ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭСКОЛАН–сановель (ESCOLAN–sanovel)

Состав:

действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10,85 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 10 мг аторвастатина;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 21,69 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 20 мг аторвастатина;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 43,38 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 40 мг аторвастатина;

вспомогательные вещества: кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат, натрия кроскармеллоза, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, Опадри белый 02F28526 (гидроксипропилметилцеллюлоза, диоксид титана (Е 171), тальк, полиэтиленгликоль 8000).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Аторвастатин. Код АТХ С10А А05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аторвастатин — селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А) — ключевого фермента, катализирующего превращение 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзима А в мевалоновую кислоту — предшественник стеролов, включая холестерин.

Аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы в печени и увеличения количества печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, что приводит к усиленному захвату и катаболизму холестерина/ЛПНП. Аторвастатин уменьшает образование холестерина/ЛПНП и количество ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности рецепторов ЛПНП, а также положительно влияет на качество циркулирующих ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина/ЛПНП у пациентов с гомозиготной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается лечению другими гиполипидемическими средствами.

При изучении дозозависимого эффекта аторвастатина было показано, что препарат (в дозе 10–80 мг) снижал уровень общего холестерина (на 30–46 %), холестерина/ЛПНП (на 41–61 %), аполипопротеина В (на 34–50 %) и триглицеридов (на 14–33 %). Результаты лечения были схожими у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперхолестеринемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Фармакокинетика.

Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после приема внутрь. Максимальная концентрация (С_max) достигается через 1–2 часа. Степень абсорбции и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — приблизительно 30 %. Низкую системную доступность препарата связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или пресистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного средства примерно на 25 % и 9 % соответственно по показателям C_max и AUC (площадь под кривой «концентрация-время»), снижение уровня холестерина ЛПНП является сходным при приеме аторвастатина как с пищей, так и независимо от приема пищи. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (примерно на 30 % по показателям C_max и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП одинаково независимо от времени приема препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Степень связывания аторвастатина с белками плазмы крови ≥ 98 %. Средний объём распределения — 565 л. Концентрационное соотношение кровь/плазма, составляющее приблизительно 0,25, указывает на слабое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Метаболизм. Аторвастатин активно метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro ингибирующий эффект орто- и парагидроксилированных метаболитов в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сопоставим с таковым аторвастатина. Около 70 % циркулирующей ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важной роли метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4 (CYP 3A4), что согласуется с повышенной концентрацией аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином — известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Выведение. Аторвастатин и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако аторвастатин не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения составляет приблизительно 4 часа, однако период полувыведения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет 20–30 часов, что объясняется наличием активных метаболитов. После перорального приема с мочой выделяется менее 2 % дозы.

Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров — органического анионного транспортного полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицирован как субстрат белка множественной лекарственной резистентности 1 (multiple drug resistance (MDR1)) и белка резистентности рака молочной железы (breast cancer resistance protein (BCRP)), что может ограничивать кишечную абсорбцию и печеночный клиренс аторвастатина.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Концентрация аторвастатина значительно повышается (C_max и AUC повышаются приблизительно в 16 и 11 раз соответственно) у пациентов с алкогольным циррозом печени (по классификации Child-Pugh класс В).

Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его эффект на показатели липидного обмена.

Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови выше (приблизительно на 40 % по C_max и на 30 % по AUC) у здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте от 65 лет), чем у молодых взрослых пациентов. Клинические данные свидетельствуют о более выраженном снижении ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Представленный клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался сопоставимым с клиренсом у взрослых при аллометрическом масштабировании по массе тела, поскольку масса тела была единственной значимой ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина с данными, включавшими детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет, n=29), в открытом 8-недельном исследовании.

Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (приблизительно на 20 % выше по C_max и на 10 % ниже по AUC). Однако нет клинически значимых различий в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина у мужчин и женщин.

Гемодиализ. Несмотря на то, что исследования с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек не проводились, считается, что гемодиализ не увеличивает клиренс аторвастатина значимо, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Исследования взаимодействия лекарственных средств. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров — OATP1B1 и OATP1B3. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксного транспортера — белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и печеночный клиренс аторвастатина.

