Экскордж

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭКСФОРЖ (EXFORGE®)

Состав:

действующие вещества: амлодипина бензоилсульфонат и валсартан;

1 таблетка содержит амлодипина бензоилсульфоната 6,94 мг в пересчете на основу амлодипина 5 мг и
80 мг валсартана или амлодипина бензоилсульфоната 6,94 мг в пересчете на основу амлодипина 5 мг и 160 мг валсартана, или амлодипина бензоилсульфоната 13,87 мг в пересчете на основу амлодипина 5 мг и 10 мг и 160 мг валсартана;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон, тип А; магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный; макрогол 4000; тальк; гипромеллоза, тип замещения 2910 (3 мПа·с); диоксид титана (Е 171); оксид железа желтый (Е 172); оксид железа красный (Е 172) — только для таблеток 10 мг/160 мг.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мг/80 мг: темно-желтые, округлой формы, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с надписью «NVR» с одной стороны и «NV» — с другой;

таблетки 5 мг/160 мг: темно-желтые, овальные, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с надписью «NVR» с одной стороны и «ЕСЕ» — с другой;

таблетки 10 мг/160 мг: светло-желтые, овальные, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с надписью «NVR» с одной стороны и «UIC» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина II.

Код АТХ С09D B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эксфорж содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан — к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов обладает аддитивным антигипертензивным эффектом и снижает артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов по отдельности.

Амлодипин

Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим воздействием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и снижению артериального давления. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в дигидропиридиновых и недигидропиридиновых участках связывания. Процессы сокращения сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от поступления внеклеточного кальция в клетки этих органов через специфические ионные каналы.

После введения терапевтических доз пациентам с артериальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, приводящую к снижению артериального давления в положениях пациента лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается существенным изменением частоты сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме при длительном применении.

Эффект коррелирует с концентрациями в плазме у молодых и пожилых пациентов.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению почечного сосудистого сопротивления и повышению уровня клубочковой фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы без изменений фракции, подвергающейся фильтрации, или протеинурии.

Как и при применении других блокаторов кальциевых каналов, измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, получавших амлодипин, в целом показали незначительное повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на конечное диастолическое давление, или на объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял негативного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах у интактных животных и людей, даже при совместном введении с бета-блокаторами.

Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла или атриовентрикулярной проводимости у здоровых животных или людей. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в комбинации с бета-блокаторами, у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией изменений показателей электрокардиограммы не отмечалось.

Применение пациентам с артериальной гипертензией

Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности — Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии для профилактики сердечного приступа [Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial] (ALLHAT) — проводилось с целью сравнения новых методов терапии: применения амлодипина в дозе 2,5–10 мг в сутки (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10–40 мг в сутки (ингибитор АПФ) как терапии первой линии в сравнении с применением тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг в сутки при легкой и умеренной артериальной гипертензии.

Было рандомизировано в общей сложности 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет с последующим наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У каждого пациента был хотя бы один дополнительный фактор риска развития ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе (> 6 месяцев до включения в исследование) или документально подтвержденное другое заболевание сердечно-сосудистой системы с признаками атеросклероза (в общей сложности 51,5 %), сахарный диабет II типа (36,1 %), концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности < 35 мг/дл, или < 0,906 ммоль/л (11,6 %), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9 %), курение на момент включения в исследование (21,9 %).

Первичной конечной точкой были ишемическая болезнь сердца со смертельным исходом или нелетальный инфаркт миокарда. Существенных различий по первичной конечной точке при сравнении терапии амлодипином и хлорталидоном не наблюдалось: отношение рисков (ОР) составило 0,98, 95 % ДИ (0,90–1,07), p = 0,65. Среди вторичных конечных точек количество случаев развития сердечной недостаточности (компонент композитной конечной точки влияния на сердечно-сосудистую систему) было существенно большим в группе применения амлодипина по сравнению с группой применения хлорталидона (10,2 % по сравнению с 7,7 %, ОР = 1,38, 95 % ДИ (1,25–1,52), p < 0,001). Однако не было отмечено существенных различий по показателю смертности от всех причин между группами применения амлодипина и хлорталидона, ОР = 0,96, 95 % ДИ (0,89–1,02), p = 0,20.

