Еголанза

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Эголанза (EGOLANZA®)

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг или 10 мг, или 15 мг, или 20 мг оланзапина (что эквивалентно 7,03 мг или 14,06 мг, или 21,09 мг, или 28,12 мг оланзапина дигидрохлорида тригидрата соответственно);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза), кроссповидон, магния стеарат;

состав оболочки: opadry Y-1-7000 белый (гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол 400), гипромеллоза, хинолиновый желтый (Е 104).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

5 мг: продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, без запаха или почти без запаха, с риской с одной стороны и гравировкой стилизованной буквы «Е» и цифры «402» — с другой стороны;

10 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, без запаха или почти без запаха, с гравировкой стилизованной буквы «Е» и цифры «404» с одной стороны;

15 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, без запаха или почти без запаха, с гравировкой стилизованной буквы «Е» и цифры «405» с одной стороны;

20 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с гравировкой стилизованной буквы «Е» и цифры «406» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические средства. Код АТХ N05A H03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Оланзапин является антипсихотическим, антиманиакальным лекарственным средством, стабилизирующим настроение, с широким спектром фармакологического действия, обусловленным влиянием на различные рецепторы.

В доклинических исследованиях выявлена сродство оланзапина к некоторым рецепторам (Ki; <100 нМ): серотониновым 5НТ2А/2С, 5-НТ3, 5-НТ6; дофаминовым D1, D2, D3, D4, D5; холинергическим мускариновым рецепторам М1–М5; адренергическому рецептору α1 и гистаминовому рецептору Н1.

В ходе исследований поведения животных, которым вводили оланзапин, обнаружено антагонистическое действие оланзапина как к серотониновым рецепторам 5НТ, так и к дофаминовым и холинергическим рецепторам. Оланзапин обладает более высоким уровнем связывания с серотониновыми рецепторами 5НТ2, чем с дофаминовыми рецепторами D2, как в моделях in vitro, так и in vivo. Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) дофаминергических нейронов, при этом оказывая незначительное влияние на стриарные (А9) пути, связанные с двигательной функцией. Оланзапин подавляет условный рефлекс избегания, что свидетельствует о его антипсихотической активности при приеме в дозах, меньших, чем дозы, вызывающие каталепсию — признак побочных двигательных эффектов. В отличие от некоторых других антипсихотических средств, оланзапин усиливает реакции на раздражители в ходе анксиолитического теста.

После однократного перорального приема 10 мг оланзапина в ходе позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с участием здоровых добровольцев установлено, что оланзапин обладал более высоким уровнем связывания с рецепторами 5НТ2А, чем с дофаминовыми рецепторами D2. Кроме того, анализ изображений, полученных при однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) у пациентов с шизофренией, показал, что пациенты, чувствительные к оланзапину, имели более низкий уровень связывания со стриарными D2-рецепторами по сравнению с другими антипсихотиками и пациентами, чувствительными к рисперидону, в сравнении с пациентами, чувствительными к клозапину.

Клиническая эффективность

В двух из двух плацебо-контролируемых и двух из трех сравнительных контролируемых исследований с участием более чем 2900 пациентов с шизофренией с позитивными и негативными симптомами оланзапин продемонстрировал статистически достоверное улучшение как негативных, так и позитивных симптомов.

В ходе международных двойных слепых сравнительных исследований с участием 1481 пациента с шизофренией, шизоаффективными расстройствами и ассоциированными с ними нарушениями различной степени тяжести, включая депрессивные симптомы (16,6 балла по шкале Монтгомери–Асберга для оценки депрессии), проспективное вторичное исследование от начала до конца оценки изменений настроения установило статистически значимое улучшение (р = 0,001) после лечения оланзапином (-6,0) по сравнению с лечением галоперидолом (-3,1).

У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами биполярного расстройства оланзапин продемонстрировал высокую эффективность в снижении маниакальных симптомов в течение 3 недель по сравнению с плацебо и натриевой солью вальпроата (дивалпроексом). Оланзапин также показал сопоставимую эффективность по сравнению с галоперидолом по доле пациентов, достигших симптоматической ремиссии, как при мании, так и при депрессии на 6 и 12 неделях лечения. В ходе исследования при сопутствующем лечении литием или вальпроатом в течение 2 недель с добавлением оланзапина в дозе 10 мг установлено значительное снижение симптомов мании по сравнению с монотерапией литием или вальпроатом после 6 недель лечения.

В ходе 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии под действием оланзапина и в дальнейшем рандомизированных в группы приема оланзапина или плацебо, оланзапин продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо по конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства. Оланзапин также показал статистически значимые преимущества перед плацебо в профилактике рецидива мании или рецидива депрессии.

