Эналаприл-тева: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Эналаприл-Тева (Enalapril-Teva)

Состав:

действующее вещество: эналаприла малеат;

1 таблетка содержит эналаприла малеата 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг, или 20 мг;

вспомогательные вещества:

таблетки по 2,5 мг и 5 мг: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, тальк, натрия гидрокарбонат, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат;

таблетки по 10 мг и 20 мг: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, тальк, натрия гидрокарбонат, магния стеарат, оксид железа красный, оксид железа желтый (для таблеток по 20 мг).

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 2,5 мг: белые, круглые, двояковыпуклые таблетки;

таблетки 5 мг: белые, круглые, двояковыпуклые таблетки snap tab с риской с одной стороны;

таблетки 10 мг: красно-коричневые с вкраплениями, круглые, двояковыпуклые таблетки snap tab с риской с одной стороны;

таблетки 20 мг: бледно-оранжевые с вкраплениями, круглые, двояковыпуклые таблетки snap tab с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, монокомпонентные. Код АТХ С09А А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эналаприла малеат — соль малеиновой кислоты эналаприла, производного двух аминокислот — L-аланина и L-пролина. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) представляет собой пептидил-дипептидазу, катализирующую превращение ангиотензина I в вазопрессорное вещество ангиотензин II. После абсорбции эналаприл гидролизуется до эналаприлата, который ингибирует АПФ. Ингибирование АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме крови, в результате чего в плазме увеличивается активность ренина (вследствие устранения отрицательной обратной связи высвобождения ренина) и снижается секреция альдостерона.

АПФ идентичен кининазе II. Таким образом, эналаприл также может блокировать расщепление брадикинина — сильного вазодепрессорного пептида. Однако значение этого явления для терапевтического эффекта эналаприла остаётся неясным.

Механизм, посредством которого эналаприл снижает артериальное давление, в первую очередь связан с ингибированием активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Эналаприл может проявлять антигипертензивный эффект даже у пациентов с низкорениновой гипертензией.

Применение эналаприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления в горизонтальном и вертикальном положении без существенного увеличения частоты сердечных сокращений.

Симптоматическая постуральная гипотензия является редким явлением. У некоторых пациентов достижение оптимального снижения артериального давления может потребовать нескольких недель терапии. Внезапное прекращение приёма эналаприла не ассоциировалось с быстрым повышением артериального давления.

Эффективное ингибирование активности АПФ обычно происходит через 2–4 часа после перорального приёма разовой дозы эналаприла. Начало антигипертензивной активности обычно наблюдается через 1 час, максимальное снижение артериального давления достигается через 4–6 часов после применения препарата. Длительность эффекта зависит от дозы. Однако при приёме рекомендованных доз было показано, что антигипертензивный и гемодинамический эффекты сохранялись не менее 24 часов.

В гемодинамических исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией снижение артериального давления при приёме эналаприла сопровождалось снижением резистентности периферических артерий с увеличением сердечного выброса, с незначительным ускорением сердечного ритма или без него. После приёма эналаприла наблюдалось увеличение кровотока в почках; скорость клубочковой фильтрации (СКФ) оставалась неизменной. Признаков задержки натрия или воды выявлено не было. Однако у пациентов с низким исходным уровнем клубочковой фильтрации этот уровень обычно повышался.

В ходе краткосрочных клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом и без него при почечной патологии после применения эналаприла наблюдалось уменьшение альбуминурии, экскреции с мочой IgG и общего белка мочи.