Таблица 1

Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Одновременно применяемые препараты и режим дозирования	Аторвастатин
Одновременно применяемые препараты и режим дозирования	Доза (мг)	Соотношение AUC&	Соотношение Cmax&
#Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, стабильная доза	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	8,69	10,66
#Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	10 мг, однократная доза	9,36	8,58
#Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней	8,3	22,00
#Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней	20 мг, однократная доза	7,88	10,60
#, ‡Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, 15 дней	40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	3,93	4,31
#Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки/ гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней	10 мг, однократная доза	1,95	4,34
#Симепревир 150 мг 1 раз в сутки, 10 дней	40 мг, однократная доза	2,12	1,70
#Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, 9 дней	80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней	4,54	5,38
#Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 9 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	3,45	2,25
#Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня	40 мг, однократная доза	3,32	1,20
Летермовир 480 мг 1 раз в сутки, 10 дней	20 мг, однократная доза	3,29	2,17
#Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	2,53	2,84
#Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	2,30	4,04
#Нельфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	1,74	2,22
#Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки*	40 мг 1 раз в сутки	1,37	1,16
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней	40 мг 1 раз в сутки	1,51	1,00
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки	1,33	1,38
Амлодипин 10 мг, однократная доза	80 мг 1 раз в сутки	1,18	0,91
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели	10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель	1,00	0,89
Колестирамин 10 г 2 раза в сутки, 24 недели	40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель	Не применимо	0,74**
Маалокс TC® 30 мл 4 раза в сутки, 17 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	0,66	0,67
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней	10 мг в течение 3 дней	0,59	1,01
#Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном применении) †	40 мг 1 раз в сутки	1,12	2,90
#Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (в отдельных дозах) †	40 мг 1 раз в сутки	0,20	0,60
#Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	1,35	1,00
#Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	1,03	1,02
#Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	2,32	2,66

& Соотношение по методам лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно).

Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».

* Сообщалось о более выраженных повышениях AUC (соотношение AUC до 2,5) и/или Cmax (соотношение Cmax до 1,71) при чрезмерном употреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1,2 литра в сутки или более).

** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8–16 часов после приема дозы.

† Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку было показано, что отсроченный прием аторвастатина после применения рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в данном исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, которое наблюдалось в данном исследовании. Поэтому применять препарат следует с осторожностью и в минимальной необходимой дозе.

Таблица 2

Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

Аторвастатин	Одновременно применяемое лекарственное средство и режим дозирования
Аторвастатин	Препарат/доза (мг)	Соотношение AUC	Соотношение Cmax
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	Антипирин 600 мг однократно	1,03	0,89
80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней	#Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней	1,15	1,20
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней	Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца: норэтистерон 1 мг; этинилэстрадиол 35 мкг	1,28 1,19	1,23 1,30
10 мг 1 раз в сутки	Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	1,08	0,96
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	0,73	0,82
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	0,99	0,94

Для получения информации о клинической значимости см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе:

снижение риска развития инфаркта миокарда;
снижение риска развития инсульта;
снижение риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия:

снижение риска развития инфаркта миокарда;
снижение риска развития инсульта.

Для взрослых пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца:

снижение риска развития нелетального инфаркта миокарда;
снижение риска развития летального и нелетального инсульта;
снижение риска проведения процедур реваскуляризации;
снижение риска госпитализации вследствие застойной сердечной недостаточности;
снижение риска развития стенокардии.

Гиперлипидемия

У взрослых пациентов

В качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).
В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).
Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), если соблюдение диеты недостаточно эффективно.
Для снижения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

У детей

В качестве дополнения к диете для снижения уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков, а также у девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов следующие:

a) холестерин ЛПНП остаётся ≥190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или

б) холестерин ЛПНП ≥160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и:

в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или
у ребёнка-пациента присутствуют два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Противопоказания.

Активное заболевание печени, включая стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.
Повышенная чувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.
Беременность.
Лактация.
Лечение противовирусными препаратами против вируса гепатита С — глекапревиром/пирбентрасвиром.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом печеночных транспортеров — органического анионного транспортного полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицирован как субстрат белка MDR1 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать кишечное всасывание и печеночный клиренс аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Риск развития миопатии при лечении статинами повышается при одновременном применении фибратов, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (CYP 3A4) (например, кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и вируса гепатита С, итраконазола) (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Мощные ингибиторы CYP 3A4

Одновременное применение аторвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 3 и подробную информацию ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависит от вариабельности влияния на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирепентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом, некоторыми противовирусными препаратами для лечения ВГС (например, элбасвир/гразопревир) и ингибиторами протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 3). Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных средств для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, следовательно, одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или коррекции его дозы рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок

Содержит один или несколько компонентов, ингибирующих CYP 3A4 и способных повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 л в сутки).

