Ептаза

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЭПТАЗА (EPTASE)

Состав:

действующее вещество: эсликарбазепин;

1 таблетка содержит эсликарбазепина ацетата 200 мг или 400 мг, или 800 мг;

вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 200 мг: продолговатые таблетки без оболочки, белого или почти белого цвета, с тиснением «EC 1» с одной стороны и функциональной разделительной линией — с другой;

таблетки по 400 мг: двояковыпуклые, округлой формы таблетки без оболочки, белого или почти белого цвета, с тиснением «EC 2» с одной стороны и плоские — с другой;

таблетки по 800 мг: продолговатые таблетки без оболочки, белого или почти белого цвета, с тиснением «EC 4» с одной стороны и функциональной разделительной линией — с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства, производные карбоксамида. Код АТХ N03A F04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Точный механизм действия эслькарбазепина ацетата неизвестен. Однако согласно результатам электрофизиологических исследований in vitro, эслькарбазепина ацетат и его метаболиты стабилизируют инактивированное состояние потенциалзависимых натриевых каналов, препятствуя их активации, и таким образом предотвращают повторяющееся возбуждение нейронов.

Фармакодинамические эффекты

Эслькарбазепина ацетат и его активные метаболиты предотвращают развитие эпилептических приступов в доклинических моделях, что позволяет прогнозировать его противосудорожное действие у человека. У человека фармакологическая активность эслькарбазепина ацетата проявляется главным образом за счёт его активного метаболита — эслькарбазепина.

Фармакокинетика.

Всасывание

Эслькарбазепина ацетат в значительной степени метаболизируется в эслькарбазепин. После приёма внутрь концентрация эслькарбазепина ацетата в плазме крови обычно остаётся ниже уровня количественного определения. Для эслькарбазепина С_max достигается через 2–3 часа после приёма (t_max). Биодоступность лекарственного средства можно считать высокой, поскольку количество метаболитов, выделяющихся с мочой, составляет более 90 % дозы эслькарбазепина ацетата.

Распределение

Связывание эслькарбазепина с белками плазмы крови относительно низкое (< 40 %) и не зависит от его концентрации. Согласно результатам исследований in vitro, присутствие варфарина, диазепама, дигоксина, фенитоина и толбутамида не влияет на степень связывания эслькарбазепина с белками плазмы крови. Эслькарбазепин, в свою очередь, практически не влияет на связывание с белками плазмы крови варфарина, диазепама, дигоксина, фенитоина и толбутамида.

Биотрансформация

Эслькарбазепина ацетат при первом прохождении через печень быстро и интенсивно метаболизируется в свой основной активный метаболит — эслькарбазепин — путём пресистемного гидролиза. Стационарная концентрация эслькарбазепина в плазме крови достигается через 4–5 дней применения препарата 1 раз в сутки, что соответствует эффективному периоду полувыведения около 20–24 часов. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев и взрослых пациентов с эпилепсией период полувыведения составлял 10–20 и 13–20 часов соответственно. В плазме крови обнаруживается незначительное количество таких метаболитов: R-ликарбазепин и окскарбазепин, которые являются активными, а также конъюгаты эслькарбазепина ацетата, эслькарбазепина, R-ликарбазепина и окскарбазепина с глюкуроновой кислотой.

Эслькарбазепина ацетат не влияет на собственный метаболизм и клиренс.

Эслькарбазепин является слабым индуктором изофермента CYP3A4 и ингибирует изофермент CYP2C19.

Во время исследований эслькарбазепина на свежих гепатоцитах человека наблюдалась умеренная активация глюкуронидации, опосредованная изоферментом UGT1A1.

Выведение

Метаболиты эслькарбазепина ацетата выводятся из системного кровотока преимущественно почками в неизменённом виде и в форме конъюгата с глюкуроновой кислотой. В целом эслькарбазепин и его глюкуронид составляют более 90 % общих метаболитов, выделяющихся с мочой (приблизительно 2/3 — в неизменённой форме и 1/3 — в форме глюкуронида).

Линейность / нелинейность

В диапазоне доз 400–1200 мг, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с эпилепсией, эслькарбазепина ацетат демонстрирует линейную и дозозависимую фармакокинетику.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Фармакокинетический профиль эслькарбазепина ацетата не изменяется у пациентов пожилого возраста с клиренсом креатинина более 60 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции почек

Метаболиты эслькарбазепина ацетата выводятся из системного кровотока главным образом почками. Согласно результатам исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и тяжёлой степени, клиренс препарата зависит от функции почек. При лечении эслькарбазепина ацетатом пациентам (взрослым и детям в возрасте от 6 лет) с клиренсом менее 60 мл/мин рекомендуется коррекция дозы.

