для печени. Эторикоксиб ассоциировался со статистически значимо меньшей частотой отмены препарата, чем диклофенак, вследствие возникновения побочных реакций со стороны печени. Большинство побочных реакций со стороны печени были незначительными.

Дополнительные данные безопасности по сердечно-сосудистой системе в отношении тромботических осложнений. Не было значимой разницы в показателе подтвержденных серьезных тромботических сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе ≥ 60 мг, плацебо или другие нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), за исключением напроксена. Однако частота таких реакций была выше у пациентов, получавших эторикоксиб, по сравнению с теми, кто получал напроксен в дозе 500 мг два раза в сутки. Различие в анти tromботической активности между некоторыми НПВС, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может быть клинически значимым у пациентов группы риска развития тромбоэмболических осложнений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают образование системного (и, возможно, эндотелиального) простациклина без влияния на тромбоцитарный тромбоксан. Клиническое значение этих данных неизвестно.

Дополнительные данные безопасности для ЖКТ. Известно, что частота возникновения гастродуоденальных язв была значительно ниже у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 120 мг один раз в сутки, по сравнению с пациентами, принимавшими напроксен в дозе 500 мг два раза в сутки или ибупрофен в дозе 800 мг три раза в сутки. Частота возникновения язв была выше при применении эторикоксиба, чем плацебо.

Исследование функции почек у пожилых пациентов. Эторикоксиб, целекоксиб и напроксен оказывали схожее влияние на выведение натрия с мочой при 2-недельном лечении. Все активные препараты сравнения показали повышение систолического артериального давления по сравнению с плацебо, однако эторикоксиб ассоциировался со статистически значимым повышением на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Эторикоксиб хорошо всасывается при пероральном приеме. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 100 %. После приема 120 мг один раз в сутки до достижения равновесного состояния максимальная концентрация в плазме крови (среднее геометрическое значение Cmax = 3,6 мкг/мл) наблюдается приблизительно через 1 час (Tmax) после приема взрослыми натощак. Среднее геометрическое значение AUC0–24 составляет 37,8 мкг×ч/мл. В пределах клинического диапазона дозировок фармакокинетика эторикоксиба линейна.

При приеме препарата в дозе 120 мг во время еды (пища с высоким содержанием жира) не наблюдалось клинически значимого влияния на степень абсорбции. Скорость абсорбции изменялась, что характеризовалось снижением Cmax на 36 % и увеличением Tmax на 2 часа. Эти данные не рассматриваются как клинически значимые. Известно, что во время исследований эторикоксиб применяли независимо от приема пищи.

Распределение. Эторикоксиб приблизительно на 92 % связывается с белками плазмы крови человека при концентрации от 0,05 мкг/мл до 5 мкг/мл. Объем распределения при равновесном состоянии (Vdss) составляет приблизительно 120 л у человека. Имеются данные, что эторикоксиб проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов, а также через гематоэнцефалический барьер у крыс.

Метаболизм. Эторикоксиб активно метаболизируется, менее 1 % дозы выводится с мочой в виде исходного препарата. Основной путь метаболизма — образование производного 6'-гидроксиметила посредством катализа ферментами цитохрома. CYP3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, однако их количественные характеристики не изучались in vivo.

У человека идентифицировано 5 метаболитов. Основным метаболитом является производное 6'-карбоксиловой кислоты эторикоксиба, образующееся при дальнейшем окислении производного 6'-гидроксиметила. Эти основные метаболиты либо не обладают активностью, либо являются слабоактивными ингибиторами ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ-1.

Выведение. Имеется информация, что после однократного внутривенного введения здоровым добровольцам 25 мг меченого радиоизотопом эторикоксиба, 70 % радиоактивного препарата выводится с мочой и 20 % — с калом, в основном в виде метаболитов. Менее 2 % выводится в виде неизмененного препарата.

Выведение эторикоксиба происходит почти полностью через метаболизм с последующим выведением почками. Равновесные концентрации эторикоксиба достигаются через 7 дней при применении в дозе 120 мг один раз в сутки с показателем кумуляции приблизительно 2, что соответствует периоду полувыведения приблизительно 22 часа. Клиренс плазмы крови после внутривенного введения 25 мг препарата составляет приблизительно 50 мл/мин.