В ходе последующего 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии в результате комбинированного лечения оланзапином и литием, а затем рандомизированных в группы приема оланзапина или лития отдельно, оланзапин не продемонстрировал статистически значимого преимущества перед литием по конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства (оланзапин 30 %, литий 38,3 %, р = 0,055).

В ходе 18-месячного исследования при комбинированном лечении маниакальных или смешанных эпизодов состояние пациентов стабилизировали с помощью оланзапина, а в качестве стабилизатора настроения применяли литий или вальпроат; длительное комбинированное лечение оланзапином с литием или вальпроатом не установило статистически значимого преимущества по сравнению с монотерапией литием или вальпроатом в отсрочке рецидивов биполярных расстройств, определенных в соответствии с синдромальным (диагностическим) критерием.

Дети.

Опыт применения подросткам (в возрасте от 13 до 17 лет) ограничен, согласно полученным данным о эффективности краткосрочного лечения шизофрении (6 недель) и мании, связанной с биполярными расстройствами (3 недели), с участием менее чем 200 подростков. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг и достигала 20 мг/сут. При лечении оланзапином у подростков наблюдалось значительное увеличение массы тела по сравнению со взрослыми. У подростков отмечалось повышение уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и пролактина по сравнению со взрослыми (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Данные о поддержании терапевтического эффекта и долгосрочных исследованиях, полученные из открытых неконтролируемых клинических исследований, ограничены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Оланзапин хорошо всасывается после перорального приема, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 5–8 часов. Прием пищи не влияет на всасывание оланзапина. Абсолютная биодоступность пероральной формы оланзапина по сравнению с внутривенной не установлена.

Распределение

Уровень связывания оланзапина с белками плазмы крови составляет приблизительно 93 % в диапазоне концентраций от 7 до 1000 нг/мл. Оланзапин преимущественно связывается с альбумином и α1-кислым гликопротеином.

Биотрансформация

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Цитохромы P450-CYP1A2 и P450-CYP2D6 участвуют в образовании метаболитов N-дезметила и 2-гидроксиметила, которые в исследованиях на животных проявляют значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин. Преобладающая фармакологическая активность обусловлена исходным оланзапином.

Выведение

После перорального применения средний период полувыведения у здоровых добровольцев варьировал в зависимости от возраста и пола.

У здоровых добровольцев пожилого возраста (старше 65 лет) по сравнению с более молодыми добровольцами средний период полувыведения был более длительным (51,8 против 33,8 часов), а клиренс препарата был снижен (17,5 против 18,2 л/час). Фармакокинетические колебания, наблюдавшиеся у пациентов пожилого возраста, находились в пределах диапазона, установленного для более молодых лиц. У 44 пациентов в возрасте от 65 лет, страдающих шизофренией, дозы от 5 до 20 мг в сутки не влияли на характер побочных реакций.

У женщин по сравнению с мужчинами средний период полувыведения был более длительным (36,7 против 32,3 часов), а клиренс в плазме крови был снижен (18,9 против 27,3 л/час). Однако оланзапин (5–20 мг) продемонстрировал аналогичный профиль безопасности как у женщин (n = 467), так и у мужчин (n = 869).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <10 мл/мин), по сравнению со здоровыми добровольцами, не было существенной разницы в среднем периоде полувыведения (37,7 против 32,4 часов) и клиренсе препарата (21,2 против 25,0 л/час). Анализ массового баланса показал, что около 57 % оланзапина с радиоактивной меткой обнаруживалось в моче, в основном в виде метаболитов.

Пациенты с нарушением функции печени

В ходе исследования влияния нарушения функции печени с участием 6 пациентов с клинически значимым циррозом (класс A (n = 5) и B (n = 1) по шкале Чайлда–Пью) было выявлено незначительное влияние на фармакокинетику перорально введенного оланзапина (однократная доза 2,5–7,5 мг). Пациенты с легкими и умеренными нарушениями функции печени имели несколько повышенный системный клиренс и более быстрый период выведения по сравнению с пациентами без нарушения функции печени (n = 3). Среди пациентов с циррозом было больше курильщиков (4/6; 67 %), чем среди пациентов без нарушения функции печени (0/3; 0 %).

Пациенты, курящие

У лиц, не курящих, по сравнению с лицами, имеющими привычку курить (мужчины и женщины), средний период полувыведения был удлинен (38,6 против 30,4 часов), а клиренс в плазме крови был снижен (18,6 против 27,7 л/час).