Применение эслькарбазепина ацетата у детей в возрасте от 2 до 6 лет не рекомендуется. В этом возрасте внутренняя активность процесса элиминации ещё несозрела.

Гемодиализ удаляет метаболиты эслькарбазепина ацетата из плазмы крови.

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетику и метаболизм эслькарбазепина ацетата оценивали у здоровых добровольцев и пациентов с умеренной печеночной недостаточностью после многократного перорального приёма препарата. Умеренная печеночная недостаточность не оказывала влияния на фармакокинетику эслькарбазепина ацетата. При лёгкой и умеренной печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Фармакокинетика эслькарбазепина у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью не изучалась.

Пол

Исследования с участием пациентов и здоровых добровольцев не выявили зависимости фармакокинетики эслькарбазепина ацетата от пола.

Дети

Как и у взрослых, эслькарбазепина ацетат в значительной степени метаболизируется в эслькарбазепин. После приёма внутрь концентрация эслькарбазепина ацетата в плазме крови обычно остаётся ниже уровня количественного определения. С_max эслькарбазепина достигается через 2–3 часа после приёма (t_max). Установлено, что масса тела влияет на объём распределения и клиренс. Кроме того, нельзя исключать роль возраста, независимо от массы тела, на клиренс эслькарбазепина ацетата, особенно для самой младшей возрастной группы (2–6 лет).

Дети в возрасте до 6 лет

Популяционная фармакокинетика показывает, что в подгруппе детей в возрасте от 2 до 6 лет требуются дозы 27,5 мг/кг/сут и 40 мг/кг/сут, чтобы достичь воздействия, эквивалентного терапевтическим дозам 20 и 30 мг/кг/сут у детей в возрасте от 6 лет.

Дети в возрасте от 6 лет

Популяционная фармакокинетика указывает на то, что воздействие эслькарбазепина, соответствующее дозам 20 и 30 мг/кг/сут у детей в возрасте от 6 лет, сопоставимо с таковым у взрослых, получающих 800 и 1200 мг эслькарбазепина ацетата 1 раз в сутки.

Клинические характеристики.

Показания.

Применять лекарственное средство для:

• монотерапии при парциальных приступах судорог с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых пациентов с впервые выявленной эпилепсией;
• вспомогательной терапии при парциальных приступах судорог с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых пациентов и детей в возрасте от 6 лет.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому производному веществу (например, к карбамазепину, окскарбазепину), а также к любой из вспомогательных субстанций.

Атриовентрикулярная (АВ) блокада II или III степени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых пациентов.

Эслькарбазепина ацетат активно метаболизируется с образованием эслькарбазепина, который выводится преимущественно путем глюкуронидации. In vitro эслькарбазепина ацетат проявляет свойства слабого индуктора изофермента CYP3A4 и УДФ-глюкуронилтрансферазы. In vivo эслькарбазепин индуцирует метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно с участием фермента CYP3A4 (например, симвастатин). Таким образом, при одновременном применении с эслькарбазепина ацетатом может возникнуть необходимость в повышении дозы лекарственных средств, метаболизирующихся ферментом CYP3A4. In vivo эслькарбазепин может индуцировать метаболизм лекарственных средств, выводящихся преимущественно путем конъюгации с помощью УДФ-глюкуронилтрансферазы. В начале или в конце лечения эслькарбазепином или при изменении дозы может потребоваться 2–3 недели для достижения нового уровня активности фермента. Такую задержку по времени следует учитывать, если эслькарбазепин применяется непосредственно перед или в комбинации с другими лекарственными средствами, при одновременном применении с которыми может потребоваться корректировка дозы. Эслькарбазепин обладает ингибирующими свойствами в отношении CYP2С19. Поэтому может возникать взаимодействие, когда высокие дозы эслькарбазепина ацетата принимаются одновременно с лекарственными средствами, метаболизирующимися преимущественно с участием CYP2С19 (например, фенитоин).

