Есперокт

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Эсперокт (Esperoct)

Состав:

действующее вещество: туроктоког альфа пегол;

500 МЕ

Один флакон с порошком содержит номинальное количество 500 МЕ туроктоког альфа пегола*.

После восстановления препарата 1 мл раствора содержит приблизительно 125 МЕ туроктоког альфа пегола.

1000 МЕ

Один флакон с порошком содержит номинальное количество 1000 МЕ туроктоког альфа пегола*.

После восстановления препарата 1 мл раствора содержит приблизительно 250 МЕ туроктоког альфа пегола.

1500 МЕ

Один флакон с порошком содержит номинальное количество 1500 МЕ туроктоког альфа пегола*.

После восстановления препарата 1 мл раствора содержит приблизительно 375 МЕ туроктоког альфа пегола.

2000 МЕ

Один флакон с порошком содержит номинальное количество 2000 МЕ туроктоког альфа пегола*.

После восстановления препарата 1 мл раствора содержит приблизительно 500 МЕ туроктоког альфа пегола.

3000 МЕ

Один флакон с порошком содержит номинальное количество 3000 МЕ туроктоког альфа пегола*.

После восстановления препарата 1 мл раствора содержит приблизительно 750 МЕ туроктоког альфа пегола.

Активность (в международных единицах, МЕ) определяется с помощью хромогенного метода анализа по Европейской фармакопее. Специфическая активность туроктоког альфа пегола составляет приблизительно 9500 МЕ/мг белка.

Действующее вещество туроктоког альфа пегол представляет собой ковалентный конъюгат белка туроктоког альфа* с полиэтиленгликолем (ПЭГ) размером 40 кДа.

* Фактор VIII человека, получаемый с помощью рекомбинантной ДНК-технологии на клеточной линии яичников китайского хомячка, при этом никакие добавки человеческого или животного происхождения не используются в этой клеточной линии, в процессе очистки, конъюгации и производства компонентов препарата Эсперокт.

вспомогательные вещества:

порошок: L-гистидин; сахароза; полисорбат 80; натрия хлорид; L-метионин; кальция хлорид, дигидрат; натрия гидроксид (для коррекции pH); кислота соляная (для коррекции pH);

растворитель: натрия хлорид; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Порошок и растворитель для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок представляет собой лиофилизат от белого до практически белого цвета.

Растворитель прозрачный и бесцветный; pH 6,9; осмоляльность 590 мОсмоль/кг.

Фармакотерапевтическая группа. Гемостатические средства. Фактор свёртывания VIII.

Код АТХ B02B D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Турактоког альфа пегол представляет собой очищенный рекомбинантный фактор VIII человека (рFVIII) с молекулой полиэтиленгликоля (ПЭГ) размером 40 кДа, конъюгированной с белком. ПЭГ присоединён к О-связанному гликану в усечённом В-домене рFVIII (турактоког альфа). Механизм действия турактокога альфа пегола основан на замене дефицитного или отсутствующего фактора VIII у пациентов с гемофилией А.

Когда турактоког альфа пегол активируется тромбином в месте повреждения, В-домен, содержащий фрагмент ПЭГ, и а3-регион отделяются, в результате чего образуется активированный рекомбинантный фактор VIII (рFVIIIa), структурно схожий с нативным фактором VIIIa.

Комплекс фактора VIII с фактором фон Виллебранда состоит из двух молекул (фактора VIII и фактора фон Виллебранда), каждая из которых выполняет различные физиологические функции. После введения препарата пациенту с гемофилией фактор VIII связывается с фактором фон Виллебранда в кровотоке. Активированный фактор VIII действует как кофактор активированного фактора IX, ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X.

Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин, после чего может образоваться сгусток. Гемофилия А является сцепленным с Х-хромосомой наследственным нарушением свёртывания крови, обусловленным снижением уровней фактора VIII:C, и приводит к обильным кровотечениям в суставы, мышцы или внутренние органы, как спонтанным, так и вследствие случайной травмы или хирургического вмешательства. Благодаря заместительной терапии фактором VIII уровни фактора VIII в плазме крови повышаются, что временно корректирует дефицит фактора и противодействует склонности к кровотечениям.

Клиническая эффективность при профилактике и лечении эпизодов кровотечений

Клиническая эффективность препарата Эсперокт при профилактике и лечении кровотечений изучалась в семи многоцентровых проспективных клинических исследованиях. Все пациенты имели тяжёлую форму гемофилии А.

Следует отметить, что не следует сравнивать показатели частоты кровотечений в год (ЧКР), полученные при применении различных концентратов факторов и в различных клинических исследованиях.

Профилактика у взрослых/детей в возрасте от 12 лет

Эффективность применения препарата Эсперокт для профилактики и лечения кровотечений оценивали в неконтролируемом открытом исследовании с участием взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 лет с тяжёлой формой гемофилии А. Профилактический эффект препарата Эсперокт был продемонстрирован при применении дозы 50 МЕ на 1 кг массы тела каждые 4 дня или каждые 3–4 дня (дважды в неделю) у 175 пациентов. Средний показатель частоты кровотечений в год (ЧКР) у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, получавших препарат Эсперокт, составил 1,18 (межквартильный диапазон (МД): 0,00; 4,25), тогда как показатель ЧКР при спонтанных кровотечениях составил 0,00 (МД: 0,00; 1,82), при травматических — 0,00 (МД: 0,00; 1,74), а показатель ЧКР в суставы — 0,85 (МД: 0,00; 2,84). При добавлении условных показателей (замещающих отсутствующие данные у пациентов, прекративших участие в исследовании) рассчитанный средний показатель ЧКР для всех случаев кровотечений составил 3,70 (95 % ДИ: 2,94; 4,66). Из 175 взрослых/детей в возрасте от 12 лет, получавших профилактику, у 70 (40 %) пациентов не было ни одного кровотечения. Среднегодовое применение лекарственного средства в целях профилактики составило 4 641 МЕ/кг.

Взрослые/дети в возрасте от 12 лет, у которых частота кровотечений была низкой и составляла 0–2 эпизода кровотечений за последние 6 месяцев и которые получили не менее 50 доз препарата Эсперокт, имели возможность быть рандомизированы в группы профилактического лечения с применением препарата либо каждые 7 дней (75 МЕ/кг каждые 7 дней), либо каждые 4 дня (50 МЕ/кг каждые 4 дня). Всего 55 из 120 пациентов, соответствовавших критериям исследования, согласились быть рандомизированы (17 человек — в группу приёма дозы 50 МЕ/кг каждые 4 дня, 38 человек — в группу приёма каждые 7 дней). Показатель ЧКР у рандомизированных пациентов составил 1,77 (0,59; 5,32) при приёме препарата каждые 4 дня и 3,57 (2,13; 6,00) — при профилактике по схеме один раз в неделю. В течение фазы рандомизированного исследования девять из этих пациентов вернулись к профилактике каждые 4 дня. В целом, с учётом всех этапов продления исследования, 31 из 61 пациента, получавших профилактику каждые 7 дней, вернулись к лечебной схеме с приёмом препарата каждые 4 дня.

