Диротон®: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДИРОТОН® (DIROTON®)

Состав:

действующее вещество: лизиноприл;

1 таблетка содержит 5 мг, или 10 мг, или 20 мг лизиноприла в виде лизиноприла дигидрата;

вспомогательные вещества: магния стеарат; тальк; маннит (Е 421); крахмал кукурузный; кальция гидрофосфат дигидрат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Диротон®, таблетки по 5 мг:

плоские таблетки белого или почти белого цвета, круглые с фаской, с гравировкой «5» с одной стороны и риской — с другой;

Диротон®, таблетки по 10 мг:

четырехугольные, слегка двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, с гравировкой «10» с одной стороны и риской — с другой;

Диротон®, таблетки по 20 мг:

пятиугольные двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, с гравировкой «20» с одной стороны и риской — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Код АТХ С09А А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лизиноприл — это ингибитор пептидилдипептидазы. Он подавляет АПФ, который катализирует превращение ангиотензина I в сосудосуживающий пептид — ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Подавление АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II, что обусловливает уменьшение сосудосуживающей активности и снижение секреции альдостерона. Последнее снижение может привести к повышению концентрации калия в сыворотке крови.

Поскольку считается, что механизм, с помощью которого лизиноприл снижает артериальное давление, в первую очередь связан с подавлением ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), лизиноприл снижает артериальное давление даже у пациентов с артериальной гипертензией с низким уровнем ренина. АПФ идентичен кининазе II — ферменту, который разрушает брадикинин. Остается неопределенным, имеют ли значение повышение уровней брадикинина — сильного сосудорасширяющего пептида — в терапевтических эффектах лизиноприла.

Помимо снижения артериального давления, лизиноприл уменьшает альбуминурию за счет изменений гистологии и гемодинамики клубочкового аппарата почек. Лечение лизиноприлом не влияет на контроль гликемии, что подтверждается отсутствием существенного влияния на уровни гликированного гемоглобина (HbA1c).

Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему (РАС)

Известно, что в двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial / Международное исследование по достижению целевых показателей при длительном лечении телмисартаном как монотерапией и комбинированной терапией с рамиприлом)) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affair Nephropathy in Diabetes / Исследование лечения нефропатии у пациентов с диабетом в Отделении ветеранов)) изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов, у которых в анамнезе были сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания или сахарный диабет II типа с признаками ишемического поражения органов.

В исследовании VA NEPHRON-D участвовали пациенты с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. В этих исследованиях не был продемонстрирован значимый положительный эффект на исходы с точки зрения состояния почек и/или сердечно-сосудистой системы и смертности, при этом наблюдался высокий риск гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией.

Эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II, учитывая их схожие фармакодинамические свойства.

Поэтому ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Известно, что исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints / Исследование алискирену у пациентов с диабетом II типа с применением основных параметров с точки зрения состояния сердечно-сосудистой системы и почек) проводилось для изучения положительного влияния добавления алискирену к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обоими видами заболеваний. Исследование было прекращено досрочно из-за высокого риска побочных реакций. Частота летальных исходов вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта была выше в группе применения алискирену, чем в группе плацебо, и побочные реакции, включая серьезные (гиперкалиемия, гипотензия и почечная недостаточность), регистрировались чаще в группе алискирену по сравнению с группой плацебо.

Известно, что в клиническом исследовании с участием 115 детей с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет пациенты с массой тела менее 50 кг получали 0,625 мг, 2,5 мг или 20 мг лизиноприла 1 раз в сутки, а пациенты с массой тела более 50 кг получали 1,25 мг, 5 мг или 40 мг лизиноприла 1 раз в сутки. В конце второй недели исследования лизиноприл, вводимый 1 раз в сутки, снижал артериальное давление в зависимости от дозы, с последовательным антигипертензивным действием, продемонстрированным в дозах, превышающих 1,25 мг.

Этот эффект подтвердился на этапе отмены препарата, во время которого диастолическое давление было примерно на 9 мм рт. ст. выше у пациентов, рандомизированных на плацебо, чем у пациентов, которые были рандомизированы для получения средних и высоких доз лизиноприла. Зависимое от дозы антигипертензивное действие лизиноприла наблюдалось в некоторых демографических подгруппах: возраст, стадия Таннера, пол и раса.

Фармакокинетика.

Лизиноприл — это перорально активный ингибитор АПФ, не содержащий сульфгидрильную группу.

