Есперокт

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Эсперокт (Esperoct)

Состав:

действующее вещество: туроктоког альфа пегол;

500 МЕ

Один флакон с порошком содержит номинальное количество 500 МЕ туроктоког альфа пегола*.

После восстановления препарата 1 мл раствора содержит приблизительно 125 МЕ туроктоког альфа пегола.

1000 МЕ

Один флакон с порошком содержит номинальное количество 1000 МЕ туроктоког альфа пегола*.

После восстановления препарата 1 мл раствора содержит приблизительно 250 МЕ туроктоког альфа пегола.

1500 МЕ

Один флакон с порошком содержит номинальное количество 1500 МЕ туроктоког альфа пегола*.

После восстановления препарата 1 мл раствора содержит приблизительно 375 МЕ туроктоког альфа пегола.

2000 МЕ

Один флакон с порошком содержит номинальное количество 2000 МЕ туроктоког альфа пегола*.

После восстановления препарата 1 мл раствора содержит приблизительно 500 МЕ туроктоког альфа пегола.

3000 МЕ

Один флакон с порошком содержит номинальное количество 3000 МЕ туроктоког альфа пегола*.

После восстановления препарата 1 мл раствора содержит приблизительно 750 МЕ туроктоког альфа пегола.

Активность (в международных единицах, МЕ) определяется хромогенным методом анализа в соответствии с Европейской фармакопеей. Удельная активность туроктоког альфа пегола составляет приблизительно 9500 МЕ/мг белка.

Действующее вещество туроктоког альфа пегол представляет собой ковалентный конъюгат белка туроктоког альфа* с полиэтиленгликолем (ПЭГ) размером 40 кДа.

* Фактор VIII человека, получаемый с помощью рекомбинантной ДНК-технологии на клеточной линии яичников китайского хомяка, при этом никакие добавки человеческого или животного происхождения не используются в данной клеточной линии, а также в процессах очистки, конъюгации и производства компонентов препарата Эсперокт.

вспомогательные вещества:

порошок: L-гистидин; сахароза; полисорбат 80; натрия хлорид; L-метионин; кальция хлорид, дигидрат; натрия гидроксид (для коррекции pH); кислота соляная (для коррекции pH);

растворитель: натрия хлорид; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Порошок и растворитель для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок представляет собой лиофилизат от белого до практически белого цвета.

Растворитель — прозрачная и бесцветная жидкость; pH 6,9; осмоляльность 590 мОсмоль/кг.

Фармакотерапевтическая группа. Гемостатические средства. Фактор свёртывания VIII.

Код АТХ B02B D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Туракоктог альфа пегол представляет собой очищенный рекомбинантный фактор VIII человека (rFVIII) с присоединённой молекулой полиэтиленгликоля (ПЭГ) размером 40 кДа. ПЭГ конъюгирован с белком через O-связанный гликан в усечённом B-домене rFVIII (туракоктог альфа). Механизм действия туракоктога альфа пегола основан на заместительной терапии дефицитного или отсутствующего фактора VIII у пациентов с гемофилией А.

Когда туракоктог альфа пегол активируется тромбином в месте повреждения, B-домен, содержащий фрагмент ПЭГ, и a3-регион отщепляются, в результате чего образуется активированный рекомбинантный фактор VIII (rFVIIIa), структурно сходный с нативным фактором VIIIa.

Комплекс фактора VIII с фактором фон Виллебранда состоит из двух молекул (фактора VIII и фактора фон Виллебранда), каждая из которых выполняет определённые физиологические функции. После введения препарата пациенту с гемофилией фактор VIII связывается с фактором фон Виллебранда в кровотоке. Активированный фактор VIII действует как кофактор активированного фактора IX, ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X.

Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин, после чего может образоваться сгусток. Гемофилия А — это сцепленное с Х-хромосомой наследственное заболевание, характеризующееся нарушением свёртывания крови вследствие снижения уровня фактора VIII:C, что приводит к обильным кровотечениям в суставы, мышцы или внутренние органы, как спонтанным, так и вследствие случайной травмы или хирургического вмешательства. Заместительная терапия фактором VIII приводит к повышению его уровня в плазме крови, обеспечивая временную коррекцию дефицита фактора и предотвращая склонность к кровотечениям.

Клиническая эффективность при профилактике и лечении эпизодов кровотечения

Клиническая эффективность препарата Эсперокт при профилактике и лечении кровотечений изучалась в семи многоцентровых проспективных клинических исследованиях. Все пациенты имели тяжёлую форму гемофилии А.

Следует отметить, что не следует сравнивать показатели частоты кровотечений в год (ЧКР), полученные при применении различных концентратов факторов и в различных клинических исследованиях.