Отдельные группы пациентов

Пожилые пациенты. Фармакокинетика у пожилых пациентов (возрастом от 65 лет) подобна фармакокинетике у более молодых пациентов.

Пол. Фармакокинетика эторикоксиба подобна у мужчин и женщин.

Нарушения функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью) при применении эторикоксиба в дозе 60 мг один раз в сутки средний показатель AUC приблизительно на 16 % выше, чем у здоровых добровольцев при той же дозировке препарата. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) при применении эторикоксиба в дозе 60 мг через день средний показатель AUC был подобен показателю у здоровых добровольцев, принимавших препарат в дозе 60 мг один раз в сутки ежедневно; применение эторикоксиба в дозе 30 мг не изучалось в этой группе пациентов. Нет клинических или фармакокинетических данных у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (≥ 10 баллов по шкале Чайлда–Пью).

Нарушения функции почек. Фармакокинетика однократной дозы эторикоксиба 120 мг у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, а также у пациентов с заболеваниями почек терминальной стадии, находящихся на гемодиализе, не отличается существенно от фармакокинетики у здоровых добровольцев. При гемодиализе препарат почти не выводится (клиренс диализа — приблизительно 50 мл/мин).

Дети. Фармакокинетика эторикоксиба у детей (возрастом до 12 лет) не изучалась.

Известно, что фармакокинетика у подростков в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела 40–60 кг, которым назначали эторикоксиб в дозе 60 мг один раз в сутки, и с массой тела более 60 кг, которым назначали препарат в дозе 90 мг один раз в сутки, была подобна фармакокинетике у взрослых, принимавших эторикоксиб в дозе 90 мг один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения эторикоксиба детям не установлены.

Клинические характеристики.

Показания. Симптоматическая терапия при остеоартрите, ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, а также при боли и признаках воспаления, связанных с острым подагрическим артритом. Кратковременное лечение умеренной послеоперационной боли, связанной со стоматологическими операциями. Решение о назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно основываться на оценке всех индивидуальных рисков у пациента.

Противопоказания. Препарат противопоказан:

• при гиперчувствительности к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• при активной язве желудка или двенадцатиперстной кишки или активном желудочно-кишечном кровотечении;
• пациентам, у которых после применения ацетилсалициловой кислоты (АСК) или НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, возникали бронхоспазм, острый ринит, назальные полипы, ангионевротический отек, крапивница или другие аллергические реакции;
• в период беременности и лактации;
• при тяжелых нарушениях функции печени (альбумин сыворотки крови < 25 г/л или ≥ 10 баллов по шкале Чайлда-Пью);
• если рассчитанный клиренс креатинина почек < 30 мл/мин;
• детям в возрасте до 16 лет;
• при воспалительных заболеваниях кишечника;
• при застойной сердечной недостаточности (NYHA II–IV);
• пациентам с артериальной гипертензией, у которых показатели артериального давления постоянно превышают 140/90 мм рт. ст. и недостаточно контролируются;
• при диагностированной ишемической болезни сердца, заболеваниях периферических артерий и/или цереброваскулярных заболеваниях.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Пероральные антикоагулянты. У пациентов, состояние которых стабилизировано постоянным применением варфарина, прием эторикоксиба в дозе 120 мг в сутки сопровождается увеличением протромбинового времени международного нормализованного отношения (МНО) примерно на 13 %. Поэтому у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, необходимо часто контролировать показатели протромбинового времени МНО, особенно в первые дни приема эторикоксиба или при изменении его дозировки.

Диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II. НПВС могут ослаблять эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушениями функции почек (например, у пациентов с дегидратацией или у пожилых пациентов с ослабленной функцией почек) одновременное применение ингибитора АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II и препаратов, ингибирующих ЦОГ, может привести к дальнейшему нарушению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, которая обычно носит обратимый характер. Следует учитывать возможность таких взаимодействий у пациентов, получающих эторикоксиб одновременно с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II. Поэтому такие комбинации следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Необходимо обеспечить адекватную гидратацию и рассмотреть вопрос о проведении мониторинга функции почек в начале комбинированной терапии, а также с определенной периодичностью в дальнейшем.