Валсартан

Валсартан является активным, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые являются редко распространенными и отвечают за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II в результате блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не обладает никакой частичной агонистической активностью АТ1-рецепторов и имеет значительно большую (примерно в 20000 раз) сродство к АТ1-рецепторам, чем к АТ2-рецепторам.

Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. В связи с отсутствием влияния на АПФ и потенцированием активности брадикинина или субстанции Р, применение антагонистов рецепторов ангиотензина II, как правило, не сопровождается кашлем. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньшей (Р < 0,05) у пациентов, получавших валсартан, по сравнению с пациентами, принимавшими ингибитор АПФ (2,6 % по сравнению с 7,9 % соответственно). У пациентов, ранее получавших ингибитор АПФ, развивался сухой кашель. При лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5 % случаев, а при лечении тиазидным диуретиком — в 19 % случаев, тогда как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5 % случаев (Р < 0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Назначение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса.

У большинства пациентов после назначения внутрь однократной дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в пределах 4–6 часов.

Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема однократной дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2–4 недель и сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или к другим побочным клиническим явлениям.

Установлено, что валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA класса II–IV). Более значимый эффект достигался у пациентов, которые не получали ингибиторы АПФ или бета-блокаторы. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.

Другие исследования: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET — Глобальное исследование, продолжающееся, с установлением конечных точек при применении телмисартана как монотерапии и в комбинации с рамиприлом [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial]) и (VA NEPHRON-D — Исследование нефропатии при сахарном диабете, спонсируемое Министерством по делам ветеранов [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) изучали применение комбинации ингибитора АПФ и АРА.

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием или сахарным диабетом II типа с подтвержденным поражением органов-мишеней в анамнезе. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

В данных исследованиях при сравнении с монотерапией не было выявлено существенных положительных различий по влиянию на почки и/или сердечно-сосудистую систему и смертность, тогда как был установлен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии. В связи со схожестью фармакокинетических свойств, эти результаты также релевантны для других ингибиторов АПФ и АРА.

Таким образом, не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Исследование по установлению конечных точек сердечно-сосудистых заболеваний и болезни почек при применении алискерена у больных сахарным диабетом II типа [Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints]) — исследование, целью которого было выявление пользы добавления алискерена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА у пациентов с сахарным диабетом II типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием или сочетанием последних. Исследование было прекращено на ранней стадии из-за повышенного риска возникновения осложнений терапии. Смерть от причин, связанных с сердечно-сосудистой патологией, и инсульты численно были более частыми в группе применения алискерена, чем в группе плацебо, при этом в группе применения алискерена по сравнению с группой плацебо также чаще сообщалось о развитии нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений особого значения (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек).

Валсартан/амлодипин

Комбинация амлодипина и валсартана обеспечивает дозозависимое аддитивное снижение артериального давления во всем интервале терапевтических доз. Гипотензивное действие после приема однократной дозы комбинации сохраняется в течение 24 часов.

Более чем 1400 пациентов с артериальной гипертензией принимали Эксфорж 1 раз в сутки в двух плацебо-контролируемых исследованиях.

Эксфорж изучался в ходе двух плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов с неосложненной эссенциальной гипертензией легкой или умеренной степени (среднее диастолическое давление в положении сидя ≥ 95 и < 110 мм рт. ст.).