Профилактика у ранее леченных пациентов (в возрасте до 12 лет)

Эффективность и безопасность применения препарата Эсперокт для профилактики и при необходимости лечения эпизодов кровотечений оценивали в открытом одногрупповом неконтролируемом исследовании с участием 68 детей в возрасте до 12 лет с тяжёлой формой гемофилии А.

Профилактический эффект препарата Эсперокт был продемонстрирован при применении профилактической дозы 64,7 МЕ на один килограмм массы тела дважды в неделю. Медиана и рассчитанная средняя частота кровотечений в год у детей в возрасте до 12 лет, получавших Эсперокт дважды в неделю, составили 1,95 и 2,13 соответственно (95 % ДИ: 1,48; 3,06), тогда как для спонтанных случаев показатель ЧКР составил 0,00 и 0,58 (95 % ДИ: 0,24; 1,40), для случаев, вызванных травмой — 0,00 и 1,52 (95 % ДИ: 1,07; 2,17), для кровотечений в суставы — 0,00 и 1,03 (95 % ДИ: 0,59; 1,81) соответственно. В группе из 68 детей в возрасте до 12 лет у 29 пациентов (42,6 %), получавших Эсперокт профилактически, не было ни одного кровотечения.

Среднегодовая потребность в препарате для профилактики составила 6 475 МЕ/кг.

Из-за значительной продолжительности исследования несколько пациентов перешли из возрастной группы, к которой их первоначально отнесли: некоторые пациенты < 6 лет вошли в возрастную категорию 6–11 лет, а некоторые пациенты из возрастной группы 6–11 лет перешли в возрастную категорию подростков. Основные результаты оценки эффективности у пациентов в возрасте < 12 лет, полученные на основном и продлённом этапах исследования, обобщены в таблице 1.

Таблица 1. Частота кровотечений в год (ЧКР) в исследовании с участием ранее леченных пациентов детского возраста по текущим возрастным группам (основной и продлённый этапы исследования) — полная выборка пациентов

	Основной этап		Продолженный этап
Возраст пациента*	0–5 лет (N = 34)	6–11 лет (N = 34)	0–5 лет (N = 27)	6–11 лет (N = 53)
Количество кровотечений	30	32	41	134
Основной период лечения (лет)	0,46	0,51	4,79	4,86
Общая частота кровотечений в год (ЧКГ)
Среднее значение Пуассона (95% ДИ)	1,94 (1,12; 3,36)	1,84 (1,08; 3,13)	0,32 (0,15; 0,66)	0,52 (0,35; 0,78)
Медиана (межквартильный размах)	1,94 (0,00; 2,08)	1,94 (0,00; 2,08)	0,22 (0,00; 0,44)	0,21 (0,00; 0,64)

* Некоторые пациенты входили в две возрастные группы.

Профилактика у ранее не леченных пациентов (PUPs) (дети до 6 лет)

Эффективность и безопасность применения препарата Эсперокт оценивали в ходе многонационального нерандомизированного открытого исследования фазы 3. Предварительную профилактику (необязательное по требованию лечение эпизодов кровотечений и/или дозирование 60 МЕ/кг с интервалами более недели, пока пациент не достиг 20 дней экспозиции (ДЕ) или возраста 24 месяцев) и профилактику кровотечений оценивали у 81 ранее не леченного пациента в возрасте до 6 лет с тяжелой формой гемофилии А. Из 81 пациента 55 пациентов начали получать предварительную профилактику, из них 42 пациента впоследствии перешли на профилактику. В общей сложности 69 пациентов получали профилактику с профилактической дозой 68,9 МЕ на кг массы тела дважды в неделю.

Профилактический эффект препарата Эсперокт у ранее не леченных детей в возрасте до 6 лет с тяжелой гемофилией А был продемонстрирован по медиане и рассчитанной среднегодовой частоте случаев кровотечений, которые составили 1,35 и 1,76 соответственно (95 % ДИ: 1,26; 2,46).

Среднегодовая потребность для 69 ранее не леченных пациентов, получавших профилактику, составила 5 395 МЕ/кг.

Основные результаты оценки эффективности у ранее не леченных пациентов, получавших профилактику, с разбивкой по основному и расширенному этапам исследования, обобщены в таблице 2.

Таблица 2. Частота кровотечений в год (ЧКР) в исследовании с участием ранее не леченных пациентов детского возраста (основной и расширенный этапы исследования) – полная выборка пациентов

	Основной этап (N = 69)	Продолженный этап (N = 55)
Количество кровотечений	124	223
Основной период лечения (лет)	0,60	2,83
Общая частота кровотечений в год (ЧКР)
Среднее значение Пуассона (95% ДИ)	2,98(2,16; 4,10)	1,43 (0,98; 2,10)
Медиана (межквартильный размах)	2,49(0,00; 5,22)	0,73 (0,00; 2,57)

В ходе исследования было зарегистрировано 56 случаев побочных реакций у 43 из 81 пациента и в общей сложности 80 серьёзных побочных реакций у 48 пациентов после применения препарата Эсперокт.

У 31 из 59 ранее не леченных пациентов без ингибиторов наблюдалось временное снижение инкрементального восстановления (IR) фактора VIII после введения Эсперокта. У 17 ранее не леченных пациентов с последовательными измерениями отмечалось снижение IR; у всех этих пациентов были выявлены антитела к ПЭГ IgG. Нельзя исключить связь между антителами к ПЭГ и низким IR.

Клиническая эффективность препарата Эсперокт при лечении эпизодов кровотечения и применении по требованию

Клиническая эффективность препарата Эсперокт при лечении эпизодов кровотечения была продемонстрирована у всех ранее леченных пациентов во всех возрастных группах.

В подавляющем большинстве случаев кровотечения, леченные с применением препарата Эсперокт, имели лёгкую или среднюю степень тяжести.

Общий показатель успешной гемостатической терапии при лечении кровотечений у ранее леченных пациентов составил 84,4 %.

Показатели успешной гемостатической терапии в возрастных группах ранее леченных пациентов составили соответственно 89,4 % (0–5 лет), 82,6 % (6–11 лет), 78,9 % (12–17 лет) и 84,9 % (≥ 18 лет); 94,2 % кровотечений были успешно вылечены, остановка кровотечения достигнута после применения 1–2 инъекций.