Ацетилсалициловая кислота. Применение эторикоксиба в дозе 120 мг один раз в сутки не влияло на антиагрегантную активность АСК (81 мг один раз в сутки). Эторикоксиб можно назначать одновременно с АСК в дозах, используемых для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (применение АСК в низких дозах). Однако одновременное применение низких доз АСК и эторикоксиба может приводить к увеличению частоты возникновения язв ЖКТ и других осложнений по сравнению с монотерапией эторикоксибом. Не рекомендуется одновременное применение эторикоксиба с АСК в дозах, превышающих установленные для профилактики, а также с другими НПВС.

Циклоспорин и такролимус. Хотя взаимодействие эторикоксиба с этими препаратами не изучалось, одновременное применение НПВС с циклоспорином или такролимусом может усиливать нефротоксическое действие последних. При одновременном применении эторикоксиба с любым из этих препаратов следует контролировать функцию почек.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние эторикоксиба на фармакокинетику других препаратов

Литий. НПВС ослабляют выведение лития почками, тем самым повышая уровень лития в плазме крови. При необходимости проводят тщательный контроль уровня лития в крови и корректируют дозу лития при одновременном применении этих препаратов, а также при прекращении применения НПВС.

Метотрексат. Эторикоксиб при ревматоидном артрите в дозах 60 мг и 90 мг не влиял на концентрацию в плазме крови или на почечный клиренс метотрексата. Имеются противоречивые данные: при применении эторикоксиба в дозе 120 мг не наблюдалось влияния на концентрацию в плазме крови и на почечный клиренс метотрексата, тогда как в другом случае при применении эторикоксиба в дозе 120 мг концентрация метотрексата в плазме крови повышалась на 28 %, а почечный клиренс метотрексата снижался на 13 %. При одновременном применении эторикоксиба и метотрексата следует проводить соответствующий мониторинг на предмет появления токсического действия метотрексата.

Пероральные контрацептивы. Эторикоксиб в дозе 60 мг при одновременном применении с пероральными контрацептивами, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола и 0,5–1 мг норэтиндрона, в течение 21 дня приводил к повышению AUC_0–24 этинилэстрадиола на 37 %. Эторикоксиб в дозе 120 мг при применении с вышеуказанными пероральными контрацептивами одновременно или через 12 часов повышал в равновесном состоянии значения AUC_0–24 этинилэстрадиола на 50–60 %. О таком повышении концентрации этинилэстрадиола следует помнить при выборе перорального контрацептива с различным содержанием этинилэстрадиола, который будет применяться одновременно с эторикоксибом. Повышение экспозиции этинилэстрадиола может увеличивать частоту возникновения побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов (например, венозной тромбоэмболии у женщин из группы риска).

Гормональная заместительная терапия. Прием 120 мг эторикоксиба с гормональными заместительными препаратами, включающими конъюгированные эстрогены, в течение 28 дней увеличивает средний показатель AUC_0–24 в равновесном состоянии неконъюгированного эстрона (на 41 %), эквилина (на 76 %) и 17-β-эстрадиола (на 22 %). Влияние доз эторикоксиба, рекомендованных для длительного применения (30 мг, 60 мг и 90 мг), не изучалось. По сравнению с увеличением при монотерапии конъюгированными эстрогенами дозировки с 0,625 мг до 1,25 мг, влияние эторикоксиба в дозах 120 мг на экспозицию (AUC_0–24) эстрогенных компонентов было меньше, чем наполовину. Клиническое значение таких повышений неизвестно, а прием высоких доз конъюгированных эстрогенов одновременно с эторикоксибом не изучался. Следует учитывать такие увеличения концентрации эстрогена при выборе гормонального препарата для применения в период постменопаузы при одновременном применении с эторикоксибом, поскольку рост экспозиции эстрогена может повышать риск возникновения побочных реакций при заместительной гормональной терапии.

Преднизон/преднизолон. Эторикоксиб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику преднизона/преднизолона.

Дигоксин. При назначении эторикоксиба в дозе 120 мг один раз в сутки в течение 10 дней не наблюдалось влияния на показатель AUC_0–24 в равновесном состоянии и на выведение дигоксина почками. Зафиксировано увеличение показателя C_max дигоксина (примерно на 33 %). Такое повышение обычно не является существенным у большинства пациентов. Однако следует наблюдать за состоянием пациентов с высоким риском токсического действия дигоксина при одновременном применении эторикоксиба и дигоксина.