Исключались пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений: сердечной недостаточностью, сахарным диабетом I типа и плохо контролируемым сахарным диабетом II типа, наличием в анамнезе инфаркта миокарда или инсульта в течение одного года.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация артериального давления (до установления диастолического давления < 90 мм рт. ст. в конце испытания) у пациентов, артериальное давление которых не контролировалось надлежащим образом монотерапией валсартаном в дозе 160 мг. Артериальное давление нормализовалось у 75 % пациентов, принимавших 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана, у 62 % пациентов, принимавших 5 мг/160 мг амлодипина/валсартана, по сравнению с 53 % пациентов, принимавших 160 мг валсартана. Добавление 10 мг и 5 мг амлодипина обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического давления на 6/4,8 мм рт. ст. и 3,9/2,9 мм рт. ст. соответственно по сравнению с таковыми при применении только 160 мг валсартана.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация артериального давления (до установления диастолического давления < 90 мм рт. ст. в конце испытания) у пациентов, артериальное давление которых не контролировалось надлежащим образом монотерапией амлодипином в дозе 10 мг. Артериальное давление нормализовалось у 78 % пациентов, принимавших 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана, по сравнению с 67 % пациентов, продолжавших принимать только 10 мг амлодипина. Добавление 160 мг валсартана обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического давления на 2,9/2,1 мм рт. ст. по сравнению с таковыми при применении только 10 мг амлодипина.

Эксфорж изучался в активно контролируемом исследовании с участием 130 пациентов, больных эссенциальной гипертензией, со средним диастолическим давлением в положении сидя ≥ 110 мм рт. ст. и < 120 мм рт. ст. В этом исследовании (исходное артериальное давление 171/113 мм рт. ст.) применение Эксфоржа в дозе от 5 мг/160 мг до 10 мг/160 мг снижало стойкое артериальное давление на 36/29 мм рт. ст. по сравнению с 32/28 мм рт. ст. при применении лизиноприла/гидрохлоротиазида в дозе 10 мг/12,5 мг до 20 мг/12,5 мг.

В двух долгосрочных исследованиях было доказано, что эффект Эксфоржа сохранялся более одного года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению артериального давления.

У пациентов, у которых артериальное давление адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль артериального давления с уменьшением отеков.

Возраст, пол, расовая принадлежность и индекс массы тела (≥ 30 кг/м², < 30 кг/м²) пациента не влияли на клинический ответ при применении Эксфоржа.

Исследования Эксфоржа с участием других популяций, кроме пациентов с артериальной гипертензией, не проводились. Существуют исследования валсартана с участием пациентов с сердечной недостаточностью и в постинфарктном периоде. Проведены исследования амлодипина с участием пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца.

Фармакокинетика.

Линейность.

Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.

Амлодипин.

Всасывание. После применения внутрь терапевтических доз амлодипина отдельно максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается в течение 6–12 часов. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях амлодипина in vitro установлено, что у пациентов, больных эссенциальной гипертензией, приблизительно 97,5 % циркулирующего препарата связывается с белками плазмы.

Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (приблизительно 90 %) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение. Выведение амлодипина из плазмы двухфазное, с периодом полувыведения приблизительно 30–50 часов. Равновесные уровни в плазме достигаются после постоянного применения в течение 7–8 дней. 10 % начального амлодипина и 60 % метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Валсартан

Всасывание. После приема препарата внутрь Сmax валсартана в плазме достигается в течение 2–4 часов. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23 %. Пища снижает экспозицию валсартана, как показывает AUC (концентрация в плазме — время), приблизительно на 40 %, а Сmax — на 50 %, хотя через 8 часов после применения концентрация валсартана в плазме одинакова у пациентов, принимавших препарат натощак, и пациентов, принимавших препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после внутривенного введения составляет приблизительно 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан хорошо связывается с белками плазмы (94–97 %), главным образом с сывороточным альбумином.

Биотрансформация. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20 % дозы переходит в метаболиты. В плазме в низких концентрациях (менее 10 % AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который является фармакологически неактивным.

Выведение. Для валсартана характерна многоэкспоненциальная кинетика выведения (время полувыведения Т1/2α < 1 час и Т1/2β приблизительно 9 часов). Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с калом (приблизительно 83 % дозы) и мочой (около 13 % дозы). После внутривенного введения клиренс валсартана в плазме составляет приблизительно 2 л/ч, а его почечный клиренс — приблизительно 0,62 л/ч (приблизительно 30 % общего клиренса). Период полувыведения валсартана — 6 часов.