Кларитромицин

Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении препарата в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) по сравнению с применением только препарата. Следовательно, пациентам, принимающим кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеазы

Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении препарата с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам, принимающим типранавир + ритонавир или глекапревир + пирбентрасвир, следует избегать одновременного применения с аторвастатином. Пациентам, принимающим лопинавир + ритонавир или симепревир, аторвастатин следует применять в минимальной необходимой дозе. Для пациентов, принимающих саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или элбасвир + гразопревир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг. При применении пациентам, принимающим нелфинавир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Итраконазол

Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, пациентам, принимающим итраконазол, следует быть осторожными, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин

Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров. Метаболиты аторвастатина являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения аторвастатина и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Летермовир

Одновременное применение аторвастатина в дозе 20 мг и летермовира в дозе 480 мг в сутки приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 3,29) (см. раздел «Фармакокинетика»). Летермовир является ингибитором эффлюксных транспортеров P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 и печеночного транспортера OATP1B1/1B3, таким образом, он повышает уровень воздействия аторвастатина. Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Степень опосредованных лекарственных взаимодействий CYP3A и OATP1B1/1B3 на сопутствующие препараты может варьироваться при одновременном применении летермовира с циклоспорином. Применение аторвастатина не рекомендуется пациентам, которые принимают летермовир одновременно с циклоспорином.

Глекапревир и пирбентрасвир, элбасвир и гразопревир

Сопутствующее применение глекапревира и пирбентрасвира или элбасвира и гразопревира может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и повышенного риска миопатии.

При одновременном применении глекапревира и пирбентрасвира с аторвастатином плазменная концентрация аторвастатина повышается до 8,3 раза, частично из-за ингибирования BCRP, OATP1B1/1B3 и CYP3A, поэтому одновременное применение аторвастатина пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, содержащие глекапревир и пирбентрасвир, противопоказано.

При одновременном применении элбасвира и гразопревира с аторвастатином плазменная концентрация аторвастатина повышается до 1,95 раза, частично из-за ингибирования BCRP, OATP1B1/1B3 и CYP3A, поэтому доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки при применении пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, содержащие элбасвир и гразопревир (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Медицинские рекомендации по применению лекарственных средств, взаимодействующих с аторвастатином, обобщены в таблице 3 (см. также разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Таблица 3

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза

Препараты, которые взаимодействуют	Медицинские рекомендации по применению
Циклоспорин, типранавир + ритонавир, глекапревир в дозе 400 мг + пибрентасвир в дозе 120 мг (в течение 7 дней), летермовир при одновременном применении с циклоспорином	Избегать применения аторвастатина
Глекапревир в дозе 50 мг + пибрентасвир в дозе 200 мг (в течение 13 дней)	Не превышать дозу 20 мг аторвастатина в сутки
Кларитромицин, итраконазол, саквинавир + ритонавир*, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + гразопревир, летермовир	Не превышать дозу 20 мг аторвастатина в сутки
Нельфинавир	Не превышать дозу 40 мг аторвастатина в сутки
Лопинавир + ритонавир, симепревир, производные фибриновой кислоты, эритромицин, азольные противогрибковые средства, липидомодифицирующие дозы ниацина, колхицин	Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе

*Применять в наименьшей необходимой дозе.

Гемфиброзил

В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения аторвастатина с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»).

Другие фибраты

Поскольку известно, что риск развития миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы возрастает при одновременном приеме других фибратов, аторвастатин следует с осторожностью применять при совместном использовании с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения»).

Ниацин

Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, поэтому следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4

Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренз, рифампицин) может приводить к нестабильному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампицина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид

Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин

В ходе проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина с циметидином выявлено не было.

Антациды

Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксид магния и гидроксид алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Колестирамин

Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (примерно на 25 %) при одновременном приеме аторвастатина и колестирамина. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестирамина превышало эффект, получаемый при приеме каждого из этих препаратов по отдельности.

Азитромицин

Одновременное применение аторвастатина (10 мг один раз в сутки) и азитромицина (500 мг один раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина. Влияние подавления накапливающих транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1).

Эзетимиб

Применение эзетимиба в качестве монотерапии ассоциируется с развитием явлений со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений возрастает. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота

При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) до настоящего времени неизвестен. Зафиксированы случаи рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов.

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин

При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20 % (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значения AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола (см. раздел «Фармакологические свойства»). Эти повышения следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Варфарин

Аторвастатин не оказывал клинически значимого влияния на протромбиновое время при применении у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином.

Колхицин

При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, включая рабдомиолиз, поэтому аторвастатин следует с осторожностью назначать с колхицином.

Другие лекарственные средства

Одновременное применение аторвастатина с гипотензивными препаратами и его применение в ходе эстрогензаместительной терапии не сопровождались клинически значимыми побочными эффектами. Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводились.

