Дроспифем® 30

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДРОСПИФЕМ®30

Состав:

действующие вещества: этинилэстрадиол, дроспиренон;

1 таблетка содержит: 0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, магния стеарат, Opadry 10A32290 желтый (гипромеллоза, тальк, диоксид титана (Е 171), полисорбат 80, оксид железа желтый (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, без дефектов покрытия.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного применения.

Прогестины и эстрогены, фиксированные комбинации. Дроспиренон и этинилэстрадиол.

Код АТХ G03A А12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Индекс Перля контрацептивных неудач для препарата: 0,09 (верхний двусторонний 95 % доверительный интервал (ДИ): 0,32).

Общий индекс Перля (контрацептивные неудачи + ошибки со стороны пациенток) для препарата: 0,57 (верхний двусторонний 95 % доверительный интервал (ДИ): 0,90).

Дроспифем® 30 — комбинированный оральный контрацептив, содержащий этинилэстрадиол и дроспиренон. В терапевтических дозах дроспиренон проявляет антиандрогенные и умеренные антиминералокортикоидные свойства. Он не обладает эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Таким образом, дроспиренон имеет схожий фармакологический профиль с природным прогестероном.

Противозачаточное действие препарата основано на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции и изменения цервикальной секреции.

Согласно данным клинических исследований, умеренные антиминералокортикоидные свойства препарата Дроспифем® 30 приводят к умеренному антиминералокортикоидному эффекту.

Фармакокинетика.

Дроспиренон

Всасывание. При пероральном приёме дроспиренон быстро и почти полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке — 38 нг/мл — достигается примерно через 1–2 часа после однократного приёма. Биодоступность составляет 76–85 %. Одновременный приём пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение. После перорального приёма концентрация дроспиренона в сыворотке снижается со средним конечным периодом полувыведения около 31 часа. Дроспиренон связывается с альбумином сыворотки, не соединяясь при этом с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), и кортикостероидсвязывающим глобулином (КСГ). Только 3–5 % его общей концентрации в сыворотке крови присутствует в свободной форме. Вызванное этинилэстрадиолом повышение уровня ГСПС не влияет на связывание дроспиренона с белками сыворотки крови. Средний объём распределения дроспиренона составляет 3,7±1,2 л/кг.

Метаболизм. Дроспиренон в значительной степени метаболизируется после перорального применения. Основными метаболитами в плазме крови являются кислотная форма дроспиренона, образующаяся в результате раскрытия лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, образующийся путём гидратации с последующим сульфатированием. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму, катализируемому CYP3A4. In vitro дроспиренон может слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома Р450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Выведение. Скорость метаболического клиренса дроспиренона из сыворотки крови составляет приблизительно 1,5±0,2 мл/мин/кг. Лишь незначительное количество дроспиренона экскретируется в неизменённом виде. Метаболиты выводятся с мочой и калом в соотношении 1,2 : 1,4; период полувыведения метаболитов составляет приблизительно 40 часов.

Состояние равновесия. В течение цикла применения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови (приблизительно 70 нг/мл) достигается после 8 дней приёма. Уровни дроспиренона в крови увеличивались в 3 раза как следствие соотношения терминального периода полувыведения и интервала дозирования.

Отдельные категории пациенток:

• с нарушением функции почек: равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови у женщин с лёгкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) была сопоставима с этим показателем у женщин с нормальной функцией почек. Уровень дроспиренона в сыворотке крови был в среднем на 37 % выше у женщин со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–50 мл/мин), по сравнению с этим показателем у женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности. Показано, что приём дроспиренона не оказывает клинически значимого эффекта на концентрацию калия в сыворотке крови;
• с нарушением функции печени: в исследовании приёма однократной дозы клиренс дроспиренона при пероральном применении снижался приблизительно на 50 % у лиц со средней степенью печеночной недостаточности по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени. Выявленное отклонение клиренса не привело к каким-либо различиям в концентрациях калия в крови между двумя группами добровольцев. Даже при наличии сахарного диабета и сопутствующей терапии спиронолактоном (два фактора, которые могут провоцировать гиперкалиемию) не наблюдалось повышение концентрации калия в сыворотке крови выше верхней границы нормы. Можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переносится лицами с лёгкой или средней степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Child-Pugh).

Этинилэстрадиол

Всасывание. При пероральном применении этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. После применения 30 мкг пиковая концентрация в сыворотке 100 пг/мл достигается в течение 1–2 часов. Этинилэстрадиол подвергается обширному эффекту первого прохождения, который зависит от индивидуальных различий.

Абсолютная биодоступность составляет около 45 %.