Валсартан/амлодипин

После перорального применения Эксфоржа Сmax валсартана и амлодипина в плазме крови достигается за 3 и 6–8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания Эксфоржа эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при их назначении как монопрепаратов.

Особые популяции

Дети

Данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Время достижения Сmax амлодипина в плазме крови приблизительно одинаково у пациентов молодшего возраста и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к росту AUC и удлинению периода полувыведения. Средняя системная AUC валсартана у лиц пожилого возраста на 70 % выше, чем у пациентов молодшего возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы.

Почечная недостаточность

Нарушения функции почек существенно не влияют на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось для соединения, почечный клиренс которого составляет лишь 30 % общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечалось.

Нарушения функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40–60 %. В среднем у пациентов с легкими и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция (определенная по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобранных по возрасту, полу и массе тела). Пациенты, имеющие заболевания печени, должны быть осторожными при применении препарата.

Клинические характеристики.

Показания.

Эссенциальная гипертензия у взрослых пациентов, артериальное давление которых не контролируется при монотерапии амлодипином или валсартаном.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активному веществу, производным дигидропиридина или к любому из вспомогательных компонентов препарата.
• Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз.
• Совместное применение антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).
• Беременность и планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
• Тяжелая гипотензия.
• Шок (включая кардиогенный шок).
• Обструкция оттока из левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Межлекарственные взаимодействия

Исследования межлекарственных взаимодействий препарата Эксфорж с другими лекарственными средствами не проводились.

Лекарственные средства, при совместном применении с которыми следует соблюдать осторожность

Другие гипотензивные препараты

Часто применяемые гипотензивные препараты (например, альфа-блокаторы, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызывать гипотензивные побочные явления (например, трициклические антидепрессанты, альфа-блокаторы, применяемые для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивное действие комбинации.

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Совместное применение не рекомендуется

Грейпфрут или грейпфрутовый сок

Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов может увеличиться биодоступность, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.

Лекарственные средства, при совместном применении с которыми следует соблюдать осторожность

Ингибиторы CYP3A4

Совместное применение амлодипина с более или менее мощными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеазы, азоловыми противогрибковыми препаратами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может привести к значительному усилению системного действия амлодипина. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть усилены у пожилых пациентов. Возможно, потребуется клинический мониторинг и коррекция дозы.

Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты (например, карбамазепин, фенобарбитал, фени тоин, фосфени тоин, примидон), рифампицин, зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum))

При совместном применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме может изменяться. Следовательно, необходимо контролировать артериальное давление и корректировать дозировку во время и после совместного применения, особенно при использовании мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, Hypericum perforatum).

Симвастатин

Многократное применение 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением только симвастатина. Рекомендуется снижение суточной дозы симвастатина до 20 мг у пациентов, получающих амлодипин.

Дантролен (инфузии)

У животных наблюдались летальные случаи желудочковой фибрилляции и кардиоваскулярных коллапсов вследствие гиперкалиемии после внутривенного применения верапамила и дантролена. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать совместного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, склонных к развитию злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественных гипертермий.

Лекарственные средства, при совместном применении с которыми следует соблюдать осторожность

Другие

В ходе клинических исследований амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Взаимодействия, связанные с валсартаном

Совместное применение не рекомендуется

Литий

При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, отмечалось обратимое повышение сывороточных концентраций лития и его токсичности. Совместное применение валсартана и лития не рекомендуется. Если применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови. Риск повышения токсичности лития может дополнительно увеличиваться при совместном применении Эксфоржа с диуретиками.

Добавки калия, калийсберегающие диуретики, солезаменители, содержащие калий, или другие препараты, которые могут повышать уровень калия

Если лекарственные средства, влияющие на калиевые каналы, назначаются в комбинации с валсартаном, следует предусмотреть частый контроль содержания калия в плазме.