Взаимодействие с другими противосудорожными лекарственными средствами

Карбамазепин

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение 800 мг эслькарбазепина ацетата 1 раз в сутки и 400 мг карбамазепина 2 раза в сутки приводило к снижению воздействия активного метаболита — эслькарбазепина — на 32 %, что, вероятно, обусловлено индукцией глюкуронидации. При этом изменений в активности карбамазепина или его метаболита карбамазепин-эпоксида не отмечалось. В зависимости от индивидуальной реакции может возникнуть необходимость в повышении дозы эслькарбазепина ацетата при его одновременном применении с карбамазепином. Исследования с участием пациентов показали, что одновременное применение с карбамазепином повышает риск таких побочных реакций: диплопия, нарушения координации и головокружение. Нельзя исключать повышение риска возникновения других специфических побочных реакций при одновременном применении карбамазепина и эслькарбазепина ацетата.

Фенитоин

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение 1200 мг эслькарбазепина ацетата 1 раз в сутки и фенитоина приводило к снижению воздействия активного метаболита эслькарбазепина на 31–33 %, что, вероятно, обусловлено индукцией глюкуронидации, а также к среднему повышению воздействия фенитоина на 31–35 %, что, вероятно, обусловлено ингибированием CYP2С19. Таким образом, в зависимости от индивидуальной реакции может возникнуть необходимость в повышении дозы эслькарбазепина ацетата и снижении дозы фенитоина.

Ламотриджин

Глюкуронидация является основным путем метаболизма как для эслькарбазепина, так и для ламотриджина, поэтому взаимодействие является ожидаемым. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение 1200 мг эслькарбазепина ацетата 1 раз в сутки и ламотриджина сопровождалось незначительным средним фармакокинетическим взаимодействием (воздействие ламотриджина снизилось на 15 %) между эслькарбазепина ацетатом и ламотриджином, следовательно, коррекции дозы не требуется. Однако с учетом возможной индивидуальной вариабельности взаимодействия эслькарбазепина ацетата и ламотриджина у некоторых лиц этот эффект может быть клинически значимым.

Топирамат

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение 1200 мг эслькарбазепина ацетата 1 раз в сутки и топирамата не приводило к значительным изменениям активности эслькарбазепина, но снижало воздействие топирамата на 18 %, что, вероятно, обусловлено снижением биодоступности топирамата. Коррекция дозы не требуется.

Вальпроат и леветирацетам

Анализ фармакокинетических данных, полученных в ходе исследования фазы III с участием взрослых пациентов с эпилепсией, показал, что одновременное применение с вальпроатом и леветирацетамом не влияет на активность эслькарбазепина, однако эти сведения не подтверждены стандартными исследованиями взаимодействия лекарственных средств.

Окскарбазепин

Не рекомендуется одновременное применение эслькарбазепина ацетата с окскарбазепином, поскольку это может привести к избыточному воздействию активных метаболитов.

Другие лекарственные средства

Пероральные контрацептивы

При применении эслькарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз в сутки у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы, было выявлено снижение системного воздействия левоноргестрела и этинилэстрадиола в среднем на 37 % и 42 % соответственно, что, вероятно, обусловлено индукцией CYP3A4. Поэтому женщины репродуктивного возраста должны использовать адекватные методы контрацепции в течение всего периода лечения эслькарбазепином, а также до конца текущего менструального цикла после прекращения лечения.

Симвастатин

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении симвастатина с 800 мг эслькарбазепина ацетата 1 раз в сутки было выявлено снижение системного воздействия симвастатина в среднем на 50 %, что, вероятно, обусловлено индукцией CYP3A4. Может возникнуть необходимость в повышении дозы симвастатина при одновременном применении с эслькарбазепина ацетатом.

Розувастатин

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении розувастатина с 1200 мг эслькарбазепина ацетата 1 раз в сутки было выявлено снижение системного воздействия розувастатина в среднем на 36–39 %. Механизм такого снижения неизвестен, но может быть связан либо только с влиянием на активность транспортера розувастатина, либо также с индукцией его метаболизма. Поскольку связь между воздействием и активностью лекарственного средства неясна, рекомендуется контролировать реакцию на лечение (например, уровни холестерина).

Варфарин

При одновременном применении варфарина с 1200 мг эслькарбазепина ацетата 1 раз в сутки было установлено незначительное (23 %), но статистически значимое снижение воздействия S-варфарина. Влияния на фармакокинетику R-варфарина или на коагуляцию не наблюдалось. Однако с учетом возможной индивидуальной вариабельности взаимодействия в первые недели после начала или прекращения одновременного лечения варфарином и эслькарбазепина ацетатом необходима особая внимательность при контроле международного нормализованного индекса (МНО).