Даптомицин

Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Если избежать одновременного применения невозможно, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Скелетные мышцы

Редко сообщалось о случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных средств этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Такие пациенты требуют более тщательного мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, которая определяется как боль в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Одновременное применение более высоких доз аторвастатина с определёнными лекарственными средствами, такими как циклоспорин и сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, итраконазол, ингибиторы протеаз ВИЧ и вируса гепатита С), повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Редко сообщалось о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) — аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы (КК) в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; биопсия мышц выявляет некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Вероятность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры, или если признаки и симптомы поражения мышц сохраняются после прекращения приема препарата. Лечение препаратом следует прекратить при значительном повышении уровня КФК, при диагностике или подозрении на миопатию.

Риск миопатии при лечении препаратами этого класса повышается при одновременном применении лекарственных средств, указанных в таблице 3. Врачи, рассматривающие возможность комбинированной терапии препаратом аторвастатином и любым из указанных в таблице 3 препаратов, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторировать состояние пациентов на предмет любых признаков или симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в первые месяцы терапии и в течение любого периода титрации дозы в сторону увеличения дозы любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, однако нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Терапию аторвастатином следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым, серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения, а также неконтролируемые судороги).

В отдельных случаях сообщалось, что статины индуцируют de novo или усугубляют уже существующую миастению gravis или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов следует прекратить прием Эсколан-сановель. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же самого или другого статина.

Нарушения функции печени

Статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормального диапазона, возникающее 2 раза или более) уровня сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших аторвастатин в ходе клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

В ходе клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После снижения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням до лечения или приблизительно к этим уровням без негативных последствий. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение аторвастатином в меньших дозах.

Перед началом терапии аторвастатином рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно при клинической необходимости. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения аторвастатина следует немедленно прекратить лечение. Если альтернативная этиология не установлена, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Аторвастатин противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).

Известны случаи летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, включая аторвастатин.

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Влияние статинов на фертильность спермы не изучалось у достаточного количества пациентов.

Аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не нарушает резерв надпочечников. Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых и/или гонадальных стероидов. Неизвестно, каким образом препарат влияет и влияет ли вообще на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в пременопаузальном периоде. Следует быть осторожным при одновременном применении препаратов группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки

Поскольку пожилой возраст (старше 65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, препарат следует с осторожностью назначать пожилым людям. По результатам исследования аторвастатина, в котором его применяли с целью профилактики инсульта, частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин, по сравнению с группой плацебо. Некоторые исходные характеристики, включая наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта при включении в исследование, были связаны с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»).

При post-hoc анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels / Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровня холестерина), в котором аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с плацебо применяли 4731 пациенту без ишемической болезни сердца, имевшему в анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалась более высокая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3 % в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1,4 % в группе плацебо; СР: 1,68; 95 % ДИ: 1,09; 2,59; p=0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была схожей во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38, 1,6 %), по сравнению с группой плацебо (16, 0,7 %). Некоторые исходные характеристики, включая наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта при включении в исследование, ассоциировались с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»).

Среди 39828 пациентов, получавших аторвастатин в клинических исследованиях, 15813 (40 %) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800 (7 %) — в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось никаких общих различий в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и более молодыми пациентами, так же, как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пожилыми и более молодыми пациентами согласно другому клиническому опыту, однако нельзя исключить большую чувствительность некоторых пожилых пациентов. Поскольку пожилой возраст (старше 65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, аторвастатин следует с осторожностью назначать пожилым пациентам.

Печеночная недостаточность

Аторвастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»).

Перед началом лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к развитию рабдомиолиза. Перед началом лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при:

нарушении функции почек;
гипофункции щитовидной железы;
наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или употреблении больших количеств алкоголя.

Для пациентов пожилого возраста (в возрасте от 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности при взаимодействии и применении особым популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными заболеваниями.

В таких случаях рекомендовано оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня КК

Уровень КК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. Если на исходном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность восстановления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут быть сильные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, летермовир и ингибиторы протеаз ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, эритромицином, ниацином и эзетимибом также возрастает риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства, не взаимодействующие с аторвастатином, вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и указанными препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски от одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении сильных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Не рекомендуется одновременно назначать аторвастатин и фузидовую кислоту, поэтому следует рассмотреть возможность временной отмены аторвастатина на период лечения фузидовой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, у которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, которые получали фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, включая летальные (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временного приостановления применения Эсколан-сановель пациентам, которые применяют даптомицин, если только польза от одновременного применения не превышает риск. Если избежать одновременного применения невозможно, следует контролировать уровень креатинкиназы 2–3 раза в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии.