Распределение. Ожидаемый объём распределения этинилэстрадиола составляет приблизительно 5 л/кг, а связывание с белками плазмы крови — около 98 %. Этинилэстрадиол индуцирует синтез в печени ГСПС, а также глобулинов, связывающих кортикостероидные гормоны. При применении 30 мкг этинилэстрадиола концентрация ГСПС в плазме увеличивается с 70 до около 350 нмоль/л.

Этинилэстрадиол в небольшом количестве проникает в грудное молоко (0,02 % дозы).

Метаболизм. Этинилэстрадиол в значительной степени метаболизируется в желудочно-кишечном тракте и при первом прохождении через печень. В основном это происходит путём гидроксилирования ароматического кольца с образованием широкого спектра гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые присутствуют в свободной форме и в виде конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Метаболический клиренс этинилэстрадиола составляет около 5 мл/мин/кг.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение. Этинилэстрадиол практически не выводится в неизменённой форме. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет почти 1 сутки. Период полувыведения метаболитов составляет 20 часов.

Состояние равновесия. Состояние равновесия достигается во второй половине цикла приёма, когда сывороточный уровень этинилэстрадиола увеличивается в 1,4–2,1 раза.

Этническая принадлежность

Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике дроспиренона или этинилэстрадиола у женщин японской национальности и представительниц европеоидной расы.

Доклинические данные безопасности.

У лабораторных животных эффекты дроспиренона и этинилэстрадиола были ограничены теми, которые ассоциировались с известным фармакологическим действием. В частности, исследования репродуктивной токсичности у животных показали наличие видоспецифических эмбриотоксического и фетотоксического эффектов. При экспозиции, превышающей таковую у пользователей Дроспифем® 30, у некоторых видов животных наблюдали влияние на половое дифференцирование.

Клинические характеристики.

Показания.

Оральная контрацепция.

Решение о назначении Дроспифем® 30 следует принимать с учетом индивидуальных факторов риска пациентки, в частности факторов риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Также следует сравнивать риск ВТЭ при лечении Дроспифем® 30 с риском при лечении другими комбинированными гормональными контрацептивами (КГК) (подробнее см. в разделах «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Противопоказания.

КГК не следует применять при наличии хотя бы одного из нижеперечисленных состояний. Если какое-либо из этих состояний впервые возникает во время применения КГК, прием препарата следует немедленно прекратить.

• Наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ):
  • венозная тромбоэмболия в настоящее время, в том числе вследствие терапии антикоагулянтами, или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА));
  • наследственная или приобретённая склонность к венозной тромбоэмболии, в частности резистентность к активированному протеину С (включая мутацию фактора V Лейдена), дефицит антитромбина-III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;
  • обширные хирургические вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);
  • высокий риск венозной тромбоэмболии из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).
• Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ):
  • наличие артериальной тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или наличие продромальных симптомов (например, стенокардия);
  • нарушение мозгового кровообращения в настоящее время или в анамнезе, наличие продромальных симптомов (например, транзиторная ишемическая атака (ТИА));
  • наследственная или приобретённая склонность к артериальной тромбоэмболии, в частности гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
  • мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;
  • высокий риск артериальной тромбоэмболии из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или из-за наличия одного серьёзного фактора риска, такого как:
    • сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
    • тяжёлая артериальная гипертензия;
    • тяжёлая дислипопротеинемия.
• Наличие тяжёлого заболевания печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы.
• Тяжёлая степень почечной недостаточности или острая почечная недостаточность.
• Наличие опухолей печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественных или злокачественных).
• Наличие в настоящее время или в анамнезе рака молочной железы, который может быть гормонозависимым (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Опухоли»).
• Вагинальное кровотечение неясной этиологии.
• Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир, с лекарственными средствами, содержащими гликапревир/пирбентрасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При наличии любых состояний или факторов риска, указанных ниже, следует обсудить с пациенткой целесообразность применения препарата Дроспифем® 30.

Влияние других лекарственных средств на Дроспифем® 30

Возможны взаимодействия с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты. Это может привести к увеличению клиренса половых гормонов, что, в свою очередь, может стать причиной возникновения «прорывных» кровотечений и/или потери эффективности контрацептива.

Терапия

Индукция энзимов может проявиться уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается через несколько недель. После прекращения лечения индукция ферментов может сохраняться около 4 недель.

Кратковременная терапия

Женщинам, принимающим лекарственные средства, индуцирующие ферменты, следует временно дополнительно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции помимо комбинированного орального контрацептива (КОК). Барьерный метод следует применять на протяжении всего срока сопутствующей терапии и ещё в течение 28 дней после её прекращения.

Если сопутствующая терапия продолжается и после приёма последних таблеток КОК из упаковки, то таблетки из следующей упаковки КОК следует начать принимать сразу после предыдущих без обычного перерыва в приёме таблеток.

