Дигоксин

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДИГОКСИН (Digoxin)

Состав:

действующее вещество: дигоксин;

1 таблетка содержит дигоксина (в пересчете на 100 % вещество) 0,25 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кальция стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы белого цвета с двояковыпуклой поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа. Кардиологические препараты. Сердечные гликозиды. Гликозиды наперстянки. Дигоксин. Код АТХ С01А А05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дигоксин — сердечный гликозид средней продолжительности действия, получаемый из листьев наперстянки шерстистой. Оказывает положительное инотропное действие, увеличивает систолический и ударный объемы сердца, удлиняет эффективный рефрактерный период, замедляет AV-проводимость и урежает частоту сердечных сокращений. Применение дигоксина при хронической сердечной недостаточности приводит к повышению эффективности сердечных сокращений. Дигоксин также оказывает умеренное диуретическое действие.

Фармакокинетика.

Препарат быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Терапевтическая концентрация дигоксина в крови достигается через 1 час, максимальная концентрация — через 1,5 часа после приема. Начало действия наступает через 30 минут–2 часа после приема. Одновременный прием с пищей снижает скорость, но не степень абсорбции.

Незначительная часть подвергается биотрансформации в печени. В незначительной степени проникает через плаценту и в грудное молоко.

Период полувыведения составляет в среднем 58 часов и зависит от возраста и состояния здоровья пациента (у молодых людей — 36 часов, у пожилых — 68 часов), значительно удлиняется при почечной недостаточности. При анурии период полувыведения увеличивается до нескольких суток. 50–70 % препарата выводится из организма с мочой в неизмененном виде.

Клинические характеристики.

Показания.

• Хроническая сердечная недостаточность;
• мерцание и трепетание предсердий (для контроля частоты сердечных сокращений);
• наджелудочковая пароксизмальная тахикардия.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к дигоксину, другим сердечным гликозидам или любому из компонентов препарата;
• интоксикация препаратами наперстянки, применявшихся ранее;
• аритмии, вызванные гликозидной интоксикацией, в анамнезе;
• выраженная синусовая брадикардия, АV-блокада II–III степени, синдром Адамса–Стокса–Морганьи;
• синдром каротидного синуса;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• наджелудочковые аритмии, ассоциированные с дополнительными атриовентрикулярными проводящими путями, в т.ч. синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта;
• желудочковая пароксизмальная тахикардия/фибрилляция желудочков;
• аневризма грудного отдела аорты;
• гипертрофический субаортальный стеноз;
• изолированный митральный стеноз;
• эндокардит, миокардит, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда, констриктивный перикардит, тампонада сердца;
• гиперкальциемия, гипокалиемия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Дигоксин является субстратом Р-гликопротеина. Препараты, индуцирующие или ингибирующие Р-гликопротеин, влияют на фармакокинетику дигоксина (на уровень абсорбции в ЖКТ, почечный клиренс), изменяя его концентрацию в крови.

Фармакокинетические взаимодействия

Препараты, повышающие концентрацию дигоксина в крови > 50 %

Амиодарон, дронедарон, флекаинид, дизопирамид, пропафенон, хинидин, хинин, каптоприл, празозин, нитрендипин, ранолазин, ритонавир, верапамил, фелодипин, тиапамил – дозу дигоксина следует снижать при их одновременном применении на 30–50 %, продолжая мониторинг уровня дигоксина в плазме крови.

Препараты, повышающие концентрацию дигоксина в крови < 50 %

Карведилол, дилтиазем, нифедипин, никардипин, лерканидипин, рабепразол, телмисартан – следует измерить сывороточные концентрации дигоксина перед началом сопутствующей терапии. Снизить дозу дигоксина примерно на 15–30 % и продолжить мониторинг.

Препараты, повышающие концентрацию дигоксина в крови (величина не установлена)

Алпразолам, диазепам, аторвастатин, азитромицин, кларитромицин, эритромицин, телициромицин, гентамицин, хлорохин, гидроксихлорохин, триметоприм, циклоспорин, диклофенак, индометацин, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, дифеноксилат, эпопростенол, эзомепразол, итраконазол, кетоконазол, лансопразол, метформин, омепразол, пропантелін, нефазодон, тразодон, топирамат, спиронолактон, тетрациклин – измерение сывороточных концентраций дигоксина перед применением сопутствующих препаратов. При необходимости снизить дозу дигоксина и продолжить мониторинг.

Лоперамид: увеличение абсорбции дигоксина вследствие снижения перистальтики кишечника.

