Эпимат

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭПИМАТ (EPIMATE)

Состав:

действующее вещество: topiramate;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит топирамата 50 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, гипромеллоза, полиэтиленгликоль, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с разделительной линией с обеих сторон, с надписью «10» и «32» с обеих сторон линии разлома с одной стороны и «50» — с другой стороны;

таблетки по 100 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета, с разделительной линией с обеих сторон, с надписью «10» и «33» с обеих сторон линии разлома с одной стороны и «100» — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Код АТС N03A X11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Топирамат относится к классу сульфатзамещённых моносахаридов. Точный механизм, посредством которого топирамат оказывает противосудорожное и профилактическое действие при мигрени, неизвестен. Электрофизиологические и биохимические исследования на культурах нейронов выявили три свойства, которые могут быть связаны с противосудорожной эффективностью топирамата. Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторяющихся потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в т. ч. ГАМК-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМК-рецепторов индуцировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует о том, что топирамат усиливает активность этого ингибиторного нейромедиатора. Это действие не блокируется флюмазенилом, антагонистом бензодиазепинов. Кроме того, топирамат не увеличивает продолжительность времени, когда ионные каналы находятся в открытом состоянии, что отличает топирамат от барбитуратов, модулирующих ГАМК-рецепторы.

Поскольку противосудорожные свойства топирамата существенно отличаются от свойств бензодиазепинов, он может модулировать подтип ГАМК-рецепторов, нечувствительных к бензодиазепинам. Топирамат препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизооксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, но не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме крови от 1 до 200 мкмоль, с минимальной активностью в диапазоне от 1 до 10 мкмоль. Кроме того, топирамат подавляет активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этот фармакологический эффект топирамата значительно уступает соответствующему показателю ацетазоламида — известного ингибитора угольной ангидразы, поэтому данная активность топирамата не считается основным компонентом его противосудорожной активности.

В исследованиях на животных топирамат проявляет противосудорожную активность у крыс и мышей в моделях судорог, вызванных максимальным электрическим шоком, и эффективен в моделях эпилепсии у грызунов, включающих тонические и абсансоподобные приступы у спонтанно эпилептических крыс (SER), а также тонические и клонические приступы у крыс, вызванные электростимуляцией миндалевидного тела или глобальной ишемией. Топирамат лишь слабо блокирует клонические приступы, вызванные пентилентетразолом, антагонистом ГАМКА-рецепторов.

Исследования на мышах, которым одновременно вводили топирамат и карбамазепин или фенобарбитал, показали синергическую противосудорожную активность, тогда как комбинация с фенитоином показала аддитивную противосудорожную активность. В надлежащим образом контролируемых дополнительных исследованиях не было продемонстрировано корреляции между концентрацией топирамата в плазме крови и его клинической эффективностью. Доказательства толерантности у человека не выявлены.

Малый приступ (абсанс)

Проводили два небольших одногрупповых исследования с участием детей в возрасте от 4 до 11 лет (CAPSS–326 и TOPAMAT‑ABS‑001). В одном участвовало 5 детей, а в другом — 12 детей, прежде чем они были досрочно прекращены из-за отсутствия терапевтического ответа. Дозы, которые использовали в этих исследованиях, составляли приблизительно 12 мг/кг в исследовании TOPAMAT‑ABS‑001 и максимум 400 мг/сут (при условии не более 9 мг/кг/сут) в исследовании CAPSS‑326. Эти исследования не предоставляют достаточных доказательств для того, чтобы сделать вывод об эффективности или безопасности применения детям.

Монотерапия пациентов в возрасте от 6 до 15 лет с впервые или недавно диагностированной эпилепсией

Для оценки и сравнения влияния топирамата (28 пациентов) и леветирацетама на рост, развитие и минерализацию костной ткани проводили одногодичное открытое исследование с участием 63 пациентов в возрасте от 6 до 15 лет с недавно или впервые диагностированной эпилепсией. В обеих группах лечения наблюдалось продолжение роста, но в группе топирамата наблюдали статистически значимое снижение среднегодовых изменений от исходного уровня массы тела и минеральной плотности костной ткани по сравнению с группой леветирацетама. Подобную тенденцию также наблюдали в отношении роста и скорости роста, но эти наблюдения не были статистически значимыми. Изменения, связанные с ростом, не были клинически значимыми и не ограничивали лечение. Другие серьёзные факторы нельзя исключить.

Фармакокинетика.

Фармакокинетический профиль топирамата, по сравнению с другими противосудорожными лекарственными средствами, характеризуется длительным периодом полувыведения из плазмы крови, линейностью фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием существенного связывания с белками и отсутствием клинически значимых активных метаболитов.

Топирамат не является мощным индуктором ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, его можно применять независимо от приёма пищи, рутинный мониторинг концентраций топирамата в плазме крови не требуется. Клинические исследования не показали достоверной связи между концентрациями в плазме крови и эффективностью или побочными реакциями.

Абсорбция. Топирамат всасывается быстро и легко. Приём пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность топирамата. После перорального применения 100 мг топирамата средняя пиковая плазменная концентрация (Cmax) 1,5 мкг/мл достигалась через 2–3 часа (Tmax). После перорального применения топирамата с радиоактивной меткой и оценки радиоактивности мочи было установлено, что средний уровень всасывания пероральной дозы 100 мг 14С-топирамата составляет не менее 81 %. Пища не оказывает клинически важного влияния на биодоступность топирамата.

Распределение. В целом с белками плазмы крови связывается 13–17 % топирамата. Объём распределения изменяется обратно пропорционально дозе. Был выявлен эффект пола на объём распределения: у женщин он составляет приблизительно 50 % значений, наблюдавшихся у мужчин. Полученные данные связывают с большим процентом жировой ткани в организме женщин.