При совместном применении с диуретиками, подобными тиазидам, эффекты эналаприла в отношении снижения артериального давления, по крайней мере, дополняют действие диуретиков. Эналаприл может снижать или предотвращать вызванную тиазидами гипокалиемию. У пациентов с сердечной недостаточностью, принимавших сердечные гликозиды и диуретики, приём эналаприла снижал периферическую резистентность и артериальное давление. Сердечный выброс увеличивался, а частота сердечных сокращений (обычно повышенная у пациентов с сердечной недостаточностью) снижалась. Снижалось давление в лёгочных капиллярах в конце диастолы. Лечение эналаприлом улучшало переносимость физической нагрузки и уменьшало степень тяжести сердечной недостаточности по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Эти эффекты сохранялись на протяжении всей длительной терапии эналаприлом. У пациентов с лёгкой и умеренной сердечной недостаточностью эналаприл замедлял прогрессирование дилатации/увеличения миокарда и сердечной недостаточности, о чём свидетельствовали уменьшение конечного диастолического и систолического объёмов левого желудочка и улучшение фракции выброса.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (SOLVD Профилактика) изучалась популяция пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка <35%). 4228 пациентов были рандомизированы в группу плацебо (n=2117) или в группу эналаприла (n=2111). В группе плацебо у 818 пациентов развилась сердечная недостаточность или наступила смерть (38,6%) по сравнению с 630 пациентами в группе эналаприла (29,8%) (снижение риска на 29%, 95% ДИ, 21–36%, р<0,001). 518 пациентов в группе плацебо (24,5%) и 434 в группе эналаприла (20,6%) умерли или были госпитализированы из-за развития или ухудшения сердечной недостаточности (снижение риска на 20%, 95% ДИ; 9–30%, р<0,001). В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (SOLVD Лечение) изучалась популяция пациентов с симптомами застойной сердечной недостаточности вследствие систолической дисфункции (фракция выброса <35%). 2569 пациентов, получавших стандартное лечение сердечной недостаточности, были рандомизированы в группы плацебо (n=1284) или эналаприла (n=1285). В группе плацебо зафиксировано 510 смертей (39,7%) по сравнению с 452 в группе эналаприла (35,2%) (снижение риска на 16%, 95% ДИ, 5–26%, р=0,0036). В группе плацебо зафиксировано 461 сердечно-сосудистая смерть по сравнению с 399 в группе эналаприла (снижение риска на 18%, 95% ДИ, 6–28%, р<0,002), в основном за счёт снижения смертности от прогрессирующей сердечной недостаточности (251 — в группе плацебо и 209 — в группе эналаприла, снижение риска на 22%, 95% ДИ, 6–35%). Меньше пациентов умерли или были госпитализированы из-за ухудшения сердечной недостаточности (736 — в группе плацебо и 613 — в группе эналаприла, снижение риска на 26%, 95% ДИ, 18–34%, р<0,0001). В целом, в исследовании SOLVD у пациентов с дисфункцией левого желудочка эналаприл снизил риск инфаркта миокарда на 23% (95% ДИ, 11–34%, р<0,001) и снизил риск госпитализации из-за нестабильной стенокардии на 20% (95% ДИ, 9–29%, р<0,001).

Клиническая фармакология у детей. Имеется ограниченный опыт изучения эффективности и безопасности применения препарата детям с артериальной гипертензией в возрасте от 6 лет. В клиническое исследование были включены 110 детей с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет с массой тела ≥20 кг и со СКФ >0,5 мл/с/1,73 м². Детям с массой тела <50 кг назначали 0,625 мг, 2,5 мг или 20 мг эналаприла один раз в сутки, а детям с массой тела ≥50 кг — 1,25 мг, 5 мг или 40 мг эналаприла один раз в сутки. Снижение артериального давления зависело от дозы; эффект был одинаковым во всех подгруппах дозирования (по возрасту, стадии полового созревания по Таннеру, полу, расе). Результаты исследования указывают на то, что самые низкие дозы — 0,625 мг и 1,25 мг, эквивалентные средней дозе 0,02 мг/кг в сутки — не обеспечили длительного антигипертензивного эффекта. Максимальная исследованная доза составляла 0,58 мг/кг (40 мг) один раз в сутки. Профиль побочных реакций у детей не отличался от профиля у взрослых пациентов.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Эналаприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 1 часа. Объём абсорбции составляет около 60%, приём пищи не влияет на абсорбцию. После абсорбции эналаприл быстро и широко гидролизуется до эналаприлата — сильного ингибитора АПФ. Максимальная концентрация эналаприлата в сыворотке крови достигается через 4 часа после перорального приёма дозы эналаприла. Период полувыведения эналаприлата после многократного приёма эналаприла составляет 11 часов.

Распределение. В пределах всего диапазона терапевтических концентраций 60% эналаприлата связывается с белками сыворотки крови.

Метаболизм. Помимо превращения в эналаприлат, других доказательств значительного метаболизма эналаприла не выявлено.

Выведение. Эналаприлат выводится преимущественно почками. Основными компонентами в моче являются эналаприлат, составляющий около 40% дозы, и неизменённый эналаприл (около 20%).