Клиренс оланзапина в плазме крови ниже у лиц пожилого возраста по сравнению с молодыми, у женщин по сравнению с мужчинами, и у лиц, не курящих, по сравнению с теми, кто курит. Однако степень влияния возраста, пола или курения на клиренс оланзапина в плазме крови и период полувыведения оланзапина незначительна по сравнению с общей межиндивидуальной вариабельностью.

В ходе исследований с участием пациентов-европейцев, пациентов японской и китайской национальностей различий в фармакокинетике оланзапина выявлено не было.

Дети

Фармакокинетика оланзапина у подростков и взрослых схожа. В ходе клинических исследований средний эффект оланзапина был примерно на 27 % выше у подростков. Демографические различия между подростками и взрослыми включают более низкую среднюю массу тела и меньшее количество курильщиков среди пациентов подросткового возраста. Эти факторы, вероятно, влияют на более высокий средний эффект оланзапина, наблюдавшийся у подростков.

Клинические характеристики.

Показания.

Оланзапин показан для лечения шизофрении.

Оланзапин эффективен для поддержания достигнутого клинического эффекта при длительной терапии у пациентов, у которых наблюдался ответ на начальную терапию.

Оланзапин показан для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени.

Оланзапин показан для профилактики рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых была получена положительная реакция на лечение мании оланзапином.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата; известный риск закрытоугольной глаукомы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Известно, что исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только с участием взрослых.

Взаимодействия, которые могут оказывать влияние на оланзапин

Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом CYP1A2, вещества, которые специфически ингибируют или индуцируют этот изофермент, могут влиять на фармакокинетику оланзапина.

Индукторы CYP1A2

Метаболизм оланзапина может быть индуцирован курением и применением карбамазепина, что приводит к снижению концентрации оланзапина. Наблюдалось слабое или умеренное повышение клиренса оланзапина. Клинические выводы ограничены, однако рекомендуется клинический мониторинг и, при необходимости, увеличение дозы оланзапина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы CYP1A2

Флуоксамин, специфический ингибитор CYP1A2, значительно снижает метаболизм оланзапина. Это приводит к среднему увеличению максимальной концентрации (Cmax) после приема флуоксамина на 54 % у женщин, не курящих, и на 77 % у мужчин, курящих. Среднее увеличение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) оланзапина составляет 52 % и 108 % соответственно. Пациентам, получающим флуоксамин или любые другие ингибиторы CYP1A2, например ципрофлоксацин, следует назначать пониженные дозы оланзапина. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина при начале лечения ингибитором CYP1A2.

Снижение биодоступности

Применение активированного угля снижает пероральную биодоступность оланзапина на 50–60 % и должно применяться не ранее чем через 2 часа до приема или не ранее чем через 2 часа после приема оланзапина.

Флуоксетин (ингибитор CYP2D6), однократная доза антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидина не оказывали существенного влияния на фармакокинетику оланзапина.

Потенциальная способность оланзапина взаимодействовать с другими лекарственными средствами

Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам прямых и непрямых агонистов допамина.

Оланзапин in vitro не ингибировал основные изоферменты CYP450 (например, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Таким образом, не ожидается каких-либо особых взаимодействий, что подтверждено in vivo исследованиями, в которых не отмечалось ингибирование метаболизма оланзапина при применении таких активных веществ: трициклических антидепрессантов (преимущественно метаболизирующихся по пути CYP2D6), варфарина (CYP2C9), теофиллина (CYP1A2) или диазепама (CYP3A4, 2C19).

Взаимодействие оланзапина при одновременном применении с литием или бипериденом не отмечалось.

Терапевтический мониторинг уровня вальпроата в плазме крови не выявил необходимости коррекции дозы вальпроата при совместном применении с оланзапином.

Общая активность в отношении центральной нервной системы (ЦНС)

С осторожностью следует применять оланзапин пациентам, которые принимают этанол или лекарственные средства, способные вызвать угнетение ЦНС.

Совместное применение оланзапина с антипаркинсоническими препаратами у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Интервал QTc

Следует с осторожностью назначать оланзапин с другими препаратами, имеющими известный риск удлинения интервала QTc (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Во время лечения антипсихотическими средствами улучшение подавленного состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходим тщательный мониторинг пациентов.

Психоз, связанный с деменцией и/или нарушениями поведения. Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушениями поведения, а также не рекомендуется для применения у этих пациентов в связи с повышенной летальностью и риском цереброваскулярных событий. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (длительностью 6–12 недель) с участием пациентов пожилого возраста (средний возраст 78 лет), страдающих психозами, связанными с деменцией и/или нарушениями поведения, количество летальных исходов было в 2 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (3,5 % против 1,5 % соответственно). Высокая летальность не была связана с величиной применяемых доз оланзапина (средняя суточная доза составляла 4,4 мг) или длительностью лечения. Факторы риска, которые могут способствовать повышению летальности, включают возраст от 65 лет, дисфагию, седацию, недоедание и обезвоживание, легочные заболевания (пневмония с аспирацией или без неё), одновременное применение бензодиазепинов. Однако случаи летальности были выше при терапии оланзапином, чем при приеме плацебо, независимо от факторов риска.