Препараты, снижающие концентрацию дигоксина в крови

Акарбоза, адреналин (эпинефрин), активированный уголь, антациды, некоторые цитостатики, холестирамин, колести пол, экенатид, каолин-пектин, некоторые слабительные, нитропрусид, гидралазин, метоклопрамид, миглитол, неомицин, пенициламин, карбимазол, рифампицин, сальбутамол, сульфасалазин, фенитоин, барбитураты, фенилбутазон, пища с высоким содержанием отрубей, препараты зверобоя – измерение сывороточных концентраций дигоксина перед применением сопутствующих препаратов. Увеличить дозу дигоксина при необходимости на 20–40 % и продолжить мониторинг.

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики (в т.ч. ацетазоламид, петлевые и тиазидные диуретики, калийсберегающие диуретики): гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, вызванные диуретиками, могут повысить кардиотоксичность дигоксина и риск развития аритмий. Также диуретики могут незначительно влиять на снижение канальцевой секреции дигоксина, вызывая повышение его уровня в плазме крови. При необходимости следует назначать препараты калия, корректировать электролитный дисбаланс. Можно периодически назначать калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен), устраняющие гипокалиемию и аритмию. Однако при этом может развиться гипонатриемия. При одновременном применении диуретиков и сердечных гликозидов следует соблюдать оптимальную дозировку.

Препараты калия. Под влиянием препаратов калия нежелательные эффекты сердечных гликозидов уменьшаются.

Кортикостероиды, препараты кортикотропина, карбеноксолон вызывают потерю калия, задержку натрия и жидкости в организме. В результате повышается токсичность дигоксина, риск развития аритмий и сердечной недостаточности. Состояние пациентов, принимающих длительные курсы кортикостероидов, следует тщательно контролировать.

Амфотерицин, соли лития: гипокалиемия, вызванная этими препаратами, может повысить кардиотоксичность дигоксина и риск развития аритмий.

Препараты кальция, особенно при быстром внутривенном введении, могут привести к серьезной аритмии у пациентов, получающих дигиталис. Внутривенные препараты кальция усиливают токсичность гликозидов, поэтому их совместное применение не рекомендуется.

Витамин D и его аналоги (например, эргокальциферол), терипаратид могут повысить токсичность дигоксина вследствие повышения концентрации кальция в плазме крови.

Дофетилид: повышается риск аритмии типа «torsades de pointes».

Морацизин: возможны дополнительные эффекты на сердечную проводимость, значительное удлинение интервала QT, что может привести к АV-блокаде.

Адреномиметики: адреналин (эпинефрин), норадреналин, допамин, селективные агонисты β2-рецепторов (включая сальбутамол), трициклические антидепрессанты, резерпин могут увеличить риск развития аритмий.

Миорелаксанты (эдрофоний, суксаметоний, панкуроний, тизанидин): возможны усиление артериальной гипотензии, чрезмерная брадикардия и атриовентрикулярная блокада вследствие быстрого выведения калия из клеток миокарда. Одновременное применение следует избегать.

Бета-адреноблокаторы, в т.ч. соталол, и блокаторы кальциевых каналов: повышается риск проаритмических событий, аддитивное влияние на проводимость АV-узла может привести к брадикардии и полной блокаде сердца.

Ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензина II: могут вызвать гиперкалиемию, что может уменьшить связывание дигоксина в тканях и привести к более высоким сывороточным уровням дигоксина. Эти препараты могут ухудшать функцию почек и вследствие нарушения почечной экскреции также приводить к повышению уровня дигоксина в сыворотке крови. Одновременное применение каптоприла было связано с повышением уровня дигоксина в плазме, однако это может быть клинически значимым только у пациентов с нарушением функции почек или тяжелой хронической сердечной недостаточностью.

Применение телмисартана также было связано с повышением уровня дигоксина в плазме крови, поэтому состояние пациентов, получающих эту комбинацию, следует контролировать.

Клинически значимых взаимодействий не было зарегистрировано с другими ингибиторами АПФ (целилаприл, эналаприл, имидаприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл и трандолаприл) или с другими антагонистами ангиотензина II (кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лозартан, валсартан), однако контроль эффектов совместного применения дигоксина с этими препаратами будет целесообразным.

Фенитоин: внутривенное введение фенитоина не следует применять для лечения аритмии, вызванной дигоксином, из-за риска остановки сердца.

Колхицин: возможное повышение риска развития миопатии.

Мефлохин: возможное повышение риска развития брадикардии.

Производные ксантинов: препараты кофеина или теофиллина иногда вызывают развитие аритмий.

Аминазин и другие производные фенотиазина: действие сердечных гликозидов ослабляется.

Антихолинэстеразные препараты: усиление брадикардии. При необходимости её можно устранить или ослабить введением сульфата атропина.