Дигоксин

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев не было выявлено влияния 1200 мг эслькарбазепина ацетата 1 раз в сутки на фармакокинетику дигоксина. Это подтверждает, что эслькарбазепина ацетат не влияет на транспортный Р-гликопротеин.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

С учетом структурной связи эслькарбазепина ацетата с трициклическими антидепрессантами взаимодействие между эслькарбазепина ацетатом и МАО теоретически возможно.

Особенности применения.

Суицидальное поведение

Сообщалось о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противосудорожные препараты по различным показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных средств также показал некоторое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм такого риска неизвестен, однако имеющиеся данные не исключают повышения риска и при применении эсликарбазепина ацетата. Поэтому необходимо проводить мониторинг пациентов на предмет признаков суицидальных мыслей и поведения; следует рассмотреть целесообразность соответствующего лечения. При появлении признаков суицидальных мыслей или поведенческих проявлений пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) рекомендуется обратиться за медицинской помощью.

Расстройства со стороны нервной системы

Применение эсликарбазепина ацетата может сопровождаться нежелательными побочными реакциями со стороны нервной системы, такими как головокружение и сонливость, которые повышают вероятность случайных травм.

Другие особенности применения

При необходимости отмены препарата рекомендуется постепенно прекращать его применение, чтобы минимизировать возможность увеличения частоты приступов.

Кожные реакции

В ходе клинических исследований с участием пациентов с эпилепсией у 1,2 % общей популяции, получавших эсликарбазепин, как побочная реакция возникала сыпь. У пациентов, принимавших эсликарбазепин, регистрировались случаи крапивницы и ангионевротического отека. Ангионевротический отек в случае гиперчувствительности / анафилактической реакции, связанный с отеком гортани, может быть летальным. При появлении признаков или симптомов повышенной чувствительности применение эсликарбазепина ацетата необходимо прекратить и перейти на альтернативное лечение.

В ходе проведения после регистрации исследований по применению эсликарбазепина ацетата сообщалось о потенциально опасных для жизни или тяжелых кожных нежелательных реакциях с летальным исходом, включая синдром Стивенса–Джонсона / токсический эпидермальный некролиз и медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными проявлениями. При назначении препарата следует информировать пациентов о признаках и симптомах кожных реакций. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, необходимо немедленно прекратить прием эсликарбазепина и рассмотреть альтернативную терапию (при необходимости). При возникновении таких реакций этим пациентам больше никогда не следует применять эсликарбазепин.

Наличие аллеля HLA-B*1502 у пациентов китайской национальности хань (уроженцев Китая, Таиланда и других стран Азии)

Аллель HLA-B*1502 у пациентов китайской национальности хань (уроженцев Китая, Таиланда) тесно связан с риском развития тяжелых кожных реакций, известных как синдром Стивенса–Джонсона, при применении карбамазепина. Химическая структура эсликарбазепина ацетата аналогична химической структуре карбамазепина, поэтому у пациентов с HLA-B*1502 существует риск развития синдрома Стивенса–Джонсона во время лечения эсликарбазепином ацетатом. У китайской национальности хань населения Китая и Таиланда носители HLA-B*1502 составляют около 10 %. По возможности у таких лиц необходимо проводить скрининг на наличие этого аллеля перед началом лечения карбамазепином или действующим веществом, схожим по химическому составу. Если подтверждается наличие аллеля HLA-B*1502, применение эсликарбазепина ацетата следует рассматривать только в случае, если ожидаемая польза превышает риски.

Из-за высокой распространенности этого аллеля у других азиатских народов (например, более 15 % у жителей Филиппин и Малайзии) рекомендуется проводить генетический анализ на наличие HLA-B*1502 у представителей народов, имеющих этот риск.

Наличие аллеля HLA-A*3101 у пациентов европейского происхождения и японцев

Были получены данные, свидетельствующие о том, что аллель HLA-A*3101 связан с повышенным риском возникновения кожных реакций на карбамазепин, включая синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, а также менее тяжелый острый генерализованный экзантематозный пустулез и макулопапулезную сыпь у пациентов европейского происхождения и японцев.

Частота наличия аллеля HLA-A*3101 значительно различается в разных этнических популяциях. Аллель HLA-A*3101 выявляется у 2–5 % европейцев и примерно у 10 % японцев.

Наличие аллеля HLA-A*3101 повышает риск развития кожных реакций (в основном менее тяжелых) при применении карбамазепина с 5,0 % в общей популяции до 26,0 % среди пациентов европейского происхождения, тогда как отсутствие данного аллеля может снизить риск с 5,0 % до 3,8 %.