Интерстициальное заболевание легких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) описаны редкие случаи развития интерстициального заболевания легких. К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (усталость, снижение массы тела и лихорадка). При возникновении подозрения на интерстициальное заболевание легких следует прекратить лечение статинами.

Наполнители

В состав препарата входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы. Терапия липидомодифицирующими препаратами должна быть одним из составляющих компонентов комплексной терапии для пациентов с значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результат от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер был недостаточен. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием препарата можно начать одновременно с соблюдением диеты. Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/на таблетку. В этом случае следует с осторожностью применять препарат пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете.

Ограничения применения

Аторвастатин не изучали при условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов было повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Аторвастатин противопоказан беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть, поскольку не установлена безопасность его применения у беременных и нет очевидной пользы от приема липидоснижающих препаратов во время беременности. Статины могут наносить вред плоду при применении беременным женщинам, поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, которые являются производными холестерина. Аторвастатин можно применять женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если крайне маловероятно, что такие пациентки забеременеют, и они были проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения аторвастатином, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проконсультировать пациентку о потенциальных факторах риска для плода и отсутствии известной клинической пользы от продолжения приема препарата в период беременности.

При нормальном течении беременности уровень сывороточного холестерина и триглицеридов повышается. Прием гиполипидемических лекарственных средств в период беременности не окажет полезного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз — это хронический процесс, а следовательно, перерыв в приеме гиполипидемических препаратов в период беременности не должен иметь значительного влияния на результаты долгосрочного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Расчетный фоновый риск значительных врожденных пороков и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчетный фоновый риск значительных врожденных пороков и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Контрацепция

Аторвастатин может наносить вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время лечения этим препаратом.

Клинические данные

Ограниченные опубликованные данные обсервационных исследований, метаанализов и клинических случаев применения аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьезных врожденных пороков или выкидышей.

Редко сообщалось о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение приблизительно 100 случаев беременности у женщин, лечившихся симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев является достаточным, чтобы исключить ≥ 3–4-кратное повышение врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89 % беременных, за которыми вели проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось в I триместре после выявления беременности.

Период кормления грудью

Препарат противопоказан во время кормления грудью. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного средства этого класса проникает в грудное молоко; аторвастатин присутствует в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которым требуется лечение аторвастатином, не следует кормить грудью своих младенцев.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона)

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. У пациентов, которым требуется значительное снижение уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45 %), терапию можно начинать с дозы 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз аторвастатина составляет от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать в любое время суток, однократно, независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозы аторвастатина следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа на лечение. После начала лечения и/или титрования дозы необходимо проанализировать уровни липидов через 2–4 недели и при необходимости соответствующим образом скорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей (в возрасте от 10 до 17 лет)

Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки, максимальная рекомендуемая доза — 20 мг в сутки (дозы препарата, превышающие 20 мг, в данной группе пациентов не изучались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью терапии. Корректировку дозы следует проводить с интервалом не менее 4 недель.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза препарата для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Аторвастатин следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случае, если другие гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия

Аторвастатин можно применять вместе с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует применять с осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дозирование у пациентов с нарушением функции почек

Заболевание почек не влияет ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина, поэтому коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Дозирование у пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол, летермовир или определённые ингибиторы протеазы

Следует избегать применения аторвастатина у пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита С глекапревир + пибрентасвир, или летермовир при одновременном применении с циклоспорином.

Пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, аторвастатин следует применять в минимальной необходимой дозе. Пациентам, принимающим кларитромицин, итраконазол, элбасвир + гразопревир, или пациентам с ВИЧ, которые принимают комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или летермовир, терапевтическую дозу аторвастатина следует ограничить 20 мг, а также рекомендуется проводить соответствующие клинические наблюдения с целью обеспечения применения минимальной необходимой дозы аторвастатина. Пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг. При одновременном назначении аторвастатина с другими ингибиторами протеазы рекомендуется проведение соответствующих клинических наблюдений с целью обеспечения применения минимальной необходимой дозы препарата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дозирование у пациентов, принимающих противовирусные средства против вируса гепатита С элбасвир/гразопревир

Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Безопасность и эффективность применения аторвастатина установлены у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНП и уровня апопротеина B, когда после адекватной попытки диетотерапии наблюдается:

холестерин ЛПНП ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или
холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и
в семейном анамнезе имеется семейная гиперхолестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени родства или
присутствуют два или более других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Показания к применению аторвастатина подтверждены на основании исследований:

Плацебо-контролируемое клиническое исследование продолжительностью 6 месяцев с участием 187 мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, получавшие лечение аторвастатином в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в целом схожий профиль нежелательных реакций по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В этом ограниченном контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек.
Трехлетнее открытое неконтролируемое исследование с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, которым подбирали дозу для достижения целевого уровня холестерина ЛПНП < 130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Безопасность и эффективность применения аторвастатина при снижении холестерина ЛПНП, как правило, соответствовали показателям, наблюдавшимся у взрослых пациентов, несмотря на ограничения дизайна неконтролируемого исследования.