Метаболизм. Топирамат метаболизируется не очень интенсивно (~20 %). У пациентов, получающих сопутствующую терапию противосудорожными препаратами, индуцирующими ферменты, ответственные за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50 %. Из плазмы крови, мочи и фекалий были выделены и идентифицированы шесть практически неактивных метаболитов. Каждый из этих метаболитов составлял менее 3 % от общей радиоактивности мочи после применения 14С-топирамата. Исследования двух метаболитов, сохранивших большую часть структуры топирамата, показали, что они проявляют незначительный или вообще не проявляют противосудорожного эффекта.

Выведение. Выведение неизменённого топирамата и его метаболитов происходит главным образом почками (не менее 81 % дозы). Приблизительно 66 % дозы 14С-топирамата экскретируется в неизменённом виде с мочой в течение 4 дней. Одновременное применение 100–400 мг топирамата 2 раза в сутки с фенитоином или карбамазепином приводит к пропорциональному повышению плазменных концентраций топирамата.

В целом плазменный клиренс лекарственного средства составляет приблизительно 20–30 мл/мин после перорального применения. Фармакокинетика топирамата имеет линейный характер, плазменный клиренс остаётся постоянным, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) растёт пропорционально дозе. Для достижения концентрации фазы плато в плазме крови пациентам с нормальной функцией почек может потребоваться от 4 до 8 дней. После многократного приёма средний период полувыведения топирамата из плазмы крови составлял приблизительно 21 час.

Одновременное применение с другими противосудорожными лекарственными средствами. Многократное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг 2 раза в сутки одновременно с фенитоином или карбамазепином демонстрирует дозопропорциональный рост концентрации топирамата в плазме крови.

Нарушение функции почек. У пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (СLCR ≤ 70 мл/мин). В результате для заданной дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек ожидаемые более высокие равновесные концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациентам с известными нарушениями функции почек может потребоваться больше времени для достижения равновесных концентраций после приёма каждой дозы. Пациентам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек рекомендуется половина от обычной начальной и поддерживающей дозы. Топирамат эффективно выводится из плазмы крови путём гемодиализа. Продлённый гемодиализ может привести к снижению концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожного эффекта. Для предотвращения быстрого снижения концентрации топирамата в плазме крови во время гемодиализа может потребоваться дополнительная доза. При подборе дозы следует учитывать: 1) продолжительность диализного периода; 2) скорость клиренса диализной системы, используемой; 3) значение почечного клиренса топирамата у пациента, находящегося на диализе.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени от средней до тяжёлой степени клиренс топирамата снижается в среднем до 26 %. Поэтому пациентам с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, не имеющих заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не изменяется.

Фармакокинетика у детей в возрасте до 12 лет

Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, имеет линейный характер с независимым от дозы клиренсом и уровнем концентрации фазы плато в плазме крови, повышающимся пропорционально дозе. Однако дети демонстрируют более высокий уровень клиренса и более короткий период полувыведения. Таким образом, уровень концентрации топирамата в плазме крови при одинаковых дозах в мг/кг может быть ниже у детей по сравнению со взрослыми. Как и у взрослых, противосудорожные лекарственные средства, индуцирующие печеночные ферменты, уменьшают концентрацию фазы плато в плазме крови.

Клинические характеристики.

Показания.

В качестве монотерапии для лечения взрослых и детей в возрасте от 6 лет с частичными приступами при наличии или отсутствии вторично генерализованных приступов, а также с первично генерализованными тонико-клоническими приступами.

В качестве добавочной терапии для лечения взрослых и детей в возрасте от 2 лет с частичными приступами при наличии или отсутствии вторично генерализованных приступов, либо с первично генерализованными тонико-клоническими приступами, а также для лечения приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса–Гасто.

Для профилактики приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения.

Топирамат не назначают для лечения острых состояний.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Профилактика мигрени:

• во время беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• у женщин репродуктивного возраста, которые не используют высокоэффективные средства контрацепции (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Эпилепсия:

• в период беременности, если отсутствует соответствующая альтернативная терапия (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• у женщин репродуктивного возраста, которые не используют высокоэффективные средства контрацепции. Единственным исключением являются женщины, для которых нет соответствующей альтернативы, но которые планируют беременность и полностью информированы о рисках приёма топирамата во время беременности (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние топирамата на другие противосудорожные препараты.

Одновременный приём топирамата и других противосудорожных препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не влияет на значения их стационарных концентраций в плазме крови, за исключением отдельных пациентов, у которых одновременный приём топирамата и фенитоина может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Это может быть связано с ингибированием специфической полиморфной изоформы фермента (CYP2C19). У каждого пациента, принимающего фенитоин, при появлении клинических признаков или симптомов интоксикации необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Исследования фармакокинетических взаимодействий у пациентов с эпилепсией показали, что добавление топирамата к ламотриджину не влияет на показатель стационарной концентрации ламотриджина в плазме крови при дозах топирамата от 100 до 400 мг в сутки. Кроме того, не было выявлено изменений в показателях стационарной концентрации топирамата в плазме крови во время или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза — 327 мг в сутки).

Топирамат ингибирует фермент CYP2C19 и может оказывать влияние на другие вещества, метаболизирующиеся этим ферментом (например, диазепам, имипрамин, моклобемид, прогуанил, омепразол).

Влияние других противосудорожных препаратов на топирамат.

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрацию топирамата в плазме крови. Добавление (или отмена) фенитоина или карбамазепина к лечению топираматом может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого терапевтического эффекта.

Добавление (или отмена) вальпроевой кислоты не вызывает терапевтически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, соответственно, не требует изменения доз топирамата.

Результаты указанных взаимодействий приведены в таблице 1.