Информации о необходимости проведения скрининга на наличие HLA-A*3101 перед началом приема карбамазепина или химически близких веществ недостаточно.

В случаях, когда известно, что пациенты, являющиеся потомками европейцев или японцев, имеют аллель HLA-A*3101, решение о применении карбамазепина или химически схожих соединений принимает врач, если польза от такого лечения превышает риск.

Гипонатриемия

У 1,5 % пациентов, получавших препарат, наблюдалась гипонатриемия как побочная реакция. В большинстве случаев гипонатриемия протекает бессимптомно, однако она может сопровождаться такими клиническими симптомами, как усиление эпилептических приступов, спутанность и помутнение сознания. Частота гипонатриемии повышается с увеличением дозы эсликарбазепина ацетата. Необходимо контролировать уровни натрия в сыворотке крови до и в ходе лечения пациентов с заболеваниями почек в анамнезе, приведшими к гипонатриемии, или пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, которые могут приводить к гипонатриемии (например, диуретики, десмопрессин). Кроме того, необходимо определять уровни натрия в сыворотке крови при возникновении клинических признаков гипонатриемии. Также следует определять уровни натрия в сыворотке крови в ходе обычного лабораторного обследования. При развитии клинически значимой гипонатриемии применение эсликарбазепина ацетата необходимо прекратить.

Удлинение интервала PR

В ходе клинических исследований эсликарбазепина ацетата наблюдалось удлинение интервала PR. Необходима осторожность при применении у пациентов с определенными медицинскими состояниями (например, низкая концентрация тироксина, нарушения проводимости сердца) или у тех, кто одновременно принимает лекарственные средства, удлиняющие интервал PR.

Пациенты с нарушением функции почек

При лечении пациентов с нарушениями функции почек необходима осторожность, а дозу следует корректировать в соответствии со значением клиренса креатинина. Пациентам с клиренсом креатинина (КК) < 30 мл/мин применение препарата не рекомендуется из-за недостаточности данных.

Пациенты с нарушениями функции печени

Поскольку клинические данные по пациентам со слабыми или умеренными нарушениями функции печени ограничены, а по пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени клинические и фармакокинетические данные отсутствуют, эсликарбазепин ацетат следует с осторожностью применять при слабых или умеренных нарушениях функции печени. В связи с отсутствием клинических данных применение препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Общий риск, связанный с эпилепсией и противосудорожными лекарственными средствами

У детей, родившихся у женщин с эпилепсией, проявления врожденных дефектов в два-три раза превышают 3 % уровень в общей популяции. Чаще всего сообщали о таких пороках: расщелина губы, сердечно-сосудистые врожденные дефекты и дефекты нервной трубки. При комбинированной противосудорожной терапии риск врожденных дефектов выше, чем при монотерапии. Поэтому важно, чтобы, по возможности, применялась монотерапия. Для женщин, планирующих беременность, и женщин репродуктивного возраста необходимы рекомендации специалистов. При планировании беременности необходимо пересмотреть потребности в противосудорожной терапии. Не следует резко прекращать противосудорожную терапию, поскольку это может привести к усилению приступов, которые могут иметь серьезные последствия для матери и ребенка.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция

Во время лечения эсликарбазепином ацетатом женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции. Эсликарбазепин ацетат может негативно взаимодействовать с пероральными контрацептивами. Поэтому следует использовать другие эффективные и безопасные методы контрацепции в течение всего периода лечения, а также до конца текущего менструального цикла после прекращения лечения. Женщин репродуктивного возраста следует консультировать по поводу использования других эффективных методов контрацепции. Необходимо использовать по меньшей мере один эффективный метод контрацепции (например, внутриматочную спираль) или два взаимодополняющих метода контрацепции, включая барьерный метод. В каждом конкретном случае следует оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекая пациентку к обсуждению при выборе метода контрацепции.

Риск, связанный с эсликарбазепином ацетатом

Нет данных о применении эсликарбазепина ацетата у беременных женщин. Исследования на животных выявили токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Риск для человека неизвестен (включая серьезные врожденные пороки развития, расстройства нервной системы и другие репродуктивные токсические эффекты).

Эсликарбазепин ацетат не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда возможная польза превышает риски после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения.