Всасывание.

При пероральном приеме лизиноприла максимальная концентрация в сыворотке крови (С_макс) достигается примерно через 7 часов, хотя у пациентов с острым инфарктом миокарда наблюдается тенденция к незначительному замедлению времени достижения пиковых концентраций в сыворотке крови. По количеству, выделяемому с мочой, средняя скорость всасывания лизиноприла составляет приблизительно 25 % при приеме дозы 5–80 мг. Вариабельность показателей между пациентами может составлять от 6 до 60 %. Абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно до 16 % у пациентов с сердечной недостаточностью. Прием пищи не влияет на всасывание лизиноприла.

Распределение.

Лизиноприл не связывается с другими белками сыворотки крови, кроме циркулирующего АПФ. Согласно исследованиям на животных, лизиноприл плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Выведение.

Лизиноприл не подвергается метаболизму и выводится исключительно почками с мочой в неизмененном виде. При многократном дозировании эффективный период полувыведения накопления составляет 12,6 часа. Клиренс лизиноприла составляет приблизительно 50 мл/мин у здоровых добровольцев. Снижение концентраций в сыворотке крови имеет пролонгированную конечную фазу, что не способствует накоплению препарата. Эта конечная фаза, возможно, представляет собой насыщенное связывание с АПФ и не пропорциональна дозе.

Нарушение функции печени.

Нарушение функции печени у пациентов с циррозом привело к снижению абсорбции лизиноприла (примерно на 30 %, как определено по выведению с мочой), но из-за сниженного клиренса также привело к увеличению экспозиции (примерно на 50 %) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нарушение функции почек.

Нарушение функции почек снижает выведение лизиноприла, который выводится почками. Это снижение имеет клиническое значение только тогда, когда скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин. При легкой и умеренной степени нарушения функции почек (клиренс креатинина составляет 30–80 мл/мин) средняя площадь под кривой (AUC) увеличивается только на 13 %. При тяжелом нарушении функции почек (клиренс креатинина составляет от 5 до 30 мл/мин) средняя AUC увеличивается в 4,5 раза по сравнению с нормой. Лизиноприл можно удалить с помощью диализа. В течение 4 часов гемодиализа концентрации лизиноприла в плазме крови снижались в среднем на 60 % с диализным клиренсом 40–55 мл/мин.

Сердечная недостаточность.

Пациенты с сердечной недостаточностью имеют большую экспозицию лизиноприла по сравнению со здоровыми субъектами (увеличение AUC в среднем на 125 %), но благодаря выведению лизиноприла с мочой имеют снижение абсорбции примерно на 16 % по сравнению со здоровыми добровольцами.

Дети.

Фармакокинетический профиль лизиноприла был изучен у 29 пациентов в возрасте от 6 до 16 лет, страдающих артериальной гипертензией и у которых скорость клубочковой фильтрации выше 30 мл/мин/1,73 м². При приеме дозы от 0,1 до 0,2 мг/кг равновесная концентрация лизиноприла в плазме крови, достигнутая в течение 6 часов, а также степень всасывания, основанная на выведении с мочой, составляли приблизительно 28 %. Эти значения были аналогичны значениям, полученным у взрослых пациентов. Значения AUC и C_макс у детей в данном исследовании соответствуют значениям, полученным у взрослых.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста уровень лизиноприла выше; AUC выше примерно на 60 %, чем у молодых пациентов.

Клинические характеристики.

Показания.

Артериальная гипертензия.
Сердечная недостаточность (симптоматическое лечение).
Острый инфаркт миокарда (краткосрочное лечение в течение 6 недель у гемодинамически стабильных пациентов не позднее чем через 24 часа после острого инфаркта миокарда).
Лечение заболеваний почек у пациентов с артериальной гипертензией, страдающих сахарным диабетом II типа и начальной нефропатией.

Противопоказания.

− Повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным компонентам препарата.

− Повышенная чувствительность к любому другому ингибитору АПФ.

− Ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предыдущим лечением другими ингибиторами АПФ.

− Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

− Беременность или женщины, планирующие забеременеть (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

− Период грудного вскармливания.

− Одновременное применение препарата Диротон® с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²).

− Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном; не следует начинать прием препарата Диротон® ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Другие антигипертензивные средства.

Прием других антигипертензивных препаратов (например, нитроглицерина и других нитратов или других вазодилататоров) может усиливать гипотензивный эффект препарата Диротон®.