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью увеличивается экспозиция эналаприла и эналаприлата. У пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) AUC эналаприлата в состоянии равновесия была примерно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, после приёма 5 мг один раз в сутки. При тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) AUC увеличилась примерно в 8 раз. После многократного применения малеата эналаприла эффективный период полувыведения эналаприлата удлиняется, а время достижения стабильного состояния увеличивается (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Эналаприлат может быть выведен из системного кровообращения с помощью гемодиализа. Клиренс эналаприлата при диализе составляет 62 мл/мин.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение артериальной гипертензии.
Лечение клинически выраженной сердечной недостаточности.
Профилактика клинически выраженной сердечной недостаточности у пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса ≤ 35%).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к эналаприлу, к любому вспомогательному веществу препарата или к другим ингибиторам АПФ.
Наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с предыдущей терапией ингибиторами АПФ.
Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
Беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
Совместное применение эналаприла с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²).
Совместное применение с сакубитрилом/валсартаном. Эналаприл не следует применять в комбинации с сакубитрилом/валсартаном, поскольку такая комбинация повышает риск возникновения ангионевротического отека. Не следует применять эналаприл в течение 36 часов до или после перехода на/с приема сакубитрила/валсартана — препарата, содержащего ингибитор неприлизина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отека. Совместное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Совместное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом (противодиарейный препарат), ингибиторами мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) или вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Калийсберегающие диуретики, калийсодержащие пищевые добавки или другие препараты, которые могут повысить уровень калия в сыворотке крови. Ингибиторы АПФ усиливают вызванную диуретиками потерю калия. Хотя обычно уровень калия в сыворотке крови остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, принимающих этот препарат, может развиться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (такие как спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли, содержащие калий, могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Также следует соблюдать осторожность при одновременном применении эналаприла с другими лекарственными средствами, которые повышают уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Поэтому не рекомендуется сочетание эналаприла с вышеуказанными лекарственными средствами. Если показано одновременное применение таких препаратов, лечение следует проводить с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин. При одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином может развиться гиперкалиемия. Рекомендуется контроль содержания калия в сыворотке крови.

Гепарин. При одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином может развиться гиперкалиемия. Рекомендуется контроль содержания калия в сыворотке крови.

Другие гипотензивные препараты. Совместный прием гипотензивных препаратов может усиливать гипотензивный эффект эналаприла. Совместный прием с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами может дополнительно снижать артериальное давление.

Диуретики (тиазидные или петлевые диуретики). Предшествующая терапия диуретиками в высоких дозах может привести к снижению объема циркулирующей крови и чрезмерной артериальной гипотензии в начале терапии эналаприлом. Гипотензивный эффект можно уменьшить, прекратив применение диуретика, увеличив потребление соли и жидкости или начав терапию с низкой дозы эналаприла.

Литий. Совместное применение ингибиторов АПФ и лития может вызвать обратимое повышение уровня лития в сыворотке крови и интоксикацию литием. Совместный прием ингибиторов АПФ и тиазидных диуретиков может дополнительно повысить уровень лития в сыворотке крови и увеличить риск интоксикации литием. Не рекомендуется прием эналаприла с литием. Если такая комбинация необходима для пациента, следует проводить тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/анестетики/наркотики. Совместный прием некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ может привести к дополнительному снижению артериального давления.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2. НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2), могут снижать эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. Поэтому гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Одновременный прием НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, и антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ вызывает аддитивный эффект на повышение калия сыворотки крови и может привести к нарушению функции почек. Обычно эти явления обратимы.

Редко возможна острая почечная недостаточность, особенно у некоторых пациентов с нарушениями функции почек (например, у пожилых пациентов или пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови, включая тех, кто принимает диуретики). Поэтому такую комбинацию следует вводить с осторожностью пациентам с нарушениями функции почек. Пациенты должны потреблять достаточное количество жидкости и находиться под тщательным контролем функции почек в начале сопутствующей терапии и периодически в ходе такого лечения.

Препараты золота. Редко сообщалось о нитритоподобных реакциях (симптомы включают покраснение лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию) у пациентов, которым назначали инъекционные препараты золота (натрия ауротиомалат) и одновременно ингибиторы АПФ, включая эналаприл.

Симпатомиметики. Симпатомиметики могут уменьшить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Противодиабетические препараты. Эпидемиологические исследования указывают на то, что совместное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических препаратов (инсулина, пероральных гипогликемических средств) может вызвать снижение уровня глюкозы в крови с риском развития гипогликемии. Появление этого феномена более вероятно в первые недели комбинированного лечения и при нарушении функции почек.

Алкоголь. Алкоголь усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики и β-блокаторы. Эналаприл можно безопасно применять параллельно с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитиками и β-блокаторами.