Эффективность препарата Эсперокт при лечении эпизодов кровотечения была показана у ранее не леченных пациентов в возрасте < 6 лет. Общий показатель успешной гемостатической терапии составил 91,9 %; 93,3 % кровотечений были успешно вылечены, остановка кровотечения достигнута после применения 1–2 инъекций.

В базовом исследовании 12 пациентов в возрасте от 18 лет выбрали продолжение лечения по требованию. У этих пациентов 1 270 кровотечений были пролечены со средней дозой 37,5 МЕ/кг (20–75 МЕ/кг). После применения 1–2 инъекций препарата Эсперокт остановка кровотечения была достигнута в 97 % случаев от общего числа кровотечений.

Клиническая эффективность препарата Эсперокт при применении в ходе хирургического вмешательства

Гемостатический эффект препарата Эсперокт при хирургических процедурах оценивался в четырёх исследованиях, одно из которых было специальным исследованием, проведённым во время хирургических вмешательств.

В специальном хирургическом исследовании было проанализировано 49 крупных хирургических вмешательств у 35 ранее леченных подростковых и взрослых пациентов. В день операции пациенты получили предоперационную среднюю дозу 55,7 МЕ/кг (диапазон: 27,2–86,2 МЕ/кг), а послеоперационная средняя доза составила 30,7 МЕ/кг (диапазон: 10,1–58,8 МЕ/кг). Общий показатель успешной гемостатической терапии препаратом Эсперокт при крупных хирургических вмешательствах составил 95,9 %, при этом эффективность гемостаза оценивалась как отличная или хорошая в 47 из 49 проведённых крупных хирургических вмешательств.

В двух исследованиях с участием ранее леченных пациентов детского возраста (до 12 лет) 24 пациента перенесли 46 хирургических вмешательств, из которых только одна операция была крупной, с успешным гемостатическим ответом. Малые операции у этих пациентов не сопровождались осложнениями, хотя эффективность гемостаза и уровень фактора VIII во время этих операций не контролировались. В исследовании с участием ранее не леченных пациентов детского возраста (до 6 лет) у 26 пациентов успешный гемостатический эффект был зарегистрирован во всех 4 крупных хирургических вмешательствах и в 25 из 30 малых операций. Эсперокт применялся в соответствии с рекомендациями по дозированию.

Фармакокинетика.

В общей сложности было проведено оценивание 129 фармакокинетических (ФК) профилей, полученных после однократного введения препарата Эсперокт у 86 пациентов (включая 24 педиатрических пациента в возрасте от 0 до 12 лет).

Все исследования фармакокинетики препарата Эсперокт проводились с участием пациентов с тяжёлой формой гемофилии A (уровень фактора VIII < 1 %), ранее получавших лечение. Пациенты получали однократную дозу 50 МЕ/кг, при этом забор крови на анализ проводился до введения препарата и многократно в течение 96 часов после его введения.

У взрослых пациентов период полувыведения препарата Эсперокт был в 1,6 раза длиннее, чем у применяемых препаратов немодифицированного фактора VIII.

Фармакокинетические параметры

В общей сложности оценивались 108 фармакокинетических профилей, полученных после однократного введения дозы препарата Эсперокт 50 МЕ/кг у 69 пациентов. Фармакокинетические параметры препарата при однократном введении были сопоставимы у детей младшего возраста (0–6 лет) и среднего возраста (6–12 лет), а также у подростков (12–17 лет) и взрослых (≥ 18 лет).

Как и ожидалось, у детей до 12 лет по сравнению со взрослыми и детьми в возрасте от 12 лет и старше инкрементальное восстановление (IR) было ниже, тогда как клиренс, скорректированный по массе тела, был выше. В целом наблюдалась тенденция к увеличению инкрементального восстановления (IR) и снижению клиренса (мл/ч/кг) с возрастом. Это согласуется с тем, что у детей до 12 лет объём распределения на килограмм массы тела выше, чем у взрослых (таблица 1).

Фармакокинетические параметры препарата Эсперокт при однократном введении, определённые через 28 недель применения препарата для профилактического лечения, соответствовали начальным фармакокинетическим параметрам.

В таблице 3 приведены фармакокинетические параметры препарата Эсперокт после однократного введения.

Таблица 3. Фармакокинетические параметры препарата Эсперокт 50 МЕ/кг после однократного введения у ранее леченных пациентов, определённые хромогенным методом [геометрическое среднее (CV % — коэффициент вариации)]

ФК параметр,	Пациенты в возрасте от 0 до 6 лет (N = 13)	Пациенты в возрасте от 6 до 12 лет (N = 11)	Пациенты в возрасте от 12 до 18 лет (N = 3)	Пациенты в возрасте от 18 лет (N = 42)
Количество ФК профилей	13	11	5	79
IR (МО/дл) на (МО/кг)a	1,80 (29)	1,99 (25)	2,79 (12)	2,63 (22)
Максимальная активность фактора VIII (МО/дл)a	101,2 (28)	119,6 (25)	133,2 (9)	134,4 (23)
t1/2 (часы)	13,6 (20)	14,2 (26)	15,8 (43)	19,9 (34)
AUCinf (МО*час/дл)	2 147 (47)	2 503 (42)	3 100 (44)	3 686 (35)
CL (мл/час/кг)	2,6 (45)	2,4 (40)	1,5 (43)	1,4 (32)
Vss (мл/кг)	44,2 (34)	41,2 (25)	33,4 (10)	37,7 (27)
MRT (часы)	17,0 (22)	17,3 (31)	21,7 (45)	25,2 (29)b

Сокращение: AUC – площадь под фармакокинетической кривой, описывающей временную динамику активности фактора VIII; t_1/2 – время конечного полувыведения; MRT – среднее время удержания препарата в организме; CL – клиренс; V_ss – объем распределения при равновесном состоянии; IR – инкрементальное восстановление.

a Прирост инкрементального восстановления (IR) и активность фактора VIII определяли через 30 минут после применения препарата у пациентов в возрасте от 12 лет и через 60 минут после применения (первый отбор образцов для анализа) у детей в возрасте до 12 лет.

b Расчёты на основе данных 67 профилей.

В исследовании с участием ранее не леченных пациентов детского возраста показатель инкрементального восстановления (IR) фактора VIII был оценён у 46 пациентов в возрасте до 6 лет после первого применения, при этом среднее геометрическое значение (CV %) составляло 1,76 (34) [МО/мл]/[МО/кг]. У 17 из 59 ранее не леченных пациентов без ингибиторов последовательные измерения (то есть 2 или более) временно сниженного инкрементального восстановления (IR) фактора VIII наблюдались в диапазоне 5–10 эффективных доз (более подробную информацию см. в разделе «Особенности применения»).