Данные клинических исследований показали, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II и алискирена связана с более высокой частотой побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного агента, действующего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения» и «Противопоказания»).

Препараты, которые могут повышать риск развития ангионевротического отека.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за увеличения риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) или ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, рацекадотрил) или тканевым активатором плазминогена или вилдаглиптином может привести к увеличению риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Диуретики.

Добавление диуретика при лечении пациента, принимающего лизиноприл, как правило, усиливает гипотензивный эффект.

Пациенты, принимающие диуретики, особенно те, кто только начал их прием, могут испытывать чрезмерное снижение артериального давления после начала терапии лизиноприлом. Вероятность появления симптоматической гипотензии при приеме лизиноприла можно уменьшить, если прекратить прием диуретика до начала терапии лизиноприлом (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Калийсберегающие диуретики, пищевые добавки или заменители соли, содержащие калий, и другие лекарственные средства, которые могут повышать уровень калия в плазме крови

Несмотря на то, что содержание калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов при лечении лизиноприлом может развиться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (такие как спиронолактон, триамтерен или амилорид), пищевые добавки или заменители соли, содержащие калий, могут приводить к значительному повышению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При одновременном применении лизиноприла с другими препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), следует соблюдать осторожность, поскольку известно, что действие триметоприма аналогично действию калийсберегающих диуретиков, таких как амилорид. Таким образом, одновременный прием лизиноприла с указанными выше лекарственными средствами не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения лекарственные средства следует применять с осторожностью и с периодическим мониторингом содержания калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин. Одновременное применение ингибиторов АПФ и циклоспорина может привести к гиперкалиемии. Рекомендуется мониторинг содержания калия в сыворотке крови.

Гепарин. Одновременное применение ингибиторов АПФ и гепарина может привести к гиперкалиемии. Рекомендуется мониторинг содержания калия в сыворотке крови.

Если лизиноприл применять с диуретиками, вызывающими потерю калия, гипокалиемия, индуцированная действием диуретика, может быть ослаблена.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту в дозировке ≥3 г/сут.

При одновременном применении ингибиторов АПФ с НПВП (например, ацетилсалициловая кислота в качестве противовоспалительного средства, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) возможно ослабление антигипертензивного эффекта. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может привести к ухудшению функции почек, а также существует вероятность развития острой почечной недостаточности и повышения уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе. Такие эффекты, как правило, обратимы. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Пациенты должны получать достаточный объем жидкости, кроме того, следует рассмотреть необходимость контроля функции почек сразу после начала комбинированной терапии и проводить его периодически в дальнейшем.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитические препараты, бета-блокаторы, нитраты.

Лизиноприл можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитическими препаратами, бета-блокаторами и/или нитратами.

Литий.

Сообщалось о обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсических реакциях при сопутствующем применении лития и ингибиторов АПФ. Одновременное применение тиазидных диуретиков может повышать риск интоксикации литием и усиливать уже существующую интоксикацию на фоне применения ингибиторов АПФ. Применение лизиноприла вместе с литием не рекомендуется, но если такая комбинация действительно необходима, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Противодиабетические средства.

Одновременный прием противодиабетических средств (инсулин, пероральные гипогликемические препараты) с ингибиторами АПФ может привести к усилению эффекта снижения глюкозы в крови с риском развития гипогликемии. Это явление, как правило, с большей вероятностью будет проявляться в первую неделю комбинированного лечения и у пациентов с почечной недостаточностью.

Симпатомиметики.

Симпатомиметики могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Трициклические антидепрессанты, нейролептические средства, анестезирующие средства.

Одновременный прием трициклических антидепрессантов, нейролептических или анестезирующих средств может усиливать гипотензивный эффект препарата Диротон® (см. раздел «Особенности применения»).

Золото.

Нитритоидные реакции (симптомы вазодилатации, включая гиперемию, тошноту, головокружение и артериальную гипотензию, которые могут проявляться в тяжелой форме) в результате инъекций золота (например, натрия ауротиомалата) наблюдаются чаще у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ.

Тканевые активаторы плазминогена.

Сопутствующее применение вместе с тканевыми активаторами плазминогена может повысить риск ангионевротического отека.

Особенности применения.

Симптоматическая гипотензия.