Аденозинтрифосфат натрия: не следует применять одновременно с сердечными гликозидами в высоких дозах, поскольку повышается риск побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

Эторикоксиб, кетопрофен, мелоксикам, пиросикам и рофекоксиб не повышают уровень дигоксина в плазме крови.

Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты: наблюдается снижение эффективности и токсичности сердечных гликозидов.

Наркотические анальгетики: комбинация фентанила и сердечных гликозидов может вызвать артериальную гипотензию.

Напроксен: как представитель класса НПВП, может повышать концентрацию сердечных гликозидов в плазме крови, а также возможно обострение сердечной недостаточности и снижение функции почек.

Парацетамол: клиническое значение этого взаимодействия изучено недостаточно, однако имеются данные о снижении выведения сердечных гликозидов почками под влиянием парацетамола.

Гормоны щитовидной железы: при их применении может потребоваться увеличение дозы гликозидов у пациентов с гипотиреозом.

Особенности применения.

При лечении дигоксином пациент должен находиться под контролем врача. При длительной терапии оптимальную индивидуальную дозу препарата обычно подбирают в течение 7–10 дней.

В случаях, когда в предыдущие две недели пациент принимал другие сердечные гликозиды, рекомендуется начинать лечение дигоксином с меньших доз. В случае необходимости применения строфантина его следует назначать не ранее чем через 24 часа после отмены дигоксина.

Препарат следует применять с особой осторожностью:

• пожилым пациентам — склонность к снижению функции почек и низкая мышечная масса у пожилых людей влияют на фармакокинетику дигоксина: более высокие сывороточные уровни дигоксина, удлинение периода полувыведения, поэтому существует повышенный риск развития побочных реакций, кумулятивного эффекта и возможного передозирования;
• ослабленным пациентам, пациентам с нарушением функции почек, пациентам с имплантированным кардиостимулятором, поскольку у них токсические эффекты могут развиться при применении доз, которые обычно хорошо переносятся другими пациентами. Нарушение функции почек является наиболее распространённой причиной развития гликозидной интоксикации;
• при сопутствующей фибрилляции предсердий и сердечной недостаточности;
• пациентам с заболеваниями щитовидной железы — при сниженной функции щитовидной железы начальные и поддерживающие дозы дигоксина должны быть снижены; при гипертиреозе существует относительная резистентность к дигоксину, вследствие чего дозы препарата могут быть увеличены. При проведении курса лечения тиреотоксикоза следует снижать дозы дигоксина при переводе тиреотоксикоза в контролируемое состояние. Изменения функции щитовидной железы могут влиять на чувствительность к дигоксину независимо от его концентрации в плазме крови;
• пациентам с синдромом короткой кишки или с синдромом мальабсорбции — вследствие нарушения всасывания дигоксина могут потребоваться более высокие дозы препарата;
• пациентам с тяжёлыми респираторными заболеваниями — возможна повышенная чувствительность миокарда к гликозидам наперстянки;
• пациентам с поражениями сердечно-сосудистой системы при болезни бери-бери — возможна неадекватная реакция на дигоксин, если одновременно не лечить основной дефицит тиамина;
• при гипокалиемии, гипомагниемии, гиперкальциемии, гипернатриемии, гипотиреозе, гипоксии, «лёгочном» сердце — повышается риск возникновения дигиталисной интоксикации, аритмий.

При нарушении электролитного баланса необходима его коррекция. Таким пациентам следует избегать применения дигоксина в высоких разовых дозах.

У пациентов, получающих диуретики и ингибиторы АПФ, или только диуретики, отмена дигоксина может приводить к клиническому ухудшению.

Кардиоверсия постоянным током (DCCV) является наиболее эффективным методом лечения трепетания предсердий. Риск провокации опасных аритмий при проведении DCCV значительно возрастает при гликозидной интоксикации и пропорционален величине разряда. Пациентам, которым планируется проведение кардиоверсии, следует прекратить приём дигоксина за 1–2 дня до процедуры, если это возможно. Если кардиоверсия обязательна, а дигоксин уже введён, желательно применять минимальный эффективный разряд. Проведение DCCV будет неуместным для лечения аритмий, спровоцированных сердечными гликозидами.

В период лечения дигоксином следует регулярно проводить контроль ЭКГ, функции почек (концентрация креатинина в сыворотке крови), концентрации электролитов (калия, кальция, магния) в сыворотке крови.

Поскольку дигоксин замедляет синоатриальную и атриовентрикулярную проводимость, применение терапевтических доз дигоксина может вызвать удлинение интервала PR и депрессию сегмента ST на электрокардиограмме.