В ходе клинических исследований отмечались случаи цереброваскулярных побочных реакций (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), в том числе со смертельным исходом. Количество цереброваскулярных побочных реакций было в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (1,3 % против 0,4 % соответственно). Все пациенты, принимавшие оланзапин или плацебо, у которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы риска. Возраст от 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как факторы риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не была установлена в ходе этих исследований.

Болезнь Паркинсона. Применение оланзапина не рекомендуется при лечении психозов, ассоциированных с агонистами дофамина у пациентов с болезнью Паркинсона. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптомов болезни Паркинсона и галлюцинаций, чаще, чем при приеме плацебо (см. раздел «Побочные реакции»); при лечении психотических симптомов терапия оланзапином не была более эффективной по сравнению с применением плацебо. В этих исследованиях от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы антипаркинсонических лекарственных средств (агонистов дофамина), а также применение тех же антипаркинсонических препаратов и доз в течение всего исследования. Терапию оланзапином начинали с дозы 2,5 мг в сутки, которую постепенно увеличивали до максимальной дозы 15 мг в сутки.

Нейролептический злой синдром (НЗС). НЗС — это потенциально смертельный симптомокомплекс, описанный в связи с антипсихотическими препаратами. Редко сообщалось о случаях НЗС, связанных с применением оланзапина. Клиническими проявлениями НЗС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечно-сосудистой нестабильности (нерегулярный пульс или артериальное давление, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышенный уровень креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клиническое проявление НЗС или наличие гипертермии без клинического проявления НЗС требует немедленной отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин.

Гипергликемия и сахарный диабет. Нечасто сообщалось о гипергликемии и/или развитии сахарного диабета или ухудшении течения уже существующего, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической комой, а также о летальных случаях (см. раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях сообщалось о предшествующем увеличении массы тела, что могло быть фактором риска.

Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, включая измерение уровня глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недель и далее ежегодно. Пациенты, получающие лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, должны находиться под наблюдением для выявления симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). Пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета необходимо регулярно контролировать на предмет ухудшения контроля уровня глюкозы. Массу тела следует регулярно контролировать, например, в начале лечения, через 4 недели, через 8 недель и через 12 недель, а также 1 раз в квартал в дальнейшем.

Изменения уровня липидов. Нежелательные изменения уровня липидов наблюдались у пациентов, получавших оланзапин в плацебо-контролируемых клинических испытаниях (см. раздел «Побочные реакции»). Изменения уровня липидов следует корректировать надлежащим образом у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. Пациентам, получающим лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, необходимо регулярно контролировать уровень липидов в крови, например, в начале лечения, через 12 недель и далее каждые 5 лет.

Антихолинергическая активность. Несмотря на выявление антихолинергической активности оланзапина in vitro, в ходе клинических исследований была установлена низкая частота развития связанных с ней антихолинергических явлений. Однако из-за ограниченного клинического опыта применения оланзапина пациентам с сопутствующими заболеваниями следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с гиперплазией простаты, паралитической кишечной непроходимостью или подобными состояниями.

Показатели функции печени. При применении оланзапина часто наблюдались транзиторные асимптоматические повышения уровня печеночных трансаминаз АЛТ и АСТ, особенно в начале лечения. Оланзапин следует назначать с осторожностью пациентам с повышенным уровнем АЛТ и/или АСТ, признаками и симптомами нарушения функции печени, пациентам с ранее существовавшими состояниями, связанными с печеночной недостаточностью, а также пациентам, принимающим потенциально гепатотоксичные препараты. При выявлении гепатита (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени) оланзапин необходимо отменить.

Нейтропения. Оланзапин следует с осторожностью назначать при низком уровне лейкоцитов и/или нейтрофилов по любой причине, пациентам, получающим лечение препаратами, которые могут вызвать нейтропению, пациентам с анамнезом медикаментозного подавления/токсического поражения костного мозга, пациентам с подавлением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, и пациентам с гиперэозинофилией и миелопролиферативным заболеванием. Нейтропения является частым побочным эффектом при совместном применении вальпроата и оланзапина (см. раздел «Побочные реакции»).

Прекращение терапии. При внезапном прекращении терапии очень редко (≥0,01 % и < 0,1 %) сообщалось об острых симптомах, в частности, о повышенном потоотделении, бессоннице, треморе, раздражительности, тошноте или рвоте.