Симптоматическая гипотензия встречается реже у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией, получающих лизиноприл, артериальная гипотензия более вероятна при потере объема жидкости, вызванной терапией диуретиками или соблюдением бессолевой диеты, проведением диализа, диареей или рвотой, а также при тяжелой ренинзависимой гипертензии (см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Симптоматическая гипотензия наблюдается у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью, как с почечной недостаточностью, так и без нее. Симптоматическая гипотензия более вероятна у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности, при применении высоких доз петлевых диуретиков, при гипонатриемии или функциональной почечной недостаточности. У пациентов с повышенным риском симптоматической гипотензии начало терапии и коррекцию доз следует тщательно контролировать. Это касается также пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.

При возникновении артериальной гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение (как обязательная мера), при необходимости рекомендуется внутривенное введение жидкости (введение физиологического раствора). Транзиторная гипотензия, как правило, не является противопоказанием для дальнейшего применения препарата. Дальнейшее лечение обычно продолжается без осложнений после нормализации артериального давления за счет увеличения объема циркулирующей крови.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или пониженным артериальным давлением может наблюдаться дополнительное снижение артериального давления при применении лизиноприла. Этот эффект ожидаем и обычно не является причиной прекращения лечения. Если гипотензия становится симптоматической, может потребоваться снижение дозы или прекращение лечения препаратом Диротон®.

При развитии острого инфаркта миокарда запрещено применять лизиноприл, если лечение вазодилататорами может ухудшить гемодинамическое состояние пациента (например, при систолическом артериальном давлении 100 мм рт. ст. или ниже) или при кардиогенном шоке. Если систолическое артериальное давление составляет 120 мм рт. ст. или ниже, низкие дозы следует применять в течение первых 3 дней после инфаркта. Поддерживающие дозы следует снизить до 5 мг или временно до 2,5 мг, если систолическое артериальное давление составляет 100 мм рт. ст. или ниже. Если артериальная гипотензия сохраняется (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт. ст. более 1 часа), следует прекратить лечение данным препаратом.

Стеноз аортального и митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия.

Как и все ингибиторы АПФ, лизиноприл следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана или обструкцией выхода из левого желудочка, такими как аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия.

Нарушение функции почек.

При нарушении функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин) начальную дозу лизиноприла следует подбирать в зависимости от показателей клиренса креатинина (см. табл. 1 в разделе «Способ применения и дозы») и клинической реакции на лечение. Регулярный контроль уровня калия и креатинина в сыворотке крови является частью стандартной медицинской практики при лечении таких пациентов.

У пациентов с сердечной недостаточностью артериальная гипотензия, возникающая после начала терапии ингибиторами АПФ, может привести к нарушению функции почек. В таких случаях может развиться острая почечная недостаточность, которая, как правило, обратима.

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии при одной почке во время лечения ингибиторами АПФ повышается уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови, которые обычно возвращаются к норме после прекращения лечения. Вероятность этого особенно высока у пациентов с почечной недостаточностью. При реноваскулярной гипертензии существует повышенный риск тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Лечение таких пациентов следует начинать под строгим медицинским наблюдением с низких доз и тщательным титрованием. Поскольку применение диуретиков является дополнительным фактором риска, их следует отменить, а функцию почек контролировать в первые недели терапии лизиноприлом.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, не имеющих сопутствующих сосудистых заболеваний почек, может развиваться повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно незначительное и временное, особенно если лизиноприл применяется одновременно с диуретиками. Это может происходить преимущественно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек. Может возникнуть необходимость в снижении дозы и/или отмене диуретика и/или лизиноприла.

Не следует начинать лечение при развитии острого инфаркта миокарда у пациентов с признаками нарушения функции почек (уровень креатинина в сыворотке крови выше 177 мкмоль/л и/или альбуминурия выше 500 мг/24 часа). При развитии во время лечения нарушения функции почек (уровень креатинина в сыворотке крови выше 265 мкмоль/л или более чем вдвое выше исходного уровня) врач должен рассмотреть возможность прекращения лечения.

Повышенная чувствительность, ангионевротический отек.

Сообщалось о редких случаях развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, глотки и/или гортани у пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ, включая лизиноприл. Это может произойти в любое время во время лечения. В таких случаях прием препарата необходимо срочно прекратить, пациент должен получить соответствующее лечение и находиться под медицинским наблюдением до полного исчезновения симптомов. В случаях, когда отек локализован в области языка и не приводит к нарушению дыхания, пациент может нуждаться в длительном наблюдении, поскольку терапии антигистаминными средствами и кортикостероидами может оказаться недостаточно.