Таблица 1

↔ = отсутствие влияния (изменение ≤ 15 %);

** = повышение концентрации у отдельных пациентов;

• = снижение концентрации в плазме крови;
• НД = не изучалось;
• ПЭП = противосудорожный препарат.

Другие лекарственные взаимодействия.

Дигоксин. В исследованиях с применением однократной дозы площадь под кривой «концентрация–время» дигоксина в плазме крови (AUC) при одновременном приёме топирамата уменьшалась на 12 %. Клиническое значение этого наблюдения не установлено. При назначении (или отмене) топирамата пациентам, принимающим дигоксин, необходимо уделять особое внимание регулярному мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Средства, угнетающие центральную нервную систему (ЦНС). Последствия одновременного применения топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались. Не рекомендуется принимать топирамат одновременно с употреблением алкоголя и препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.

Препараты зверобоя (Hypericum perforatum). При одновременном применении топирамата и препаратов зверобоя существует вероятность риска снижения плазменных концентраций топирамата и, соответственно, снижения его эффективности. Однако клинические исследования этого потенциального взаимодействия не проводились.

Системные гормональные контрацептивы. При применении комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50–800 мг в сутки существенно не влиял на эффективность норэтистерона и в дозах 50–200 мг в сутки — на эффективность этинилэстрадиола. Дозы топирамата 200–800 мг в сутки (у пациентов с эпилепсией) приводили к дозозависимому снижению концентрации этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозировке топирамата 200, 400 и 800 мг в сутки (18 %, 21 % и 30 % соответственно) при одновременном применении вальпроевой кислоты. Клиническая значимость указанных изменений неизвестна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений следует учитывать у пациенток, применяющих пероральные контрацептивы вместе с топираматом. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность системных гормональных контрацептивов может быть снижена. Женщинам, применяющим системные контрацептивы, следует рекомендовать также использовать барьерный метод контрацепции.

Препараты лития. Известно, что у здоровых добровольцев наблюдалось снижение (до 18 %) AUC лития при одновременном применении топирамата в дозе 200 мг в сутки. У пациентов с биполярными расстройствами фармакокинетика лития оставалась неизменённой при одновременном лечении топираматом в дозах 200 мг в сутки, тогда как при применении топирамата в дозах 600 мг в сутки наблюдалось увеличение AUC лития до 26 %. Рекомендуется проводить мониторинг уровня лития при одновременном применении с топираматом.

Рисперидон. Исследования взаимодействия, проведённые с применением однократных доз с участием здоровых добровольцев и многократных доз с участием пациентов с биполярными расстройствами, показали схожие результаты. При одновременном применении рисперидона в дозах 1–6 мг в сутки с топираматом в дозах 100, 250 и 400 мг в сутки наблюдалось снижение концентраций рисперидона на 16 % и 33 % AUC при дозировках 250 и 400 мг в сутки соответственно. Однако различия в AUC активного вещества при применении рисперидона как монотерапии и в комбинации с топираматом не были статистически значимыми. Наблюдались минимальные отклонения в фармакокинетике действующего вещества и активных метаболитов (рисперидон и 9-гидроксирисперидон) и не наблюдалось изменений в фармакокинетике 9-гидроксирисперидона. Также не наблюдалось клинически значимых изменений в системной экспозиции активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После добавления топирамата в дозах 250–400 мг в сутки к лечению рисперидоном в дозах 1–6 мг в сутки наблюдалось повышение частоты побочных реакций (90 % и 54 % соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями после добавления топирамата к лечению рисперидоном были сонливость (27 % и 12 %), парестезии (22 % и 0 %) и тошнота (18 % и 9 % соответственно).

Гидрохлоротиазид. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 часа) и топирамата (96 мг каждые 12 часов) при монотерапии и одновременном применении. Результаты исследования показали, что при одновременном приёме топирамата и гидрохлоротиазида показатели Cmax и AUC топирамата увеличиваются на 27 % и 29 % соответственно. Клиническое значение этих изменений неизвестно. При одновременном приёме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение Cmax топирамата на 27 % и AUC топирамата на 29 %. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значительным изменениям при сопутствующей терапии топираматом. Исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида, которое было более выраженным при применении топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации.

Метформин. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций метформина и топирамата в плазме крови при монотерапии метформином и одновременном применении метформина и топирамата. Результаты исследования показали, что средние значения Cmax и AUC0-12h метформина увеличивались на 18 % и 25 % соответственно, тогда как среднее значение CL/F уменьшалось на 20 % при применении метформина одновременно с топираматом. Топирамат не влиял на tmax метформина. Клиническое значение влияния топирамата на фармакокинетику метформина неизвестно. При пероральном применении клиренс топирамата из плазмы крови снижается при одновременном применении с метформином. Уровень изменения клиренса неизвестен. Клиническое значение влияния метформина на фармакокинетику топирамата неизвестно.

В случаях назначения или отмены топирамата пациентам, получающим метформин, следует регулярно контролировать их диабетический статус.

Пиоглитазон. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций топирамата и пиоглитазона в плазме крови при монотерапии пиоглитазоном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Наблюдалось снижение AUCτ,ss пиоглитазона на 15 % без изменений Cmax,ss. Результат не является статистически значимым. Кроме того, наблюдалось снижение Cmax,ss и AUCτ,ss активного гидроксиметаболита на 13 % и 16 % соответственно и снижение Cmax,ss и AUCτ,ss активного кетометаболита на 60 %. Клиническое значение этих результатов не установлено. При одновременном назначении пациентам топирамата и пиоглитазона необходимо регулярно контролировать их диабетический статус.