Интервал QT.

В клинических исследованиях клинически значимое удлинение интервала QTc (коррекция QT по Фридерике (QTcF) ≥ 500 миллисекунд (мсек) в любой момент после начала терапии у пациентов с исходным QTcF < 500 мсек до начала терапии) у пациентов, получавших оланзапин, наблюдалось нечасто (от 0,1% до 1%). По сравнению с плацебо не было выявлено значительной разницы в частоте связанных с сердцем побочных реакций. Однако назначать оланзапин в комбинации с препаратами, которые могут вызвать удлинение интервала QTc, следует с осторожностью, особенно пожилым пациентам, пациентам с врожденным синдромом удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией.

Тромбоэмболия. Нечасто сообщалось о временной связи между лечением оланзапином и случаями развития венозной тромбоэмболии (≥ 0,1 % – < 1 %). Причинно-следственная связь между лечением оланзапином и развитием венозной тромбоэмболии не установлена. Однако, учитывая, что у пациентов с шизофренией часто развивается склонность к тромбоэмболии, необходимо учитывать все возможные факторы риска, например, иммобилизацию пациента, и принимать все необходимые профилактические меры.

Общее действие на ЦНС. Учитывая преобладающее влияние оланзапина на ЦНС, необходимо соблюдать дополнительные меры предосторожности при приеме оланзапина в сочетании с другими препаратами центрального действия, включая употребление алкоголя. При исследованиях in vitro с антагонистами дофамина было установлено, что оланзапин может антагонистически влиять на эффекты прямых и непрямых агонистов дофамина.

Эпилептические припадки. Оланзапин следует с осторожностью применять пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе или пациентам, у которых имеются факторы, снижающие порог судорожной готовности. Нечасто сообщалось о случаях эпилептических припадков при лечении оланзапином. В большинстве этих случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические припадки или повышенный риск их возникновения.

Поздняя дискинезия. В ходе сравнительных клинических исследований продолжительностью 1 год или менее при приеме оланзапина наблюдалась статистически значимо более низкая частота возникновения дискинезии, вызванной лечением. Из-за растущего риска развития поздней дискинезии при длительном приеме антипсихотических препаратов необходимо согласованное снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента признаков или симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут усиливаться или даже появляться после прекращения лечения.

Ортостатическая гипотензия. Нечасто сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пожилых пациентов в ходе клинических исследований. При применении оланзапина рекомендуется периодическое измерение артериального давления пациентам в возрасте от 65 лет.

Внезапная остановка сердца. В постмаркетинговых отчетах сообщалось о случаях внезапной сердечной смерти пациентов, принимавших оланзапин. Согласно ретроспективному обсервационному когортному исследованию, риск внезапной сердечной смерти у пациентов, принимавших оланзапин, повышался почти вдвое по сравнению с пациентами, не принимавшими антипсихотики. Риск при применении оланзапина соответствует таковому при применении атипичных антипсихотических лекарственных средств, включенных в объединенный анализ.

Дети и подростки

Оланзапин не рекомендуется для лечения детей и подростков. В ходе исследования пациентов в возрасте 13–17 лет были зафиксированы различные побочные реакции: увеличение массы тела, изменение метаболических параметров и повышение уровня пролактина (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Лактоза. Препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапина на беременных. Пациентки во время лечения оланзапином должны сообщить своему врачу о беременности или намерении забеременеть. Поскольку существующий опыт лечения беременных оланзапином ограничен, оланзапин в период беременности следует применять только тогда, когда ожидаемые результаты оправдывают возможный риск для плода.

У новорожденных, матери которых принимали антипсихотические лекарственные средства (включая оланзапин) в течение III триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/или синдром отмены, симптомы которых могут варьироваться по силе и продолжительности после рождения. Сообщалось о беспокойстве, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или нарушениях питания. Поэтому необходимо контролировать состояние новорожденных.

Период кормления грудью

При исследовании здоровых женщин, кормящих грудью, оланзапин был обнаружен в грудном молоке. Средняя доза для младенца (мг/кг) без риска для него оценивалась как 1,8 % от материнской дозы (мг/кг). Пациенткам не рекомендуется кормить младенцев грудью, если они принимают оланзапин.

Фертильность

Влияние на фертильность неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния оланзапина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение, пациентов следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией машин, включая автотранспортные средства.

Способ применения и дозы.

Взрослые

Шизофрения. Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Маниакальные эпизоды. Рекомендуемая начальная доза оланзапина в виде монотерапии составляет 15 мг в сутки или 10 мг в сутки при комбинированном лечении (см. раздел «Фармакодинамика»).