Очень редко ангионевротический отек, связанный с отеком гортани или языка, может привести к летальному исходу. Если отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань, может развиться нарушение дыхания, особенно у пациентов, ранее перенесших хирургическое вмешательство на дыхательных путях. В таких случаях необходимо немедленно принять меры неотложной терапии. Это может включать введение адреналина и/или обеспечение проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.

Ингибиторы АПФ могут вызывать более выраженный ангионевротический отек у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами других рас.

У пациентов, в анамнезе которых был ангионевротический отек, не связанный с применением ингибитора АПФ, может быть повышен риск развития ангионевротического отека в ответ на применение препаратов данной группы (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за увеличения риска развития ангионевротического отека. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы лизиноприла. Лечение лизиноприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка с дыхательной недостаточностью или без нее) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам, уже получающим ингибиторы АПФ, начинать лечение ракекадотрилом, ингибиторами mTOR и вилдаглиптином следует с осторожностью.

Гемодиализ.

Сообщалось о анафилактоидных реакциях у пациентов, проходивших диализ с использованием полимерных мембран с высокой проницаемостью (например, AN 69), одновременно принимавших ингибиторы АПФ. Следует избегать этого сочетания, а также обратить внимание на использование другого типа диализной мембраны или другого класса антигипертензивных средств.

Аферез липопротеинов низкой плотности (ЛНП).

Анафилактоидные реакции, угрожающие жизни (такие как глубокая артериальная гипотензия, нарушение дыхания, рвота, аллергические кожные реакции), редко развиваются у пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ, во время ЛНП-афереза с применением декстрана сульфата. Этим реакциям удавалось избежать путем временного прекращения приема ингибиторов АПФ перед каждым аферезом.

Десенсибилизация.

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии (например, на яд перепончатокрылых), развиваются стойкие анафилактоидные реакции. Этим реакциям удавалось избежать у таких пациентов путем временного прекращения приема ингибиторов АПФ, однако после неосторожного повторного применения препарата реакции возобновлялись.

Нейтропения/агранулоцитоз.

Нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия могут развиваться во время лечения ингибиторами АПФ. Нейтропения редко наблюдалась у пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других осложнений. Нейтропения и агранулоцитоз исчезали после прекращения лечения ингибиторами АПФ. Диротон® следует применять с особой осторожностью пациентам с васкулитом соединительной ткани (например, при системной красной волчанке или склеродермии), при сопутствующей иммуносупрессивной терапии (например, кортикостероидами, цитотоксическими средствами, антиметаболитами), аллопуринолом или прокаинамидом, или при сочетании этих осложняющих факторов, особенно на фоне нарушения функции почек. Применение ингибиторов АПФ у таких пациентов может сопровождаться развитием особенно острых инфекций, которые в некоторых случаях не поддаются интенсивной антибиотикотерапии.

У таких пациентов следует периодически проверять уровень лейкоцитов в крови во время лечения препаратом Диротон®, а также следует предупредить пациента о необходимости сообщать о возникновении любых признаков инфекции.

Этнические особенности (раса).

Ингибиторы АПФ вызывают развитие ангионевротического отека чаще у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и в случае с другими ингибиторами АПФ, лизиноприл может быть менее эффективным у пациентов негроидной расы в снижении артериального давления по сравнению с пациентами других рас, вследствие большего количества пациентов с низкорениновой артериальной гипертензией.

Печеночная недостаточность.

Очень редко ингибиторы АПФ ассоциировались с синдромом, начинающимся с холестатической желтухи и быстро прогрессирующим до фульминантного некроза и (иногда) до летального исхода. Причина этого процесса неизвестна.

Если у пациентов, принимающих Диротон®, развивается желтуха или выраженное повышение активности печеночных ферментов, следует прекратить прием препарата и оказать соответствующую медицинскую помощь.

Двойная блокада РААС.

Имеются данные о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II и алискирена увеличивает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II и алискирена противопоказана (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если применение двойной блокады считается абсолютно необходимым, это должно происходить только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Гиперкалиемия.