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиеся сульфотрансферазами. Эторикоксиб является ингибитором активности человеческой сульфотрансферазы, в частности SULT1E1, а также может повышать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови. Поскольку на сегодняшний день данных о влиянии многочисленных сульфотрансфераз недостаточно, а клинические эффекты многих препаратов изучаются, целесообразно с осторожностью назначать эторикоксиб одновременно с другими препаратами, метаболизирующимися главным образом человеческими сульфотрансферазами (такими как пероральный сальбутамол и миноксидил).

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиеся изоферментами CYP. По данным исследований in vitro, подавление цитохромов Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А4 не ожидается. Ежедневное применение эторикоксиба в дозе 120 мг не влияло на активность печеночного CYP3A4, определенную по эритромициновому дыхательному тесту.

Влияние других препаратов на фармакокинетику эторикоксиба

Основной путь метаболизма эторикоксиба зависит от ферментов CYP. CYP3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма эторикоксиба, но их количественные характеристики не изучались in vivo.

Кетоконазол. Кетоконазол является мощным ингибитором CYP3A4; в дозах 400 мг один раз в сутки в течение 11 дней не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба в однократной дозе 60 мг (увеличение AUC на 43 %).

Вориконазол и миконазол. Одновременное применение перорального вориконазола или миконазола в виде орального геля для местного применения (мощные ингибиторы CYP3A4) с эторикоксибом вызывало незначительное повышение экспозиции эторикоксиба, которое, однако, не считалось клинически значимым согласно опубликованным данным.

Рифампицин. Одновременное применение эторикоксиба и рифампицина (мощного индуктора ферментов CYP) приводило к снижению концентрации эторикоксиба в плазме крови на 65 %. Это может сопровождаться повторным проявлением симптомов. Поскольку такие данные могут указывать на необходимость увеличения дозы, не рекомендуется применять эторикоксиб в дозах, превышающих указанные для каждого показания, поскольку комбинированное применение рифампицина и эторикоксиба в таких дозах не изучалось.

Антациды. Антацидные препараты не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба.

Особенности применения.

Влияние на желудочно-кишечный тракт. Сообщалось о осложнениях со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорации, язвы или кровотечения), иногда с летальным исходом, у пациентов, принимавших эторикоксиб.

Лекарственное средство следует назначать с осторожностью пациентам с повышенным риском осложнений со стороны ЖКТ, пациентам пожилого возраста, пациентам, одновременно принимающим любой другой НПВС или АСК, а также пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в анамнезе (язвы и желудочно-кишечные кровотечения).

Существует дополнительный риск развития побочных реакций со стороны ЖКТ (желудочно-кишечная язва или другие осложнения со стороны ЖКТ) при одновременном применении эторикоксиба и АСК (даже в низких дозах). Не наблюдалось выраженного различия в безопасности по отношению к ЖКТ при применении селективного ингибитора ЦОГ-2 + АСК и НПВС + АСК.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть связано с риском возникновения тромботических осложнений (особенно инфаркта миокарда и инсульта) по сравнению с плацебо и некоторыми НПВС. Поскольку риск сердечно-сосудистых осложнений может возрастать при увеличении дозы и продолжительности применения эторикоксиба, препарат следует назначать на максимально короткий срок и в минимальной эффективной суточной дозе. Необходимо периодически пересматривать потребность в симптоматическом облегчении боли и выраженность реакции на лечение, особенно у пациентов с остеоартритом.

Пациентам с выраженными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) эторикоксиб следует назначать только после тщательной оценки риска развития осложнений.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не заменяют применение АСК для профилактики тромбоэмболических сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку не оказывают антиагрегантного действия; поэтому не следует отменять антиагрегантные препараты.

Влияние на почки. Почечные простагландины могут играть компенсаторную роль в поддержании перфузии почек. Поэтому при состояниях, сопровождающихся ухудшением почечной перфузии, применение эторикоксиба может приводить к ослаблению образования простагландинов и, как следствие, — к почечному кровотоку, усугубляя функцию почек. Высокий риск развития такой реакции у пациентов с уже существующими выраженными нарушениями функции почек, декомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом. У таких пациентов следует контролировать функцию почек.

Задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия. Как и при применении других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия наблюдались у пациентов, которым применяли эторикоксиб. Все НПВС, включая эторикоксиб, могут приводить к развитию или рецидиву застойной сердечной недостаточности. Информацию о дозозависимой реакции см. в разделе «Фармакодинамика».

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с сердечной недостаточностью, нарушениями функции левого желудочка или артериальной гипертензией в анамнезе, а также пациентам с отеками, возникшими по любым другим причинам. При клинических признаках ухудшения состояния таких пациентов следует принять соответствующие меры, включая отмену эторикоксиба.

Эторикоксиб, особенно в высоких дозах, может приводить к более частой и тяжелой артериальной гипертензии по сравнению с некоторыми другими НПВС и селективными ингибиторами ЦОГ-2. Поэтому артериальную гипертензию следует контролировать до начала лечения эторикоксибом, особое внимание необходимо уделить контролю артериального давления во время лечения эторикоксибом. Артериальное давление следует контролировать в течение 2 недель после начала лечения, а затем — периодически. Если артериальное давление значительно повышается, необходимо рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Влияние на печень. Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) (приблизительно в 3 или более раз по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)) зафиксировано приблизительно у 1 % пациентов, принимавших эторикоксиб в дозах 30 мг, 60 мг и 90 мг в сутки.

Следует наблюдать за состоянием всех пациентов с симптомами нарушения функции печени, а также пациентов с патологическими показателями функции печени. При признаках нарушения функции печени и при стойких патологических изменениях показателей функции печени (в 3 раза выше ВГН) эторикоксиб следует отменить.

Общие указания. Если во время лечения у пациента наблюдаются нарушения функции любой из систем органов, указанных выше, следует принять соответствующие меры и рассмотреть вопрос об отмене эторикоксиба. Необходимо обеспечить соответствующее медицинское наблюдение при применении эторикоксиба пациентам пожилого возраста и пациентам с нарушениями функции почек, печени или сердца.

С осторожностью следует начинать лечение эторикоксибом у пациентов с дегидратацией. Рекомендуется провести регидратацию до начала применения эторикоксиба.

О развитии серьезных кожных реакций, в некоторых случаях с летальным исходом, включая экссудативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, очень редко сообщалось при применении НПВС и некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 (см. раздел «Побочные реакции»). Наибольший риск развития таких реакций — в начале терапии, а начало их проявлений в большинстве случаев — в течение первого месяца лечения. Серьезные реакции гиперчувствительности (анафилаксия, ангионевротический отек) наблюдались у пациентов, принимавших эторикоксиб. Некоторые селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут повышать риск возникновения кожных реакций у пациентов с аллергической реакцией на любой препарат в анамнезе. Эторикоксиб следует отменить при первых признаках высыпаний на коже, повреждений слизистой оболочки или других признаках гиперчувствительности.

При применении эторикоксиба могут маскироваться проявления лихорадки и другие признаки воспалительного процесса.

С осторожностью следует одновременно назначать эторикоксиб и варфарин или другие пероральные антикоагулянты.

Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих ЦОГ/синтез простагландинов, не рекомендовано женщинам, планирующим беременность.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность. Нет клинических данных о применении эторикоксиба в период беременности. Известно, что исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для беременных неизвестен. Применение эторикоксиба в течение последнего триместра беременности, как и других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, может приводить к отсутствию сокращений матки и преждевременному закрытию боталловой протоки. Сообщалось о случаях нарушения функции почек плода, что приводило к уменьшению объема амниотической жидкости (олигогидрамнион) у беременных женщин, принимавших НПВС на двадцатой неделе беременности или позже. В некоторых случаях это может приводить к нарушению функции почек у новорожденных. Указанные эффекты могут возникать вскоре после начала лечения НПВС; олигогидрамнион обычно обратим после прекращения лечения. Применение эторикоксиба противопоказано в период беременности. Если женщина забеременела во время лечения, эторикоксиб необходимо отменить.

Период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли эторикоксиб в грудное молоко. Известно, что у животных эторикоксиб выделяется с молоком. Женщины, принимающие эторикоксиб, не должны кормить грудью.