Необходима консультация девочек после начала менструаций по вопросам контрацепции, если это применимо к пациентке.

Долгосрочная эффективность терапии аторвастатином, начатой в детском возрасте, в отношении снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена.

Безопасность и эффективность терапии аторвастатином не установлены у детей в возрасте до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг в сутки в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 детей.

Передозировка.

При передозировке возможно развитие артериальной гипотензии. При необходимости следует проводить симптоматическую терапию. В связи с активным связыванием аторвастатина с белками плазмы крови гемодиализ неэффективен. Специфического антидота нет.

Побочные реакции.

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту побочных реакций, наблюдавшихся во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя напрямую сопоставлять с данными, полученными в ходе клинических исследований других препаратов, и они могут не отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике.

В базе данных плацебо-контролируемых клинических исследований аторвастатина среди

16 066 пациентов (8755 получали аторвастатин и 7311 получали плацебо; возрастной диапазон 10–93 года, 39 % женщин, 91 % европеоидной расы, 3 % негроидной расы,

2 % монголоидной расы, 4 % другие), со средней продолжительностью лечения 53 недели,

9,7 % пациентов, получавших аторвастатин, и 9,5 % пациентов, получавших плацебо, прекратили применение препарата из-за нежелательных реакций, независимо от связи с препаратом. Пять наиболее распространённых нежелательных реакций у пациентов, принимавших аторвастатин, которые привели к прекращению применения препарата и возникали с частотой выше, чем в группе плацебо, были следующими: миалгия (0,7 %), диарея (0,5 %), тошнота (0,4 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4 %) и печеночных ферментов (0,4 %).

У пациентов, получавших лечение аторвастатином в плацебо-контролируемых исследованиях (n = 8755), наиболее часто наблюдались следующие нежелательные реакции (частота случаев 2 % или более и выше, чем в группе плацебо), независимо от связи с препаратом: назофарингит (8,3 %), артралгия (6,9 %), диарея (6,8 %), боль в конечностях (6,0 %) и инфекция мочевыводящих путей (5,7 %).

В таблице 4 приведена частота клинических нежелательных реакций, независимо от связи с препаратом, зарегистрированных у 2 % пациентов или более и с частотой выше, чем в группе плацебо, у пациентов, получавших лечение аторвастатином (n = 8755), по данным 17 плацебо-контролируемых исследований.

Таблица 4

Клинические нежелательные реакции, возникавшие у 2 % пациентов и более, получавших лечение любой дозой аторвастатина, и с частотой выше, чем в группе плацебо, независимо от связи с препаратом (% пациентов).

Нежелательная реакция*	Любая доза N=8755	10 мг N=3908	20 мг N=188	40 мг N=604	80 мг N=4055	Плацебо N=7311
Назофарингит	8,3	12,9	5,3	7	4,2	8,2
Артралгия	6,9	8,9	11,7	10,6	4,3	6,5
Диарея	6,8	7,3	6,4	14,1	5,2	6,3
Боль в конечностях	6	8,5	3,7	9,3	3,1	5,9
Инфекция мочевыводящих путей	5,7	6,9	6,4	8	4,1	5,6
Диспепсия	4,7	5,9	3,2	6	3,3	4,3
Тошнота	4	3,7	3,7	7,1	3,8	3,5
Мышечно-скелетная боль	3,8	5,2	3,2	5,1	2,3	3,6
Мышечные спазмы	3,6	4,6	4,8	5,1	2,4	3
Миалгия	3,5	3,6	5,9	8,4	2,7	3,1
Бессонница	3	2,8	1,1	5,3	2,8	2,9
Фаринголарингеальная боль	2,3	3,9	1,6	2,8	0,7	2,1

* Нежелательная реакция > 2 % при любой дозе больше, чем в группе плацебо

К другим нежелательным реакциям, о которых сообщалось во время плацебо-контролируемых исследований, относятся:

общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия;

со стороны желудочно-кишечного тракта: дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз;

со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отек суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия);

со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонение от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности КФК, гипергликемия;

со стороны нервной системы: кошмары;

со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;

со стороны кожи и её придатков: крапивница;

со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения;

со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах;

со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия;

со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Аторвастатин обычно хорошо переносится. Побочные эффекты, как правило, легкие и преходящие.