Глибенкламид. У пациентов с сахарным диабетом II типа при сопутствующем применении глибенкламида (5 мг в сутки) и топирамата (150 мг в сутки) наблюдалось снижение AUC24 глибенкламида на 25 %. Системное влияние активных метаболитов 4-транс-гидроксиглибенкламида и 3-цис-гидроксиглибенкламида также снижалось на 13 % и 15 % соответственно. При сопутствующей терапии глибенкламидом не наблюдалось влияния на стабильные показатели фармакокинетических параметров топирамата. При одновременном назначении пациентам топирамата и глибенкламида необходимо уделять особое внимание тщательному обследованию диабетического статуса этих пациентов.

Другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, способствующие развитию нефролитиаза.

Одновременное применение топирамата и других препаратов, способствующих развитию нефролитиаза, может повышать риск образования камней в почках. Во время лечения топираматом следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, приводящие к нефролитиазу.

Вальпроевая кислота. Одновременное применение топирамата вместе с вальпроевой кислотой вызывало гипераммониемию с или без энцефалопатии у пациентов, хорошо переносивших монотерапию указанными препаратами. В большинстве случаев симптомы исчезали после прекращения приёма одного из препаратов. Указанное побочное действие не связано с фармакокинетическим взаимодействием. Сообщалось о случаях гипотермии, определённой как непроизвольное снижение температуры тела до < 35 ºС, ассоциированной с одновременным применением вальпроевой кислоты и топирамата как с гипераммониемией, так и без неё. Данная побочная реакция у пациентов, принимающих топирамат и вальпроевую кислоту одновременно, может возникнуть как в начале лечения топираматом, так и после увеличения суточной дозы.

Варфарин. Сообщалось о снижении протромбинового времени/международного нормализованного отношения (PT/INR) у пациентов, получавших топирамат в комбинации с варфарином. Поэтому следует тщательно контролировать INR у пациентов, одновременно получавших топирамат и варфарин.

Дополнительные исследования фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств.

Для оценки возможных вариантов фармакокинетического взаимодействия топирамата с другими лекарственными средствами были проведены дополнительные клинические исследования. Изменения показателей Cmax и AUC в результате взаимодействия приведены в таблице 2. В первом столбце указано лекарственное средство, применяемое во время сопутствующей терапии. Во втором столбце описаны изменения концентрации лекарственного средства, применяемого во время сопутствующей терапии, при добавлении топирамата. В третьем столбце (концентрация топирамата) указано влияние одновременного применения лекарственного средства на концентрацию топирамата.

Таблица 2

Резюме результатов дополнительных клинических исследований фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств.

Выраженное в процентах изменение значения Cmax в плазме крови или AUC по сравнению с монотерапией.

↔ – отсутствие влияния на Cmax и AUC (не более 15 % от исходных данных).

НД – не исследовалось.

*DEA – дезацетилдилтиазем, DEM – N-диметилдилтиазем.

bAUC флунаризина увеличилась на 14 % у пациентов, которые принимали только флунаризин. Увеличение влияния может быть связано с его накоплением в процессе достижения равновесных концентраций.

Особенности применения.

При необходимости быстрой отмены топирамата рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента (см. раздел «Способ применения и дозы» для дополнительной информации).

Как и при применении других противосудорожных препаратов, у некоторых пациентов может наблюдаться увеличение частоты приступов или появление новых типов приступов при применении топирамата. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижения концентрации в плазме крови сопутствующих противосудорожных препаратов, прогрессирования заболевания или парадоксального эффекта.

Достаточная гидратация имеет очень важное значение при применении топирамата для снижения риска развития нефролитиаза. Употребление достаточного количества жидкости до и во время физических нагрузок или воздействия высоких температур может уменьшить риск температурозависимых побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Программа профилактики беременности.

Топирамат может вызывать значительные врождённые пороки развития плода и ограничение роста плода при применении у беременной женщины. Некоторые данные свидетельствуют о повышенном риске нарушений развития нервной системы у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию топирамата, тогда как другие данные не указывают на такой повышенный риск (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Женщины репродуктивного возраста.

Перед началом лечения топираматом женщин репродуктивного возраста следует обследовать на беременность.

Пациентка должна быть полностью информирована и понимать риски, связанные с применением топирамата во время беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Это включает необходимость консультации специалиста, если женщина планирует беременность, чтобы обсудить переход на альтернативные методы лечения до прекращения контрацепции, а также немедленного обращения к специалисту, если она забеременела или считает, что может быть беременной.

Девочки.

Врачи должны убедиться, что родители/опекуны девочек, получающих топирамат, понимают необходимость обращения к специалисту сразу после наступления менархе у ребёнка. В этот момент пациентке и родителям/опекунам следует предоставить исчерпывающую информацию о рисках, связанных с внутриутробным воздействием топирамата, а также о необходимости применения высокоэффективных методов контрацепции, как только это станет актуальным. Необходимость продолжения терапии топираматом следует пересмотреть, а также рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Для медицинских работников и пациентов (или родителей/опекунов) доступны образовательные материалы по этим мерам. Инструкция для пациента должна быть предоставлена всем женщинам репродуктивного возраста, применяющим топирамат, а также родителям/опекунам девочек. Карточка пациента прилагается к упаковке лекарственного средства.

Олигогидроз.

Сообщалось о случаях олигогидроза (снижение потоотделения), ассоциированных с применением топирамата. Снижение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникать, в основном, у маленьких детей, подвергающихся воздействию высоких температур окружающей среды.

Расстройства настроения/депрессия.

Сообщалось о повышении частоты случаев расстройств настроения и депрессии во время лечения топираматом.

Суицид/суицидальные мысли.

Зарегистрированы случаи появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, получавших противосудорожные препараты по различным показаниям. Известно, что метаанализ плацебо-контролируемых исследований противосудорожных препаратов показал незначительное повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм развития этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска в связи с применением топирамата.