Средние показатели минимальной активности фактора VIII для ранее леченных и ранее не леченных пациентов по возрастным группам обобщены в таблице 4.

Таблица 4. Средние расчётные показатели минимальной активности фактора VIII у ранее леченных и ранее не леченных пациентов по возрастным группам

Минимальная активность фактора VIII	Ранее леченые пациенты, 60 МЕ/кг препарата Эсперокт для профилактики дважды в неделю		Ранее леченые пациенты, 50 МЕ/кг препарата Эсперокт для профилактики один раз в 4 дня		Ранее не леченые пациенты, 60 МЕ/кг препарата Эсперокт для профилактики дважды в неделю
Возрастные группы на момент включения в исследование	0–5 лет	6–11 лет	12–17 лет	≥ 18 лет	0–5 лет
Количество пациентов, включенных в анализ	31	34	23	143	81
Количество минимальных значений, включенных в анализ	144	161	112	722	355
Количество минимальных значений ниже НМКВ	62	43	16	107	128a
Результаты смешанной моделиb: Средний показатель минимальной активности фактора VIII (МЕ/дл) 95 % ДИ
	1,2	2,0	2,7	3,0	1,5
	0,8; 1,6	1,5; 2,7	1,8; 4,0	2,6; 3,5	1,1; 1,9

НМКВ – нижняя граница количественного определения

a Показатели активности фактора VIII в плазме ниже нижней границы количественного определения (НМКВ), составляющей 0,009 МЕ/мл, установлены на уровне половины НМКВ (0,0045 МЕ/мл).

b Смешанная модель логарифмически преобразованных показателей активности фактора VIII в плазме, где возрастная группа является фиксированным эффектом, а пациент — случайным эффектом. Раздельное моделирование проведено для каждой профилактической терапии (т.е. для каждой частоты дозирования). Минимальный уровень обратно преобразован к натуральному масштабу.

В анализ включены только измерения до приема препарата, полученные в состоянии покоя для данной профилактической терапии.

Доклинические данные по безопасности

Данные доклинических исследований свидетельствуют об отсутствии особой опасности для человека с учетом результатов стандартных исследований по безопасности и токсичности при повторном применении.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (наследственный дефицит фактора VIII).

Эсперокт может применяться всеми возрастными группами пациентов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим вспомогательным компонентам лекарственного средства (см. раздел «Состав»).

Известная аллергическая реакция на белки хомяка.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Отсутствуют сообщения о случаях взаимодействия рекомбинантного фактора свертывания крови VIII человека (рДНК) с другими лекарственными средствами.

Особенности применения.

Отслеживание

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств название и серийный номер вводимого препарата должны быть четко указаны.

Гиперчувствительность

При применении препарата Эсперокт могут возникать реакции гиперчувствительности аллергического типа. Данный лекарственный препарат содержит следы белков хомяка, способные вызывать аллергические реакции у некоторых пациентов. Пациентам следует рекомендовать немедленно прекратить прием этого лекарственного средства и обратиться к врачу в случае появления симптомов гиперчувствительности. Пациентов необходимо информировать о ранних признаках гиперчувствительности, включая аллергическую сыпь, генерализованную крапивницу, чувство сдавления в груди, свистящее дыхание, гипотензию и анафилаксию.

При развитии шока необходимо применять стандартное лечение, используемое при шоковых состояниях.

Ингибиторы

Известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А является образование нейтрализующих антител (ингибиторов) фактора VIII. Эти ингибиторы, как правило, представляют собой иммуноглобулины IgG, действие которых направлено против прокоагулянтной активности фактора VIII, количественно определяемой в единицах Бетесда (ЕВ) на 1 мл плазмы крови с помощью модифицированного количественного анализа. Риск образования ингибиторов зависит от тяжести заболевания, а также от уровня экспозиции фактора VIII, причем этот риск наибольший в течение первых 50 дней экспозиции, однако сохраняется на протяжении всей жизни, хотя и возникает редко.

Клиническая значимость образования ингибиторов зависит от титра ингибитора: более низкий титр ингибиторов означает меньший риск недостаточного клинического ответа, чем более высокий титр. В целом необходимо тщательно контролировать состояние всех пациентов, получающих препараты фактора свёртывания крови VIII, с целью выявления образования ингибиторов посредством соответствующего клинического наблюдения и лабораторного анализа. Если ожидаемые уровни активности фактора VIII в плазме крови не достигаются или если кровотечение не удаётся остановить с помощью соответствующей дозы, необходимо проверить наличие ингибиторов фактора VIII. У пациентов с высоким уровнем ингибиторов терапия с применением фактора VIII может оказаться неэффективной, поэтому следует рассмотреть возможность применения других вариантов лечения.

Лечение таких пациентов должно проводиться врачами, имеющими опыт лечения гемофилии и случаев образования ингибиторов фактора VIII.

Снижение активности фактора VIII у пациентов, ранее получавших лечение

В пострегистрационных сообщениях описывалось снижение активности фактора VIII при отсутствии выявленных ингибиторов фактора VIII у пациентов, ранее получавших лечение. Снижение активности фактора VIII наблюдалось при переходе на Эсперокт и в некоторых случаях могло быть связано с антителами к ПЭГ. Следует рассмотреть возможность соответствующего определения активности фактора VIII после перехода. Дополнительную информацию см. в разделе «Побочные реакции».

Сердечно-сосудистые явления

У пациентов с существующими факторами сердечно-сосудистого риска применение заместительной терапии фактором VIII может привести к повышению сердечно-сосудистого риска.

Осложнения, вызванные использованием катетера

Если существует необходимость в использовании устройства для центрального венозного доступа (ЦВД), следует учитывать возможный риск осложнений, связанных с применением ЦВД, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте введения катетера.

Дети

Приведённые предупреждения и меры предосторожности применимы как при лечении взрослых, так и детей.