Ингибиторы АПФ могут вызывать развитие гиперкалиемии, поскольку они подавляют выделение альдостерона. Обычно этот эффект клинически незначим у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушением функции почек, сахарным диабетом и/или у пациентов, принимающих пищевые добавки, содержащие калий (в т.ч. заменители соли), калийсберегающие диуретики (такие как спиронолактон, триамтерен или амилорид), а также у пациентов, применяющих лекарственные средства, способные повысить уровень калия в сыворотке крови (такие как гепарин, триметоприм или комбинированный препарат ко-тримоксазол, известный как триметоприм/сульфаметоксазол, и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина), может развиться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина следует применять с осторожностью пациентам, получающим ингибиторы АПФ. При необходимости одновременного применения вышеуказанных препаратов рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови и функциональное состояние почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кашель.

Сообщалось о кашле во время лечения ингибиторами АПФ. Кашель, как правило, сухой, без мокроты, стойкий и исчезает после прекращения лечения. Кашель, вызванный ингибиторами АПФ, следует учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургическое вмешательство/анестезия.

У пациентов после хирургических операций и у тех, кто получает гипотензивные средства во время анестезии, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II в результате компенсаторного высвобождения ренина. При возникновении артериальной гипотензии, считаемой следствием этого механизма, можно применить лечение путем увеличения объема циркулирующей крови.

Сахарный диабет.

Необходим более тщательный контроль уровня глюкозы в первый месяц лечения ингибиторами АПФ дополнительно к предыдущему лечению инсулином или пероральными гипогликемическими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препараты лития.

В целом комбинация лития и лизиноприла не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Период беременности.

Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения при беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Период кормления грудью.

Поскольку отсутствует информация о возможности применения лизиноприла в период кормления грудью, прием лизиноприла в этот период противопоказан.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать возможность возникновения головокружения или утомления.

Способ применения и дозы.

Дозировка должна быть индивидуальной в зависимости от заболевания пациента и реакции артериального давления. Принимать перорально 1 раз в сутки, ежедневно в одно и то же время, независимо от приема пищи.

Дозу 2,5 мг можно получить, разделив таблетку Диротон® 5 мг на две половины.

Артериальная гипертензия.

Диротон® можно применять как монотерапию, так и в комбинации с другими классами антигипертензивных средств.

Начальная доза. Рекомендуемая начальная доза обычно составляет 10 мг. У пациентов с очень активной РААС (особенно при реноваскулярной артериальной гипертензии, дефиците натрия хлорида и/или дегидратации, сердечной декомпенсации или тяжелой артериальной гипертензии) после приема первой дозы может наблюдаться чрезмерное снижение артериального давления. Поэтому в начале лечения такие пациенты должны находиться под наблюдением врача, начальная рекомендуемая доза составляет 2,5–5 мг. Пациентам с почечной недостаточностью также необходимо снизить начальную дозу (см. таблицу 1 ниже).

Поддерживающая доза. Обычная эффективная поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз в сутки. Если при применении назначенной дозы в течение 2–4 недель не достигнут желаемый терапевтический эффект, далее дозу можно увеличить. Максимальная суточная доза не должна превышать 80 мг.

По возможности, пациентам, принимающим диуретики, за 2–3 дня до начала терапии лизиноприлом следует прекратить прием этих средств. Если это невозможно, начальная доза лизиноприла не должна превышать 5 мг/сут. Необходимо проверять функцию почек и уровень калия в сыворотке крови. Последующие дозы препарата Диротон® следует подбирать в зависимости от реакции артериального давления. При необходимости терапию диуретиками можно возобновить.

Симптоматическая гипотензия может возникнуть после начала лечения лизиноприлом. Это более вероятно у пациентов, которые принимают диуретики во время лечения лизиноприлом. Поскольку у этих пациентов может наблюдаться дегидратация и/или чрезмерное выведение натрия хлорида, препарат необходимо применять с осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Дозировку для больных с почечной недостаточностью следует устанавливать на основе клиренса креатинина, как указано в таблице 1 ниже.

Подбор дозировки для пациентов с почечной недостаточностью

Таблица 1

Клиренс креатинина (мл/мин)	Начальная доза (мг/сут)
31−80	5−10
10−30	2,5−5
<10 (включая пациентов, находящихся на диализе)*	2,5*

*дозировку и/или частоту приема необходимо рассчитывать, исходя из показателей реакции артериального давления.

Дозу можно постепенно увеличивать, пока артериальное давление не нормализуется, или до достижения максимальной дозы — 40 мг/сут.

Применение детям с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет.

Рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/сут пациентам с массой тела от 20 до 50 кг и 5 мг/сут — пациентам с массой тела ≥ 50 кг. Дозу следует индивидуально корректировать до максимальной 20 мг/сут пациентам с массой тела от 20 до 50 кг и до 40 мг/сут — пациентам с массой тела

≥ 50 кг. Дозирование выше 0,61 мг/кг (или превышающее 40 мг) не изучалось у детей (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Детям со сниженной функцией почек следует назначать более низкую начальную дозу или увеличить интервал дозирования.

Сердечная недостаточность.

Пациентам с симптоматической сердечной недостаточностью препарат Диротон® можно применять как дополнительную терапию к диуретикам и, при необходимости, — к сердечным гликозидам или бета-блокаторам. Лечение следует проводить под наблюдением врача для определения начального эффекта на артериальное давление. Начальную суточную дозу лизиноприла, равную 2,5 мг, можно постепенно увеличивать до поддерживающей.

Рекомендуемый коэффициент увеличения дозы через 2 недели составляет не более 10 мг.

Доза препарата Диротон® должна быть увеличена до максимальной суточной дозы, которую переносит пациент, — 35 мг/сут.

Подбор дозировки должен основываться на клинической реакции каждого отдельного пациента.

Пациентам, имеющим высокий риск симптоматической гипотензии, например пациентам с истощением солей с или без гипонатриемии, пациентам с гиповолемией или пациентам, проходившим интенсивную терапию диуретиками, следует улучшить свое состояние, если это возможно, до начала терапии препаратом Диротон®. Необходимо проверять функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Острый инфаркт миокарда.

Пациенты должны получать, по мере необходимости, стандартное рекомендованное лечение, такое как тромболитики, ацетилсалициловая кислота и бета-блокаторы. Внутривенное или трансдермальное применение нитроглицерина может использоваться одновременно с препаратом Диротон®.

Начальная доза (первые 3 суток после перенесенного инфаркта).

Лечение препаратом Диротон® можно начинать в первые 24 часа после появления первых симптомов. Лечение не следует начинать, если показатель систолического артериального давления составляет менее 100 мм рт. ст. Начальная доза препарата Диротон® составляет 5 мг перорально, затем принимать 5 мг через 24 часа, 10 мг — через 48 часов и затем 10 мг 1 раз в сутки.

При низком систолическом давлении (≤ 120 мм рт. ст.) или в течение первых 3-х суток после инфаркта показано применение низкой дозы (2,5 мг/сут).

При почечной недостаточности (клиренс креатинина <80 мл/мин) начальную дозу препарата Диротон® необходимо подбирать в соответствии с показателями клиренса креатинина пациента (см. табл. 1).

Поддерживающая доза. Поддерживающая доза составляет 10 мг 1 раз в сутки. При возникновении артериальной гипотензии (систолическое давление ≤100 мм рт. ст.) поддерживающая суточная доза — 5 мг в сутки; при необходимости указанную дозу можно уменьшить до 2,5 мг. Если после приема препарата Диротон® наблюдается длительная артериальная гипотензия (систолическое давление остается ниже 90 мм рт. ст. более 1 часа), необходимо отменить терапию препаратом.

Рекомендуется терапия в течение 6 недель, после чего необходимо провести повторную оценку состояния пациента. Пациентам с симптомами сердечной недостаточности необходимо продолжать лечение препаратом Диротон®.

Диабетическая нефропатия.

Для больных сахарным диабетом II типа, с артериальной гипертензией и начальной стадией нефропатии доза составляет 10 мг 1 раз в сутки, которую при необходимости можно увеличить до 20 мг 1 раз в сутки для достижения стойкого диастолического артериального давления ниже 90 мм рт. ст.

Дети

У детей с артериальной гипертензией в возрасте > 6 лет средство имеет ограниченную эффективность и безопасность, однако данных по другим показаниям нет (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лизиноприл не рекомендуется применять для лечения детей по другим показаниям, кроме артериальной гипертензии.

Лизиноприл не рекомендуется применять для лечения детей в возрасте до 6 лет или детей с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Применение пациентам пожилого возраста.

В ходе клинических исследований не выявлено различий в эффективности или безопасности лечения лизиноприлом в зависимости от возраста. Поскольку в пожилом возрасте часто наблюдается снижение функции почек, начальную дозу лизиноприла необходимо подбирать в соответствии с указаниями, приведенными в таблице 1. После этого дозу нужно подбирать в соответствии с реакцией и артериальным давлением.