Двойная блокада РААС. Двойная блокада (например, при добавлении ингибитора АПФ к антагонисту рецептора ангиотензина II) должна ограничиваться только отдельными случаями с тщательным контролем артериального давления, функции почек и уровней электролитов. В нескольких исследованиях сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим поражением сосудов, сердечной недостаточностью или диабетом с поражением органов-мишеней, двойная блокада РААС связана с более высокой частотой артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с таковой при применении одного препарата, действующего на РААС. Не следует применять эналаприл с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Особенности применения.

Симптоматическая гипотензия. Симптоматическая гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложнённой артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией, получающих эналаприл, симптоматическая гипотензия более вероятна при гиповолемии, например, вследствие терапии диуретиками, ограничения потребления поваренной соли, у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у пациентов с диареей или рвотой. Симптоматическую гипотензию наблюдали и у пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождавшейся или не сопровождавшейся почечной недостаточностью. Симптоматическая гипотензия развивалась чаще у пациентов с более тяжёлыми формами сердечной недостаточности, которым назначались высокие дозы петлевых диуретиков, с гипонатриемией или нарушениями функции почек. Таким пациентам лечение эналаприлом следует начинать под наблюдением врача. При изменении дозы эналаприла и/или диуретика наблюдение должно быть особенно тщательным. Это касается также пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярным заболеванием, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Если развивается артериальная гипотензия, пациента необходимо уложить на спину и, при необходимости, ввести внутривенно физиологический раствор. Транзиторная артериальная гипотензия при приёме эналаприла не является противопоказанием для дальнейшего приёма, который можно продолжать, как правило, без осложнений после нормализации артериального давления путём восстановления объёма жидкости.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или низким артериальным давлением при применении эналаприла возможно дополнительное снижение артериального давления. Такой эффект является ожидаемым и обычно не является причиной прекращения лечения. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может возникнуть необходимость снизить дозы и/или прекратить приём диуретических препаратов и/или эналаприла.

Стеноз аортального или митрального клапана сердца/гипертрофическая кардиомиопатия. Как и все вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует применять с большой осторожностью пациентам с обструкцией выходного отверстия левого желудочка и обструкцией пути оттока, а также избегать применения при кардиогенном шоке и гемодинамически значимой обструкции.

Нарушения функции почек. Пациенты с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <80 мл/мин) нуждаются в коррекции дозировки в соответствии с клиренсом креатинина, а затем — в соответствии с реакцией на лечение. Регулярно следует проверять уровень креатинина и калия в сыворотке крови.

О нарушениях функции почек сообщали в связи с приёмом эналаприла, которые преимущественно наблюдались у пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью или с заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии. При своевременном выявлении и соответствующем лечении почечная недостаточность, связанная с терапией эналаприлом, обычно имеет обратимый характер.

У некоторых пациентов с гипертензией, у которых до начала лечения не было выявлено заболеваний почек, терапия эналаприлом в сочетании с диуретиками вызывала повышение содержания мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови. В этих случаях может быть необходимо уменьшить дозу эналаприла и/или отменить диуретик. Такое состояние пациента может указывать на возможное наличие стеноза почечных артерий.

Реноваскулярная артериальная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или со стенозом артерии единственной функционирующей почки, принимающих ингибиторы АПФ, существует повышенный риск артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Возможна потеря функции почки при незначительных изменениях креатинина в сыворотке крови. Таким пациентам лечение следует начинать под контролем врача с малых доз; в ходе лечения необходимо осторожное титрование и мониторинг функции почек.

Трансплантация почки. Отсутствует опыт приёма эналаприла пациентами с недавно проведённой трансплантацией почки, поэтому таким пациентам не рекомендуется принимать эналаприл.

Печёночная недостаточность. Во время лечения ингибиторами АПФ редко может возникнуть синдром, начинающийся с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирующий до молниеносного некроза печени, а иногда приводящий к летальному исходу. Механизм этого синдрома не изучен. Если во время лечения ингибиторами АПФ возникает желтуха или значительное повышение уровня ферментов печени, приём ингибитора АПФ следует прекратить, установить тщательное наблюдение за пациентом и при необходимости назначить лечение.