Профилактика у взрослых/детей в возрасте от 12 лет

Эффективность применения препарата Эсперокт для профилактики и лечения кровотечений оценивалась в неконтролируемом открытом исследовании с участием взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 лет с тяжёлой формой гемофилии А. Профилактический эффект препарата Эсперокт был продемонстрирован при применении дозы 50 МЕ/кг каждые 4 дня или каждые 3–4 дня (дважды в неделю) у 175 пациентов. Средний показатель частоты кровотечений в год (ЧКР) у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, получавших Эсперокт, составил 1,18 (межквартильный диапазон (МД): 0,00; 4,25), тогда как показатель ЧКР для спонтанных случаев составил 0,00 (МД: 0,00; 1,82), для случаев травм — 0,00 (МД: 0,00; 1,74), а показатель ЧКР в суставы — 0,85 (МД: 0,00; 2,84). При добавлении условных показателей (заменяющих отсутствующие данные пациентов, прекративших участие в исследовании) рассчитанный средний показатель ЧКР для всех случаев кровотечений составил 3,70 (95 % ДИ: 2,94; 4,66). Из 175 взрослых/детей в возрасте от 12 лет, получавших профилактику, у 70 (40 %) пациентов не было ни одного кровотечения. Среднегодовое применение препарата в целях профилактики составило 4 641 МЕ/кг.

Взрослые/дети в возрасте от 12 лет, у которых частота кровотечений была низкой (0–2 эпизода кровотечений за последние 6 месяцев) и которые получили не менее 50 доз препарата Эсперокт, имели возможность быть рандомизированы в группы профилактического лечения с применением препарата либо каждые 7 дней (75 МЕ/кг каждые 7 дней), либо каждые 4 дня (50 МЕ/кг каждые 4 дня). Всего 55 из 120 пациентов, соответствовавших критериям исследования, согласились на рандомизацию (17 человек — в группу дозы 75 МЕ/кг каждые 4 дня, 38 человек — в группу каждые 7 дней). Показатель ЧКР у рандомизированных пациентов составил 1,77 (0,59; 5,32) при применении каждые 4 дня и 3,57 (2,13; 6,00) — при профилактике по схеме один раз в неделю. В течение фазы рандомизированного исследования девять из этих пациентов вернулись к профилактике каждые 4 дня. В целом, с учётом всех этапов продления исследования, 31 из 61 пациента, получавших профилактику каждые 7 дней, вернулись к схеме лечения с приёмом препарата каждые 4 дня.

Профилактика у ранее леченных пациентов (в возрасте до 12 лет)

Эффективность и безопасность применения препарата Эсперокт для профилактики и по необходимости лечения эпизодов кровотечений оценивались в открытом одногрупповом неконтролируемом исследовании с участием 68 детей в возрасте до 12 лет с тяжёлой формой гемофилии А.

Профилактический эффект препарата Эсперокт был продемонстрирован при применении профилактической дозы 64,7 МЕ/кг дважды в неделю. Медиана и рассчитанная средняя годовая частота кровотечений у детей в возрасте до 12 лет, получавших Эсперокт дважды в неделю, составили 1,95 и 2,13 соответственно (95 % ДИ: 1,48; 3,06), тогда как для спонтанных случаев показатель ЧКР составил 0,00 и 0,58 (95 % ДИ: 0,24; 1,40), для случаев, обусловленных травмой — 0,00 и 1,52 (95 % ДИ: 1,07; 2,17), для кровотечений в суставы — 0,00 и 1,03 (95 % ДИ: 0,59; 1,81) соответственно. В группе из 68 детей в возрасте до 12 лет у 29 пациентов (42,6 %), получавших Эсперокт профилактически, не было ни одного кровотечения.

Среднегодовая потребность в препарате для профилактики составила 6 475 МЕ/кг.

Из-за значительной продолжительности исследования несколько пациентов перешли из возрастной группы, к которой они первоначально относились: некоторые пациенты младше 6 лет вошли в возрастную категорию 6–11 лет, а некоторые пациенты из группы 6–11 лет перешли в подростковую возрастную категорию. Основные результаты оценки эффективности у пациентов в возрасте до 12 лет, полученные на основном и продлённом этапах исследования, обобщены в таблице 1.

Таблица 1. Частота кровотечений в год (ЧКР) в исследовании с участием ранее леченных детских пациентов по текущим возрастным группам (основной и продлённый этапы исследования) — полная выборка пациентов

* Некоторые пациенты входили в две возрастные группы.

Профилактика у ранее не леченных пациентов (PUPs) (дети до 6 лет)

Эффективность и безопасность применения препарата Эсперокт оценивали в ходе многонационального нерандомизированного открытого исследования фазы 3. Предварительную профилактику (необязательное по требованию лечение эпизодов кровотечений и/или дозирование 60 МЕ/кг с интервалами более недели, пока пациент не достиг 20 дней экспозиции (ДЕ) или возраста 24 месяца) и профилактику кровотечений оценивали у 81 ранее не леченного пациента в возрасте до 6 лет с тяжелой формой гемофилии А. Из 81 пациента 55 пациентов начинали получать предварительную профилактику, из них 42 пациента впоследствии перешли на профилактику. В общей сложности 69 пациентов получали профилактику с профилактической дозой 68,9 МЕ на кг массы тела дважды в неделю.