Лекарственные средства, при совместном применении с которыми следует соблюдать осторожность

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (> 3 г/сут) и неселективные НПВП

При совместном применении антагонистов ангиотензина II и НПВП возможно ослабление гипотензивного действия. Также совместное применение антагонистов ангиотензина II и НПВП может повышать риск ухудшения функции почек и повышения уровня калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, а также обеспечивать адекватный уровень жидкости в организме пациента.

Ингибиторы печеночного транспортера накопления (рифампицин, циклоспорин) или эфлюксного транспортера (ритонавир)

Результаты исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом печеночного транспортера накопления OATP1B1 и печеночного эфлюксного транспортера MRP2. Совместное применение ингибиторов транспортера накопления (рифампицин, циклоспорин) или эфлюксного транспортера (ритонавир) может увеличивать системную экспозицию валсартана.

Двойная блокада РААС с АРА, ингибиторами АПФ или аліскіреном

Результаты клинических исследований показали, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, АРА или аліскірена приводит к увеличению частоты таких нежелательных явлений, как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с лечением одним препаратом, влияющим на РААС. Поэтому совместное применение АРА — включая валсартан — или ингибиторов АПФ с аліскіреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

Другие

При монотерапии валсартаном клинически значимых лекарственных взаимодействий с такими препаратами, как циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид, не установлено.

Особенности применения.

Безопасность и эффективность применения амлодипина при лечении гипертонического криза не установлены.

Пациенты с дефицитом натрия и/или объема циркулирующей крови

У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией (0,4 %) наблюдалась чрезмерная гипотензия при лечении Эксфоржем в рамках плацебо-контролируемых исследований. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (со сниженным содержанием натрия и/или объемом циркулирующей крови и при приеме высоких доз диуретиков), получающих блокаторы рецепторов ангиотензина, может развиваться симптоматическая гипотензия. Рекомендуется коррекция этого состояния перед применением Эксфоржа или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.

При возникновении артериальной гипотензии при применении Эксфоржа пациента следует уложить на спину и, при необходимости, провести внутривенную инфузию физиологического раствора. После стабилизации артериального давления можно продолжить лечение.

Гиперкалиемия

Следует с осторожностью применять одновременно калиевые добавки, калийсберегающие диуретики, заменители соли, содержащие калий, или другие препараты, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), а также необходим частый контроль содержания калия.

Стеноз почечной артерии

Эксфорж следует применять с осторожностью для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут повышаться.

Трансплантация почки

Опыт безопасного применения Эксфоржа у пациентов с недавно проведенной трансплантацией почки отсутствует.

Нарушения функции печени

Валсартан выводится преимущественно в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения амлодипина удлиняется, а показатель AUC (концентрация в плазме — время) повышается у пациентов с нарушениями функции печени; рекомендации по дозировке не установлены. Особая осторожность необходима при применении Эксфоржа у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени или с обструктивными заболеваниями желчного пузыря.

Максимальная рекомендуемая доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана.

Нарушения функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени (СКФ > 30 мл/мин/1,73 м²) коррекция дозы не требуется. При умеренных нарушениях функции почек рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови.

Совместное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

Первичный гиперальдостеронизм

Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует применять антагонист ангиотензина II валсартан, поскольку их ренин-ангиотензиновая система нарушена вследствие основного заболевания.

Ангионевротический отек

Отек Квинке, включая отек гортани и голосовой щели, который может привести к обструкции дыхательных путей и/или отеку лица, губ, глотки и/или языка, наблюдался у пациентов, принимавших валсартан. Некоторые из этих пациентов в анамнезе имели отек Квинке при приеме других препаратов, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Применение Эксфоржа следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке; повторное применение не рекомендуется.

Сердечная недостаточность/состояние после перенесенного инфаркта миокарда

Вследствие подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у чувствительных пациентов возможны нарушения функций почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функции почек могут зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина может вызывать развитие олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (в редких случаях) острой почечной недостаточности и/или смерти. Подобные результаты отмечались при применении валсартана. Пациентам с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда следует оценивать функцию почек.

В длительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения III и IV класса по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше по сравнению с плацебо, однако не было значимой разницы в появлении или ухудшении сердечной недостаточности. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летальных исходов.