Частота побочных реакций отражена как: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту нельзя установить по имеющимся данным).

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко – периферическая нейропатия, бессонница, депрессия, кошмары, когнитивные нарушения (например, потеря памяти, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания); неизвестно – миастения тяжелая.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота; нечасто – панкреатит, рвота, боль в животе, отрыжка.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – боль в суставах, боль в спине, боль в конечностях, артралгия, мышечные спазмы, отеки суставов; редко – миопатия, миозит, боль в области шеи, рабдомиолиз, миалгия, некротизирующая миопатия, васкулопатия, которая может привести к разрыву сухожилия; частота неизвестна – иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Общие нарушения: нечасто – астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость, шум в ушах.

Нарушения метаболизма и питания: часто – гипогликемия; нечасто – увеличение массы тела, анорексия, сахарный диабет.

Со стороны печени и желчного пузыря: нечасто – гепатит; редко – холестаз; очень редко – печеночная недостаточность.

Со стороны кожи: нечасто – кожные высыпания, крапивница, зуд, алопеция; редко – ангионевротический отек, буллезный дерматит (включая мультиформную эритему), синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лихеноидная реакция, вызванная лекарственным средством.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: боль в горле и гортани, назофарингит, единичные случаи интерстициальной болезни легких.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения, носовое кровотечение, инсульт, в том числе геморрагический.

Со стороны сосудов: редко – васкулит.

Со стороны иммунной системы: часто – аллергические реакции; очень редко – анафилаксия.

Со стороны органов зрения: редко – нарушение зрения, нечеткость зрения, затуманенность зрения; неизвестно – офтальмомиастения.

Со стороны мочеполовой системы: инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко – гинекомастия, нарушения половой функции.

Изменения результатов лабораторных анализов: часто – отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности КФК в крови; нечасто – положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче, повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы в крови, гипергликемия.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения, как правило, были слабо выраженными, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдалось у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.

У 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось увеличение активности КК сыворотки крови, превышавшее ВГН более чем в 3 раза. Это соответствует наблюдениям при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышавшие ВГН более чем в 10 раз.

Побочные реакции, возникшие во время клинических исследований: инфекция мочевыводящих путей, сахарный диабет, инсульт.

В исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), включавшем 10305 участников (возрастной диапазон 40–80 лет, 19 % женщин; 94,6 % представителей европеоидной расы, 2,6 % представителей негроидной расы, 1,5 % южно-азиатского происхождения и 1,3 % смешанного происхождения/другие), получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг ежедневно (n=5168) или плацебо (n=5137), профиль безопасности и переносимости препарата у пациентов, получавших аторвастатин, был сопоставим с профилем группы плацебо в течение периода последующего наблюдения со средней продолжительностью 3,3 года.

В исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), включавшем 2838 пациентов (в возрасте 39–77 лет, 32 % женщин; 94,3 % представителей европеоидной расы, 2,4 % южно-азиатского происхождения, 2,3 % афро-карибского происхождения и 1 % другие) с сахарным диабетом II типа, получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг в сутки (n=1428) или плацебо (n=1410), не наблюдалось никаких различий в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения со средней продолжительностью 3,9 года. О случаях рабдомиолиза не сообщалось.

В исследовании TNT (Treating to New Targets Study), включавшем 10001 пациента (возрастной диапазон 29–78 лет, 19 % женщин; 94,1 % представителей европеоидной расы, 2,9 % представителей негроидной расы, 1,0 % представителей монголоидной расы и 2,0 % другие) с клинически выраженной ишемической болезнью сердца, получавших аторвастатин в дозе 10 мг в сутки (n=5006) или аторвастатин в дозе 80 мг в сутки (n=4995), наблюдалось большее количество серьезных нежелательных реакций и случаев прекращения применения препарата из-за нежелательных реакций в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (92, 1,8 %; 497, 9,9 % соответственно), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы препарата (69, 1,4 %; 404, 8,1 % соответственно), в течение периода последующего наблюдения со средней продолжительностью 4,9 года. Стойкое повышение уровня трансаминаз (в 3 раза или более выше ВГН, дважды в течение 4–10 дней) наблюдалось у 62 (1,3 %) лиц, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, и у 9 (0,2 %) лиц, получавших аторвастатин в дозе 10 мг. Повышение уровня КК (в 10 раз или более выше верхней границы нормального диапазона) было в целом низким, но было выше в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (13, 0,3 %), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина (6, 0,1 %).