Профилактический эффект препарата Эсперокт у ранее не леченных детей в возрасте до 6 лет с тяжелой гемофилией А был продемонстрирован по медиане и рассчитанной среднегодовой частоте случаев кровотечений, которые составили 1,35 и 1,76 соответственно (95 % ДИ: 1,26; 2,46).

Среднегодняя потребность для 69 ранее не леченных пациентов, получавших профилактику, составляла 5 395 МЕ/кг.

Основные результаты оценки эффективности у ранее не леченных пациентов, получавших профилактику, с разбивкой по основному и продолженному этапам исследования, обобщены в таблице 2.

Таблица 2. Частота кровотечений в год (ЧКГ) в исследовании с участием ранее не леченных пациентов детского возраста (основной и продолженный этапы исследования) – полная выборка пациентов

В ходе исследования было сообщено о 56 случаях побочных реакций у 43 из 81 пациента и в общей сложности о 80 серьезных побочных реакциях у 48 пациентов после применения препарата Эсперокт.

У 31 из 59 ранее не леченных пациентов без ингибиторов наблюдалось временное снижение инкрементального восстановления (IR) фактора VIII после введения Эсперокта. Было 17 ранее не леченных пациентов с последовательными измерениями сниженного IR, у всех этих пациентов присутствовали антитела к ПЭГ IgG. Связь между антителами к ПЭГ и низким IR исключить нельзя.

Клиническая эффективность препарата Эсперокт при лечении эпизодов кровотечения и применении по требованию

Клиническая эффективность препарата Эсперокт при лечении эпизодов кровотечения была продемонстрирована у всех ранее леченных пациентов всех возрастных категорий.

В подавляющем большинстве случаев кровотечение, лечившееся с помощью препарата Эсперокт, имело лёгкую/среднюю степень тяжести.

Общий показатель успешной гемостатической терапии при лечении кровотечений у ранее леченных пациентов составил 84,4 %.

Показатели успешной гемостатической терапии в возрастных группах ранее леченных пациентов составили соответственно 89,4 % (0–5 лет), 82,6 % (6–11 лет), 78,9 % (12–17 лет) и 84,9 % (≥ 18 лет); 94,2 % были успешно вылечены, кровотечения были устранены после применения 1–2 инъекций.

Эффективность препарата Эсперокт при лечении эпизодов кровотечения была показана у ранее не леченных пациентов в возрасте < 6 лет. Общий показатель успешной гемостатической терапии составил 91,9 %; 93,3 % были успешно вылечены, кровотечения были устранены после применения 1–2 инъекций.

В базовом исследовании 12 пациентов в возрасте от 18 лет выбрали продолжение лечения по требованию. У этих пациентов 1270 кровотечений лечили со средней дозой 37,5 МЕ/кг (20–75 МЕ/кг). После применения 1–2 инъекций препарата Эсперокт остановлено 97 % от общего количества кровотечений.

Клиническая эффективность препарата Эсперокт при применении во время хирургического вмешательства

Гемостатический эффект препарата Эсперокт при хирургических процедурах был оценён в четырёх исследованиях, одним из которых было специальное исследование во время хирургических вмешательств.

В специальном хирургическом исследовании было проанализировано 49 крупных хирургических вмешательств у 35 ранее леченных подростков и взрослых пациентов. В день операции пациенты получили предоперационную среднюю дозу 55,7 МЕ/кг (диапазон: 27,2–86,2 МЕ/кг), а послеоперационная средняя доза составила 30,7 МЕ/кг (диапазон: 10,1–58,8 МЕ/кг). Общий показатель успешной гемостатической терапии препаратом Эсперокт во время крупных хирургических вмешательств составил 95,9 %, при этом эффективность гемостаза оценивалась как отличная или хорошая в 47 из 49 проведённых крупных хирургических вмешательств.

В двух исследованиях с участием ранее леченных детей (в возрасте до 12 лет) 24 пациента перенесли 46 хирургических вмешательств, из которых только одна операция была крупной, с успешным гемостатическим ответом. Малые операции у этих пациентов не привели к каким-либо осложнениям, хотя эффективность гемостаза и уровень фактора VIII во время этих операций не контролировались. У 26 ранее не леченных детей (в возрасте до 6 лет) в исследовании с участием ранее не леченных пациентов успешный гемостатический эффект был зарегистрирован во всех 4 крупных хирургических вмешательствах и в 25 из 30 малых операций. Эсперокт применялся в соответствии с рекомендациями по дозировке.

Фармакокинетика.

В общей сложности было проведено оценка 129 фармакокинетических (ФК) профилей, полученных после однократного введения препарата Эсперокт 86 пациентам (включая 24 педиатрических пациента в возрасте от 0 до 12 лет).