Снижение инкрементального восстановления (IR) уровня фактора свёртывания крови VIII у пациентов, ранее не получавших лечение

В клинических исследованиях у 31 из 59 пациентов, ранее не получавших лечения, наблюдалось снижение инкрементального восстановления (IR) уровня фактора VIII при отсутствии заметных ингибиторов фактора VIII. Из них у 14 пациентов было зарегистрировано только одно измерение низкого инкрементального восстановления (IR), тогда как у 17 пациентов было зарегистрировано 2 или более последовательных измерений низкого инкрементального восстановления (IR) в интервале 5–10 эффективных доз. Снижение инкрементального восстановления (IR) было временным, и в интервале 15–70 эффективных доз инкрементальное восстановление (IR) вернулось к показателю > 0,6 (МО/дл)/(МО/кг). Снижение инкрементального восстановления (IR) отмечалось на фоне повышения титров антител к полиэтиленгликолю (anti-PEG IgG) у пациентов, ранее не получавших лечение, без выработки ингибиторов к фактору VIII. Последовательные низкие показатели инкрементального восстановления (IR) потенциально могут быть связаны со снижением эффективности лекарственного средства в этот период времени. Рекомендуется наблюдение за пациентами детского возраста, включая мониторинг активности фактора VIII после введения лекарственного средства. Если при применении рекомендованной дозы лекарственного средства Эсперокт кровотечение не контролируется и/или не достигаются ожидаемые уровни активности фактора VIII при отсутствии ингибиторов фактора VIII, следует рассмотреть возможность коррекции дозы или частоты применения лекарственного средства или прекращения его применения.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит 30,5 мг натрия на флакон с восстановленным препаратом, что эквивалентно 1,5 % рекомендованного ВОЗ максимального суточного потребления натрия — 2,0 г — для взрослого человека.

Применение в период беременности или лактации.

Исследования репродуктивной функции у животных при применении фактора VIII не проводились. Гемофилия А у женщин встречается редко, поэтому опыт применения фактора VIII в период беременности и лактации отсутствует. В связи с этим фактор VIII следует применять в период беременности и лактации только в случае, когда такое применение чётко показано.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Эсперокт не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии.

Мониторинг в ходе лечения

Во время лечения рекомендуется надлежащим образом определять уровни активности фактора VIII, чтобы иметь возможность при необходимости скорректировать схему дозирования препарата Эсперокт. У разных пациентов реакция на фактор VIII может быть различной, что проявляется в разных показателях периода полувыведения и показателях инкрементального восстановления (IR). Пациентам с недостаточной или избыточной массой тела может потребоваться коррекция дозы в зависимости от массы тела. При проведении обширных хирургических вмешательств необходимо контролировать процесс заместительной терапии фактором VIII путем определения активности фактора VIII в плазме крови.

Активность фактора VIII, входящего в состав препарата Эсперокт, можно определять стандартными методами количественного анализа фактора VIII — хромогенным методом количественного анализа и одноэтапным методом количественного анализа. При применении одноэтапного метода количественного анализа свёртывания крови, основанного на определении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) in vitro, для определения активности фактора VIII в образцах крови пациентов результаты активности фактора VIII в плазме крови могут существенно зависеть как от типа применяемого реагента АЧТВ, так и от эталонного стандарта, используемого при количественном анализе.

При применении одноэтапного метода количественного анализа свёртывания крови следует избегать использования некоторых реагентов на основе кремния, поскольку они могут привести к заниженным результатам. Кроме того, могут наблюдаться существенные расхождения результатов количественного анализа, полученных одноэтапным методом анализа свёртывания крови, основанного на определении АЧТВ, и хромогенным методом в соответствии с Европейской фармакопеей. Это особенно важно при смене аналитической лаборатории и/или реагентов, используемых для проведения анализа.

Дозирование

Доза, интервал дозирования и продолжительность заместительной терапии зависят от степени тяжести дефицита фактора VIII, от локализации и тяжести кровотечения, от целевого уровня активности фактора VIII и от клинического состояния пациента. Количество введённых единиц фактора VIII выражается в международных единицах (МЕ), которые соответствуют действующему стандарту ВОЗ для концентрата лекарственных препаратов фактора VIII. Активность фактора VIII в плазме крови выражается либо в процентах (относительно нормального уровня в плазме крови человека), либо в международных единицах на децилитр (относительно действующего международного стандарта для фактора VIII в плазме крови).

Одна международная единица (МЕ) активности фактора VIII эквивалентна такому количеству фактора VIII в 1 мл плазмы крови человека.

Лечение по требованию и лечение эпизодов кровотечения

Расчёт необходимой дозы фактора VIII основан на эмпирических данных, свидетельствующих о том, что одна международная единица (МЕ) фактора VIII на один килограмм массы тела приводит к повышению активности фактора VIII в плазме крови на 2 МЕ/дл.

Требуемую дозу определяют по следующей формуле:

Требуемое количество единиц (МЕ) = масса тела (кг) × желаемое повышение уровня фактора VIII (%) (МЕ/дл) × 0,5 (МЕ/кг на МЕ/дл).

Требуемое количество и частоту применения всегда следует согласовывать с клинической эффективностью в каждом отдельном случае для каждого конкретного пациента.

Рекомендации по дозированию препарата Эсперокт при лечении по требованию и при лечении эпизодов кровотечения приведены в таблице 5. Показатели активности фактора VIII необходимо поддерживать на уровне или выше указанных уровней в плазме крови (в МЕ на децилитр или в % от нормы). При лечении кровотечения можно применять максимальную разовую дозу препарата 75 МЕ/кг и максимальную суммарную дозу 200 МЕ/кг/24 часа.

Таблица 5. Рекомендации по лечению эпизодов кровотечения препаратом Эсперокт

Степень тяжести кровотечения	Требуемый уровень фактора VIII (МО/дл или % нормы)a	Частота дозирования (часы)	Продолжительность терапии
Легкая Ранний гемартроз, легкая форма кровотечения в мышцы или в полость рта	20–40	12–24	Пока кровотечение не прекратится
Умеренная Более распространенный гемартроз, кровотечение в мышцы, гематома	30–60	12–24	Пока кровотечение не прекратится
Тяжелые или угрожающие жизни кровотечения	60–100	8–24	Пока угроза не будет устранена

a Необходимую дозу определяют по следующей формуле:

Требуемое количество единиц (МО) = масса тела (кг) × желаемое повышение уровня фактора VIII (%) (МО/дл) × 0,5 (МО/кг на МО/дл).

Применение при периперационном введении

Уровень дозы и интервал между введениями при хирургическом вмешательстве зависят от применяемой хирургической процедуры и принятой в конкретном учреждении практики. Можно применять максимальную разовую дозу препарата Эсперокт 75 МО/кг и максимальную суммарную дозу 200 МО/кг/24 часа.

Частоту дозирования и продолжительность терапии всегда необходимо подбирать индивидуально, исходя из клинического ответа у каждого конкретного пациента.

В таблице 6 приведены общие рекомендации по дозированию препарата Эсперокт при периперационном введении. Следует обеспечивать поддержание активности фактора VIII на уровне или выше целевого диапазона.