Фертильность. Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих ЦОГ-2, не рекомендовано женщинам, планирующим беременность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Пациенты, у которых во время применения эторикоксиба возникает головокружение, вертиго или сонливость, не должны управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат применяют перорально. Препарат можно принимать независимо от приёма пищи. Начало действия препарата наступает быстрее при приёме натощак. Это следует учитывать при необходимости быстрого ослабления симптомов.

Поскольку риск развития нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эторикоксиба возрастает с увеличением дозы и продолжительности экспозиции, следует проводить кратчайшие курсы лечения с использованием наименьших эффективных суточных доз. Необходимо периодически переоценивать потребность в облегчении симптомов и ответ на лечение, особенно у пациентов с остеоартритом.

Остеоартрит. Рекомендуемая доза составляет 30 мг 1 раз в сутки. У некоторых пациентов при недостаточном ослаблении симптомов увеличение дозы до 60 мг 1 раз в сутки может повысить эффективность. При отсутствии улучшения эффекта следует рассмотреть вопрос о других возможных методах лечения.

Ревматоидный артрит. Рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки. У некоторых пациентов при недостаточном ослаблении симптомов увеличение дозы до 90 мг 1 раз в сутки может улучшить терапевтический эффект. После достижения клинической стабилизации пациента целесообразно снизить дозу до 60 мг 1 раз в сутки. При отсутствии улучшения эффекта необходимо рассмотреть вопрос о других возможных методах лечения.

Анкилозирующий спондилит. Рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки. У некоторых пациентов при недостаточном ослаблении симптомов увеличение дозы до 90 мг 1 раз в сутки может улучшить терапевтический эффект. После достижения клинической стабилизации пациента целесообразно снизить дозу до 60 мг 1 раз в сутки. При отсутствии улучшения эффекта следует рассмотреть вопрос о других возможных методах лечения.

Острая боль. При возникновении острой боли эторикоксиб применяют только в острый симптоматический период.

Острый подагрический артрит. Рекомендуемая доза составляет 120 мг 1 раз в сутки. Известно, что эторикоксиб применяли в течение 8 дней.

Послеоперационная боль, связанная со стоматологическим хирургическим вмешательством. Рекомендуемая доза — 90 мг 1 раз в сутки в течение максимум 3 дней. Некоторым пациентам может потребоваться дополнительная послеоперационная анальгезия.

Дозы, превышающие рекомендованные для каждого показания, либо не обладают дополнительной эффективностью, либо не изучались. Поэтому:

• доза при остеоартрите не должна превышать 60 мг в сутки;
• доза при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите не должна превышать 90 мг в сутки;
• доза при острой подагре не должна превышать 120 мг в сутки в течение максимального периода лечения 8 дней;
• доза при острой боли после стоматологического хирургического вмешательства не должна превышать 90 мг в сутки в течение максимального 3-дневного периода.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозировки пациентам пожилого возраста не требуется. Как и при применении других препаратов, препарат следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста.

Нарушения функции печени. Независимо от показания пациентам с нарушениями функции печени лёгкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью) не следует превышать дозу 60 мг 1 раз в сутки. Пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) независимо от показания не следует превышать дозу 30 мг 1 раз в сутки.

Клинический опыт применения ограничен, особенно в отношении пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени, поэтому препарат следует назначать с осторожностью. Отсутствует клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжёлой формой нарушения функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлда–Пью), поэтому препарат противопоказан этим пациентам.

Нарушения функции почек. Коррекция дозы не требуется пациентам с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин. Применение эторикоксиба пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин противопоказано.

Дети. Эторикоксиб противопоказан детям в возрасте до 16 лет.

Передозировка. Применение однократной дозы эторикоксиба до 500 мг или многократный приём до 150 мг в сутки в течение 21 дня не вызывало значительных токсических эффектов. Сообщалось о случаях острой передозировки эторикоксиба, хотя в большинстве случаев о побочных реакциях не сообщалось. Наиболее часто наблюдавшиеся побочные реакции соответствовали профилю безопасности эторикоксиба (реакции со стороны ЖКТ, сердца и почек).

В случае передозировки целесообразно применить обычные поддерживающие меры, например, удаление неабсорбированного препарата из ЖКТ, проведение клинического наблюдения и, при необходимости, — проведение поддерживающей терапии.

Эторикоксиб не выводится при гемодиализе. Неизвестно, выводится ли препарат при проведении перитонеального диализа.

Побочные реакции.