В исследовании IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), включавшем 8888 пациентов (в возрасте 26–80 лет, 19 % женщин; 99,3 % представителей европеоидной расы, 0,4 % представителей монголоидной расы, 0,3 % представителей негроидной расы и 0,04 % другие), получавших аторвастатин в дозе 80 мг в сутки (n=4439) или симвастатин в дозе 20–40 мг в сутки (n=4449), не наблюдалось никаких различий в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения со средней продолжительностью 4,8 года.

В исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), включавшем 4731 пациента (возрастной диапазон 21–92 года, 40 % женщин; 93,3 % представителей европеоидной расы, 3,0 % представителей негроидной расы, 0,6 % представителей монголоидной расы и 3,1 % другие) без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) в течение предыдущих 6 месяцев, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (n=2365) или плацебо (n=2366), в течение периода последующего наблюдения со средней продолжительностью 4,9 года наблюдалась более высокая частота случаев стойкого повышения уровня печеночных трансаминаз (в 3 раза или более выше ВГН дважды в течение 4–10 дней) в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,9 %), по сравнению с группой плацебо (0,1 %). Случаи повышения уровня КК (в 10 раз выше ВГН) были редкими, но наблюдались чаще в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,1 %), чем в группе плацебо (0,0 %). Сахарный диабет был зарегистрирован как нежелательная реакция у 144 пациентов (6,1 %) группы, получавшей аторвастатин, и у 89 пациентов (3,8 %) группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

При post-hoc анализе было показано, что аторвастатин в дозе 80 мг снижал частоту ишемического инсульта (218 из 2365; 9,2 % против 274 из 2366; 11,6 %) и повышал частоту случаев геморрагического инсульта (55 из 2365; 2,3 % против 33 из 2366; 1,4 %) по сравнению с плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была схожей между группами (17 случаев в группе аторвастатина по сравнению с 18 случаями в группе плацебо). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38 случаев нелетального геморрагического инсульта), по сравнению с группой плацебо (16 случаев нелетального геморрагического инсульта). Было установлено, что пациенты, вступившие в исследование с геморрагическим инсультом в анамнезе, имели повышенный риск геморрагического инсульта (7 (16 %) аторвастатин против 2 (4 %) плацебо).

Значимых различий между группами лечения по смертности от всех причин не наблюдалось: 216 (9,1 %) в группе, получавшей аторвастатин в дозе 80 мг в сутки, против 211 (8,9 %) в группе плацебо. Доля пациентов, умерших от сердечно-сосудистой патологии, была численно меньше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (3,3 %), чем в группе плацебо (4,1 %). Доля пациентов, умерших не от сердечно-сосудистой патологии, была численно больше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (5,0 %), чем в группе плацебо (4,0 %).

Побочные реакции во время клинических исследований применения аторвастатина у детей

Во время 26-недельного контролируемого исследования у мальчиков и девочек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет) (n = 140, 31 % – женского пола; 92 % – представители европеоидной расы, 1,6 % – представители негроидной расы, 1,6 % – представители монголоидной расы и 4,8 % – представители других этнических групп) профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе от 10 до 20 мг в сутки в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня холестерина ЛПНП и уровня аполипопротеина B был в целом схожим с профилем плацебо.

Опыт пострегистрационного применения препарата

В ходе пострегистрационного применения аторвастатина были выявлены нижеперечисленные нежелательные реакции. Поскольку о них сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированным после выхода препарата на рынок независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания (включая экссудативную мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь легких.

Поступали редкие сообщения о случаях ИОНМ, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»).

Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных нарушениях (потеря памяти, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные нарушения были зарегистрированы при применении всех статинов. В целом они не относились к категории серьезных нежелательных реакций и были обратимыми после прекращения приема статинов, имели различное время до начала проявлений (от одного дня до нескольких лет) и исчезновения (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При применении некоторых статинов были описаны такие нежелательные явления: нарушение половой функции; единичные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном лечении.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (включая анафилактический шок).

Нарушения метаболизма и питания: увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе.

Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах.

Со стороны кожи и подкожной ткани: крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, утомление.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности аланин-аминотрансферазы, повышение активности КФК в крови.

**Срок годности. ** 5 лет.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Сановель Иляч Санаи ве Тиджарет А.Ш.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

квартал Балабан, Циханер Сокаги, № 10, г. Стамбул, 34580, район Силиври, Турция.