Нейтропения/агранулоцитоз. Были сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других осложнений нейтропения возникает редко. Эналаприл следует применять с большой осторожностью пациентам с васкулитами соединительной ткани, при сопутствующей терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, или при сочетании этих факторов, особенно если уже имеются нарушения функции почек. У некоторых из этих пациентов может развиться тяжёлая инфекция, которая иногда не поддаётся интенсивной терапии антибиотиками. Если таким пациентам назначают эналаприл, рекомендуется периодический контроль количества лейкоцитов в крови. Пациенты должны немедленно сообщать о любых признаках инфекции.

Гиперчувствительность/ангионевротический отёк. При применении ингибиторов АПФ, включая эналаприл, описаны случаи ангионевротического отёка лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, возникающие в разные периоды лечения. В этих случаях следует немедленно прекратить лечение эналаприлом и установить постоянное наблюдение за пациентом, чтобы убедиться в полном исчезновении симптомов. Только после этого наблюдение можно прекратить. Даже если отмечается только отёк языка без нарушений дыхательных путей, пациентам может потребоваться длительное наблюдение, поскольку лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточным.

Очень редко сообщалось о летальных случаях ангионевротического отёка гортани и языка. При ангионевротическом отёке языка, голосовой щели или гортани, который может вызвать обструкцию дыхательных путей, особенно у пациентов с хирургическими вмешательствами в анамнезе, следует немедленно начать соответствующую терапию, которая может включать введение адреналина (0,3–0,5 мл раствора адреналина для подкожной инъекции в соотношении 1:1000) и/или мероприятия для обеспечения проходимости дыхательных путей.

У представителей негроидной расы, принимавших ингибиторы АПФ, ангионевротический отёк возникал чаще, чем у пациентов других рас. Пациенты, у которых в анамнезе были случаи ангионевротического отёка, не связанные с терапией ингибиторами АПФ, имеют повышенный риск появления ангионевротического отёка во время приёма ингибиторов АПФ.

Совместное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отёка. Лечение сакубитрилом/валсартаном можно начинать только через 36 часов после приёма последней дозы эналаприла. Лечение эналаприлом можно начинать только через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Совместное применение ингибиторов АПФ с ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) или вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отёка (например, отёка дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без нарушения дыхания) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо проявлять осторожность при начале применения ракекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина пациентам, которые уже принимают ингибитор АПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизации аллергеном яда перепончатокрылых. Иногда у пациентов, получавших ингибиторы АПФ во время десенсибилизации аллергеном яда перепончатокрылых, развивались анафилактоидные реакции, которые могли угрожать жизни пациентов. Подобных реакций можно избежать, временно прекратив приём ингибитора АПФ перед началом десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеидов низкой плотности. Редко у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время афереза липопротеидов низкой плотности с декстраном сульфатом, возникали анафилактоидные реакции, угрожающие жизни. Таких реакций можно избежать путём временного прекращения приёма ингибиторов АПФ перед каждым аферезом.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе. У пациентов, находящихся на диализе с использованием мембран высокой проницаемости (например, AN69®) и одновременно принимающих ингибитор АПФ, иногда развивались анафилактоидные реакции. Поэтому для таких пациентов рекомендуется рассмотреть вопрос о применении диализных мембран другого типа или гипотензивного средства другой группы.

Гипогликемия. Пациентам с сахарным диабетом, которые принимают пероральные антидиабетические препараты или инсулин и начинают терапию ингибитором АПФ, следует рекомендовать тщательно проверять уровень сахара в крови, особенно в течение первых нескольких месяцев совместного применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кашель. Сообщалось о развитии кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный стойкий характер и прекращается после отмены препарата. Кашель вследствие лечения ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Проведение хирургических операций/анестезия. Во время крупных хирургических операций или при анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию, эналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично к компенсаторному высвобождению ренина. Если при этом развивается артериальная гипотензия, которую можно объяснить этим механизмом взаимодействия, она корректируется путём увеличения объёма жидкости.