Во время двойных слепых контролируемых исследований суицидальные побочные реакции (суицидальные мысли, попытки самоубийства и случаи самоубийства) отмечались у 0,5 % пациентов, получавших топирамат (46 из 8652 пациентов), и примерно в 3 раза чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (0,2 %; 8 из 4045 пациентов).

Поэтому рекомендуется отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения пациентов с назначением соответствующего лечения. Пациентам (и лицам, которые за ними ухаживают) следует обращаться за консультацией к врачу при первом появлении суицидальных мыслей и поведения.

Тяжелые кожные реакции

Сообщалось о тяжелых кожных реакциях (синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)) у пациентов, получавших топирамат (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется информировать пациентов о признаках тяжелых кожных реакций. При подозрении на ССД или ТЭН применение топирамата следует прекратить.

Нефролитиаз.

Некоторые пациенты, особенно склонные к нефролитиазу, могут иметь повышенный риск образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, почечная боль или боль в боку.

Факторами риска развития нефролитиаза являются образование камней в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия (см. «Метаболический ацидоз» и его последствия ниже). Ни один из этих факторов риска не может в достаточной мере предсказать возникновение камней во время приёма топирамата. Кроме того, риск дополнительно повышается у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, способствующие развитию нефролитиаза.

Нарушения функции почек.

Пациентам с нарушениями функции почек (ККК ≤ 70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью в связи с тем, что плазменный и почечный клиренсы топирамата снижены у таких пациентов. Рекомендации по дозировке пациентам с известным нарушением функции почек приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Нарушения функции печени.

Пациентам с нарушениями функции печени топирамат следует назначать с осторожностью из-за возможного снижения клиренса топирамата.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.

При применении топирамата сообщалось о случаях синдрома острой миопии, ассоциированной со вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают внезапное снижение остроты зрения и/или боль в глазу. Офтальмологическое обследование может выявить некоторые или все из следующих симптомов: миопию, мидриаз, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемию (покраснение глаз), отслоение сосудистой оболочки, отслоение пигментного эпителия сетчатки, макулярные полосы и повышенное внутриглазное давление. Также может наблюдаться мидриаз. Описанный синдром может быть связан с надцилиарным выпотом, вызывающим смещение хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Обычно симптомы возникают в течение первого месяца лечения топираматом. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов младше 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение включает максимально быструю отмену топирамата и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии соответствующего лечения может привести к серьёзным осложнениям, включая постоянную потерю зрения.

Следует определить, можно ли назначать топирамат пациентам с нарушениями зрения в анамнезе.

Дефекты поля зрения.

У пациентов, получавших лечение топираматом, наблюдались дефекты поля зрения, не зависящие от повышенного внутриглазного давления. Сообщалось, что во время клинических исследований большинство таких случаев имели обратимый характер и исчезали после прекращения лечения. При появлении визуальных дефектов в любой момент во время терапии следует рассмотреть необходимость отмены препарата.

Метаболический ацидоз и его последствия.

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (т.е. снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови является следствием угнетения топираматом карбоангидразы в почках. В большинстве случаев снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приёма препарата, хотя этот эффект может проявиться в любое время во время лечения топираматом. Степень снижения, как правило, незначительная или умеренная (в среднем на 4 ммоль/л при применении взрослым пациентам в дозе 100 мг в сутки и около 6 мг/кг массы тела в сутки при применении детям). В некоторых случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или методы лечения, приводящие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжёлые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, приём некоторых лекарственных средств), могут быть дополнительными факторами, усиливающими влияние топирамата на снижение концентрации бикарбонатов.

Хронический метаболический ацидоз повышает риск образования почечных камней и потенциально может привести к развитию остеопении (см. «Нефролитиаз»).

У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста. Влияние топирамата на осложнения, связанные с костной тканью, систематически не изучалось ни у детей, ни у взрослых пациентов. Для детей в возрасте от 6 до 15 лет было проведено открытое исследование продолжительностью одного года (см. подраздел «Фармакодинамика»).

В зависимости от основного заболевания, при лечении топираматом рекомендуется проводить соответствующие исследования, включая уровень бикарбонатов в сыворотке крови. В случае наличия симптомов или признаков (например, дыхание Куссмауля, одышка, анорексия, тошнота, рвота, чрезмерная утомляемость, тахикардия или аритмия), указывающих на метаболический ацидоз, рекомендуется исследование уровня бикарбонатов в сыворотке крови. При возникновении и прогрессировании метаболического ацидоза рекомендуется уменьшить дозу или прекратить применение топирамата (путём снижения дозы).

Пациентам с факторами риска появления метаболического ацидоза топирамат следует назначать с осторожностью.

Нарушения когнитивных функций.

Когнитивные нарушения при эпилепсии обусловлены многими факторами и могут быть связаны с основной причиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противосудорожным лечением. В литературных источниках есть сообщения о случаях ухудшения когнитивных функций у взрослых, получавших лечение топираматом, что требовало снижения дозы или отмены лечения препаратом. Однако существующие данные исследований влияния топирамата на когнитивные функции у детей недостаточны, связь требует дальнейшего изучения.

Гипераммониемия и энцефалопатия.

Сообщалось о гипераммониемии с энцефалопатией или без неё при лечении топираматом (см. раздел «Побочные реакции»). Риск развития гипераммониемии при применении топирамата зависит от дозы. О развитии гипераммониемии сообщают чаще, когда топирамат применяют одновременно с вальпроевой кислотой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам, у которых развиваются непонятная вялость или изменения психического состояния, связанные с монотерапией топираматом или дополнительной терапией, рекомендуется рассмотреть вопрос о гипераммониемической энцефалопатии и определение уровня аммиака в крови.

Особенности диеты.