Долгосрочная терапия

Женщинам при длительной терапии действующими веществами, индуцирующими ферменты печени, рекомендуется применять барьерный или другой надёжный негормональный метод контрацепции.

Нижеуказанные взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным данным

Действующие вещества, увеличивающие клиренс КОК (снижение эффективности КОК вследствие индукции ферментов), например:

барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; лекарственные средства, применяемые при ВИЧ-инфекции: ритонавир, невирапин и эфавиренц; а также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perforatum).

Действующие вещества с нестабильным влиянием на клиренс КОК:

При одновременном применении с КОК большое количество комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), может повышать или снижать концентрации эстрогена или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией о медицинском применении лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, применяемого одновременно. При наличии любых сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Действующие вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остаётся неясной.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или обоих компонентов.

В исследовании многократных доз комбинации дроспиренон (3 мг/сут) / этинилэстрадиол (0,02 мг/сут) с одновременным применением сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола в течение 10 дней значения AUC(0-24 ч) дроспиренона и этинилэстрадиола увеличивались в 2,7 и 1,4 раза соответственно.

При одновременном приёме эторикоксиба в дозах от 60 до 120 мг/сут с комбинированным гормональным контрацептивом, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола, наблюдалось повышение плазменных концентраций этинилэстрадиола в 1,4–1,6 раза соответственно.

Влияние на другие лекарственные средства. Оральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других препаратов. Они могут изменять концентрацию действующих веществ в плазме и тканях: повышать (например, циклоспорин) и снижать (например, ламотриджин).

По данным известных исследований ингибирования и взаимодействия in vivo, проведённых с участием женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве субстратов-индикаторов, влияние дроспиренона в дозе 3 мг на другие лекарственные средства, метаболизм которых происходит с участием цитохрома Р450, маловероятно.

Клинические данные свидетельствуют о том, что этинилэстрадиол угнетает клиренс субстратов CYP1A2, что приводит к слабому (например, теофиллин) или умеренному (например, тизанидин) повышению их плазменных концентраций.

Другие формы взаимодействия. У пациенток с почечной недостаточностью одновременное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или нестероидных противовоспалительных средств не оказывает существенного влияния на уровень калия в сыворотке крови. В этом случае необходимо исследование уровня калия в сыворотке крови в течение первого цикла приёма препарата (см. также раздел «Особенности применения»).

Лабораторные анализы

Применение КОК может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на концентрацию в плазме крови транспортных белков, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин, на концентрацию в плазме крови фракций липидов/липопротеинов, на показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Обычно такие изменения находятся в пределах нормальных значений. Дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что обусловлено его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

Фармакодинамические взаимодействия

Во время клинических испытаний у пациентов, получавших лечение инфекций гепатита С (ВГС) с помощью лекарственных средств, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир с или без рибавирина, значительно чаще у женщин, принимавших препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК), наблюдалось повышение уровня трансаминаз (АЛТ), превышавшее верхнюю границу нормы (ВГН) в 5 раз. Кроме того, повышение уровня АЛТ также наблюдалось при применении противовирусных лекарственных средств, содержащих гликапревир/пирбентрасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир, у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. разделы «Противопоказания»). Таким образом, пациентам, принимающим Дроспифем® 30, следует перейти на альтернативный способ контрацепции (например, прогестаген-только контрацепция или негормональные методы контрацепции), прежде чем начинать лечение этими комбинированными схемами лекарственных средств. Лечение Дроспифем® 30 можно возобновить через 2 недели после окончания лечения этими комбинированными схемами лекарственных средств.

Особенности применения.

При наличии любого из указанных ниже состояний/факторов риска следует тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу от применения КОК в каждом отдельном случае. При обострении, усилении или возникновении любого из указанных ниже состояний или факторов риска рекомендуется обратиться к врачу, который может принять решение о прекращении приема препарата.

При подозреваемой или подтвержденной ВТЭ или АТЭ необходимо прекратить применение препарата. Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию из-за тератогенного действия антикоагулянтов (кумаринов).

• Нарушения кровообращения

Частота венозных и артериальных тромботических и тромбоэмболических заболеваний у женщин без факторов риска, принимавших КОК с низкой дозой эстрогенов (менее 50 мкг этинилэстрадиола), таких как Дроспифем® 30, составляет от 20 до 40 случаев на 100 000 женщин в год, однако этот риск варьируется в зависимости от уровня прогестогена. Для сравнения: у женщин, не использующих контрацептивы, частота указанных заболеваний составляет от 5 до 10 случаев на 100 000.