Таблица 6. Рекомендации по дозированию препарата Эсперокт при периперационном введении

Тип процедуры хирургического вмешательства	Необходимый уровень фактора VIII (МЕ/дл (%) (МЕ/дл)а	Частота дозирования (часы)	Продолжительность терапии
Легкое хирургическое вмешательство (включая удаление зуба)	30–60	В течение одного часа до хирургического вмешательства. При необходимости повторить через 24 часа.	Однократная или повторная инъекция каждые 24 часа как минимум в течение одного дня, пока не будет достигнуто выздоровление.
Серьезное хирургическое вмешательство	80–100 (до и после хирургического вмешательства)	В течение одного часа до хирургического вмешательства для достижения уровня активности фактора VIII в пределах целевого диапазона. Повторять каждые 8–24 часа для поддержания активности фактора VIII на уровне в пределах целевого диапазона.	Повторять инъекцию каждые 8–24 часа, как необходимо, для достижения приемлемой степени заживления раны. Рассмотреть возможность продолжения терапии в течение еще 7 дней для поддержания активности фактора VIII на уровне от 30 % до 60 % (МЕ/дл).

a Необходимую дозу определяют по следующей формуле:

Требуемое количество единиц (МЕ) = масса тела (кг) × желаемое повышение уровня фактора VIII (%) (МЕ/дл) × 0,5 (МЕ/кг на МЕ/дл).

Профилактика

Рекомендуемая доза препарата Эсперокт для взрослых составляет 50 МЕ на один килограмм массы тела каждые 4 дня.

Можно рассмотреть возможность коррекции доз и интервалов их применения в зависимости от достигнутых уровней фактора VIII и индивидуальной склонности к кровотечениям у каждого конкретного пациента.

Дети

Рекомендуемая доза для детей (в возрасте от 12 лет) такая же, как и для взрослых.

Рекомендуемая доза для профилактики у детей в возрасте до 12 лет составляет 65 МЕ на 1 кг массы тела (50–75 МЕ/кг) дважды в неделю. Коррекция дозы и частоты применения препарата зависит от достигнутого уровня фактора VIII и индивидуальной склонности к кровотечениям.

Более подробную информацию по пациентам детского возраста см. в разделах «Особенности применения», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика».

Способ применения

Препарат Эсперокт предназначен для внутривенного применения.

Препарат Эсперокт необходимо вводить путем внутривенной инъекции (в течение приблизительно 2 минут) после восстановления порошка с 4 мл растворителя, поставляемого вместе с препаратом (натрия хлорид, 9 мг/мл (0,9 %), раствор для инъекций).

Инструкции по восстановлению лекарственного средства перед его применением см. ниже в подразделе «Меры предосторожности при обращении с препаратом и утилизация».

Меры предосторожности при обращении с препаратом и утилизация

Эсперокт следует вводить внутривенно после восстановления порошка растворителем, содержащимся в шприце. После восстановления раствор должен быть прозрачной бесцветной жидкостью без видимых частиц. Перед введением восстановленный лекарственный препарат следует визуально проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Не используйте раствор, если он мутный или содержит осадок.

Инструкции по восстановлению лекарственного средства перед применением см. в подразделе «Инструкция по применению препарата Эсперокт».

Скорость введения должна определяться уровнем комфорта пациента и составлять приблизительно 2 минуты.

Также потребуется инфузионный набор (игла-бабочка с трубкой), стерильные спиртовые салфетки, марлевые салфетки и пластырь. Эти устройства не входят в комплект Эсперокт.

Всегда используйте асептическую технику.