Безопасность применения эторикоксиба оценивалась у пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом, хронической болью в нижней части спины и анкилозирующим спондилитом.

Профиль нежелательных явлений был одинаковым у пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, которые применяли эторикоксиб в течение 1 года или дольше.

Пациентам с острым подагрическим артритом эторикоксиб назначали в дозе 120 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней. Профиль нежелательных явлений был в целом таким же, как у пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом и хронической болью в нижней части спины.

У пациентов с острым послеоперационным болевым синдромом после стоматологических, абдоминально-гинекологических хирургических вмешательств, включая пациентов, которые применяли эторикоксиб (в дозах 90 мг или 120 мг), профиль нежелательных явлений был в целом таким же, как у пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом и хронической болью в нижней части спины.

О нижеперечисленных побочных реакциях сообщалось чаще при применении препарата по сравнению с плацебо.

Категория частоты определяется для каждого термина побочного явления по частоте в базе данных клинических исследований: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Инфекции и инвазии: часто – альвеолярный остит; нечасто – гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – анемия (преимущественно вследствие желудочно-кишечного кровотечения), лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто – повышенная чувствительностьß; редко – ангионевротический отек/анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок.

Нарушения метаболизма и питания: часто – отеки/задержка жидкости; нечасто – снижение или повышение аппетита, увеличение массы тела.

Психические нарушения: нечасто – тревожность, депрессия, ухудшение когнитивной функции, галлюцинации; редко – спутанность сознания, беспокойство.

Со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль; нечасто – дисгевзия, бессонница, парестезия/гипестезия, сонливость.

Со стороны органов зрения: нечасто – нечеткость зрения, конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто – шум в ушах, головокружение.

Со стороны сердца: часто – ощущение сердцебиения, аритмия; нечасто – фибрилляция предсердий, тахикардия, застойная сердечная недостаточность, неспецифические изменения на ЭКГ, стенокардия, инфаркт миокарда§.

Со стороны сосудистой системы: часто – артериальная гипертензия; нечасто – приливы крови, нарушения мозгового кровообращения§, транзиторная ишемическая атака, гипертонический криз, васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – бронхоспазм; нечасто – кашель, одышка, носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – боль в животе; часто – запор, метеоризм, гастрит, изжога/кислый рефлюкс, диарея, диспепсия/дискомфорт в эпигастральной области, тошнота, рвота, эзофагит, язвы полости рта; нечасто – вздутие живота, изменение характера перистальтики кишечника, сухость во рту, гастродуоденальные язвы, пептические язвы, включая перфорацию и желудочно-кишечное кровотечение, синдром раздраженного кишечника, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышение АЛТ, повышение АСТ; редко – гепатит; очень редко – печеночная недостаточность, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – экхимоз; нечасто – отек лица, зуд, сыпь, эритема, крапивница; редко – синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, стойкая медикаментозная эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто – спазмы/судороги мышц, боль/скованность в скелетно-мышечной системе.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – протеинурия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, почечная недостаточность/дисфункция.

Нарушения общего состояния и связанные со способом применения: часто – астения/утомление, гриппоподобные симптомы; нечасто – боль в груди.

Лабораторные исследования: нечасто – повышение уровня азота мочевины крови, повышение уровня креатинфосфокиназы, гиперкалиемия, повышение уровня мочевой кислоты; редко – снижение уровня натрия в крови.

ß Повышенная чувствительность включает понятия: аллергия, лекарственная аллергия, лекарственная гиперчувствительность, гиперчувствительность, гиперчувствительность неуточненная, реакция гиперчувствительности и неуточненная аллергия.

§ Селективные ингибиторы ЦОГ-2 были связаны с увеличением риска развития серьезных артериальных тромботических заболеваний, включая инфаркт миокарда и инсульт. Маловероятно, что абсолютный риск возникновения таких заболеваний превышает 1 % в год (нечасто).

При применении НПВС сообщалось о таких серьезных побочных реакциях: нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит и нефротический синдром, поэтому нельзя исключать их возникновение при применении эторикоксиба.

Сообщение о побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, № 30 (10х3) в блистере в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «КОРПОРАЦИЯ «ЗДОРОВЬЕ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 61013, Харьковская обл., город Харьков, улица Шевченко, дом 22.