Если женщина, принимающая эсликарбазепин ацетат, забеременела или планирует беременность, лечение эсликарбазепином ацетатом следует тщательно пересмотреть. Необходимо применять минимальную эффективную дозу, а также, если возможно, использовать монотерапию в течение первых трех месяцев беременности. Пациенток необходимо предупредить о повышенном риске пороков развития и предоставить возможность пренатального обследования.

Мониторинг и профилактика

Противосудорожные лекарственные средства могут вызывать дефицит фолиевой кислоты, привести к аномалии развития плода. Перед и в течение беременности рекомендуется дополнительно применять фолиевую кислоту. Поскольку эффективность фолиевой кислоты не доказана, можно предлагать специальную пренатальную диагностику, даже для женщин, принимающих фолиевую кислоту.

Новорожденные

У новорожденных, матери которых принимали противосудорожные лекарственные средства, наблюдалось нарушение гемостаза. В качестве профилактической меры женщине в последние недели беременности и новорожденному следует применять витамин К1.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли эсликарбазепин ацетат в грудное молоко человека. В ходе исследований на животных установлено выделение эсликарбазепина в грудное молоко. Поскольку нельзя исключить риск для ребенка в период лечения эсликарбазепином ацетатом, грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Нет данных о влиянии эсликарбазепина ацетата на фертильность у людей. В ходе исследований на животных установлено снижение фертильности после лечения эсликарбазепином ацетатом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Некоторые пациенты могут испытывать головокружение, сонливость или нарушения зрения, особенно в начале лечения. Поэтому пациентам не следует управлять автотранспортом или работать с техническими средствами, пока они не убедятся, что способны выполнять такую работу.

Способ применения и дозы.

Режим дозирования

Взрослые пациенты

Эслькарбазепина ацетат может применяться как в виде монотерапии, так и в качестве добавки к текущей противосудорожной терапии. Рекомендуемая начальная доза составляет 400 мг 1 раз в сутки. Через 1–2 недели дозу можно повысить до 800 мг 1 раз в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции дозу можно повышать до 1200 мг 1 раз в сутки. Для некоторых пациентов, получающих монотерапию, может быть эффективной доза 1600 мг 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется при условии отсутствия нарушений функции почек. В связи с ограниченностью данных по применению дозы 1600 мг при монотерапии у пациентов пожилого возраста, такое дозирование не рекомендуется для данной категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

При лечении взрослых пациентов и детей в возрасте от 6 лет с нарушением функции почек требуется осторожность, и дозу следует корректировать в зависимости от значения клиренса креатинина (КК):

• КК > 60 мл/мин: коррекция дозы не требуется;
• КК 30–60 мл/мин: начальная доза составляет 200 мг (или 5 мг/кг у детей в возрасте от 6 лет) 1 раз в сутки или 400 мг (или 10 мг/кг у детей в возрасте от 6 лет) через день в течение 2 недель, после чего — 400 мг (или 10 мг/кг у детей в возрасте от 6 лет) 1 раз в сутки. Однако в зависимости от индивидуальной реакции дозу можно повышать;
• КК < 30 мл/мин: применение пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек не рекомендуется из-за недостаточности данных.

Пациенты с нарушениями функции печени

Коррекция дозы не требуется для пациентов с нарушением функции печени лёгкой и умеренной степени тяжести.

Фармакокинетика эслькарбазепина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась, поэтому применение препарата данной категории пациентов не рекомендуется.

Способ применения

Пероральное применение.

Препарат можно принимать независимо от приёма пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить целую таблетку, её можно измельчить и смешать с водой или пищей мягкой консистенции, например, яблочным пюре, непосредственно перед пероральным приёмом.

Переход на другую лекарственную форму

На основании сравнительных данных по биодоступности таблетированной формы и суспензии пациентов можно переводить с одной лекарственной формы на другую.

Дети.

Дети в возрасте от 6 лет

Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг/кг/сут 1 раз в сутки. Дозу следует увеличивать еженедельно или через неделю с шагом 10 мг/кг/сут до 30 мг/кг/сут в зависимости от индивидуальной реакции. Максимальная доза составляет 1200 мг 1 раз в сутки.

Дети с массой тела ≥ 60 кг

Детям с массой тела 60 кг и более следует назначать ту же дозу, что и взрослым.

Безопасность и эффективность эслькарбазепина ацетата у детей в возрасте до 6 лет не установлена.

Передозировка.