Все исследования фармакокинетики препарата Эсперокт проводились с участием пациентов с тяжёлой формой гемофилии A (уровень фактора VIII < 1 %), ранее получавших лечение. Пациенты получали однократную дозу 50 МЕ/кг, при этом забор крови на анализ проводился до введения препарата и многократно в течение 96 часов после его введения.

У взрослых пациентов период полувыведения препарата Эсперокт был в 1,6 раза длиннее, чем у применявшихся препаратов немодифицированного фактора VIII.

Фармакокинетические параметры

В общей сложности оценивали 108 фармакокинетических профилей, полученных при однократном введении дозы препарата Эсперокт 50 МЕ/кг 69 пациентам. Фармакокинетические параметры препарата при однократном введении были сопоставимы у детей младшего (в возрасте от 0 до 6 лет) и среднего возраста (в возрасте от 6 до 12 лет), а также у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) и взрослых (в возрасте от 18 лет).

Как и ожидалось, у детей в возрасте до 12 лет по сравнению со взрослыми и детьми в возрасте от 12 лет инкрементальное восстановление (IR) было ниже, тогда как клиренс, скорректированный по массе тела, был выше. В целом наблюдалась тенденция к увеличению инкрементального восстановления (IR) и снижению клиренса (мл/ч/кг) с возрастом. Это согласуется с тем, что у детей в возрасте до 12 лет объём распределения препарата на килограмм массы тела выше, чем у взрослых (таблица 1).

Фармакокинетические параметры препарата Эсперокт при однократном введении, определённые через 28 недель применения препарата для профилактического лечения, соответствовали начальным фармакокинетическим параметрам.

В таблице 3 приведены фармакокинетические параметры препарата Эсперокт после его однократного введения.

Таблица 3. Фармакокинетические параметры препарата Эсперокт 50 МЕ/кг после его однократного введения у ранее леченных пациентов, определённые хромогенным методом [среднее геометрическое (CV % – коэффициент вариации)]

Сокращение: AUC – площадь под фармакокинетической кривой, описывающей временную динамику активности фактора VIII; t1/2 – время конечного полувыведения; MRT – среднее время удержания препарата в организме; CL – клиренс; Vss – объем распределения при равновесном состоянии; IR – инкрементальное восстановление.

a Прирост инкрементального восстановления (IR) и активность фактора VIII определяли через 30 минут после применения препарата у пациентов в возрасте от 12 лет и через 60 минут после применения (первый отбор проб на анализ) у детей в возрасте до 12 лет.

b Расчёты на основе данных 67 профилей.

В исследовании с участием ранее не леченных пациентов детского возраста показатель инкрементального восстановления (IR) фактора VIII был оценён у 46 пациентов в возрасте до 6 лет после первого применения, при этом среднее геометрическое значение (CV %) составляло 1,76 (34) [МЕ/дл]/[МЕ/кг]. У 17 из 59 ранее не леченных пациентов без ингибиторов последовательно регистрировались показатели временного снижения инкрементального восстановления (IR) фактора VIII в диапазоне от 5 до 10 эффективных доз (более подробная информация приведена в разделе «Особенности применения»).

Средние показатели минимальной активности фактора VIII для ранее леченных и ранее не леченных пациентов по возрастным группам обобщены в таблице 4.

Таблица 4. Средние расчётные показатели минимальной активности фактора VIII у ранее леченных и ранее не леченных пациентов по возрастным группам

НМКВ – нижняя граница количественного определения

a Показатели активности фактора VIII в плазме ниже нижней границы количественного определения (НМКВ), составляющей 0,009 МЕ/мл, установлены на уровне половины НМКВ (0,0045 МЕ/мл).

b Смешанная модель логарифмически преобразованных показателей активности фактора VIII в плазме, где возрастная группа является фиксированным эффектом, а пациент — случайным эффектом. Отдельное моделирование проводилось для каждого профилактического лечения (т.е. для каждой частоты дозирования). Минимальный уровень обратно преобразован в натуральный масштаб.

В анализ включены только измерения до приема препарата, полученные в состоянии покоя для данного профилактического лечения.

Доклинические данные по безопасности

Данные доклинических исследований свидетельствуют об отсутствии особой опасности для человека с учетом результатов стандартных исследований безопасности и токсичности при повторном применении.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (наследственный дефицит фактора VIII).

Эсперокт может применяться у всех возрастных групп пациентов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим вспомогательным компонентам лекарственного средства (см. раздел «Состав»).

Известная аллергическая реакция на белки хомяка.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Отсутствуют сообщения о случаях взаимодействия рекомбинантного фактора свёртывания крови VIII человека (рДНК) с другими лекарственными средствами.

Особенности применения.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств название и серийный номер вводимого препарата должны быть четко указаны.