Профилактика повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки. Пациенты с биполярными расстройствами, получавшие оланзапин для лечения маниакальных эпизодов, продолжают получать оланзапин в той же дозе для профилактики повторных приступов. При развитии нового маниакального, депрессивного или смешанного эпизода лечение следует продолжать (при необходимости оптимизируя дозу) вместе с поддерживающей терапией для лечения симптомов нарушения настроения, если есть клиническая необходимость.

Лечение шизофрении, маниакальных эпизодов и предупреждение рецидивов биполярного расстройства. Ежедневную дозу определяют на основании клинического статуса в диапазоне от 5 до 20 мг в сутки. Увеличение рекомендуемой начальной дозы следует проводить с интервалами не менее 24 часов только после клинического обследования. Оланзапин применяют независимо от приема пищи, поскольку прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. При отмене препарата прекращение терапии следует проводить постепенно.

Пациенты пожилого возраста. Назначение меньшей начальной дозы (5 мг в сутки) обычно не требуется. Необходимость назначения меньшей начальной дозы следует рассматривать у пациентов в возрасте от 65 лет при наличии клинических показаний (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью. Меньшую начальную дозу (5 мг в сутки) можно назначать таким пациентам. При наличии умеренной печеночной недостаточности (цирроз, классы А или В по шкале Чайлда-Пью) начальная доза должна составлять 5 мг, повышение дозы следует проводить с осторожностью.

Пациенты, которые курят. Коррекция дозы в зависимости от наличия/отсутствия привычки курить не требуется.

Курение может стимулировать метаболизм оланзапина. Рекомендуется осуществлять клинический мониторинг и при необходимости рассмотреть возможность увеличения дозы оланзапина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Меньшую начальную дозу можно назначать пациентам с сочетанием факторов (женский пол, пожилой возраст, отсутствие привычки курить), которые могут снижать метаболизм оланзапина. Повышение дозы таким пациентам, если это показано, следует проводить консервативно (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Дети.

Оланзапин не рекомендуется применять детям в возрасте до 18 лет, поскольку отсутствуют достаточные данные о безопасности и эффективности его применения. В ходе краткосрочных исследований у подростков отмечалось увеличение массы тела, изменения уровня пролактина и липидов по сравнению со взрослыми (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

Передозировка.

Симптомы. Очень часто (>10 % случаев) — тахикардия, возбуждение/агрессивность, дизартрия, различные экстрапирамидные симптомы и снижение уровня сознания, варьирующее от седации до комы.

Другими значительными осложнениями передозировки являются делирий, судороги, кома, возможность развития нейролептического злокачественного синдрома (НЗС), угнетение дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или гипотензия, сердечная аритмия (<2 % случаев передозировки) и кардиопульмональный шок. Летальные исходы отмечались при остром отравлении в дозе 450 мг, однако имелись случаи выживания после острого отравления при приеме 2 г оланзапина перорально.

Лечение. Специфический антидот оланзапина отсутствует. Не рекомендуется вызывать рвоту. Рекомендуются стандартные процедуры при передозировке (например, промывание желудка, прием активированного угля). Установлено, что одновременный прием активированного угля снижает биодоступность оланзапина при пероральном приеме на 50–60 %.

В зависимости от клинических проявлений следует проводить симптоматическое лечение и мониторинг жизненно важных функций, включая лечение артериальной гипотензии и циркуляторной недостаточности, а также поддержание дыхания. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики с действием, характерным для бета-агонистов, поскольку бета-стимуляция может усугубить проявления артериальной гипотензии. Для выявления возможной аритмии необходим мониторинг сердечно-сосудистой системы. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Взрослые

Наиболее частые побочные реакции (наблюдались у ≥1 % пациентов), связанные с применением оланзапина в ходе клинических исследований: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровня пролактина, холестерина (холестерина), глюкозы и триглицеридов в крови (см. раздел «Особенности применения»), глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения (см. раздел «Особенности применения»), дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное бессимптомное повышение печеночных трансаминаз (см. раздел «Особенности применения»), сыпь, астения, утомляемость, гипертермия, артралгия, повышение уровня щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтрансферазы, мочевой кислоты, креатинфосфокиназы и отеки.

Табличный перечень побочных реакций

В таблице обобщены основные побочные реакции и лабораторные показатели, выявленные в ходе клинических исследований и на основании послерегистрационного опыта.

В пределах каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке уменьшения тяжести.

Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить на основании имеющихся данных).