Стеноз аорты и митрального клапана

Как и при лечении другими вазодилататорами, особенно осторожными должны быть пациенты, у которых диагностирован стеноз митрального клапана или выраженный стеноз аорты низкой степени.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются данные, что совместное применение ингибиторов АПФ, АРА или алискиреном повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому не рекомендуется проводить двойную блокаду РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА или алискиреном.

Если двойная блокада абсолютно необходима, она должна проводиться исключительно под наблюдением специалиста с частым тщательным мониторингом функции почек, концентраций электролитов и артериального давления. Не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

Применение препарата Эксфорж у пациентов с другими заболеваниями, кроме артериальной гипертензии, не изучалось.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Препарат противопоказан к применению беременным или женщинам, которые планируют беременность. Если во время лечения этим препаратом подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим препаратом, разрешенным к применению беременным.

Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в течение первого триместра беременности не были убедительными; однако небольшое повышение риска исключать нельзя. Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРАII) отсутствуют, подобный риск может возникать при применении препаратов этого класса.

Воздействие АРАII во втором и третьем триместрах, как известно, оказывает токсическое действие на плод (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если АРАII применялись со второго триместра беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа плода.

Новорожденные, матери которых принимали АРАII, должны находиться под тщательным наблюдением в отношении развития артериальной гипотензии.

Период кормления грудью

Амлодипин выделяется в грудное молоко. Доля материнской дозы, получаемой новорожденным, оценивается в интерквартильном диапазоне 3–7 %, максимум 15 %. Влияние амлодипина на новорожденных неизвестно.

Поскольку информация о применении препарата Эксфорж в период кормления грудью отсутствует, препарат не рекомендуется применять в период кормления грудью; желательно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно при кормлении грудью новорожденных или недоношенных детей.

Фертильность

Клинические исследования влияния на фертильность не проводились.

Валсартан

Валсартан не вызывал нежелательных реакций со стороны репродуктивной системы у самцов и самок крыс при пероральном применении в дозах до 200 мг/кг в сутки. Указанная доза в 6 раз превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека в пересчете на мг/м² (в расчетах использовалась доза 320 мг в сутки для перорального приема пациентом с массой тела 60 кг).

Амлодипин

У некоторых пациентов, проходивших лечение блокаторами кальциевых каналов, сообщалось о случаях обратимых биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных о влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В одном из исследований на крысах были выявлены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У пациентов, принимающих Эксфорж, может возникать головокружение или ощущение слабости после приема препарата, поэтому они должны учитывать это при управлении автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами.

Амлодипин может слабо или умеренно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Если пациенты во время применения амлодипина испытывают головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

Способ применения и дозы.

Пациенты, у которых артериальное давление недостаточно контролируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Эксфорж. Рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки. Таблетки Эксфорж можно принимать независимо от приёма пищи. Рекомендуется принимать Эксфорж, запивая его небольшим количеством воды.

Пациентов, которые принимают валсартан и амлодипин по отдельности, можно перевести на Эксфорж, содержащий те же дозы компонентов.

Перед переходом на комбинацию фиксированных доз рекомендуется индивидуальный подбор дозы компонентов (то есть амлодипина и валсартана). При клинической необходимости следует рассмотреть возможность непосредственной замены монотерапии на комбинацию с фиксированными дозами.

Максимальная суточная доза — 1 таблетка Эксфоржа 5 мг/80 мг или 1 таблетка Эксфоржа 5 мг/160 мг, или 1 таблетка Эксфоржа 10 мг/160 мг (максимально допустимые дозы компонентов препарата — 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг по содержанию валсартана).

Дозирование для отдельных групп пациентов

Нарушение функции почек

Отсутствуют клинические данные по применению у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек.

Пациентам с лёгкой или умеренной степенью нарушения функции почек коррекция дозы не требуется. У пациентов с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови.

Совместное применение Эксфоржа с алискиреном противопоказано пациентам с нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

Сахарный диабет

Совместное применение Эксфоржа с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом.