Гиперчувствительность

При применении препарата Эсперокт могут возникать реакции гиперчувствительности аллергического типа. Данный лекарственный препарат содержит следы белков хомяка, способные вызывать аллергические реакции у некоторых пациентов. Пациентам следует рекомендовать немедленно прекратить прием этого лекарственного средства и обратиться к врачу в случае появления симптомов гиперчувствительности. Пациентов необходимо информировать о ранних признаках гиперчувствительности, включая аллергическую сыпь, генерализованную крапивницу, чувство сдавления в груди, свистящее дыхание, гипотензию и анафилаксию.

При развитии шока необходимо применять стандартное лечение, используемое при шоковых состояниях.

Ингибиторы

Одним из известных осложнений при лечении пациентов с гемофилией А является образование нейтрализующих антител (ингибиторов) фактора VIII. Эти ингибиторы, как правило, представляют собой иммуноглобулины IgG, действие которых направлено против прокоагулянтной активности фактора VIII, количественно определяемой в единицах Бетезды (ЕБ) на 1 мл плазмы крови с применением модифицированного метода количественного анализа. Риск образования ингибиторов зависит от тяжести заболевания, а также от уровня экспозиции фактора VIII, причем этот риск наиболее высок в течение первых 50 дней экспозиции, однако сохраняется на протяжении всей жизни, хотя и возникает редко.

Клиническая значимость образования ингибиторов зависит от титра ингибитора: более низкий титр ингибиторов означает меньший риск недостаточного клинического ответа по сравнению с более высоким титром. В целом необходимо тщательно контролировать состояние всех пациентов, получающих препараты фактора свертывания крови VIII, с целью выявления образования ингибиторов посредством соответствующего клинического наблюдения и лабораторного анализа. Если ожидаемые уровни активности фактора VIII в плазме крови не достигаются или если кровотечение не удается остановить с помощью соответствующей дозы, необходимо проверить наличие ингибиторов фактора VIII. У пациентов с высоким уровнем ингибиторов терапия с применением фактора VIII может оказаться неэффективной, поэтому необходимо рассмотреть возможность применения других вариантов лечения.

Лечением таких пациентов должны заниматься врачи, имеющие опыт лечения гемофилии и случаев образования ингибиторов фактора VIII.

Снижение активности фактора VIII у пациентов, ранее получавших лечение

В постмаркетинговых сообщениях сообщалось о снижении активности фактора VIII при отсутствии выявленных ингибиторов фактора VIII у пациентов, ранее получавших лечение. Снижение активности фактора VIII наблюдалось при переходе на Эсперокт и в некоторых случаях могло быть связано с антителами к ПЭГ. Следует рассмотреть возможность соответствующего определения активности фактора VIII после перехода. Дополнительную информацию см. в разделе «Побочные реакции».

Сердечно-сосудистые явления

У пациентов с существующими факторами сердечно-сосудистого риска применение заместительной терапии фактором VIII может привести к повышению сердечно-сосудистого риска.

Осложнения, вызванные использованием катетера

Если существует необходимость использовать устройство для центрального венозного доступа (УЦВД), следует учитывать возможный риск связанных с УЦВД осложнений, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте введения катетера.

Дети

Приведенные предупреждения и меры предосторожности применимы как при лечении взрослых, так и детей.

Снижение инкрементного восстановления (IR) уровня фактора свертывания крови VIII у пациентов, ранее не получавших лечение

В клинических исследованиях у 31 из 59 пациентов, ранее не получавших лечения, наблюдалось снижение инкрементного восстановления (IR) уровня фактора VIII при отсутствии заметных ингибиторов фактора VIII. Из них у 14 пациентов было зарегистрировано только одно измерение низкого инкрементного восстановления (IR), тогда как у 17 пациентов было зарегистрировано 2 или более последовательных измерений низкого инкрементного восстановления (IR) в интервале 5–10 эффективных доз. Снижение инкрементного восстановления (IR) было временным, и в интервале 15–70 эффективных доз инкрементное восстановление (IR) возвращалось к показателю > 0,6 (МО/дл)/(МО/кг). Снижение инкрементного восстановления (IR) отмечалось на фоне повышения титров антител к полиэтиленгликолю (anti-PEG IgG) у пациентов, ранее не получавших лечение, без выработки ингибиторов к фактору VIII. Последовательные низкие показатели инкрементного восстановления (IR) потенциально могут быть связаны со снижением эффективности лекарственного средства в этот период времени. Рекомендуется наблюдение за пациентами детского возраста, включая мониторинг активности фактора VIII после введения лекарственного средства. Если при применении рекомендованной дозы препарата Эсперокт кровотечение не контролируется и/или ожидаемые уровни активности фактора VIII не достигаются при отсутствии ингибиторов фактора VIII, следует рассмотреть возможность коррекции дозы или частоты применения лекарственного средства либо прекращения его применения.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит 30,5 мг натрия на флакон с восстановленным препаратом, что эквивалентно 1,5 % рекомендованного ВОЗ максимального суточного потребления натрия — 2,0 г — для взрослого человека.