Очень часто		Часто	Нечасто	Редко		Частота неизвестна
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы
		Эозинофилия, лейкопения10, нейтропения10		Тромбоцитопе-ния11
Со стороны иммунной системы
			Гиперчувствительность11
Нарушения обмена веществ и расстройства питания
Повышение массы тела1		Повышение уровня холестерина2,3, повышение уровня глюкозы4, повышение уровня триглицеридов2,5, глюкозурия, повышение аппетита	Развитие или обострение сахарного диабета, редко связанного с кетоацидозом или комой, включая отдельные летальные случаи11	Гипотермия12
Со стороны нервной системы
Сонливость		Головокружение, акатизия6, паркинсонизм6, дискенезия6	Эпилептические припадки, имевшиеся в анамнезе или при наличии факторов риска11, дистония (включая глазные симптомы)11, поздняя дискенезия11, амнезия9, дизартрия, заикание11, синдром усталых ног11	Нейролептичес- кий злокачественный синдром12, синдром отмены7,12
Со стороны сердечной системы
			Брадикардия, удлинение интервала QTc	Желудочковая тахикардия/фибрилляция, внезапная смерть11
Со стороны сосудистой системы
Ортостатическая гипотензия10			Тромбоэмболия (включая эмболию лёгочной артерии и глубокий венозный тромбоз)
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
			Кровотечение из носа9
Со стороны желудочно-кишечного тракта
		Лёгкие, кратковременные антихолинергические эффекты, включая запор и сухость во рту	Вздутие живота9, гиперсаливация11	Панкреатит11
Со стороны печеночной и билиарной системы
		Транзиторное, бессимптомное повышение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ), особенно в начале лечения		Гепатит (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени)11
Со стороны кожи и её производных
		Сыпь	Реакции фоточувствительности, алопеция			Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
		Артралгия9		Рабдомиолиз11
Со стороны почек и мочевыделительной системы
			Недержание мочи, задержка мочи, затруднённое мочеиспускание11
Беременность, послеродовой и перинатальный период
					Синдром отмены у новорождённых
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
		Эректильная дисфункция у мужчин; снижение либидо у женщин и мужчин	Аменорея, увеличение груди, галакторея у женщин, гинекомастия/увели- чение груди у мужчин	Препатизм12
Общие расстройства и особенности применения
		Астения, утомляемость, отёки, пирексия10
Исследования
Повышение уровня пролактина в плазме8		Повышение уровня щелочной фосфатазы10, повышение уровня креатинфосфокиназы11, повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы10, повышение уровня мочевой кислоты10	Повышение общего билирубина

1 Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). После краткосрочного лечения (средняя продолжительность составляла 47 дней) увеличение массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто (22,2 % случаев), на ≥ 15 % — часто (4,2 % случаев), на ≥ 25 % — нечасто (0,8 % случаев). У пациентов, получавших длительную терапию (не менее 48 недель), увеличение массы тела на ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % наблюдалось очень часто (в 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % случаев соответственно).

2 Средние повышения уровня липидов натощак (общий холестерин, липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и триглицериды) были более значительными у пациентов, у которых изначально не наблюдалось нарушений липидного обмена.

3 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,17 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 6,2 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерина натощак с исходного уровня (≥ 5,17 - < 6,2 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 6,2 ммоль/л).

4 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,56 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 7 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня глюкозы натощак с исходного уровня (≥ 5,56 - < 7 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 7 ммоль/л).

5 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 1,69 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 2,26 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня триглицеридов натощак с исходного уровня (≥ 1,69 - < 2,26 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 2,26 ммоль/л).

6 В ходе клинических исследований частота возникновения паркинсонизма и дистонии у пациентов, принимавших оланзапин, была выше, чем в исследованиях с плацебо, но клинически незначима. Частота возникновения паркинсонизма, акатизии и дистонии у пациентов, принимавших оланзапин, была ниже, чем при применении титрованных доз галоперидола. Из-за отсутствия информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидных двигательных нарушений нельзя утверждать, что оланзапин реже вызывает позднюю дискинезию и/или другие поздние экстрапирамидные синдромы.

7 При резкой отмене терапии оланзапином сообщалось о возникновении острых симптомов: повышенное потоотделение, бессонница, тремор, чувство страха, тошнота и рвота.

8 В ходе клинических исследований (до 12 недель) установлено, что концентрация пролактина в плазме крови превышала верхний предел нормы у 30 % пациентов, принимавших оланзапин, у которых концентрация пролактина в начале исследования соответствовала норме. У большинства пациентов такое повышение было умеренным и оставалось в пределах значений, в два раза ниже верхнего предела нормы.

9 Побочные реакции определены в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапина.

10 Оценка измеренных значений определена в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапина.