Гиперкалиемия/уровень калия в сыворотке крови. В ходе лечения ингибиторами АПФ, включая эналаприл, у некоторых пациентов наблюдалось повышение уровня калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии повышен у пациентов с почечной недостаточностью, с ухудшенной функцией почек, возрастом >70 лет, с сахарным диабетом, гипоальдостеронизмом, транзиторными состояниями, в частности обезвоживанием, острой сердечной декомпенсацией, метаболическим ацидозом. Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. Этот эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушениями функции почек и/или у пациентов, принимающих пищевые добавки, содержащие калий (включая заменители соли), калийсберегающие диуретики (спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), другие препараты, повышающие уровень калия в сыворотке крови (например, гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), особенно антагонисты альдостерона или антагонисты рецепторов ангиотензина, может развиться гиперкалиемия. Необходимо проявлять осторожность при применении калийсберегающих диуретиков и антагонистов рецепторов ангиотензина пациентам, которые принимают ингибиторы АПФ. У таких пациентов следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Гиперкалиемия может вызвать серьёзные, иногда летальные, аритмии. Если совместный приём эналаприла и любого из вышеупомянутых препаратов считается необходимым, их следует применять с осторожностью, регулярно контролируя содержание калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Литий. Обычно комбинация лития и эналаприла не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующая терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина. Имеются данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, не рекомендуется двойная блокада РААС путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если двойная блокада необходима, терапия должна проводиться под наблюдением специалистов и под постоянным контролем функции почек, уровня электролитов и показателей артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети. Имеется ограниченный опыт эффективного и безопасного применения детям с артериальной гипертензией в возрасте от 6 лет, но нет никакого опыта применения при других показаниях. Также имеется мало данных о фармакокинетике у детей в возрасте от 2 месяцев (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»). Эналаприл не рекомендуется применять для лечения детей с другими, кроме артериальной гипертензии, заболеваниями. Эналаприл не рекомендуется применять новорождённым и детям, у которых скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м², из-за отсутствия данных (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Этнические особенности. Как и все ингибиторы АПФ, эналаприл менее эффективен в снижении артериального давления у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас, возможно, из-за большей распространённости состояний с низким уровнем ренина среди пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Лактоза. Лекарственное средство Эналаприл-Тева содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Натрий. Лекарственное средство Эналаприл-Тева содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности или женщинам, планирующим беременность (см. раздел «Противопоказания»). Пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет подтверждённый профиль безопасности применения во время беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если возможно, начать альтернативную терапию.

Эпидемиологические выводы относительно риска тератогенности в результате применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности неоднозначны, однако нельзя исключить небольшого повышения риска. Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности может привести к развитию фетотоксичности (снижение функции почек, олигогидрамнион, ретардация окостенения черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Олигогидрамнион, вероятно, свидетельствует о снижении функции почек плода и может привести к контрактурам конечностей, черепно-лицевым деформациям и гипоплазии лёгких.

Если ингибиторы АПФ применялись во II триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек и черепа. Новорождённых, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно обследовать на предмет артериальной гипотензии.

Кормление грудью. Ограниченные фармакокинетические данные свидетельствуют о очень низких концентрациях в грудном молоке. Хотя такие концентрации и считаются клинически не значимыми, применение препарата Эналаприл-Тева не рекомендуется во время кормления грудью недоношенных и новорождённых в первые недели жизни, поскольку существует гипотетический риск эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и почек, а также из-за недостаточного опыта такого применения. Что касается более старших младенцев, применение препарата Эналаприл-Тева женщинам, кормящим грудью, можно рассматривать, если лечение необходимо для матери, а за ребёнком будет вестись наблюдение на предмет появления любых побочных реакций.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможное развитие головокружения или утомления.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство Эналаприл-Тева применяют перорально. Прием пищи не влияет на всасывание таблеток Эналаприл-Тева.

Дозировку необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от состояния каждого пациента (см. раздел «Особенности применения») и реакции артериального давления.

Если возникает необходимость разделить таблетку, лучше всего сделать это следующим образом.

Поместите таблетку на твердую ровную поверхность бороздкой для деления вверх (на поверхность стола или тарелку), нажмите указательными пальцами с обеих сторон от линии излома и одновременно резко и сильно надавите (как показано на рисунке ниже):

Дети

Имеется ограниченный опыт клинических исследований применения эналаприла при лечении артериальной гипертензии у детей (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Артериальная гипертензия

Доза эналаприла составляет от начальной 5 мг до максимальной 20 мг в зависимости от степени артериальной гипертензии и состояния пациента (см. ниже). Лекарственное средство Эналаприл-Тева принимают 1 раз в сутки. При артериальной гипертензии легкой степени рекомендуемая начальная доза эналаприла составляет 5–10 мг.

У пациентов с очень активированной РААС (например, при реноваскулярной гипертензии, нарушении солевого и/или водного баланса, декомпенсацией сердечной функции или тяжелой артериальной гипертензии) возможно чрезмерное снижение артериального давления после приема начальной дозы. Таким пациентам рекомендуется начальная доза 5 мг или ниже, а начало лечения должно проводиться под наблюдением врача.