Во время лечения топираматом некоторые пациенты могут терять массу тела, поэтому рекомендуется контроль массы тела. При снижении массы тела во время приёма Эпимата следует рассмотреть целесообразность поддерживающей диеты или усиленного питания.

Непереносимость лактозы.

Лекарственное средство содержит лактозы моногидрат; если у вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность. Риск, связанный с эпилепсией и применением противосудорожных лекарственных средств в целом. Женщинам репродуктивного возраста, особенно женщинам, планирующим беременность, и беременным женщинам, необходимо проконсультироваться со специалистом относительно потенциального риска для плода, вызванного как приступами, так и применением противосудорожных средств. При планировании беременности следует пересмотреть необходимость лечения противосудорожными лекарственными средствами. Женщинам, получающим противосудорожные лекарственные средства, следует избегать резкого прекращения лечения, поскольку это может привести к обострению приступов и вызвать серьёзные последствия как для женщины, так и для ребёнка в утробе матери. По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку при комбинированной терапии противосудорожными препаратами риск возникновения врождённых пороков выше, в зависимости от одновременно применяемых противосудорожных средств.

Риск, связанный с применением топирамата. Топирамат обладал тератогенной активностью у мышей, крыс и кроликов. У крыс топирамат проникает через плацентарный барьер.

У человека топирамат проникает через плаценту, и подобные концентрации определяются в пуповине и материнской крови.

Данные регистра беременностей свидетельствуют, что новорождённые, чьи матери применяли топирамат как монотерапию, имеют большие врождённые пороки и задержку роста плода:

• Повышенный риск развития врождённых пороков (черепно-лицевые дефекты, в частности врождённое расщепление губы/нёба, гипоспадия и аномалии различных систем организма) в результате применения топирамата в I триместре беременности. Данные Североамериканского регистра противосудорожных лекарственных средств (NAAED) указывают на почти в 3 раза более высокую частоту случаев возникновения пороков развития (4,3 %) по сравнению с контрольной группой (1,4 %), которая не принимала противосудорожные препараты. Данные исследования, проведённого в странах Северной Европы, показали в 2–3 раза более высокую распространённость больших врождённых пороков (до 9,5 %) по сравнению с контрольной группой, которая не принимала противосудорожные средства (3,0 %). Кроме того, данные других исследований указывают на повышение риска тератогенных эффектов при комбинированной терапии противосудорожными препаратами по сравнению с их применением как монотерапии. Как сообщается, риск зависит от дозы; эффекты наблюдались при применении всех доз. У женщин, которые получали топирамат и у которых родился ребёнок с врождёнными пороками развития, выявляется повышенный риск врождённых пороков развития в последующих беременностях при воздействии топирамата.
• Увеличение частоты случаев рождения детей с малой массой тела (<2500 граммов) по сравнению с контрольной группой.
• Увеличение частоты случаев задержки внутриутробного роста плода (SGA; определяют при массе тела новорождённого ниже 10-го перцентиля с поправкой на гестационный возраст и стратификацией по полу). В Североамериканском регистре беременных, принимавших противосудорожные препараты, риск SGA у детей женщин, получавших топирамат, составил 18 % по сравнению с 5 % у детей женщин с эпилепсией, которые не получали противосудорожные препараты. Отдалённые последствия SGA у новорождённых не установлены.

Нарушения развития нервной системы

Известно, что данные двух обсервационных популяционных исследований регистра беременности, в основном, в одном и том же наборе данных из скандинавских стран, свидетельствуют о том, что распространённость расстройств аутистического спектра, интеллектуальной недостаточности или синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) может быть в 2–3 раза выше у почти 300 детей матерей с эпилепсией, которые внутриутробно получали топирамат, по сравнению с детьми матерей с эпилепсией, которые не применяли противосудорожные средства. Третье обсервационное когортное исследование, проведённое в США, не свидетельствовало о увеличении совокупной частоты этих последствий до 8 лет у приблизительно 1000 детей матерей с эпилепсией, которые применяли топирамат внутриутробно, по сравнению с детьми матерей с эпилепсией, которые не получали противовоспалительные противосудорожные средства.

Назначение при эпилепсии.

Топирамат противопоказан во время беременности, за исключением случаев, когда нет соответствующей альтернативной терапии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Женщина должна быть полностью информирована о рисках применения топирамата во время беременности и понимать их. Это включает обсуждение рисков неконтролируемой эпилепсии для беременности. Если женщина планирует беременность, следует приложить усилия для перехода на соответствующее альтернативное лечение до отмены контрацепции. Если женщина забеременела во время приёма топирамата, её следует немедленно направить к специалисту для переоценки лечения топираматом и рассмотрения альтернативных вариантов специалистом. Если топирамат применяют во время беременности, пациентку следует направить к специалисту для обследования и консультирования по беременности.

Назначение для профилактики мигрени.

Топирамат противопоказан для профилактики мигрени у женщин в период беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Женщины репродуктивного возраста (все показания)

Топирамат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, если они не применяют высокоэффективные методы контрацепции. Единственным исключением является женщина, больная эпилепсией, для которой нет соответствующей альтернативы, но которая планирует беременность и полностью информирована о рисках, связанных с применением топирамата во время беременности (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Во время лечения и в течение как минимум 4 недель после прекращения лечения лекарственным средством топирамат следует применять по крайней мере один высокоэффективный метод контрацепции (например, внутриматочную систему-спираль) или два взаимодополняющих метода контрацепции, включая барьерный метод (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Для женщин репродуктивного возраста следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Перед началом лечения топираматом женщин репродуктивного возраста следует провести тест на беременность.

Пациентка должна быть полностью информирована и понимать риски, связанные с применением топирамата во время беременности. Это включает необходимость консультации специалиста, если женщина планирует беременность, а также немедленного обращения к специалисту, если во время применения топирамата женщина забеременела или считает, что может быть беременной.