Применение в период беременности или лактации.

Исследования репродуктивной функции при применении фактора VIII у животных не проводились. Гемофилия А у женщин встречается редко, поэтому опыт применения фактора VIII в период беременности и лактации отсутствует. В связи с этим фактор VIII следует применять в период беременности и лактации только в случае, когда такое применение четко показано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эсперокт не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии.

Мониторинг в ходе лечения

Во время лечения рекомендуется надлежащим образом определять уровни активности фактора VIII, чтобы иметь возможность при необходимости скорректировать схему дозирования препарата Эсперокт. У разных пациентов реакция на фактор VIII может различаться, что проявляется в различных показателях периода полувыведения и показателях инкрементального восстановления (IR). Пациентам с недостаточной или избыточной массой тела может потребоваться коррекция дозы в зависимости от массы тела. При проведении крупных хирургических вмешательств необходимо контролировать процесс заместительной терапии фактором VIII путем определения активности фактора VIII в плазме крови.

Активность фактора VIII в составе препарата Эсперокт можно определять стандартными методами количественного анализа фактора VIII — хромогенным методом количественного анализа и одноэтапным методом количественного анализа. При применении одноэтапного метода количественного анализа свёртывания крови, основанного на определении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) in vitro, для определения активности фактора VIII в образцах крови пациентов результаты активности фактора VIII в плазме крови могут существенно зависеть как от типа применяемого реагента АЧТВ, так и от эталонного стандарта, используемого при количественном анализе.

При применении одноэтапного метода количественного анализа свёртывания крови следует избегать использования некоторых реагентов на основе кремния, поскольку они могут привести к заниженным результатам. Кроме того, могут наблюдаться существенные расхождения результатов количественного анализа, полученных одноэтапным методом анализа свёртывания крови, основанного на определении АЧТВ, и хромогенным методом в соответствии с Европейской фармакопеей. Это приобретает особую важность при смене аналитической лаборатории и/или реагентов для проведения анализа.

Дозирование

Доза, интервал дозирования и продолжительность заместительной терапии зависят от степени тяжести дефицита фактора VIII, от локализации и тяжести кровотечения, от целевого уровня активности фактора VIII и от клинического состояния пациента. Количество введённого фактора VIII выражается в международных единицах (МЕ), которые соответствуют действующему стандарту ВОЗ для концентрата лекарственных препаратов фактора VIII. Активность фактора VIII в плазме крови выражается либо в процентах (относительно нормального уровня в плазме крови человека), либо в международных единицах на один децилитр (относительно действующего международного стандарта для фактора VIII в плазме крови).

Одна международная единица (МЕ) активности фактора VIII эквивалентна такому количеству фактора VIII в 1 мл плазмы крови человека.

Лечение по требованию и лечение эпизодов кровотечения

Расчёт необходимой дозы фактора VIII основан на эмпирических данных, свидетельствующих о том, что одна международная единица (МЕ) фактора VIII на один килограмм массы тела приводит к повышению активности фактора VIII в плазме крови на 2 МЕ/дл.

Необходимую дозу определяют по приведённой ниже формуле:

Необходимое количество единиц (МЕ) = масса тела (кг) × желаемое повышение уровня фактора VIII (%) (МЕ/дл) × 0,5 (МЕ/кг на МЕ/дл).

Необходимое количество и частоту применения всегда следует согласовывать с клинической эффективностью в каждом отдельном случае для каждого конкретного пациента.

Рекомендации по дозированию препарата Эсперокт при лечении по требованию и при лечении эпизодов кровотечения приведены в таблице 5. Показатели активности фактора VIII необходимо поддерживать на уровне или выше указанных уровней в плазме крови (в МЕ на один децилитр или в % от нормы). При лечении кровотечения можно применять максимальную однократную дозу препарата 75 МЕ/кг и максимальную суммарную дозу 200 МЕ/кг/24 часа.

Таблица 5. Рекомендации по лечению эпизодов кровотечения препаратом Эсперокт

a Необходимую дозу определяют по следующей формуле:

Требуемое количество единиц (МЕ) = масса тела (кг) × желаемое повышение уровня фактора VIII (%) (МЕ/дл) × 0,5 (МЕ/кг на МЕ/дл).

Применение при периперационном введении

Уровень дозы и интервал применения дозы при хирургическом вмешательстве зависит от применяемой хирургической процедуры и принятой в конкретном учреждении практики. Можно применить максимальную разовую дозу препарата Эсперокт 75 МЕ/кг и максимальную суммарную дозу 200 МЕ/кг/24 часа.

Частоту дозирования и продолжительность терапии всегда необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от клинической реакции у каждого конкретного пациента.

В таблице 6 приведены общие рекомендации по дозированию препарата Эсперокт при периперационном введении. Следует обращать внимание на поддержание активности фактора VIII на уровне или выше целевого диапазона.