Приём дигоксина может привести к ложноположительным изменениям ST-T на ЭКГ во время нагрузочных проб. Эти электрофизиологические эффекты отражают ожидаемое действие препарата и не свидетельствуют о его токсичности.

Дигоксин повышает толерантность к физической нагрузке у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка и нормальным синусовым ритмом. Это может быть связано или не связано с улучшением гемодинамического профиля. Однако польза дигоксина для пациентов с наджелудочковыми аритмиями наиболее очевидна в состоянии покоя и менее очевидна при физической нагрузке.

Сывороточная концентрация дигоксина может резко снижаться в периоды физических нагрузок вследствие увеличения его связывания в скелетных мышцах без каких-либо связанных с этим изменений в клинической эффективности.

Во время лечения следует ограничить употребление пищи, которая трудно переваривается, и продуктов, содержащих пектины.

Таблетки Дигоксина содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать препарат.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Информация о возможном тератогенном действии дигоксина отсутствует. Следует учитывать, что дигоксин проникает через плаценту и его клиренс в период беременности удлиняется. В период беременности препарат можно применять под контролем врача только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Дигоксин проникает в грудное молоко в количестве, которое не оказывает негативного влияния на ребёнка (концентрация дигоксина в грудном молоке составляет 0,6–0,9 % от концентрации в плазме крови матери). При применении дигоксина женщинам, которые кормят грудью, следует контролировать частоту сердечных сокращений у ребёнка.

Способность влиять на скорость реакций при управлении автотранспортом или другими механизмами.

До выяснения индивидуальной реакции на препарат необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами или другими механизмами из-за возможного возникновения побочных реакций со стороны нервной системы и органов зрения.

Способ применения и дозы.

Таблетки принимать, не разжёвывая, запивая достаточным количеством воды. Рекомендуется применять между приёмами пищи.

Дозы препарата устанавливает врач индивидуально.

Взрослым и детям в возрасте от 10 лет для быстрой дигитализации применять 0,5–1 мг (2–4 таблетки), затем — каждые 6 часов по 0,25–0,75 мг в течение 2–3 суток. После достижения терапевтического эффекта применять в поддерживающих дозах 0,125*–0,5 мг в 1–2 приёма в сутки.

Для медленной дигитализации лечение сразу начинать с поддерживающих доз — 0,125*–0,5 мг в сутки в 1–2 приёма. Насыщение достигается примерно через 1 неделю после начала терапии. Максимальная суточная доза для взрослых составляет 1,5 мг (6 таблеток).

Детям в возрасте от 2 лет для быстрой дигитализации дигоксин применяют из расчёта 0,03–0,06 мг/кг массы тела в сутки. Для медленной дигитализации применяют дозу, составляющую ¼ дозы для быстрого насыщения.

Максимальная суточная доза насыщения — 0,75–1,5 мг, максимальная суточная поддерживающая доза — 0,125*–0,5 мг.

Детям дозу насыщения следует вводить в несколько приёмов: примерно половина общей дозы вводится как первая доза, далее — части суммарной дозы с интервалом 4–8 часов с оценкой клинической реакции перед каждым последующим приёмом. Если клиническая реакция пациента требует изменения предварительно рассчитанной дозы насыщения, поддерживающая доза рассчитывается исходя из фактически полученной дозы насыщения.

*При необходимости применения дигоксина в дозе 0,125 мг следует применять препарат с возможностью такого дозирования.

Пациентам с нарушением функции почек дозы дигоксина необходимо снизить, поскольку основным путём выведения является почечный.

Пациентам пожилого возраста, учитывая возрастное снижение функции почек и низкую мышечную массу, необходимо особенно тщательно подбирать дозы, чтобы предотвратить развитие токсических реакций и передозировку.

Дети.

Препарат в данной лекарственной форме применять детям в возрасте от 2 лет.

Передозировка.

Симптомы гликозидной интоксикации чаще возникают при сывороточной концентрации дигоксина выше 2,0 нг/мл (2,56 нмоль/л), хотя существует значительная межиндивидуальная вариабельность. Однако при решении вопроса о передозировке дигоксином учитывают не только повышенный уровень дигоксина в сыворотке крови. Важными факторами также являются клиническое состояние пациента, сывороточные уровни электролитов, функция щитовидной железы.

Передозировка дигоксина при приёме дозы от 10 мг до 15 мг взрослыми без сердечно-сосудистых заболеваний и от 6 мг до 10 мг детьми в возрасте от 1 года до 3 лет без сердечно-сосудистых заболеваний приводила к летальному исходу у половины пациентов.