Для женщин, больных эпилепсией, следует также учитывать риски неконтролируемой эпилепсии для беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Девочки — см. раздел «Особенности применения».

Период грудного вскармливания. Известно, что при исследованиях на животных было обнаружено выделение топирамата в грудное молоко. Экскрецию топирамата в грудное молоко человека не изучали во время контролируемых исследований. Ограниченные наблюдения предполагают, что топирамат проникает в грудное молоко в значительных количествах. Эффекты, наблюдавшиеся у новорождённых/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, включают диарею, сонливость, раздражительность и неадекватное увеличение массы тела.

Поскольку большинство лекарственных средств проникает в грудное молоко, необходимо решить вопрос о целесообразности прекращения грудного вскармливания или прекращения приёма препарата, учитывая степень его важности для матери (см. раздел «Особенности применения»).

Фертильность. Исследования на животных не выявили вредного влияния топирамата на фертильность. Влияние топирамата на фертильность человека не установлено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Топирамат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Топирамат действует на центральную нервную систему и может вызывать появление сонливости, головокружения и других подобных симптомов. Он также может вызывать нарушения зрения и/или помутнение зрения. Указанные побочные эффекты могут быть потенциально опасными для пациентов, управляющих автомобилем, или для тех, кто работает с техникой, особенно в случае, когда больной ещё не имеет индивидуального опыта применения препарата.

Способ применения и дозы.

Рекомендуется начинать лечение с минимальной дозы с последующей титрацией эффективной дозы, чтобы избежать побочных эффектов, зависящих от дозы. Дозу и темп её повышения следует подбирать в зависимости от терапевтического эффекта. Таблетки не следует делить. Эпимат принимают независимо от приёма пищи, запивая достаточным количеством жидкости. Препарат следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможное усиление силы и частоты приступов. В ходе исследований суточные дозы снижали на 50–100 мг с интервалом в 1 неделю для взрослых с эпилепсией и на 25–50 мг для взрослых, получавших топирамат в дозах до 100 мг в сутки для профилактики мигрени. В ходе исследований дозу топирамата постепенно уменьшали в течение 2–8 недель.

Мониторинг концентрации топирамата в плазме крови не является необходимым для оптимизации лечения препаратом. В редких случаях для достижения оптимального клинического эффекта сопутствующая терапия фенитоином в сочетании с топираматом может потребовать коррекции дозы фенитоина. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина во время сопутствующей терапии топираматом может потребовать коррекции дозы препарата.

Монотерапия эпилепсии.

Общие рекомендации. При отмене сопутствующей терапии противосудорожными лекарственными средствами (ПСЛС) для проведения монотерапии топираматом следует учитывать влияние этих лекарственных средств на контроль приступов. Если нет необходимости в срочной отмене сопутствующих ПСЛС по соображениям безопасности, рекомендуется последовательное снижение их доз примерно на одну треть от предыдущей дозы в течение 2 недель.

После прекращения приёма лекарственных средств, обладающих свойствами индукторов ферментов, уровень топирамата повышается. Состояние здоровья пациента может потребовать снижения доз топирамата.

Взрослые. Титрацию дозы следует начинать с приёма 25 мг препарата на ночь в течение 1 недели. Далее дозу следует увеличивать на 25–50 мг в сутки с интервалами 1–2 недели и распределять её на 2 приёма. Если пациент не переносит такую схему увеличения дозы, можно применять менее значительные увеличения дозы или более длительные интервалы перед приёмом больших доз. Рекомендуемая начальная целевая доза для монотерапии топираматом у взрослых составляет 100–200 мг в сутки в 2 приёма. Максимальная рекомендуемая доза составляет 500 мг в сутки, разделённая на 2 приёма. Некоторые пациенты со стойкими формами эпилепсии переносили монотерапию топираматом в дозах 1000 мг в сутки. Эти рекомендации по дозировке относятся ко всем взрослым, включая пациентов пожилого возраста при отсутствии у них заболеваний почек.

Дети в возрасте от 6 лет. При выборе и титрации дозы необходимо руководствоваться клиническим ответом. Лечение детей в возрасте от 6 лет следует начинать с назначения 0,5–1 мг/кг массы тела на ночь в течение 1 недели. Далее дозу увеличивают на 0,5–1 мг/кг массы тела/сутки с интервалом 1–2 недели; суточную дозу распределяют на 2 приёма. Если ребёнок не переносит такую схему увеличения дозы, можно применять менее значительные увеличения дозы или более длительные интервалы перед приёмом больших доз. Рекомендуемая начальная целевая доза для монотерапии топираматом у детей в возрасте от 6 лет составляет 100 мг в сутки в зависимости от клинического ответа (примерно 2 мг/кг массы тела в сутки для детей в возрасте 6–16 лет).

Дополнительная терапия эпилепсии (частичные приступы с вторичной генерализацией или без неё, первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса-Гасто).

Взрослые. Лечение следует начинать с дозы 25–50 мг на ночь в течение 1 недели. Далее дозу следует увеличивать на 25–50 мг в сутки с интервалами 1–2 недели и распределять её на 2 приёма. У некоторых пациентов эффект может быть достигнут при приёме препарата 1 раз в сутки. Минимальная эффективная доза составляет 200 мг. Обычная поддерживающая доза составляет 200–400 мг в 2 приёма.

Эти рекомендации по дозировке относятся ко всем взрослым, включая пациентов пожилого возраста при отсутствии у них заболеваний почек.

Дети в возрасте от 2 лет. Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для дополнительной терапии составляет в среднем 5–9 мг/кг массы тела в сутки, разделённая на 2 приёма. Титрацию дозы начинают с назначения 25 мг (или меньше, в пределах диапазона 1–3 мг/кг массы тела в сутки) на ночь в течение 1 недели. Дозу следует увеличивать на 1–3 мг/кг массы тела/сутки с недельным или двухнедельным интервалом (применять в 2 приёма) до достижения терапевтического эффекта.