Таблица 6. Рекомендации по дозированию препарата Эсперокт при периперационном введении

a Необходимую дозу определяют по следующей формуле:

Требуемое количество единиц (МО) = масса тела (кг) × желаемое повышение уровня фактора VIII (%) (МО/дл) × 0,5 (МО/кг на МО/дл).

Профилактика

Рекомендуемая доза препарата Эсперокт для взрослых составляет 50 МО на один килограмм массы тела каждые 4 дня.

Можно рассмотреть возможность коррекции доз и интервалов их применения в зависимости от достигнутых уровней фактора VIII и индивидуальной склонности к кровотечениям у каждого конкретного пациента.

Дети

Рекомендуемая доза для детей (в возрасте от 12 лет) такая же, как и для взрослых.

Рекомендуемая доза для профилактики у детей в возрасте до 12 лет составляет 65 МО на 1 кг массы тела (50–75 МО/кг) дважды в неделю. Коррекция дозы и частоты применения препарата зависит от достигнутого уровня фактора VIII и индивидуальной склонности к кровотечениям.

Более подробную информацию по пациентам детского возраста см. в разделах «Особенности применения», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика».

Способ применения

Препарат Эсперокт предназначен для внутривенного применения.

Препарат Эсперокт следует вводить путем внутривенной инъекции (в течение приблизительно 2 минут) после восстановления порошка 4 мл растворителя, поставляемого вместе с препаратом (натрия хлорид, 9 мг/мл (0,9 %), раствор для инъекций).

Инструкции по восстановлению лекарственного средства перед его применением см. ниже в подразделе «Меры предосторожности при обращении с препаратом и утилизация».

Меры предосторожности при обращении с препаратом и утилизация

Эсперокт следует вводить внутривенно после восстановления порошка растворителем, содержащимся в шприце. После восстановления раствор должен представлять собой прозрачную бесцветную жидкость без видимых частиц. Перед введением восстановленный лекарственный препарат следует визуально проверить на наличие твёрдых частиц и изменение цвета. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Не используйте раствор, если он мутный или содержит осадок.

Инструкции по восстановлению лекарственного средства перед применением см. в подразделе «Инструкция по применению препарата Эсперокт».

Скорость введения должна определяться уровнем комфорта пациента и составлять приблизительно 2 минуты.

Также потребуется инфузионный набор (игла-бабочка с трубкой), стерильные спиртовые салфетки, марлевые салфетки и пластырь. Эти устройства не входят в комплект Эсперокт.

Всегда используйте асептическую технику.

Утилизация

После инъекции безопасно утилизируйте шприц с инфузионным набором и флакон с адаптером для флакона.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (наследственный дефицит фактора VIII).

Эсперокт можно применять всем возрастным группам.

Подробная информация по пациентам детского возраста приведена в разделах «Фармакологические свойства» (подразделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»), «Особенности применения», «Способ применения и дозы».

Передозировка.

Сообщений о симптомах передозировки рекомбинантным фактором свёртывания крови VIII не зарегистрировано.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Редко наблюдались реакции повышенной чувствительности или аллергические реакции (в частности, ангионевротический отёк, жжение и покалывание в месте инфузии, озноб, приливы, генерализованная крапивница, головная боль, аллергическая сыпь, гипотензия, сонливость, тошнота, возбуждение, тахикардия, сжимающие ощущения в груди, ощущение покалывания, рвота, свистящее дыхание), которые в некоторых случаях могли прогрессировать до тяжёлой анафилаксии (включая шок).

Очень редко наблюдалось образование антител к белкам хомяка с соответствующими реакциями гиперчувствительности.

У пациентов с гемофилией А, получающих фактор VIII, включая препарат Эсперокт, могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы). При образовании таких ингибиторов наблюдается недостаточный клинический ответ на лечение. В таких случаях рекомендуется обратиться в специализированный центр по лечению гемофилии.

Список побочных реакций

Данные о частоте побочных реакций получены по результатам шести клинических исследований с участием 270 ранее леченных пациентов и 81 ранее не леченного пациента с тяжёлой формой гемофилии А (< 1 % активности эндогенного фактора VIII) и без зарегистрированных в анамнезе ингибиторов фактора VIII, представлены в таблице 7. Приведённые ниже категории зарегистрированных побочных реакций соответствуют классификации систем и органов MedDRA (по классам систем органов и терминам предпочтительного использования), указанным в таблице 7.

Частота возникновения побочных реакций оценивалась по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Ниже указаны побочные реакции, возникавшие у пациентов, ранее получавших лечение.

Таблица 7. Частота побочных реакций, зарегистрированных в ходе клинических исследований

* Пациент с подтвержденным ингибитором фактора VIII был определен по результатам теста начального ингибитора ≥ 0,6 бетезда единиц (БО), что подтверждалось вторым образцом, полученным не позднее чем через 2 недели.

** Включая пациентов с подтвержденным ингибитором фактора VIII среди пациентов в группе риска (по крайней мере 10 дней применения препарата).