11 Побочные реакции определены из спонтанных постмаркетинговых отчётов с частотой, установленной на основе интегрированной базы данных оланзапина.

12 Побочные реакции определены из спонтанных постмаркетинговых отчётов с частотой, оценённой с использованием доверительного интервала в верхнем пределе нормы (95 %) на основе интегрированной базы данных оланзапина.

Влияние при длительном применении (не менее 48 недель). Процент пациентов, у которых отмечались побочные реакции в виде клинически значимого повышения массы тела, изменений уровня глюкозы, общего холестерина/ЛПНП/ЛПВП или триглицеридов, постоянно увеличивался. У взрослых пациентов, завершивших 9–12-месячный курс терапии, темп повышения уровня глюкозы в крови натощак замедлился примерно после 6 месяцев лечения.

Побочные эффекты для отдельных групп пациентов. В ходе клинических исследований у пожилых пациентов с деменцией терапия оланзапином была связана с повышенным уровнем летальных случаев и цереброваскулярными побочными реакциями по сравнению с группой плацебо (см. раздел «Особенности применения»). Очень часто встречающимися нежелательными эффектами, связанными с применением оланзапина, у данной группы пациентов были нарушения походки и падения. Часто наблюдалась пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

В ходе клинических исследований среди пациентов с медикаментозно индуцированным (агонистом дофамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, ухудшение паркинсоновской симптоматики и галлюцинации отмечались очень часто, чаще, чем в группе плацебо.

В ходе одного клинического исследования у пациентов с биполярной манией в результате применения оланзапина в комбинации с вальпроатом наблюдалась нейтропения в 4,1 %; возможной причиной может быть повышение уровня вальпроата в плазме крови.

В результате применения оланзапина с литием или вальпроатом наблюдались (≥10 %) тремор, сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита. Также сообщалось о нарушении речи. В ходе терапии оланзапином в комбинации с литием или дивалпроексом наблюдалось увеличение массы тела ≥7 % от ИМТ у 17,4 % пациентов в период интенсивной терапии (до 6 недель). Длительное лечение оланзапином (до 12 недель) для профилактики рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами было связано с увеличением массы тела ≥ 7 % от ИМТ у 39,9 % пациентов.

Дети

Оланзапин не показан для лечения детей и подростков в возрасте до 18 лет. Клинических исследований, сравнивающих применение оланзапина у подростков и взрослых, не проводилось. Однако данные из исследований с участием подростков сравнивались с результатами исследований у взрослых.

Ниже приведены побочные реакции, возникавшие чаще у подростков (в возрасте от 13–17 лет), чем у взрослых, или побочные реакции, выявленные только в ходе краткосрочных клинических исследований у подростков. Клинически значимое увеличение массы тела (≥ 7 %) чаще наблюдалось у подростков по сравнению со взрослыми. В ходе длительного лечения (не менее 24 недель) клинически значимое увеличение массы тела было выше, чем при краткосрочном лечении.

В пределах каждой группы частот побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести. Частоту побочных реакций, указанных ниже, определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10).

Со стороны обмена веществ и расстройства пищеварения

Очень часто: увеличение массы тела¹³, повышение уровня триглицеридов¹⁴, повышение аппетита.

Часто: повышение уровня холестерина¹⁵.

Со стороны нервной системы

Очень часто: седация (включая гиперсомнию, вялость, сонливость).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто: повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ; см. раздел «Особенности применения»).

Исследования

Очень часто: снижение уровня общего билирубина, повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы, повышение уровня пролактина в плазме крови¹⁶.

¹³ После краткосрочного лечения (средняя продолжительность составляла 22 дня) увеличение массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто (40,6 % случаев), на ≥ 15 % — часто (7,1 % случаев) и на ≥ 25 % — в 2,5 % случаев. В ходе длительного лечения (не менее 24 недель) у 89,4 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела на ≥ 7 %, у 55,3 % — на ≥ 15 % и у 29,1 % — на ≥ 25 %.

¹⁴ Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 1,016 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 1,467 ммоль/л), и резкое повышение уровня триглицеридов натощак с исходного уровня (≥ 1,016 – < 1,467 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 1,467 ммоль/л).

¹⁵ Часто наблюдались изменения общего уровня холестерина натощак с исходного нормального уровня (< 4,39 ммоль/л) до высокого (≥ 5,17 ммоль/л). Очень часто сообщали о резком повышении уровня общего холестерина натощак с исходного уровня (≥ 4,39 – < 5,17 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 5,17 ммоль/л).

¹⁶ У 47,4 % подростков наблюдалось повышение уровня пролактина в плазме крови.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 4 или 8 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО Фармацевтический завод ЭГИС.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфельди, 118–120, Венгрия.