Предшествующее лечение высокими дозами диуретиков может привести к дефициту жидкости и риску развития артериальной гипотензии в начале терапии эналаприлом. Для таких пациентов рекомендуется начальная доза 5 мг или ниже. По возможности, лечение диуретиками следует прекратить за 2–3 дня до начала применения лекарственного средства Эналаприл-Тева. Необходимо контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Обычная поддерживающая доза — 20 мг 1 раз в сутки. Максимальная поддерживающая доза составляет 40 мг в сутки.

Сердечная недостаточность/бессимптомная дисфункция левого желудочка

Для лечения клинически выраженной сердечной недостаточности лекарственное средство Эналаприл-Тева применяют в сочетании с диуретиками и, при необходимости, с препаратами наперстянки или бета-блокаторами. Начальная доза препарата Эналаприл-Тева для пациентов с клинически выраженной сердечной недостаточностью или бессимптомной дисфункцией левого желудочка составляет 2,5 мг, при этом применение препарата должно проводиться под тщательным контролем врача для определения первоначального влияния препарата на артериальное давление. При отсутствии побочных эффектов или после соответствующей коррекции симптоматической гипотензии, возникшей в начале лечения препаратом Эналаприл-Тева сердечной недостаточности, дозу следует постепенно повышать до обычной поддерживающей дозы 20 мг, которую назначают однократно или разделяют на 2 приема в зависимости от того, что лучше переносит пациент. Подбор дозы рекомендуется проводить в течение 2–4 недель. Подобный терапевтический режим эффективно снижает показатели смертности пациентов с клинически выраженной сердечной недостаточностью. Максимальная доза составляет 40 мг в сутки в 2 приема.

Таблица 1

Предлагаемое титрование дозы препарата Эналаприл-Тева для пациентов с сердечной недостаточностью/бессимптомной дисфункцией левого желудочка

Неделя	Доза, мг/сутки
Неделя 1	с 1-го по 3-й день: 2,5 мг/сутки* за 1 прием с 4-го по 7-й день: 5 мг/сутки за 2 приема
Неделя 2	10 мг/сутки за 1 или 2 приема
Неделя 3 и 4	20 мг/сутки за 1 или 2 приема

*С осторожностью следует применять препарат пациентам с нарушениями функции почек или тем, кто принимает диуретики (см. раздел «Особенности применения»).

Как до, так и после начала лечения препаратом Эналаприл-Тева следует осуществлять тщательный контроль артериального давления и функции почек (см. раздел «Особенности применения»), поскольку сообщалось о развитии артериальной гипотензии и (реже) последующей почечной недостаточности. Пациентам, которые принимают диуретики, по возможности следует уменьшить дозу до начала применения лекарственного средства Эналаприл-Тева. Развитие артериальной гипотензии после начальной дозы лекарственного средства Эналаприл-Тева не означает, что гипотензия будет сохраняться при длительном лечении, и не свидетельствует о необходимости прекращения приёма препарата. Также следует контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек.

Дозирование при почечной недостаточности

В целом необходимо увеличить интервал между приёмами эналаприла и/или уменьшить дозировку препарата.

Таблица 2

Дозирование при почечной недостаточности

Состояние почек	Клиренс креатинина (СrСL), мл/мин	Начальная доза, мг/сут
Незначительные нарушения	30 < СrСL < 80 мл/мин	5–10 мг
Умеренные нарушения	10 < СrСL ≤ 30 мл/мин	2,5 мг
Выраженные нарушения, обычно такие пациенты находятся на гемодиализе	СrСL ≤ 10 мл/мин	2,5 мг в дни диализа*

*См. раздел «Особенности применения. Пациенты, находящиеся на гемодиализе». Эналаприл удаляется при гемодиализе. Коррекцию дозы в дни, когда гемодиализ не проводится, необходимо осуществлять в зависимости от уровня артериального давления.

Применение у пожилых пациентов

Дозу следует корректировать в зависимости от функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Дети с артериальной гипертензией в возрасте от 6 лет

Детям, которые могут глотать таблетки, дозу следует назначать индивидуально в зависимости от состояния пациента, реакции артериального давления на лечение и массы тела пациента. Рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг для пациентов с массой тела от 20 до 50 кг и 5 мг для пациентов с массой тела ≥50 кг. Препарат Эналаприл-Тева принимают 1 раз в сутки. Дозу корректируют в зависимости от потребностей до максимальной дозы 20 мг в сутки для пациентов с массой тела от 20 до 50 кг и 40 мг — для пациентов с массой тела ≥50 кг.