Передозировка развивается постепенно, в течение нескольких часов. Сердечные проявления являются наиболее частыми и серьёзными признаками как острой, так и хронической токсичности. Пик сердечных эффектов обычно развивается через 3–6 часов после передозировки и может продолжаться в течение последующих 24 часов или дольше. Токсичность дигоксина может привести практически к любому типу аритмий.

Желудочно-кишечные симптомы очень распространены при острой и хронической интоксикации и предшествуют сердечным проявлениям примерно у половины пациентов (по литературным данным).

Неврологические и зрительные проявления также характерны для острой и хронической интоксикации.

При хронической токсичности могут преобладать такие неспецифические экстракардиальные симптомы, как общее недомогание и слабость.

Симптомы: сердечно-сосудистая система — аритмии, включая брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, желудочковые тахикардии или экстрасистолию, фибрилляцию желудочков;

желудочно-кишечный тракт — анорексия, тошнота, рвота, диарея;

центральная нервная система и органы чувств — головная боль, повышенная утомляемость, головокружение, редко — нарушения восприятия цвета, снижение остроты зрения, скотома, макро- и микропсия, очень редко — спутанность сознания, синкопальные состояния.

Наиболее опасными симптомами являются нарушения ритма в связи с риском летального исхода при развитии желудочковых аритмий или сердечной блокады с асистолией.

Лечение: промывание желудка, приём активированного угля, колестипола или колестирамина. При возникновении аритмии внутривенно капельно вводить 2–2,4 г хлорида калия с 10 ЕД инсулина в 500 мл 5 % раствора глюкозы (введение прекратить при концентрации калия в сыворотке крови в пределах 4–5,5 ммоль/л). Средства, содержащие калий, противопоказаны при нарушении предсердно-желудочковой проводимости. При выраженной брадикардии назначать раствор сульфата атропина. Показана оксигенотерапия. В качестве дезинтоксикационных средств также назначают унитиол, этилендиаминтетраацетат. Терапия симптоматическая.

При гипокалиемии в случае отсутствия полной блокады сердца следует вводить препараты калия. При полной блокаде сердца проводить электрокардиостимуляцию. При аритмиях применять лидокаин, прокаинамид, фенитоин, пропранолол.

При передозировке дигоксина, угрожающей жизни, показано введение через мембранный фильтр фрагментов овечьих антител, связывающих дигоксин (Digoxin immune Fab, Digitalis-Antidote BM); 40 мг антидота связывают приблизительно 0,6 мг дигоксина.

При передозировке дигоксином диализ и заменное переливание крови малоэффективны.

Побочные реакции.

Система крови и лимфатическая система: эозинофилия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Иммунная система: реакции гиперчувствительности, включая зуд, гиперемию, сыпь, в т.ч. эритематозную, папулезную, макулопапулезную, везикулезную; крапивницу, отек Квинке.

Эндокринная система: дигоксин обладает эстрогенной активностью, поэтому возможна гинекомастия у мужчин при длительном применении.

Психические нарушения: дезориентация, спутанность сознания, амнезия, депрессия, возможны острый психоз, бред, зрительные и слуховые галлюцинации, особенно у пациентов пожилого возраста; сообщалось о случаях судорог.

Нервная система: головная боль, невралгия, повышенная утомляемость, слабость, головокружение, сонливость, плохие сновидения, беспокойство, нервозность, возбуждение, апатия.

Органы зрения: нечеткость зрения, светобоязнь, эффект ореола, нарушения зрительного восприятия (восприятие окружающих предметов в желтом цвете, реже — в зеленом, красном, синем, коричневом или белом цвете).

Сердечно-сосудистая система: нарушения ритма и проводимости (синусовая брадикардия, синоатриальная блокада, монофокальная или мультифокальная экстрасистолия (особенно бигеминия, тригеминия), удлинение интервала PR, депрессия сегмента ST, AV-блокада, пароксизмальная предсердная тахикардия, фибрилляция желудочков, желудочковые аритмии), возникновение или усиление сердечной недостаточности. Эти нарушения могут быть ранними признаками передозировки дигоксина.

Желудочно-кишечный тракт: анорексия, тошнота, рвота, абдоминальная боль, диарея, особенно у пациентов пожилого возраста; сообщалось о нарушениях висцерального кровообращения, ишемии и некрозе кишечника.

Побочные реакции дигоксина являются дозозависимыми и обычно развиваются при дозах, превышающих те, что необходимы для достижения терапевтического эффекта. Дозы препарата следует тщательно подбирать и корректировать в зависимости от клинического состояния пациента.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 20 таблеток в блистере, по 2 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.