Утилизация

После инъекции безопасно утилизируйте шприц с инфузионным набором, флакон и переходник для флакона.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Инструкция по применению препарата Эсперокт Внимательно прочитайте данную инструкцию перед применением препарата Эсперокт. Препарат Эсперокт поставляется в виде порошка. Перед инъекцией его необходимо восстановить с помощью растворителя, находящегося в шприце. Данный растворитель представляет собой раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций. Восстановленный препарат необходимо вводить внутривенно (в/в инъекция). Оборудование, входящее в эту упаковку, предназначено для восстановления и введения препарата Эсперокт. Вам также понадобятся: инъекционная система (игла-бабочка с трубками); стерильные спиртовые салфетки; марлевые салфетки и пластырь. Эти предметы не входят в упаковку с препаратом Эсперокт. Не применяйте оборудование, если вы не прошли соответствующее обучение у врача или медсестры. Всегда мойте руки и обеспечивайте чистое рабочее пространство вокруг себя. При подготовке и введении лекарственного средства непосредственно в вену важно использовать методы обеспечения чистоты и стерильности (асептические методы). Неправильное применение этих методов может привести к попаданию микробов и заражению крови. Не вскрывайте оборудование, пока вы не будете готовы его использовать. Не используйте оборудование, если оно падало или повреждено. В этом случае используйте новую упаковку. Не используйте оборудование, если истек срок его годности. В этом случае используйте новую упаковку. Дата окончания срока годности указана на картонной упаковке, на флаконе, на адаптере для флакона и на предварительно заполненном шприце. Не используйте оборудование, если есть подозрение, что оно загрязнено. В этом случае используйте новую упаковку. Не утилизируйте никакие компоненты до завершения инъекции восстановленного раствора препарата. Данное оборудование предназначено исключительно для однократного применения.
Содержимое Упаковка содержит: 1 флакон с порошком препарата Эсперокт; 1 адаптер для флакона; 1 предварительно заполненный шприц с растворителем; 1 поршень (размещен под шприцем).
Подготовьте флакон и шприц. Возьмите необходимое количество упаковок препарата Эсперокт. Проверьте срок годности. Проверьте название, дозировку и цвет упаковки, чтобы убедиться, что она содержит нужный вам препарат. Вымойте руки и тщательно вытрите их чистым полотенцем или просто высушите. Достаньте флакон, адаптер для флакона и предварительно заполненный шприц из картонной упаковки. Оставьте поршень в картонной упаковке. Доведите флакон и предварительно заполненный шприц до комнатной температуры. Это можно сделать, подержав их в руках, пока они не станут такими же теплыми, как ваши руки, см. рисунок A. Не используйте другие способы нагревания флакона и предварительно заполненного шприца.
Снимите пластиковый колпачок с флакона. Если пластиковый колпачок ослаблен или отсутствует, не используйте этот флакон. Протрите резиновую пробку стерильной спиртовой салфеткой и оставьте на несколько секунд для высыхания перед использованием, чтобы обеспечить максимальную стерильность. Не прикасайтесь к резиновой пробке пальцами, так как это может привести к занесению микробов.
Присоедините адаптер для флакона. Снимите защитную бумажную мембрану с адаптера для флакона. Если защитная бумажная мембрана не полностью прикреплена или повреждена, не используйте этот адаптер для флакона. Не доставайте адаптер для флакона из защитного колпачка пальцами. Если вы прикоснетесь к игле адаптера для флакона, это может привести к занесению микробов с ваших пальцев.
Поставьте флакон на ровную твердую поверхность. Переверните защитный колпачок и присоедините адаптер для флакона. После того как адаптер присоединен к флакону, не снимайте его с флакона.
Легко сожмите защитный колпачок между большим и указательным пальцами, как показано на рисунке Е. Снимите защитный колпачок с адаптера для флакона. Не отсоединяйте адаптер от флакона при снятии защитного колпачка.
Присоедините поршень к шприцу. Возьмитесь за широкий конец поршня и извлеките его из картонной упаковки. Не прикасайтесь к краям или резьбе поршня шприца. Если вы прикоснетесь к краям или резьбе, это может привести к занесению микробов с ваших пальцев. Немедленно присоедините поршень к шприцу, повернув его по часовой стрелке внутрь поршня предварительно заполненного шприца до упора.
Снимите колпачок с предварительно заполненного шприца, отогнув его вниз, пока не сломается перфорация. Не прикасайтесь к наконечнику шприца под колпачком. Если вы прикоснетесь к наконечнику шприца, это может привести к занесению микробов с ваших пальцев. Если пластиковый колпачок ослаблен или отсутствует, не используйте этот предварительно заполненный шприц.
Навинтите предварительно заполненный шприц плотно на адаптер для флакона до упора.
Растворите порошок в растворителе. Держите предварительно заполненный шприц под углом так, чтобы флакон был направлен вниз. Нажмите на поршень, чтобы ввести весь растворитель во флакон.
Продолжайте удерживать поршень нажатым вниз и аккуратно вращайте флакон до полного восстановления порошка. Не встряхивайте флакон, так как это может вызвать образование пены. Проверьте раствор восстановленного препарата. Он должен быть прозрачным, бесцветным, без видимых частиц. Если вы заметили частицы или изменение цвета, не используйте его. В этом случае используйте новую упаковку.
Рекомендуется немедленно использовать Эсперокт после восстановления. Если вы не можете использовать восстановленный раствор препарата Эсперокт немедленно, его необходимо использовать: в течение 24 часов при хранении в холодильнике (2–8 °C) или в течение 4 часов при ≤ 30 °C или в течение 1 часа при температуре от > 30 °C до 40 °C, только если до восстановления препарат хранился при температуре выше комнатной (от 30 °C до 40 °C) не более 3 месяцев. Восстановленный раствор следует хранить во флаконе. Не замораживайте восстановленный раствор и не храните его в шприцах. Храните восстановленный раствор в месте, защищенном от прямого солнечного света. Если для получения необходимой вам дозы требуется более одного флакона препарата, повторите шаги от A до J с дополнительными флаконами, адаптерами для флаконов и предварительно заполненными шприцами, пока вы не получите нужное количество дозы.
Продолжайте удерживать поршень полностью нажатым. Переверните шприц так, чтобы флакон оказался вниз дном. Прекратите нажимать на поршень и позвольте ему двигаться обратно самостоятельно, пока восстановленный раствор заполняет шприц. Немного потяните поршень вниз, чтобы набрать восстановленный раствор в шприц. Если вам не нужно использовать весь восстановленный лекарственный препарат из флакона, воспользуйтесь шкалой на шприце, чтобы набрать необходимую дозу в соответствии с инструкциями, предоставленными вашим врачом или медсестрой. Если в какой-либо момент в шприце появится воздух, введите его обратно во флакон. Держа флакон вниз дном, аккуратно постучите по шприцу, чтобы все пузырьки воздуха поднялись вверх. Медленно нажимайте на поршень, пока все пузырьки воздуха не исчезнут.
Отвинтите адаптер для флакона от флакона. Не прикасайтесь к наконечнику шприца. Если вы прикоснетесь к наконечнику шприца, это может привести к занесению микробов с ваших пальцев.
Сделайте инъекцию восстановленным раствором. Препарат Эсперокт теперь готов к внутривенному введению. Выполните инъекцию восстановленного раствора в соответствии с инструкциями, предоставленными вашим врачом или медсестрой. Вводите препарат медленно в течение примерно 2 минут. Не смешивайте препарат Эсперокт с другими внутривенными инъекциями или лекарственными средствами. Введение препарата Эсперокт через безигольные коннекторы для внутривенных (в/в) катетеров. Осторожно! Предварительно заполненный шприц изготовлен из стекла и предназначен для использования со стандартным соединением Луэр-лок. Некоторые безигольные коннекторы с внутренним шипом несовместимы с этим предварительно заполненным шприцом. Такая несовместимость может препятствовать введению лекарственного средства и привести к повреждению безигольного коннектора. Введение раствора через устройство центрального венозного доступа (УЦВД), такое как центральный венозный катетер или подкожный порт: Применяйте методы обеспечения чистоты и стерильности (асептические методы). Следуйте инструкциям по правильному использованию вашего коннектора и УЦВД, проконсультировавшись с врачом или медсестрой. Инъекция через УЦВД может потребовать использования стерильного пластикового шприца объемом 10 мл для набора восстановленного раствора. Это необходимо делать сразу после шага J. Если систему УЦВД необходимо промыть до или после инъекции препарата Эсперокт, используйте раствор натрия хлорида для инъекций концентрацией 9 мг/мл (0,9 %).
Утилизация. После инъекции утилизируйте с соблюдением правил безопасности весь неиспользованный раствор препарата Эсперокт, шприц с инъекционной системой, флакон с адаптером для флакона и другие отходы в соответствии с инструкциями, предоставленными вашим фармацевтом. Не выбрасывайте эти материалы с обычными бытовыми отходами.
Не разбирайте оборудование на части перед его утилизацией. Не используйте это оборудование повторно.

Дети

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (наследственный дефицит фактора VIII).

Эсперокт может применяться всем возрастным группам.

Подробная информация по пациентам детского возраста приведена в разделах «Фармакологические свойства» (подразделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»), «Особенности применения», «Способ применения и дозы».

Передозировка.

Сообщений о симптомах передозировки рекомбинантным фактором свёртывания крови VIII не зарегистрировано.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Аллергические реакции или гиперчувствительность наблюдались редко (в частности, ангионевротический отек, жжение и покалывание в месте инфузии, озноб, приливы, генерализованная крапивница, головная боль, аллергическая сыпь, гипотензия, сонливость, тошнота, возбуждение, тахикардия, ощущение сдавленности в груди, чувство покалывания, рвота, свистящее дыхание), которые в отдельных случаях могли прогрессировать до тяжелой анафилаксии (включая шок).

Очень редко наблюдалось образование антител к белкам хомяка с соответствующими реакциями гиперчувствительности.

У пациентов с гемофилией А, получающих фактор VIII, включая препарат Esperoct, могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы). При образовании таких ингибиторов наблюдается недостаточный клинический ответ на лечение. В таких случаях рекомендуется обратиться в специализированный центр по лечению гемофилии.