Нарушение функции печени

Препарат Эксфорж противопоказан пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени.

С осторожностью следует применять Эксфорж пациентам с нарушением функции печени или обструктивными заболеваниями желчевыводящих путей. Пациентам с лёгкой или умеренной степенью нарушения функции печени без холестаза максимальная рекомендуемая доза составляет 80 мг валсартана.

Рекомендации по дозировке амлодипина для пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени не разработаны. При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией (см. раздел «Показания») и нарушением функции печени на амлодипин или Эксфорж необходимо назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипина при монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Пожилые пациенты (в возрасте от 65 лет)

Для пожилых пациентов рекомендованы обычные дозовые схемы.

Следует соблюдать осторожность при увеличении дозы препарата у пожилых пациентов.

При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией (см. раздел «Показания») и нарушением функции печени на амлодипин или Эксфорж необходимо назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипина при монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения Эксфоржа детям (в возрасте до 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют.

Дети

Исследования лечения этим препаратом детей (в возрасте до 18 лет) не проводились. Поэтому до получения более полной информации Эксфорж не рекомендуется применять для лечения детей.

Передозировка.

Симптомы

На данный момент отсутствует опыт передозировки препарата Эксфорж. Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к прогрессирующей периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о значительной и потенциально затяжной системной гипотензии, включая шок с летальным исходом, при применении амлодипина.

Редко сообщалось о некардиогенном отёке лёгких как осложнении передозировки амлодипина, который может проявляться с задержкой (через 24–48 часов после приёма) и требовать искусственной вентиляции лёгких. Ранние реанимационные мероприятия (включая инфузионную нагрузку) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Лечение

Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу или в течение двух часов после приёма амлодипина.

Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой Эксфоржа, требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая постоянный контроль сердечной и дыхательной функций, положение пациента в горизонтальном положении с приподнятыми нижними конечностями, контроль объёма циркулирующей жидкости и диуреза. Для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления можно применить сосудосуживающее средство при отсутствии противопоказаний к его применению. При стойком снижении артериального давления, вызванного блокадой кальциевых каналов, может быть целесообразно внутривенное введение глюконата кальция.

Выведение валсартана и амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно.

Побочные реакции.

Безопасность применения Эксфоржа была оценена в ходе 5 контролируемых клинических исследований с участием 5175 пациентов, из которых 2613 получали валсартан в комбинации с амлодипином. Наиболее часто наблюдавшиеся или значимые и тяжелые побочные реакции: назофарингиты, грипп, гиперчувствительность, головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отеки, отеки мягких тканей, отеки лица, периферические отеки, повышенная утомляемость, покраснение лица, астения и приливы.

При оценке частоты возникновения побочных реакций использовались следующие критерии: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (частоту нельзя оценить по имеющимся данным).

* В основном связано с холестазом.

Дополнительная информация о комбинации

Периферические отеки, известные как побочный эффект амлодипина, у пациентов, получавших комбинацию амлодипин/валсартан, в целом отмечались с меньшей частотой, чем при применении амлодипина в монотерапии. В ходе проведения двойных слепых контролируемых клинических исследований средняя частота периферических отеков, равномерно распределенная по всему диапазону доз, составляла 5,1 % для комбинации амлодипин/валсартан.

Дополнительная информация о компонентах препарата

Нежелательные реакции, ранее отмечавшиеся при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или валсартана), могут также возникать при применении препарата Эксфорж, даже если они не были отмечены в ходе клинических исследований или в пострегистрационный период.

Амлодипин

Отмечались отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.

Валсартан

Нижеуказанные дополнительные побочные явления отмечались в ходе клинических исследований при монотерапии валсартаном независимо от причинно-следственной связи с исследуемым препаратом.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке, в защищенном от влаги, недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере; по 1 или по 2 блистера в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Новартис Фарма С.п.А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ул. Провинчьяле Скито, 131, 80058 г. Торре Аннунциата (провинция Неаполь), Италия.