Применение пациентам с трансплантатом почки.

Опыт применения лизиноприла пациентам с трансплантированной почкой отсутствует, поэтому лечение препаратом Диротон® таким пациентам не рекомендуется.

Дети.

Препарат Диротон® может быть применен детям только с артериальной гипертензией и в возрасте от 6 лет.

Передозировка.

Данные по передозировке препарата Диротон® у людей ограничены. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать артериальную гипотензию, циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, учащенное сердцебиение, брадикардию, головокружение, беспокойство и кашель.

При передозировке рекомендуется внутривенное введение физиологического раствора. В случаях возникновения артериальной гипотензии пациента необходимо уложить в горизонтальное положение. При наличии возможности можно применить инфузионное введение ангиотензина II и/или внутривенное введение катехоламинов.

Если препарат был принят недавно, следует принять меры по выведению лизиноприла из организма (например, вызвать рвоту, промыть желудок, применить адсорбенты и сульфат натрия). Лизиноприл можно удалить из общего кровотока с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо часто проверять показатели жизненно важных органов, концентрацию электролитов и креатинина в сыворотке крови. Применение кардиостимулятора показано при устойчивой к терапии брадикардии.

Побочные реакции.

Во время лечения препаратом Диротон® и другими ингибиторами АПФ наблюдали и сообщали о следующих побочных реакциях с такой частотой: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100), единичные (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), редкие (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Со стороны кроветворной системы и лимфатической системы
единичные:	снижение гемоглобина, снижение гематокрита;
редкие:	угнетение функции костного мозга, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (см. раздел «Особенности применения»), гемолитическая анемия, лимфаденопатия, аутоиммунное заболевание.
Со стороны иммунной системы
частота неизвестна:	анафилактическая/анафилактоидная реакция.
Со стороны обмена веществ и питания
редкие:	гипогликемия.
Со стороны нервной системы и психические расстройства
частые:	головокружение, головная боль;
нечастые:	нарушения настроения, парестезии, вертиго, нарушения вкуса, нарушения сна, галлюцинации;
единичные:	спутанность сознания, нарушение обоняния;
частота неизвестна:	симптомы депрессии, синкопе.
Со стороны сердца и сосудов
частые:	ортостатические эффекты (включая артериальную гипотензию);
нечастые:	инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения, возможно, вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов с высоким риском (см. раздел «Особенности применения»), сердцебиение, тахикардия, феномен Рейно.
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения
частые:	кашель;
нечастые:	ринит;
редкие:	бронхоспазм, синусит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.
Желудочно-кишечные расстройства
частые:	диарея, рвота;
нечастые:	тошнота, боль в животе и нарушения пищеварения;
единичные:	сухость во рту;
редкие:	панкреатит, кишечный ангионевротический отек, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха и печеночная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны кожи и подкожных тканей
нечастые:	сыпь, зуд;
единичные:	крапивница, алопеция, псориаз, повышенная чувствительность/ангионевротический отек: ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани (см. раздел «Особенности применения»);
редкие:	потливость, пемфигоид, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, псевдолимфома кожи.
Сообщалось о комплексе симптомов, который может включать один или несколько из следующих: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительные антинуклеарные антитела (ANA), повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз, высыпания, фоточувствительность или другие дерматологические проявления. Со стороны почек и мочевыводящих путей
частые:	нарушение функции почек;
единичные:	уремия, острая почечная недостаточность;
редкие:	олигурия/анурия.
Эндокринные расстройства
единичные:	синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH).
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
нечастые:	импотенция;
единичные:	гинекомастия.
Общие расстройства и реакции в месте введения
нечастые:	усталость, астения.
Исследования
нечастые:	повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, повышение уровня печеночных ферментов, гиперкалиемия;
единичные:	повышение уровня билирубина в сыворотке крови, гипонатриемия.

Данные клинических исследований по безопасности свидетельствуют о том, что лизиноприл в целом хорошо переносится педиатрическими пациентами с артериальной гипертензией, и профиль безопасности у этой возрастной группы сопоставим с таковым у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Упаковка.

14 таблеток в блистере, по 1 или по 2, или по 4 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АО «Гедеон Рихтер», Венгрия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Н-1103, г. Будапешт, ул. Демреи, 19–21, Венгрия.