Список побочных реакций

Данные о частоте побочных реакций получены по результатам шести клинических исследований с участием 270 ранее леченных и 81 ранее не леченного пациента с тяжелой формой гемофилии А (< 1 % активности эндогенного фактора VIII) и без зарегистрированных в анамнезе ингибиторов фактора VIII, представлены в таблице 7. Приведенные ниже категории зарегистрированных побочных реакций соответствуют классификации систем и органов MedDRA (по классам систем органов и предпочтительным терминам) и указаны в таблице 7.

Частота возникновения побочных реакций оценивалась по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Ниже указаны побочные реакции, возникавшие у пациентов, ранее получавших лечение.

Таблица 7. Частота побочных реакций, зарегистрированных в ходе клинических исследований

Системы органов согласно классификации	Термины преобладающего использования	Частота случаев (ранее леченые пациенты)	Частота случаев (ранее не леченые пациенты)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Ингибирование фактора VIII *	Нечасто	Очень часто**
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Зуд	Часто	-
	Эритема	Часто	Часто
	Высыпания	Часто	Часто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Реакции в месте инъекции***	Часто	Часто
Нарушения со стороны иммунной системы	Повышенная чувствительность к лекарственному средству	-	Часто
	Гиперчувствительность	Редко	-
Исследования	Сниженный уровень фактора свертывания крови VIII	Неизвестно****	-

* Пациент с подтвержденным ингибитором фактора VIII был определен по результатам теста начального ингибитора ≥ 0,6 бетезда единиц (БЕ), подтвержденным вторым образцом, полученным не позднее чем через 2 недели.

** Включая пациентов с подтвержденным ингибитором фактора VIII среди пациентов в группе риска (по меньшей мере 10 дней применения препарата).

*** Термины предпочтительного использования включали реакции в месте инъекции: реакция в месте инъекции, гематома в месте прокола сосуда, реакция в месте инфузии, эритема в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, боль в месте прокола сосуда и отек в месте инъекции.

**** На основании постмаркетинговых отчетов.

Описание отдельных побочных реакций

Образование ингибиторов фактора VIII

Один подтвержденный случай образования ингибитора фактора VIII был зарегистрирован во время профилактического применения препарата Эсперокт у 18-летнего пациента, ранее получавшего лечение. У пациента была инверсия интрона 22 в гене фактора VIII и высокий риск образования ингибиторов фактора VIII.

Свидетельств повышения риска образования ингибиторов фактора VIII при лечении препаратом Эсперокт по сравнению с другими препаратами фактора VIII не имеется.

Образование антител к лекарственному средству

Зарегистрирован один случай образования стойких антител к лекарственному средству, совпадающий по времени с подтвержденным случаем образования ингибиторов фактора VIII (см. раздел об образовании ингибиторов фактора VIII). У трех пациентов после применения препарата Эсперокт результаты теста на антитела к нему были временно положительными, однако корреляции с побочными реакциями выявлено не было.

Антитела к ПЭГ

В ходе программы клинических исследований у 37 пациентов до применения препарата Эсперокт присутствовали антитела к ПЭГ. Тест на антитела к ПЭГ был отрицательным у 20 из 37 пациентов после применения препарата. У 17 пациентов зарегистрирован временный низкий титр антител к ПЭГ. Корреляции с побочными явлениями установить не удалось.

Согласно постмаркетинговым сообщениям, также наблюдалось появление антител к ПЭГ при переходе на Эсперокт. У некоторых пациентов антитела к ПЭГ могли быть связаны с более низким, чем ожидалось, уровнем активности FVIII.

Дети

Различий в профиле безопасности у детей, ранее получавших лечение, и взрослых пациентов выявлено не было.

Временное снижение инкрементального восстановления (IR) уровня фактора VIII наблюдалось у некоторых ранее не леченных пациентов при отсутствии ингибиторов фактора VIII (более подробную информацию см. в разделе «Особенности применения»).

Сообщения о нежелательных реакциях и отсутствии эффективности лекарственного средства

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

Невскрытый флакон (до восстановления):

36 месяцев при хранении в холодильнике (2–8 °C).

В течение срока годности лекарственное средство может храниться:

• при комнатной температуре (≤ 30 °C) с момента производства до начала восстановления не более 12 месяцев

или

• выше комнатной температуры (от > 30 °C до 40 °C) с момента производства до начала восстановления не более 3 месяцев.

После того как препарат хранился вне холодильника, его нельзя возвращать обратно в холодильник.

Необходимо записать начало хранения вне холодильника и температуру хранения в отведенном месте на картонной упаковке.

После восстановления:

Химическая и физическая стабильность во время использования была продемонстрирована:

• в течение 24 часов при хранении в холодильнике (2–8 °C) или
• в течение 4 часов при ≤ 30 °C или
• в течение 1 часа при температуре от > 30 °C до 40 °C при условии, что до восстановления препарат хранился при повышенной температуре (от > 30 °C до 40 °C) не более 3 месяцев.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу после восстановления. Если восстановленный препарат не используется сразу, ответственность за время и условия хранения во время использования лежит на пользователях; рекомендуется не хранить препарат дольше указанного выше, за исключением случаев, когда восстановление проводилось в контролируемых и валидированных условиях обеспечения стерильности.

Восстановленный раствор следует хранить во флаконе.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике (2–8 °С). Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света.

Информацию о хранении при комнатной температуре (≤ 30 °C) или при температуре до 40 °C и условиях хранения после восстановления препарата см. в разделе «Срок годности». Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Поскольку исследования совместимости не проводились, данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами или восстанавливать с использованием других инъекционных растворов, кроме прилагаемого в упаковке препарата растворителя — хлорида натрия.

Восстановленный препарат нельзя вводить вместе с другими лекарственными средствами через одни и те же инъекционные трубки или через тот же контейнер, который уже используется для введения других лекарственных средств.

Упаковка.

Каждая картонная упаковка лекарственного средства Эсперокт содержит:

• 1 стеклянный флакон (стекло типа I) с порошком, закрытый хлорбутиловой пробкой, алюминиевой крышкой с пластиковым колпачком, отламывающимся по кольцу;
• 1 стерильный переходник для флакона для восстановления;
• 1 предварительно наполненный шприц объемом 4 мл с растворителем (0,9 % раствор хлорида натрия) с обратным клапаном (полипропилен), резиновым поршнем (бромбутил) и резиновым колпачком (бромбутил);
• 1 шток поршня (полипропилен).

Категория отпуска. По рецепту.

Заявитель/Производитель.

А/Т Ново Нордиск.

Местонахождение заявителя/производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ново Аллэ,

Багсваерд, 2880,

Дания.