Дети.

Применяют детям в возрасте от 6 лет.

Эналаприл не рекомендуется применять новорождённым и детям с уровнем клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м² из-за отсутствия данных.

Передозировка.

Имеются ограниченные данные о передозировке препарата. Основными признаками передозировки, согласно имеющимся данным, являются выраженная артериальная гипотензия, начинающаяся примерно через 6 часов после приёма препарата и связанная с блокадой ренин-ангиотензиновой системы, и ступор. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать циркуляторный шок, электролитный дисбаланс, почечную недостаточность, гипервентиляцию лёгких, тахикардию, учащённое сердцебиение, брадикардию, головокружение, тревожность и кашель. Уровни эналаприлата в плазме крови, превышающие максимальные концентрации при применении терапевтических доз в 100 и 200 раз, согласно сообщениям, регистрировались после приёма 300 мг и 440 мг эналаприла соответственно.

Для лечения передозировки рекомендуются внутривенные инфузии изотонического раствора. При возникновении артериальной гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение. Можно рассмотреть необходимость инфузий ангиотензина II и/или внутривенного введения катехоламинов. Если препарат был принят недавно, рекомендуются меры по элиминации малеата эналаприла (например, вызывание рвоты, промывание желудка, приём абсорбентов и сульфата натрия). Эналаприлат можно удалить из системного кровообращения путём гемодиализа (см. раздел «Особенности применения. Пациенты, находящиеся на гемодиализе»). При брадикардии, резистентной к терапии, показано применение кардиостимулятора. Необходимо постоянно контролировать жизненно важные показатели, концентрации электролитов и уровень креатинина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Нижеуказанные нежелательные эффекты были зафиксированы при применении эналаприла в ходе клинических исследований и пострегистрационного наблюдения с такой частотой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто – анемия (включая апластическую и гемолитическую); редко – нейтропения, снижение гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна – синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.

Со стороны метаболизма: нечасто – гипогликемия (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы и психики: часто – головная боль, депрессия; нечасто – спутанность сознания, сонливость, бессонница, нервозность, парестезия, головокружение; редко – аномальные сновидения, нарушения сна.

Со стороны органов зрения: очень часто – помутнение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – головокружение; часто – гипотензия (включая ортостатическую гипотензию), синкопе, боль за грудиной, нарушения ритма, стенокардия, тахикардия; нечасто – ортостатическая гипотензия, сердцебиение, инфаркт миокарда или инсульт*, возможно, вследствие чрезмерного снижения давления у пациентов с высоким риском (см. раздел «Особенности применения»); редко – феномен Рейно.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто – кашель; часто – одышка; нечасто – ринорея, боль в горле, дисфония, бронхоспазм/астма; редко – легочные инфильтраты, ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония, фарингит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота; часто – диарея, боли в животе, изменение вкуса; нечасто – непроходимость кишечника, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, пептические язвы; редко – стоматит/афтозные язвы, глоссит; очень редко – ангионевротический отек кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – печеночная недостаточность, гепатит гепатоцеллюлярный или холестатический, гепатит, включая некроз, холестаз (включая желтуху).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – высыпания, повышенная чувствительность/ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани; нечасто – повышенное потоотделение, зуд, крапивница, алопеция; редко – мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона, экзфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пемфигоид, эритродермия; частота неизвестна – сообщалось о симптомокомплексе, включающем некоторые или все из следующих проявлений: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, положительный тест на антинуклеарные антитела, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз; могут возникать высыпания, фоточувствительность или другие дерматологические проявления.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия; редко – олигурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – импотенция; редко – гинекомастия.

Общие нарушения: очень часто – астения; часто – повышенная утомляемость; нечасто – судороги в мышцах, приливы, шум в ушах, ощущение дискомфорта, лихорадка.

Лабораторные показатели: часто – гиперкалиемия, повышение креатинина в сыворотке крови; нечасто – повышение мочевины в крови, гипонатриемия; редко – повышение ферментов печени, повышение билирубина в сыворотке крови.

*Частота случаев была сопоставима в ходе клинических исследований в группе приема плацебо и активных контрольных группах.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Для таблеток по 2,5 мг: по 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Для таблеток по 5 мг или по 10 мг, или по 20 мг: по 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6, или по 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ТОО Тева Оперейшнз Поланд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Могильская, 80, 31-546 Краков, Польша.