Симптомы, наблюдаемые при передозировке эслькарбазепина ацетата, в основном связаны с реакциями со стороны центральной нервной системы (например, судороги всех типов, эпилептический статус) и нарушениями со стороны сердца (например, сердечная аритмия). Специфический антидот неизвестен. При передозировке показано соответствующее симптоматическое и поддерживающее лечение. При необходимости метаболиты эслькарбазепина ацетата эффективно удаляются при гемодиализе.

Побочные реакции.

В ходе клинических исследований (дополнительная терапия и монотерапия) эсликарбазепин ацетат применяли 2434 пациентам с частичными приступами судорог (1983 взрослых пациента и 451 ребенок), и у 51 % из них возникли побочные реакции.

Побочные реакции по интенсивности в основном были слабыми или умеренными и возникали преимущественно в первые недели лечения эсликарбазепином ацетатом.

Выявленные риски в основном представляют собой дозозависимые побочные реакции, связанные с принадлежностью препарата к классу карбоксамидов. Наиболее распространенными побочными реакциями в плацебо-контролируемых исследованиях дополнительной терапии у взрослых пациентов с эпилепсией и в активно контролируемых исследованиях монотерапии, сравнивавших эсликарбазепин ацетат и карбамазепин с контролируемым высвобождением, были головокружение, сонливость, головная боль и тошнота. Большинство побочных реакций были зарегистрированы у < 3 % пациентов любой группы лечения.

В ходе пострегистрационных исследований при лечении эсликарбазепином ацетатом сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными проявлениями.

Перечень побочных реакций

В таблице 1 приведен перечень побочных реакций, связанных с эсликарбазепином ацетатом, наблюдавшихся во время клинических исследований и пострегистрационного наблюдения.

Критерии оценки частоты возникновения нежелательных явлений: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных). В пределах одной категории частоты побочные реакции приведены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 1

Побочные реакции, связанные с эсликарбазепином, наблюдавшиеся во время

клинических исследований и пострегистрационного наблюдения

Системы органов	Очень часто	Часто	Не часто	Частота неизвестна
Со стороны крови и лимфатической системы			Анемия	Тромбоцитопения, лейкопения
Со стороны иммунной системы			Повышенная чувствительность
Со стороны эндокринной системы			Гипотиреоз
Со стороны обмена веществ и питания		Гипонатриемия, снижение аппетита	Нарушение баланса электролитов, дегидратация, гипохлоремия	Состояние, сходное с синдромом неадекватной секреции АДГ с симптомами летаргии, тошнотой, головокружением, снижением осмолярности в сыворотке крови, рвотой, головной болью, спутанностью сознания или другими неврологическими признаками и симптомами
Психические расстройства		Бессонница	Психотическое расстройство, апатия, депрессия, нервозность, возбуждение, раздражительность, снижение внимания/гиперактивные расстройства, психоз, изменения настроения, плаксивость, психомоторное торможение, тревожность
Со стороны нервной системы	Головокружение, сонливость	Головная боль, нарушение внимания, тремор, атаксия, нарушение равновесия	Нарушение координации, нарушение памяти, амнезия, гиперсомния, седативный эффект, афазия, дизестезия, дистония, вялость, паросмия, мозжечковый синдром, конвульсии, периферическая нейропатия, нистагм, нарушение речи, дизартрия, ощущение жжения, парестезия, мигрень
Со стороны органов зрения		Диплопия, нечеткость зрения	Нарушение зрения, осциллопсия, нарушение бинокулярного движения глаза, гиперемия глаз
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата		Вертиго	Снижение слуха, шум в ушах
Со стороны сердца			Учащенное сердцебиение, брадикардия
Со стороны сосудов			Гипертензия (включая гипертонический криз), гипотензия, ортостатическая гипотензия, гиперемия, периферическая холодность
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения			Носовое кровотечение, боль в груди
Со стороны желудочно-кишечного тракта		Тошнота, рвота, диарея	Запор, диспепсия, гастрит, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в животе, вздутие живота, гингивит, мелена, боль в зубах	Панкреатит
Со стороны печени и желчевыводящих путей			Печеночные нарушения
Со стороны кожи и подкожных тканей		Сыпь	Алопеция, сухость кожи, гипергидроз, эритема, воспаление кожи, зуд, дерматит, аллергия	Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, отек Квинке, крапивница
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани			Миалгия, нарушения обмена веществ в костях, мышечная слабость, боли в конечностях
Со стороны почек и мочевыводящих путей			Инфекции мочевыводящих путей
Общие расстройства и нарушения в месте введения		Утомляемость, нарушение походки, астения	Недомогание, озноб, периферические отеки
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований		Увеличение массы тела	Снижение артериального давления, уменьшение массы тела, повышение артериального давления, снижение содержания натрия крови, уменьшение хлоридов крови, повышение уровня остеокальцина, снижение гематокрита, уменьшение содержания гемоглобина, повышение уровня печеночных ферментов
Травмы, отравления и осложнения от проведения исследования			Лекарственная токсичность, падение, термический ожог