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Применение любых КГК повышает риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у женщин, которые их принимают, по сравнению с теми, кто их не принимает. Лекарственные средства, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с более низким риском ВТЭ. Применение других лекарственных средств, таких как Дроспифем® 30, может привести к удвоению риска. Решение о применении лекарственных средств, кроме тех, которые имеют самый низкий риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознает риск развития ВТЭ, связанного с применением препарата Дроспифем® 30, степень влияния имеющихся у нее факторов риска и тот факт, что риск ВТЭ является наиболее высоким в течение первого года применения. Согласно некоторым данным, риск ВТЭ может возрастать при возобновлении применения КГК после перерыва в 4 недели или более.

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, принимающих КГК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (см. таблицу).

Дроспифем® 30 противопоказан женщинам с сочетанием факторов риска, создающих очень высокий риск венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины имеется более одного фактора риска, увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск развития ВТЭ. Если соотношение польза/риск считается неблагоприятным, КГК назначать не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Приблизительно у двух из 10 000 женщин, которые не принимают КГК и не беременны, развивается ВТЭ в течение периода наблюдения в 1 год. Однако для любой отдельной женщины риск может быть значительно выше, в зависимости от факторов риска (см. ниже).

Установлено, что из 10 000 женщин, принимающих КГК, содержащие дроспиренон, у 9–12 женщин разовьется ВТЭ в течение одного года. Эти показатели получены на основе всех данных эпидемиологических исследований с учетом относительных рисков, связанных с приемом различных КГК, по сравнению с применением КГК, содержащих левоноргестрел.

Это сопоставимо с показателем 6 у женщин, принимающих КГК, содержащие левоноргестрел. В среднем 5–7 случаев на 10 000 женщино-лет на основе расчета относительного риска применения КГК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с таким показателем у женщин, не принимающих КГК (около 2,3–3,6 случая).

В обоих случаях количество случаев ВТЭ в год было меньше, чем обычно ожидается в период беременности или в послеродовом периоде.

ВТЭ приводит к летальному исходу в 1–2 % случаев. Дополнительный риск возникновения ВТЭ максимален в течение первого года применения комбинированного контрацептива.

Количество случаев ВТЭ на 10 000 женщин за 1 год

Факторы риска развития ВТЭ

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, принимающих КГК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (см. таблицу).

Применение лекарственного средства Дроспифем® 30 противопоказано женщинам с множественными факторами риска, которые могут повысить риск развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины имеется более одного фактора риска, увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск развития ВТЭ. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, КГК назначать не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Факторы риска развития ВТЭ

Отсутствует единое мнение относительно возможного влияния варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на развитие и прогрессирование венозного тромбоза.

Следует обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии в период беременности, особенно в течение 6 недель после родов (информацию о периоде беременности или грудного вскармливания см. в разделе «Применение при беременности или грудном вскармливании»).

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии)

Женщинам следует рекомендовать немедленно обращаться к врачу и сообщать о том, что они принимают КОК, при появлении следующих симптомов.

Симптомами тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут быть:

• односторонний отёк ноги и/или стопы или участка вдоль вены на ноге;
• боль или повышенная чувствительность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе;
• ощущение жара в поражённой ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомами тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) могут быть:

• внезапная одышка неясной этиологии или учащённое дыхание;
• внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;
• острая боль в груди;
• сильное головокружение или вертиго;
• учащённое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из вышеперечисленных симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифичными и могут быть неправильно истолкованы как проявления более распространённых и менее тяжёлых состояний (например, проявления респираторной инфекции).

Другими признаками окклюзии сосуда могут быть: внезапная боль в конечности, отёк, острый живот и незначительный цианоз кожи конечностей.

Соответствующие исследования риска рака молочной железы при применении комбинированных оральных контрацептивов

В трёх исследованиях сравнивали риск возникновения рака молочной железы у женщин, принимавших КОК на момент исследования или недавно принимавших (< 6 месяцев с момента последнего применения), и у женщин, никогда не принимавших КОК. В одном из этих исследований сообщалось об отсутствии связи между риском возникновения рака молочной железы и применением КОК. Два других исследования выявили повышенный относительный риск 1,19–1,33 при текущем или недавнем применении КОК. Оба эти исследования выявили повышенный риск возникновения рака молочной железы при длительном применении на момент исследования, причём относительный риск варьировал от 1,03 при использовании КОК менее 1 года до приблизительно 1,4 при использовании КОК более 8–10 лет.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения является очень важным. Это позволяет осуществлять контроль соотношения польза/риск для лекарственных средств. Специалистам в области здравоохранения рекомендуется сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях с использованием национальной системы отчётности.

**Срок годности. ** 4 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Упаковка. По 21 таблетке в блистере; по 1, 3 или 6 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. мібе ГмбХ Арцнайміттель.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мюнхенерштрассе 15, Брена, Саксония-Анхальт, 06796, Германия.