В ходе исследований хорошо зарекомендовала себя доза 30 мг/кг массы тела в сутки.

Мигрень.

Взрослые. Рекомендуемая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг, разделённая на 2 приёма. Титрацию дозы следует начинать с назначения 25 мг на ночь в течение 1 недели. Далее дозу увеличивают на 25 мг в сутки с интервалом 1 неделя. Если пациент не переносит такую схему увеличения дозы, можно применять менее значительные увеличения дозы или более длительные интервалы перед приёмом больших доз. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг в сутки. Пациенты получали суточные дозы топирамата до 200 мг в сутки. Эта доза может обеспечивать преимущества для некоторых пациентов, однако рекомендуется применять её с осторожностью в связи с повышением частоты возникновения побочных эффектов.

Дети. Топирамат не рекомендуется для лечения или профилактики приступов мигрени у детей из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности применения.

Общие рекомендации по дозе топирамата для особых групп пациентов.

Нарушение функции почек.

Пациентам с нарушением функции почек (CLCR ≤ 70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, поскольку плазменный и почечный клиренс топирамата у них снижен.

Пациенты с диагностированным поражением почек могут требовать более длительного времени для достижения фазы плато при применении каждой дозы. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности в дни проведения гемодиализа следует применять дополнительную дозу топирамата, составляющую приблизительно половину суточной дозы, поскольку топирамат выводится из плазмы крови при помощи гемодиализа. Дополнительную дозу следует разделить на 2 приёма и применять перед началом процедуры гемодиализа и после её завершения. Дополнительная доза может варьироваться в зависимости от характеристик оборудования для проведения гемодиализа, которое используется.

Нарушение функции печени.

Пациентам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени топирамат следует назначать с осторожностью, поскольку клиренс топирамата у них снижен.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста с нормальной функцией почек не требуется.

Девочки и женщины репродуктивного возраста.

Лечение топираматом должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения эпилепсии или мигрени.

Для девочек и женщин репродуктивного возраста следует рассмотреть альтернативные варианты терапии. Необходимость в лечении топираматом у этих пациенток следует пересматривать не реже одного раза в год (см. разделы «Протипоказания», «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).

Дети.

Монотерапия эпилепсии. Применяют детям в возрасте от 6 лет.

Дополнительная терапия (частичные приступы с или без вторичной генерализации и первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса-Гасто). Применяют детям в возрасте от 2 лет.

Мигрень. Топирамат не рекомендуется для лечения или профилактики мигрени у детей из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности его применения.

Передозировка.

Симптомы.

Сообщалось о случаях передозировки топираматом. Признаки и симптомы передозировки топирамата включали: судороги, сонливость, нарушение речи, затуманенность зрения, диплопию, нарушение мышления, летаргию, нарушение координации, ступор, артериальную гипотензию, боль в животе, возбуждение, головокружение и депрессию. В большинстве случаев клинические проявления не были тяжёлыми, однако были зарегистрированы летальные случаи вследствие передозировки при применении нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжёлый метаболический ацидоз (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение. При острой передозировке топирамата, если приём внутрь произошёл недавно, следует немедленно промыть желудок или вызвать рвоту. Установлено, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости проводят симптоматическую терапию. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ. Пациентам рекомендуется увеличить объём приёма жидкости.

Побочные реакции.

Профиль безопасности топирамата оценивали по данным базы данных клинических исследований применения топирамата в качестве дополнительной терапии для лечения первично генерализованных тонико-клонических приступов, парциальных приступов, приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса – Гасто, а также в качестве монотерапии для лечения впервые или недавно диагностированной эпилепсии или профилактики мигрени у 4111 пациентов (3182 получали топирамат и 929 — плацебо), участвовавших в 20 двойных слепых исследованиях, и у 2847 пациентов, участвовавших в 34 открытых исследованиях. Большинство побочных реакций имели легкую или умеренную степень тяжести. В приведенной ниже таблице 3 перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период. По частоте нежелательные реакции классифицированы следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным).

Наиболее частыми побочными реакциями с частотой возникновения > 5 % и более высокой частотой, чем в группе плацебо, в ходе исследований применения топирамата были: анорексия, снижение аппетита, брадифрения, депрессия, нарушения экспрессивной речи, бессонница, нарушения координации движений, нарушения концентрации внимания, головокружение, дизартрия, искажение вкуса, гипестезия, летаргия, нарушения памяти, нистагм, парестезия, сонливость, тремор, диплопия, нечеткость зрения, диарея, тошнота, утомление, раздражительность и снижение массы тела.

Таблица 3

*Побочные реакции, отмеченные в постмаркетинговом периоде (спонтанные сообщения). Их частоту было рассчитано на основе данных клинических исследований.

Врожденные пороки развития и ограничение роста плода (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особенности профиля безопасности у детей.

Побочные реакции, которые наблюдались у детей в ≥ 2 раза чаще, чем у взрослых, в ходе двойных слепых контролируемых исследований: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушения поведения, агрессия, апатия, первичная бессонница, суицидальные мысли, нарушение концентрации внимания, летаргия, нарушение циркадного ритма сна, плохое качество сна, усиление слезоотделения, синусовая брадикардия, необычные ощущения, нарушение походки.

Нежелательные реакции, которые наблюдались только у детей в ходе двойных слепых контролируемых исследований: эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, рвота, гипертермия, пирексия и неспособность к обучению.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Торрент Фармасьютикалс Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Индрад Плант, Вилл. Индрад, Талука Кади, Дист. Мехсана, Гуджарат, 382721, Индия.