*** Термины преобладающего использования включали реакции в месте инъекции: реакция в месте инъекции, гематома в месте прокола сосуда, реакция в месте инфузии, эритема в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, боль в месте прокола сосуда и отек в месте инъекции.

**** На основании постмаркетинговых сообщений.

Описание отдельных побочных реакций

Образование ингибиторов фактора VIII

Один подтвержденный случай образования ингибитора фактора VIII был зарегистрирован при профилактическом применении препарата Эсперокт у 18-летнего пациента, ранее получавшего лечение. У пациента была инверсия интрона 22 в гене фактора VIII и высокий риск образования ингибиторов фактора VIII.

Свидетельств повышения риска образования ингибиторов фактора VIII при лечении препаратом Эсперокт по сравнению с другими препаратами фактора VIII нет.

Образование антител к лекарственному средству

Зарегистрирован один случай образования стойких антител к лекарственному средству, совпадающий по времени с подтвержденным случаем образования ингибиторов фактора VIII (см. раздел об образовании ингибиторов фактора VIII). У трех пациентов после применения препарата Эсперокт результаты теста на антитела к нему были временно положительными, однако корреляции с побочными реакциями выявлено не было.

Антитела к ПЭГ

В ходе программы клинических исследований у 37 пациентов были обнаружены антитела к ПЭГ до применения препарата Эсперокт. Тест на антитела к ПЭГ был отрицательным у 20 из 37 пациентов после применения препарата. У 17 пациентов был зарегистрирован временный низкий титр антител к ПЭГ. Корреляции с побочными явлениями установить не удалось.

Согласно постмаркетинговым сообщениям, также наблюдалось появление антител к ПЭГ при переходе на Эсперокт. У некоторых пациентов антитела к ПЭГ могли быть связаны с более низким, чем ожидалось, уровнем активности FVIII.

Дети

Различий в профиле безопасности у детей, ранее получавших лечение, и взрослых пациентов выявлено не было.

Временное снижение инкрементального восстановления (IR) уровня фактора VIII наблюдалось у некоторых ранее не леченных пациентов при отсутствии ингибиторов фактора VIII (более подробную информацию см. в разделе «Особенности применения»).

Сообщения о нежелательных реакциях и отсутствии эффективности лекарственного средства

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

Нераскрытый флакон (до восстановления):

36 месяцев при хранении в холодильнике (2–8 °C).

В течение срока годности лекарственное средство может храниться:

• при комнатной температуре (≤ 30 °C) с момента производства до начала восстановления не более 12 месяцев

или

• выше комнатной температуры (от > 30 °C до 40 °C) с момента производства до начала восстановления не более 3 месяцев.

После того как препарат хранился вне холодильника, его нельзя возвращать в холодильник.

Необходимо записать начало хранения вне холодильника и температуру хранения в отведенном месте на картонной упаковке.

После восстановления:

Химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована:

• в течение 24 часов при хранении в холодильнике (2–8 °C) или
• в течение 4 часов при ≤ 30 °C или
• в течение 1 часа при температуре от > 30 °C до 40 °C, при условии, что до восстановления препарат хранился при повышенной температуре (от > 30 °C до 40 °C) не более 3 месяцев.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу после восстановления. Если восстановленный препарат не используется сразу, ответственность за время и условия хранения при использовании лежит на пользователях; рекомендуется не хранить препарат дольше указанного выше, за исключением случаев, когда восстановление проводилось в контролируемых и валидированных условиях обеспечения стерильности.

Восстановленный раствор следует хранить во флаконе.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике (2–8 °С). Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света.

Информацию о хранении при комнатной температуре (≤ 30 °C) или при температуре до 40 °C, а также условия хранения после восстановления препарата см. в разделе «Срок годности». Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Поскольку исследования совместимости не проводились, данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами или восстанавливать с использованием других инъекционных растворов, кроме прилагаемого в упаковке препарата растворителя — хлорида натрия.

Восстановленный препарат нельзя вводить совместно с другими лекарственными средствами через одни и те же инъекционные трубки или через тот же контейнер, который уже используется для введения других лекарственных средств.

Упаковка.

Каждая картонная упаковка лекарственного средства Эсперокт содержит:

• 1 стеклянный флакон (стекло I типа) с порошком, закрытый хлорбутиловой пробкой, алюминиевой крышкой с отламывающимся пластиковым колпачком;
• 1 стерильный переходник для флакона для восстановления;
• 1 предварительно наполненный шприц объемом 4 мл с растворителем (0,9 % раствор хлорида натрия) с обратным клапаном (полипропилен), резиновым поршнем (бромбутил) и резиновым колпачком (бромбутил);
• 1 шток поршня (полипропилен).

Категория отпуска. По рецепту.

Заявитель/Производитель.

А/Т Ново Нордиск.

Местонахождение заявителя/производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ново Аллэ,

Багсваерд, 2880,

Дания.