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны органов зрения и нервной системы

При одновременном назначении эслицарбазепина ацетата и карбамазепина в ходе плацебо-контролируемых исследований отмечались такие нежелательные реакции: диплопия (у 11,4 % пациентов при одновременном приеме карбамазепина и у 2,4 % пациентов, не принимавших карбамазепин), нарушение координации движений (у 6,7 % пациентов при одновременном приеме карбамазепина и у 2,7 % пациентов, не принимавших карбамазепин) и головокружение (у 30,0 % пациентов при одновременном приеме карбамазепина и у 11,5 % пациентов, не принимавших карбамазепин).

Интервал PR

Удлинение интервала PR связывают с приемом эслицарбазепина. В то же время возможно возникновение нежелательных реакций (например, АВ-блокада, обморок, брадикардия).

Нежелательные реакции, связанные с принадлежностью к классу карбоксамидов

В ходе плацебо-контролируемых исследований по применению эслицарбазепина ацетата при эпилепсии не наблюдалось таких редких нежелательных реакций, как угнетение функции костного мозга, анафилактическая реакция, системная красная волчанка или выраженная аритмия. Однако о таких реакциях сообщалось при применении окскарбазепина. Поэтому такие реакции нельзя исключать при лечении эслицарбазепином ацетатом.

При длительном применении в комбинации со структурно родственными противосудорожными лекарственными средствами — карбамазепином и окскарбазепином — сообщалось о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах. Механизм влияния лекарственных средств на метаболизм костной ткани неизвестен.

Дети

В плацебо-контролируемых исследованиях, в которых участвовали пациенты в возрасте от 2 до 18 лет с частичными приступами судорог (238 пациентов, получавших эслицарбазепин ацетат, и 189 — плацебо), побочные реакции наблюдались у 35,7 % пациентов, получавших эслицарбазепин ацетат, и у 19 % пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространёнными побочными реакциями в группе эслицарбазепина ацетата были диплопия (5,0 %), сонливость (8,0 %) и рвота (4,6 %).

Профиль побочных реакций эслицарбазепина ацетата в целом схож в различных возрастных группах. В возрастной группе от 6 до 11 лет наиболее распространенными побочными реакциями, наблюдавшимися более чем у двух пациентов, получавших эслицарбазепин ацетат, были диплопия (9,5 %), сонливость (7,4 %), головокружение (6,3 %), судороги (6,3 %) и тошнота (3,2 %); в возрастной группе от 12 до 18 лет — сонливость (7,4 %), рвота (4,2 %), диплопия (3,2 %) и утомляемость (3,2 %). Безопасность эслицарбазепина у детей в возрасте до 6 лет не установлена.

Профиль безопасности эслицарбазепина ацетата в целом был схожим у взрослых и детей, за исключением возбуждения (часто — 1,3 %) и боли в животе (часто — 2,1 %), которые возникали чаще у детей, чем у взрослых. Головокружение, сонливость, вертиго, астения, нарушение походки, тремор, атаксия, нарушение равновесия, нечеткость зрения, диарея и сыпь возникали реже у детей, чем у взрослых. Гипонатриемия возникала только у взрослых. Аллергический дерматит (редко — 0,8 %) отмечался только у детей.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток в контейнере из ПЭ высокой плотности с крышкой, недоступной для открытия детьми. По 1 контейнеру в картонной коробке (для дозировок 200 мг и 400 мг).

По 30 или 90 таблеток в контейнере из ПЭ высокой плотности с крышкой, недоступной для открытия детьми. По 1 контейнеру в картонной коробке (для дозировки 800 мг).

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Д-р Реддис Лабораторис Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Производственный участок - 1 СЭЗ, участок № 57 - 59, 60, 62 и 72, сектор № 9 - 14 и 17 - 20, Девунипалаваласа (В), Ранасталам (М), район Шрикакулам, Андхра-Прадеш, 532 409, Индия.

Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства Вы можете по телефонам (круглосуточно):

+380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39; а также по электронной почте: [email protected]